Ensayo Resistencia a Antibioticos Jorge Armando Rivera Rodriguez

El uso de antibióticos en la actualidad se ha acrecentado de manera considerable ya que gracias a ellos se ha podido reducir la tasa de mortalidad infantil aparte de que son importantísimos cuando en un paciente se presenta una cirugía invasiva o cuando se está tratando al paciente con quimioterapia. Sin embargo gracias al uso excesivo que tienen muchas bacterias están mutando haciendo sus cepas resistentes a estos medicamentos como ejemplo en Europa se estima que cada año unas !""" personas mueren a causa de bacterias resistentes a antibióticos y en Estados #nidos unos  millones de personas están infectados con ellas muriendo cerca de $""" al año.  % parte de las nuevas cepas resistentes a antibióticos la medicina actual se está enfrentando al problema del lento desarrollo de nuevos medicamentos que puedan actuar frente a esos microorganismos. &as bacterias pueden ser resistentes de forma intrínseca pero tambi'n pueden adquirir su resistencia al mutar sus genes en los cromosomas. Estudios recientes han conducido a la identificación de muchos genes que son responsables de la resiste resistenci ncia a intrín intrínseca seca a los antibi antibióti óticos cos de difere diferente ntess clases clases(( incluy incluyendo endo los betalactámi betalactámicos( cos( fluoroquino fluoroquinolonas lonas y aminoglucósi aminoglucósidos) dos) la identifica identificación ción de estos genes ha hecho posible encontrar nuevas combinaciones de fármacos en los que un agente puede inhibir una resistencia intrínseca y así aumentar el espectro de actividad de otros antibióticos más allá de las especies objetivo normales &as &as bact bacteri erias as pued pueden en desar desarro rollllar ar resis resiste tenc ncia ia a los los anti antibi biót ótic icos os y pued puede e ser  mediada por varios mecanismos( que se dividen en tres grandes grupos* primero( los que reducen al mínimo las concentraciones intracelulares del antibiótico como resultado de una pobre penetración en la bacteria) segundo( los que modifican el obje objetitivo vo de anti antibi biót ótic icos os por por muta mutaci ción ón gen't gen'tic ica a o lo modi modififica can n poste posteri rior or a la traducción de la diana) y tercero( los que inactivan el antibiótico por hidrólisis. &as bacterias bacterias +ram,negativ +ram,negativas as son intrínsecam intrínsecamente ente menos permeables permeables a muchos antibióticos antibióticos.. %ntibióticos %ntibióticos hidrófilos hidrófilos atraviesan la membrana membrana exterior exterior por difusión difusión a trav's de proteínas porinas. En la mayoría de Enterobacterias( las principales porinas( tales como las proteínas de membrana externa -mp y -mp/ de E. coli( pueden funcionar como canales no específicos específicos la evidencia evidencia previa que sugería que los sitios de unión de la droga estaban presentes dentro de estos canales 0or lo tanto( la reducción de la permeabilidad de la membrana externa y la limitación de antibiótico de entrada en la c'lula bacteriana se consigue mediante la regulación a la baja de las porinas o por la sustitución de porinas con canales más selectivos. 1atos recientes han demostrado que en Enterobacteriaceae( 0seudomonas spp. y  %cinetobacter spp.( la reducción de la expresión de la porina contribuye

significativamente a que apare2ca resistencia a los fármacos más nuevos como carbapenems y cefalosporinas( a la que la resistencia es generalmente mediada por degradacion en2imática. &as bombas de flujo bacterianas transportan activamente muchos antibióticos fuera de la c'lula y son los principales contribuyentes a la resistencia intrínseca de las bacterias +ram,negativas a muchos de los fármacos que se pueden utili2ar  para tratar infecciones de +ram,positivos. &as bombas de flujo tambi'n pueden conferir altos niveles de resistencia a los antibióticos clínicamente 3tiles. %lgunas bombas de eflujo tienen especificidad estrecha sustrato 4por ejemplo( las bombas de 5et6( pero muchos transportan una amplia gama de sustratos estructuralmente distintos y se conocen como bombas de resistencia a m3ltiples fármacos 47186. E. coli en complejo con sustratos( junto con estudios computacionales( ha demostrado que tiene dos bolsillos de unión distintos 4distal y proximal6. Estas bolsas pueden acomodar sustratos de diferentes tamaños y propiedades( lo que explica cómo las bombas pueden transportar y proporcionar resistencia a una amplia gama de antibióticos &a comprensión del mecanismo de la sobreexpresión es importante ya que este es un mecanismo com3n de resistencia en los aislados clínicos( y un conocimiento profundo del mecanismo podría permitir el diseño de nuevas terapias para prevenir la producción de proteínas de eflujo de la bomba. &a transcripción de los genes que codifican las bombas de eflujo es controlada por  los reguladores locales( que están codificados junto con los genes de eflujo de la bomba( y por los reguladores globales( que tienen funciones biológicas más amplias. &a mayoría de los antibióticos se unen específicamente a sus objetivos con alta afinidad( evitando de este modo la actividad normal de la diana. &os cambios en la estructura diana que impiden eficiente antibióticos vinculante( pero que a3n permita el objetivo de llevar a cabo su función normal( puede conferir resistencia. 1urante el curso de la infección a menudo hay grandes y diversas poblaciones de patógenos( y si una sola mutación puntual en el gen que codifica una objetivo de antibióticos puede conferir resistencia al antibiótico( las cepas con esta mutación entonces pueden proliferar. &a transformación 4la captación de %19 a partir del medio ambiente6 puede conferir resistencia a los antibióticos mediante la modificación de proteínas diana a trav's de la formación de los genes :mosaico: #n medio efica2 de resistencia a los antibióticos que no requiere un cambio mutacional en los genes que codifican las mol'culas diana. &os antibióticos

aminoglucósidos son inhibidores de la síntesis de proteínas que funcionan mediante la unión al ribosoma. #no de los mecanismos de resistencia a aminoglucósidos es la modificación de los ribosomas diana por metilación. &as bacterias pueden destruir o modificar antibióticos( resistiendo de este modo su acción. &a modificación en2imática de los antibióticos es un importante mecanismo de resistencia a los antibióticos. 7iles de en2imas que pueden degradar y modificar los antibióticos de diferentes clases ya han sido identificadas( incluyendo los betalactámicos( aminoglucósidos( macrólidos y fenicoles tambi'n subclases de en2imas los pueden degradar  &a expansión de las clases de antibióticos para incluir los derivados que tienen propiedades mejoradas se ha reflejado por la aparición de en2imas hidrolíticas que han alterado espectros de actividad. &os principios de las betalactamasas( que eran activos frente a la primera generación de los betalactámicos( fueron seguidas de las betalactamasas de espectro extendido que tienen actividad contra oximino,cafalosporinas /omo resultado del aumento de las cantidades de bacterias que portan genes de ;&EE( el uso clínico de los antibióticos carbapenem ha aumentado durante la 3ltima d'cada. % su ve2( esto se ha asociado con el n3mero de aislados clínicos que llevan betalactamasas con actividad hidroli2ante creciente. &a resistencia a antibióticos es un fenómeno natural( y las bacterias han ido evolucionando para resistir la acción de los productos antibacterianos naturales durante miles de millones de años.  %unque la capacidad de las bacterias se vuelvan resistentes a los antibióticos ha sido apreciada durante mucho tiempo( nuestro conocimiento de la notable diversidad de mecanismos implicados ha aumentado considerablemente en los 3ltimos años. 1e hecho( el aumento de la comprensión de la resistencia tambi'n ha proporcionado nuevas dianas para el descubrimiento &os avances en la genómica( biología de sistemas y biología estructural han diseccionado muchos de los eventos precisa que sustenta la resistencia y continuarán proporcionando una mayor comprensión.  %unque las nuevas investigaciones se est'n centrando en buscar nuevos medicamentos que eviten la resistencia a los antibióticos en nuestro deber como m'dicos restringir el uso de antibióticos para intentar retrasar la aparición de nuevas cepas resistentes. <-8+E %87%91- 8=>E8% 8-18?+#E@