E%&E'(E$)$E* E%&E'(E$)$E* GE%#+)* +!% '#E*G! E%ET')%+#) - E'E*#/#$)$ GE%E $#*E)*E '#*0 E%ET')%+E )nd E'E**#/E%E** (aria 1ose /era. &acultad de +iencias )mbientales y )gropecuarias. #ngenier2a en 3iotecnolog2a de los 'ecursos %aturales. 4niversidad olitécnica *alesiana
Resumen Las enfermedades Génicas con riesgo se consideran a toda desviación del estado de salud debida debida total o parcialment parcialmente e a la constitució constitución n genética genética del individuo. individuo. Son por lo general graves, crónicas, multisistémicas, afectan la vida y la reproducción y están distribuidas por todo el mundo. Las
Enfermedades génicas o monogénicas se producen por patrón de herencia característ característico ico y el defecto de un único gen, casi siempre tienen un patrón riesgo de recurrencia se establece con exactitud la mutación puede estar presente en uno o ambos cromosomas del par y la causa del defecto es un !nico error importante en la información genéticas, existen también "ue los genes no act!an de una forma absoluta para producir un determinado fenotipo. Los demás genes del genomio presentes pueden tener efectos efectos importantes importantes y el ambiente puede producir producir alteraciones alteraciones muy importantes importantes en los efecto efectos s de los genes. genes. #stos #stos factor factores es $ex $exter ternos nos$$ al gen en estudi estudio o puede pueden n modifi modificar car su expresión alterando el fenotipo o, simplemente, impidiendo "ue se expresen. #s en este contexto en el "ue cabe hablar de penetrancia y expresividad. %ada una de estas categorías de enfermedad enfermedades es presenta presenta problemas diferentes diferentes en relación relación con su causa, causa, prevención, prevención, diagnóstico, asesoramiento genético y tratamiento.
Enfermedades Palabras Clave: Génicas, penetrancia, expresividad, Enfermedades
Abstract The Genic threatening diseases consider any departures from health caused wholly or partly to the genetic constitution of the individual. They are usually severe, chronic, multisystemic, affecting life and reproduction and are distributed worldwide. The gene or monogenic diseases are caused by a single gene defect almost always have a characteristic pattern of inheritance and risk of recurrence is established with accuracy; the mutation may be present in one or both chromosomes of the pair and the cause of the defect is one maor mistake in the genetic information, there are genes do not act in an absolute manner to produce a certain phenotype. !ther genes of the genome may have important important effects effects present present and the environm environment ent can produce produce very significa significant nt changes in the effects of genes. These "external" factors studied gene expression can be modified by altering the phenotype or simply preventing express. #t is in this context that that one can speak speak of penet penetran rance ce and and expres expressiv sivity ity.. Each Each of these these catego categorie ries s of diseases diseases presents presents differen differentt problem problems s regardin regarding g its cause, cause, preventio prevention, n, diagnosi diagnosis, s, genetic counseling and treatment.
Keywords: Gene, penetrance, expressivity, $iseases
E%ET')%+#) - E'E*#/#$)$ GE%E $#*E)*E '#*0 E%ET')%+E )nd E'E**#/E%E** (aria 1ose /era #ngenier2a en 3iotecnolog2a de los 'ecursos %aturales s2ndromes monogénicos. 8as mutaciones son cambios en la estructura del $%) gen5mico, cuando INTRODUCCION la mutaci5n est7 presente en las células germinales :gametos se El diagn5stico de las enfermedades transmite y formar7 parte del genoma genicas consiste en la detecci5n de las de la descendencia. 8as alteraciones alteraciones o variaciones de la 6ue puede sufrir un gen pueden ser< constituci5n genética de un individuo deleciones :pérdida de material 6ue est7n directa o indirectamente genético, inserciones :aparici5n de relacionadas con estados patol5gicos. material genético nuevo, y 4n car7cter presenta expresividad sustituciones :sustituci5n de una base variable cuando su manifestaci5n por otra. cl2nica es heterogénea entre individuos El patr5n de transmisi5n de las afectados. 8a expresividad no debe enfermedades monogénicas, puede confundirse con la penetrancia del seguir diferentes tipos, dependiendo de car7cter. 4n car7cter ser7 penetrante la entidad y se rigen por las leyes de cuando todos los individuos portadores (endel con algunas variaciones; nos del alelo mutado manifiestan el car7cter vamos a encontrar con< =erencia en uno u otro grado de expresividad. autos5mica dominante, herencia En caso contrario, cuando individuos autos5mica recesiva, herencia portadores del alelo mutado no dominante ligada al sexo, herencia manifiestan el car7cter, diremos 6ue recesiva ligada al sexo. 8a herencia este es no penetrante. 8a penetrancia autos5mica dominante< afecta por igual incompleta y la expresividad variable a varones y a mueres; no hay salto de pueden explicarse sobre la base de la generaciones; la descendencia tendr7 existencia de genes modificadores de un >?@ de posibilidades de ser la severidad de la enfermedad y por la enfermos y un >?@ de posibilidades de influencia de factores ambientales, 6ue ser sanos. +uando en una familia modulan el efecto del gen mayor, aparece por primera veA este tipo de principal responsable de la herencia es por neomutaci5n. )l enfermedad.9. elaborar un 7rbol geneal5gico de una enfermedad sospechosa de tener un HISTORIA patr5n autos5mico dominante, debemos tener en cuenta la El origen de estas alteraciones esta en penetrancia, la expresividad y la edad mutaciones genéticas responsables de de aparici5n del trastorno.9.
#lustraci5n, *)%$') T!'')$E* 3i5loga
!"ura #$ Car%cter &enetrante con '(&res!v!dad var!able
P'N'TRANCIA ) '*PR'SI+IDAD 8a penetrancia y la expresividad son caracter2sticas de la expresi5n génica 6ue también deben tenerse en cuenta en la interpretaci5n de los resultados de un test. 8a penetrancia se define como la probabilidad de manifestar un fenotipo cuando se porta un genotipo determinado. *i el genotipo siempre se expresa la penetrancia es completa, en cambio, si se puede poseer la mutaci5n y no estar afectado por la enfermedad es incompleta :inferior al B??@. $ebe te nerse en cuenta 6ue la penetrancia depende de la edad, as2 por eemplo un individuo portador de una mutaci5n en 0$B, a los B> aCos puede no manifestar ningDn problema renal mientras 6ue a los ? aCos puede estar en di7lisis. ara 0$B la penetrancia se considera completa a partir de los 9? aCos. +abe destacar 6ue muchas enfermedades presentan una
expresividad variable con la edad, de manera 6ue un fenotipo muy leve en la infancia no excluye un desarrollo moderado o grave de la enfermedad. En general, para enfermedades dominantes la penetrancia es incompleta :al menos hasta cierta edad mientras 6ue para la mayor2a de enfermedades recesivas es completa. 8a expresividad es el grado de expresi5n de un fenotipo. *e considera 6ue la expresividad es variable cuando la manifestaci5n de un fenotipo var2a entre individuos poseedores del mismo genotipo. Esta variabilidad fenot2pica puede ser tanto interfamiliar, entre individuos no relacionados, como intrafamiliar, miembros afectados de una misma familia y, por tanto, portadores de la misma mutaci5n pueden presentar fenotipos muy distintos.F.
Penetranc!a !ncom&leta$ *e dice 6ue un gen dominante autos5mico tiene penetrancia incompleta cuando el sueto 6ue lo posee no presenta el rasgo determinado por el gen. 4n eemplo en nuestro medio es una malformaci5n de la mano, la polidactilia postaxial tipo 3. Esta consiste en un esboAo de dedo supernumerario situado en el borde externo del 6uinto dedo m7s menudo a la altura de la primera falange. El tipo de herencia de este defecto es dominante autos5mico, pero puede ocurrir 6ue un abuelo lo tiene, el padre no lo presenta y, sin embargo, su hio est7 afectado, debido a la penetrancia incompleta. !tra variedad m7s rara es la polidactilia preaxial..
'(&res!v!dad var!able$ *e refiere a la severidad del rasgo determinado por el gen anormal en las personas afectadas uede ser m7s
grave en unas y m7s be nigna en otras. !tra malformaci5n de los dedos, la sindactilia, constituye un eemplo t2pico +uando su modo de herencia es dominante autos5mico puede ocurrir en una sola mano, pero a veces se manifiesta en ambas y puede presentarse, adem7s, en uno o en ambos pies. Eemplos de enfermedades recesivas ligadas al cromosoma son la hemofilia ), la displasia ectodérmica hipohidr5tica y la distrofia muscular de $uchenne. En el caso de caracteres con clasificaci5n simple la falta de penetrancia de un genotipo puede hacer imposible la correcta clasificaci5n de los individuos, tal como se sugiere en el siguiente es6uema en el 6ue no sabemos si los fenotipos &ig 9 "c2rculo rosa" y "c2rculo blanco" responden a distintos genotipos o al mismo con distintos niveles de penetrancia..
#lustraci5n, *)%$') T!'')$E* 3i5loga
#lustraci5n, *)%$') T!'')$E* 3i5loga
!"$-$ As&ecto de los &erros de la ra.a /ea"le En el es6uema &ig H. se muestran distintos grados de expresividad del fenotipo "c2rculo rosa", citado anteriormente.
!" , N!veles de Penetrac!on *e llama expresividad al grado o intensidad con 6ue se manifiesta un fenotipo en un individuo y, como en el caso anterior, puede ser funci5n de epistasias o de variables ambientales. or eemplo, en la imagen &ig F. siguiente se ve como puede puede modificarse el aspecto de los perros de la raAa 3eagle segDn se exprese m7s o menos el gen "picaAo", responsable del fenotipo a manchas.>.
#lustraci5n, *)%$') T!'')$E* 3i5loga
!" 0$ 1rados de e(&res!v!dad del 2enot!&o 8os "c2rculos rosa" &ig >. se combinan problemas de distintos grados de expresividad con falta de penetrancia del fenotipo.
!" 3$ '(&res!v!dad con 2alta de &enetranc!a$ En el estudio de genealog2as humanas, estas variantes de la expresi5n génica pueden inducir a errores graves y afectar al conseo genético.>.
'N'R4'DAD'S D' P'N'TRACIA ) '*PR'SI+IDAD 45S CO4UN'S: 'l S6ndrome de Cowden: es una enfermedad autos5mica dominante con variable penetrancia y una expresividad incompleta caracteriAada por el desarrollo de mDltiples hamartomas desarroll7ndose en piel, gl7ndula tiroides, mama, tracto gastrointestinal y cerebro con predisposici5n a varias malignidades. El locus del gen del *2ndrome de +owden ha sido mapeado cromos5micamente, estando en el cromosoma 9F donde se encuentra el gen TE% : hosphatase and tensin =omologue. F.
P'N'TRANCIA Caracter6st!cas de un ras"o autos7m!co dom!nante$ 8'9$: en2ermedad de Hunt!n"ton B. )fecta a los heterocigotos I s5lo se necesita B copia del alelo para estar afectado por el rasgo. 9. El rasgo est7 presente en todas las generaciones :no se "salta" ninguna. F. Efecta a varones y a hembras por igual. H. 8os individuos afectados m J K transmiten el rasgo al >?@ de su descendencia. *i el afectado es m J m T!$) la progenie hereda el rasgo. >. 8os individuos no afectados nunca transmiten el rasgo. 8a enfermedad de =untington
8a enfermedad de =untington es una enfermedad 6ue muestra penetraci5n completa, lo 6ue significa 6ue si uno tiene el alelo mutante, siempre tiene el fenotipo de la enfermedad.H.
Caracter6st!cas de autos7m!co reces!vo:
un
ras"o
B. %o est7 presente en todas las generaciones; en un pedigr2 amplio puede haber s5lo una o dos personas afectadas. 9. rogenitores no afectados< generalmente I L de la descendencia afectada.
enot!&o de la al;a&tonur!a: la orina del individuo se vuelve negra en contacto con el aire. •
•
Estudi5 a los pacientes con alkaptonuria y descubri5 6ue M de cada B eran nacidos de matrimonios entre primos carnales. Esto llev5 a Garrod a creer 6ue la alkaptonuria era una enfermedad genética de. enetrancia incompleta.H.
'*PR'SI+IDAD: Hemo2!l!a A< la displasia ectodérmica hipohidr5tica y la distrofia muscular de $uchenne. *e ha descrito una alteraci5n del cromosoma , llamada fragilidad del , donde hay un sitio fr7gil en el extremo distal del braAo largo de este, 6ue cl2nicamente da lugar a retraso mental marcado y macroor6uidismo lenguae peculiar y con frecuencia, comportamiento autista :s2ndrome de (art2n 3ell. 8as enfermedades dominantes ligadas al cromosoma son muy poco frecuentes. 8as ocasiona la presencia
de un gen dominante situado en el . /arones y hembras enferman.
8a interacci5n génica se visualiAa genéticamente por las modificaciones 6ue produce en las proporciones de la descendencia respecto a las esperadas cuando no hay interacci5n.
8os hombres enfermos casados con mueres normales trasmiten el car7cter a todas sus hias, pero nunca a sus hios varones. 8as hembras enfermas casadas con hombres normales tendr7n el >? @ de sus hias enfermas y, también, el >? @ de sus hios. =ay predominio de mueres enfermas. F.
)ctualmente la Dnica cura potencial para gran parte de las enfermedades genéticas 6ue afectan a la infancia, y se ha comprobado 6ue, en las condiciones apropiadas
Neuro2!broma &le(!2orme: 8a %&B es
/I/>IO1RAIA
una enfermedad causada por una anomal2a en un gen en el cromosoma B y es una enfermedad de expresi5n muy variable, no hay dos personas afectadas de la misma manera, ni si6uiera si estas dos personas son de la misma familia. $e un padre muy afectado puede nacer un hio apenas afectado y viceversa. *e calcula 6ue en el >?@ de los casos se deben a mutaciones espont7neas :de novo, con una incidencia de BJF??? recién nacidos.B.
'l neur!noma ac=st!co b!lateral: 8a
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%&9 est7 causada por una anomal2a en
un gen del cromosoma 99 :fue descubierto en BNNF por otro grupo de investigadores, también americanos y no es de expresi5n tan variable como la %&B.B.
CONC>USION'S 8os eemplos genéticos normalmente identifican un fenotipo a un genotipo dado de un gen. Esto es solamente a efectos de facilitar el an7lisis genético, de disecar, aislar y estudiar los componentes individuales de cual6uier proceso biol5gico.
". &$'TA7'ON '., et al. #oe* '*rome. 'emi* O*col 200>!6"! "26" 6.@im*eB-@CimeB @, Terceor-'C*ceB L, lareB-L-peB M, Mart*eB-Esp* E, 'ebastiC* &alea*o (, Alma*saVale*cia %, et al. Estuio e e*fermeaes /e*icas e +e*etra*cia FT lar/o e* *uestro meio. (e Esp #ariol. 2011;="<1?!>1-". 5. &ELE)(TE( T.D., #OLL%N' 7.'., &%N'G$(& D., rinciples of (edical Genetics , Hilliams a* Hil4i*s, 2 Galtimore , MD,1, 1 =. VO&EL 7, MOT$L'I3 A&! )uma* &e*etics, 2* e*. Gerli*, 'pri*/erVerla/, BNM.
