TUGAS FARMASI INDUSTRI VALIDASI SEDIAAN KRIM
Disusun oleh :
ESTHER SUMULE KONDORURA SYINTIA WIDIYA TEJAWATI RIZKI MULIA INSANI ASRI MAULANASARI ARNIANTI SADMIN
33551171423 33551171424 33551171426 33551171427 33551171428
PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI CIMAHI 2018
BAB I PENDAHULUAN I.1 Latar Belakang
Industri farmasi memiliki fungsi dalam pembuatan obat dan bahan obat, sebagai sarana pendidikan dan pelatihan, serta sebagai sarana penelitian dan pengembangan. Kekonsistensian yang meliputi aspek kualitas, keamanan dan efikasi harus dikedepankan oleh sebuah industri farmasi terhadap obat yang diproduksi. Dalam memproduksi obat, industri farmasi tidak bisa sembarangan dalam hal memproduksi obat. Hanya industri farmasi yang telah memiliki sertifikat CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik) yang dapat memproduksi obat. Dalam CPOB telah diatur sedemikian rupa agar obat yang dihasilkan telah memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan. Dalam hal ini ditekankan pada Validasi proses produksi obat yang dimana pada proses ini, melakukan validasi pada setiap langkah produksi termasuk bahan-bahan, alat yang digunakan dan fasilitas yang ada agar obat yang dihasilkan memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan sehingga obat mempunyai konsistensi, kualitas, kemanan, dan efikasi yang terjamin. I.2. Rumusan Masalah
1. Apa definisi Validasi ? 2. Apa saja macam-macam Validasi ? 3. Apa definisi sediaan Krim ? 4. Bagaimana metode pembuatan sediaan Krim ? 5. Apa saja objek validasi sediaan Krim ? 6. Bagaimana deskripsi Proses ? 7. Bagaimana alur proses sediaan Krim ? 8. Bagaimana kualifikasi ruangan proses produksi ? 9. Bagaimana kualifikasi peralatan dan alat ukur ? 10. Apa saja Rancangan Evaluasi ?
I.3. Tujuan
1. Mengetahui definisi Validasi ? 2. Mengetahui macam-macam Validasi ? 3. Mengetahui definisi sediaan Krim ? 4. Mengetahui metode pembuatan sediaan Krim ? 5. Mengetahui objek validasi sediaan Krim ? 6. Mengetahui deskripsi proses pembuatan sediaan Krim ? 7. Mengetahui alur proses sediaan Krim ? 8. Mengetahui kualifikasi ruangan proses produksi ? 9. Mengetahui kualifikasi peralatan dan alat ukur ? 10. Mengetahui Rancangan Evaluasi ?
BAB II ISI 1.
Definisi Validasi
Validasi merupakan bagian dari cara pembuatan obat yang baik (CPOB), diberikan oleh WHO tahun 1969 dan masuk ke Indonesia pada tahun 1971. Industri mulai menerapkannya secara sederhana (pada tahun 1989). Validasi diartikan sebagai suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan. 2.
Macam-macam Validasi 2.1 Validasi Proses
1. Pada
umumnya
validasi
proses
dilakukan
sebelum
produk
dipasarkan (validasi prospektif). Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi dapat juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan (validasi konkuren). Proses yang sudah berjalan hendaklah juga divalidasi (validasi retrospektif). 2. Fasilitas, sistem dan peralatan yang digunakan hendaklah telah terkualifikasi dan metode analisis hendaklah divalidasi. Personil yang melakukan validasi hendaklah mendapat pelatihan yang sesuai. 3. Fasilitas, sistem, peralatan dan proses hendaklah dievaluasi secara berkala untuk verifikasi bahwa fasilitas, sistem, peralatan dan proses tersebut masih bekerja dengan baik. Ketentuan dan prinsip yang diuraikan berlaku untuk pembuatan sediaan obat, yang mencakup validasi (initial validation) proses baru, validasi bila terjadi perubahan proses dan validasi ulang.
Tujuan pelaksanaan validasi proses antara lain : a. Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi yang berlaku dan digunakan dalam proses produksi ( Batch Processing Record) senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara terus menerus. b. Mengurangi masalah yang terjadi selama melakukan produksi. c. Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking process) 2.2
Validasi Pembersihan
Validasi pembersihan hendaklah dilakukan untuk konfirmasi efektivitas prosedur pembersihan. Penentuan batas kandungan residu suatu produk, bahan pembersih dan pencemaran mikroba, secara rasional hendaklah didasarkan pada bahan yang terkait dengan proses pembersihan. Batas tersebut hendaklah dapat dicapai dan diverifikasi. Hendaklah digunakan metode analisis tervalidasi yang memiliki kepekaan untuk mendeteksi residu atau cemaran. Batas deteksi masing- masing metode analisis hendaklah cukup peka untuk mendeteksi tingkat residu atau cemaran yang dapat diterima. Biasanya validasi prosedur pembersihan dilakukan hanya untuk permukaan alat yang bersentuhan langsung dengan produk. Hendaklah dipertimbangkan juga untuk
bagian alat yang tidak
bersentuhan langsung dengan produk. Interval waktu antara penggunaan alat dan pembersihan hendaklah divalidasi demikian juga antara pembersihan dan penggunaan kembali. 1. Tujuan pembersihan a. Untuk meberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa cara pembersihan yang digunakan tepat dan dapat dilakukan berulang-ulang b. Peralatan/mesin yang dicuci tidak terdapat pengaruh yang negative karena efek pencucian c. Operator yang melakukan pencucian kompoten, mengikuti prosedur pembersihan dan peralatan pembersihan yang telah ditentukan
d. Cara pencucian menghasilkan tingkat kebersihan yang telah ditetapkan. Missal : sisa residu dan kadar kontaminan 2. Cara Pelaksanaan a. Pemilihan prosedur sanitasi yang diuji b. Pembuatan protocol validasi c. Penetapan metode pengambilan sampel d. Pembuatan lembar kerja validasi e. Pelaksanaan validasi f. Pengujian sampel g. Penentuan kriteria penerimaan h. Membuat kesimpulan i.
Pembuatan laporan validasi
3. Penetapan prosedur pembersihan (bekas produk/zat aktif) a. Bahan-bahan yang sulit dibersihkan (dari pengalaman) b.
Produk-produk sukar larut
c. Produk-produk yang mengandung bahan sangat toksik, karsinogenik, mutagenik dan tertogenik d. untuk bahan yang sama dipilih dosis yang lebih tinggi 4. Kriteria alat/meisn yang divalidasi a. Peralatan/ mesin baru b. Untuk mesin yang sama (merek, jenis/tipe) hanya salah satu yang divalidasi c. Jika dalam proses menggunakan rangkaian mesin yang berbeda secara berkelanjutan masing-masing mesin harus tetap divalidasi d. Jika rangkaian mesin merupakan kombinasi mesin yang permanen, validasi bias dilaksanakan bersama-sama 2.3 Validasi Metode Analisis
Tujuan validasi metode analisis adalah untuk mengetahui bahwa metode analisis sesuai tujuan penggunaannya. Jenis Metode Analisis yang divalidasi antara lain :
1. Validasi metode analisis umumnya dilakukan terhadap 4 jenis: a. Uji identifikasi. b. Uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity). c. Uji batas impuritas. d. Uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat atau komponen tertentu dalam obat. 2. Metode analisis lain, seperti uji disolusi untuk obat atau penentuan ukuran partikel untuk bahan baku aktif, hendaklah juga divalidasi. 3. Uraian singkat mengenai jenis uji metode analisis adalah seba gai berikut : a. Uji identifikasi bertujuan untuk memastikan identitas analit dalam sampel.
Uji
ini
biasanya
dilakukan
dengan
membandingkan
karakteristik sampel (misalnya spektrum, profil kromatogram, reaksi kimia, dan lain-lain) terhadap baku pembanding. b. Pengujian impuritas dapat dilakukan melalui uji k uantitatif atau uji batas impuritas
dalam
sampel.
Kedua
pengujian
tersebut
bertujuan
merefleksikan secara tepat karakteristik kemurnian dari sampel. Karakteristik validasi yang berbeda diperlukan untuk uji kuantitatif dibanding untuk uji batas impuritas. c. Penetapan kadar bertujuan untuk menentukan kadar analit dalam sampel. Dalam hal ini penetapan kadar menunjukkan pengukuran komponen utama yang terkandung dalam bahan aktif. Untuk obat, karakteristik validasi yang serupa juga berlaku untuk penetapan kadar zat aktif atau komponen tertentu. Karakteristik validasi yang sama juga dapat dilakukan untuk penetapan kadar yang berkaitan dengan metode analisis lain (misal uji disolusi). 4. Metode analisis hendaklah jelas dan mudah dimengerti karena hal ini akan menentukan karakteristik validasi yang perlu dievaluasi. Karakteristik validasi yang umumnya perlu diperhatikan adalah sebagai berikut : a. Akurasi. b. Presisi.
c. Ripitabilitas. d. Intermediate precision. e. Spesifisitas. f. Batas deteksi. g. Batas kuantitasi. h. Linearitas. 3.
Sediaan Krim
Menurut Farmakope Indonesia edisi IV, Krim adalah bentuk sediaan setengah padat mengandung satu atau lebih bahan obat terlarut atau terdispersi dalam bahan dasar yang sesuai. Istilah ini secara tradisiional telah digunakan untuk sediaan setengah padat yang mempunyai konsistensi relatif cair diformulasi sebagai emulsi air dalam minyak atau minyak dalam air. Sekarang ini batasan tersebut lebih diarahkan untuk produk yang terdiri dari emulsi minyak dalam air atau dispersi mikrokristal asam-asam lemak atau alkohol berantai panjang dalam air, yang dapat dicuci dengan air dan lebih ditujukan untuk penggunaan kosmetika dan estetika. Krim dapat digunakan untuk pemberian obat melalui vaginal. 3.1 Penggolongan Sediaan Krim
Krim terdiri dari emulsi minyak dalam air atau dispersi mikrokristal asam-asam lemak atau alkohol berantai panjang dalam air yang dapat dicuci dengan air dan lebih ditujukan untuk pemakaian kosmetika dan estetika. Pemilihan zat pengemulsi harus disesuaikan dengan jenis dan sifat bahan/zat aktif krim yang dikehendaki. Ada dua tipe krim, yaitu : 1. Tipe a/m, yaitu fase air terdispersi dalam fase minyak. Contoh : sabun polivalen, span monovalen, adeps lanae, cera, dan cold cream (sediaan kosmetika yang digunakan untuk maksud memberikan rasa dingin dan nyaman pada kulit, sebagai krim pembersih, berwarna putih dan bebas
dari butiran. Cold cream mengandung mineral oil dalam jumlah besar). 2. Tipe m/a, yaitu fase minyak terdispersi dalam fase air. Contoh : sabun monovalen seperti trietanolamin, natrium stearat, kalium stearat, amonium stearat, tween, gelatinum, CMC, emulgidum, dan Vanishing cream
(sediaan
kosmetika
yang
digunakan
untuk
maksud
membersihkan, melembabkan dan sebagai alas bedak. Vanishing cream sebagai pelembab (moisturizing) meninggalkan lapisan berminyak/film pada kulit). 3.2 Kestabilan Sediaan Krim
Kestabilan krim akan terganggu atau rusak jika sistem campurannya terganggu terutama disebabkan oleh perubahan suhu dan perubahan komposisi yang disebabkan
perubahan salah satu fase secara berlebihan atau zat
pengemulsinya tidak tercampur satu sama lain. Pengenceran krim hanya dapat dilakukan jika diketahui pengencerannya yang cocok dan dilakukan dengan teknik aseptik. Krim yang sudah diencerkan harus digunakan dalam jangka waktu 1 bulan. Sebagai pengawet pada krim, umumnya digunakan metil paraben (nipagin) dengan kadar 0,12% hingga 0,18% atau propil paraben (nipasol) dengan kadar 0,02% hingga 0,05%. 3.3 Formulasi Sediaan Krim 1. ACIDUM SALICYLICUM ( Asam Salisilat )
Fungsi
: Bahan aktif ( Keratolitikum, anti fungi )
Kelarutan
: Larut dalam 550 bagian air dan dalam 4 bagian Etanol 95 % P, kemudian larut dalam Klorofom P dan dalam Eter P. Larut dalam larutan Amonium Asetat P, Dinatrium dihidrogen Phospat P, Kalium Sitrat P dan Natrium Sitrat P.
Titik Lebur
: 158,5 – 161 oC
Pemerian
: Hablur ringan, tidak berwarna atau serbuk berwarna putih, dan hampir tidak berbau, rasa agak manis dan tajam.
2. CERA ALBA
Fungsi
: Basis krim, stabilizing agnet ( W / O )
Kelarutan
: Larut dalam Kloroform, Eter, Minyak, Minyak mengup dan Karbon Disulfid hangat. Sedikit larut dalam Etanol 95 %. Praktis tidak larut dalam air.
Incompatibilitas
: Inkompatible dengan oksigen.
Titik lebur
: 61 – 65 oC
Konsentrasi
: 5 – 20 %
Pemerian
: Tidak berasa, berwarna putih atau kuning telur, bentuk granul berupa fine atau sheet dengan bentuk warna jernih. Rasa hampir sama dengan malam kuning tetapi tidak berasa.
3. CETACEUM
Malam yang dimurnikan, yang diperoleh
dari rongga badan ikan potvis
terutama dari physeter macrocephalus,lac. Bahan yang putih mentah, sedikit bening mengkilap dan berasa lemak dengan potongan hablur halus berbentuk lempengan dan bau yang sangat lemah yang tidak tengik. Titik cair 43oC-47oC Cetaceum mudah larut dalam eter dan dalam kloroform, kurang baik dalam petroleumeter. 4. ASAM STEARAT
Fungsi
: Pengemulsi, solubilizing agent
Kelarutan
: Larut dalam 1 : 5 bagian Benzena, 1 : 6 bagian CCL4 1 : 2 bagian Kloroform 1 : 15 bagian Etanol 1 : 3 bagian Eter
Praktis tidak larut air ( untuk zat murni ). Sangat mudah larut dalam Benzen, CCL4, Kloroform dan Eter. Larut dalam Etanol, Heksan, PEG, praktis tidak larut air ( untuk zat dimurnikan ) Titik lebur
: 66 – 69 oC
Pemerian
: Padat putih atau kuning pucat kadang agak mengkilat, kristal padat atau serbuk putih kekuningan, baunya menyengat dan rasanya seperti talk.
Konsentrasi
: 1 – 20 %
Incompatibilitas
: Inkompatible dengan oksigen
5. TEA ( Trietanolamin )
Fungsi
: Alkalizing agent, pengemulsi
Kelarutan
: & Didalam Aseton berbentuk misel pada suhu tertentu & 1 : 24 Benzen, 1 : 63 Etil Eter berbentuk misel dalam Methanol, air, Karbon Tetra Klorida.
Titik lebur
: 20 – 21oC
Incompatibilitas
: Reaksi dengan Asam mineral, membentuk garam kristal dan Ester dalam Asam lemah tinggi, TEA membentuk garam yang terlarut dalam air dan membentuk karakter busa. TEA dapat beraksi dengan Coper membentuk garam kompleks.
ADI
: 5 – 15 g / kg BB
Pemerian
: Jernih tak berwarna
Fungsi
: Pelarut basis, ekstraktan dan pengawet, Kosolfen water.misible
Kelarutan
: Membentuk misel dengan Aseton, Kloroform, Etanol (95 %), Gliserin dan air. Larut dalam 1 dalam 6 bagian Eter ;tidak membentuk misel dengan minyak dan minyak mineral tapi tereduksi dalam beberapa minyak essensial.
BJ
: 1,038 g / cm3 pada suhu 20 oC
Incompatibilitas
: Incompatible dengan oxidizing seperti Potasium Permanganat
Konsentrasi
: Sebagai : Humectan (topikal)
= 15 %
Pengawet (semisolida)
= 15 – 30 %
Solvent / kosolvent (topikal)
= 5 – 80 %
6. NIPAGIN (METHYL PARABEN)
Expient hal 340 pH : 3-6 Dalam larutan air Methyl Paraben pada pH 3-6, disterilkan dengan autoclave pada 120oC selama 20 menit. ADI : 10 mg/kg BB Kelarutan :
ethanol 1 dalam 2 Ethanol (95%) 1 dalam 3 Ethanol (50%) 1 dalam 6 Eter 1 dalam 10 Gliserin 1 dalam 60 Minyak mineral praktis tidak larut Minyak kacang 1 dalam 200 Propilenglikol 1 dalam5 Air 1 dalam 400 1 dalam 50 pada 50oC 1 dalam 30 pada 80oC
Nipagin
- Digunakan sebagai pengawet pada kosmetik, produk makanan, formulasi Pharmaceutical - Campuran paraben digunakan untuk menghasilkan pengawet yang efektif - Efikasi pengawet yang ditingkatkan dengan penambahan 2-5% propilenglikol
atau
dengan
penggunaan
paraben
dalam
kombinasi dengan anti mikroba yang lain seperti imidurea.
- Methyl
paraben(0,18%)
bersama
dengan
propil
paraben
(0,002%) digunakan sebagai jenis pengawet parenteral formulasi. Penggunaan Nipagin
Konsentrasi
IM, IV, SC, injeksi
0,065-0,25
Inhalasi solution
0,025-0,07
Intradermal injection
0,10
Nasal solution
0,033
Optalmic preparation
0,015-0,2
Oral solution dan Suspensi
0,015-0,2
Rectal preparation
0,1-0,18
Topical preparation
0,02-0,3
Vaginal preparation
0,1-0,18
7. NIPASOL (PROPYL PARABEN)
Exipient hal 450 Dalam larutan air propil paraben pada pH 3-6 dapat disterilisasi dengan autoklav, tanpa dekomposisi, stabil pada pH 3-6. Dalam larutan air(kurang dari 10% dari dekomposisi). ADI : 10 mg/kg BB Propyl Paraben Kelarutan Aseton
mudah larut
Etanol
1 dalam 1,1
Etanol
1 dalam 5,6
Eter
mudah larut
Gliserin
1 dalam 250
Minyak mineral
1 dalam 3330
Minyak kacang
1 dalam 70
Propilenglikol
1 dalam 3,9
Propilenglikol (50%)
1 dalam 110
Air
1 dalam 4350 pada 150C
1 dalam 2500 1 dalam 225 pada 80oC - Propilenglikol sebagai pengawet pada kosmetik, produk makanan, formulasi farmasetika, mungkin digunakan sendiri, kombinasi dengan ester paraben lain, atau dengan anti mikroba yang lain. - Propil Paraben (0,02%) bersama dengan propil paraben (0,18%) dapat digunakan sebagai jenis pengawet. Formualasi Parenteral Pharmaceutical Penggunaan Nipasol
Konsentrasi
IM,IV,SC,Injeksi
0,005-0,02
Larutan inhalasi
0,015
Injeksi intadermal
0,02-0,20
Larutan nasal
0,017
Larutan oral suspensi
0,01-0,02
Rectal preparation
0,02-0,01
Topical preparation
0,01-0,6
Vaginal preparation
0,02-0,1
Ophtalmic preparation
0,05-0,01
8. PROPILEN GLIKOL
Fungsi
: Pelarut basis, ekstraktan dan pengawet, Kosolfen water.misible
Kelarutan
: Membentuk misel dengan Aseton, Kloroform, Etanol (95 %), Gliserin dan air. Larut dalam 1 dalam 6 bagian Eter ;tidak membentuk misel dengan minyak dan minyak mineral tapi tereduksi dalam beberapa minyak essensial.
BJ Incompatibilitas
: 1,038 g / cm3 pada suhu 20 oC : Incompatible dengan oxidizing seperti Potasium Permanganat
Konsentrasi
: Sebagai : Humectan (topikal)
= 15 %
Pengawet (semisolida
= 15 – 30 %
Solvent / kosolvent (topikal)
= 5 – 80 %
Takaran Dosis Zat Aktif a.
Takaran/dosis zat aktif Penggunaan asam salisilat secara topikal sebagai krim adalah sebesar 2% dan dapat ditingkatkan hingga sekitar 6% jika diperlukan, digunakan sebagai keratolitik dan fungisida properties atau mengobati kulit akibat infeksi dermatofit (Martindale 35).
b. Perhitungan Setiap kemasan/tube berisi sediaan krim asam salisilat seberat 10 gram. Maka bobot asam salisilat yang digunakan adal Rancangan dan Penimbangan Bahan No .
Bahan
Fungsi
Penimbangan Kemasan10g (g) Batch 100g (g)
%
1
Asam salisilat
Bahan aktif
2
0,2
2
2
Asam stearat
Pengemulsi, stabilizing agent o/w
5
0,5
5
3
Cetaceum
Basis krim
7
0.7
7
4
TEA
Alkalizing agent, pengemulsi
10
1
10
5
Cera Alba
Basis krim, stabilizing agent w/o
8
0,8
8
6
Nipagin
Pengawet
0,15
0,015
0,15
7
Nipasol
Pengawet
0,1
0,01
0,1
8
Propilenglikol
Kosolvent
5
0,5
5
9
Aquadest
Solvent
39,75
3,975
39,75
10
Alkohol
Kosolvent
1
0,1
1
3.4 Pembuatan Sediaan Krim
Pembuatan sediaan krim meliputi proses peleburan dan proses emulsifikasi. Biasanya komponen yang tidak bercampur dengan air seperti minyak dan lilin dicairkan bersama-sama di penangas air pada suhu 70-75°C, sementara itu semua larutan berair yang tahan panas, komponen yang larut dalam air dipanaskan pada suhu yang sama dengan komponen lemak. Kemudian larutan berair secara perlahan-lahan ditambahkan ke dalam campuran lemak yang cair dan diaduk secara konstan, temperatur dipertahankan selama 5-10 menit untuk mencegah kristalisasi dari lilin/lemak. Selanjutnya campuran perlahan-lahan didinginkan dengan pengadukan yang terus-menerus sampai campuran mengental. Bila larutan berair tidak sama temperaturnya dengan leburan lemak, maka beberapa lilin akan menjadi padat, sehingga terjadi pemisahan antara fase lemak dengan fase cair (Munson, 1991). Agar system pengawasan
mutu
dapat
berfungsi
dengan
efektif,
harus
dibuatkan
kebijaksanaan dan peraturan yang mendasari dan ini harus selalu ditaati. Pertama, tujuan pemeriksaan semata-mata adalah demi mutu obat yang baik. Kedua, setia pelaksanaan harus berpegang teguh pada standar atau spesifikasi dan harus berupaya meningkatkan standar dan spesifikasi yang telah ada.
3.5 Objek Validasi Sediaan Krim Tabel 1. Validasi Sediaan Krim
NO
TAHAP PEMBUATAN
1
Premixing
PENGAMBILAN CONTOH
Diambil minimal pada bagian atas, tengah dan bawah wadah penyampur,
PARAMETER YANG DIPERIKSA
Keseragaman kadar Berat jenis Homogenitas
PEMERIKSA
QC unit QC unit QC unit
JUMLAH CONTOH YANG DIAMBIL + 100 gram
kecuali keseragaman kadar pada 10 titik.
Viskositas Dropping point Osmolalitas Cemaran mikroba pH Filling weight Cemaran mikroba
QC unit QC unit Mikrobiologi QC unit
2
Filling
Diambil pada bagian awal, tengah dan akhir pengisian
QC unit Mikrobiologi
3.6 Deskripsi Proses Krim diisikan ke dalam tube alumunium 20 gram sesuai dengan tahap
berikut : Tahap 1. Persiapan fase air 2. Persiapan fase minyak 3. Pencampuran fase air dengan fase minyak 4. Penambahan bahan aktif 5. Emulsifikasi, pendinginan, dan homogenisasi 6. Pengisian 3.7 Alur proses 1. Table alur proses
Bahan awal
Tahap pembuatan Air Murni Persiapan Cetomakrogol fase air Nipagin Parafin Persiapan liquidumVasel fase minyak in album Glyseril monostearat Nipasol Fasa airFasa Pencampuran
Peralatan
Parameter kritis Suhu
Titik pengujian Cemaran mikroba
2 Heat transfer Jacket(cross section)ancho r Mixer
Suhu Waktu leleh
Pemerian (kejernihan ) cemaran mikroba
4 Rotor/stator
Waktu
Pemerian
1 Tangki pencampuran
minyakBahan aktif
Krim diklofenak NaTube alumunium 20 g
faseair dengan faseminyak kemudianbah an aktif dimasuk an kedalam systememulsi pengisian 6
MixerPending pencampur in an Suhu CirculatingCo Kecepatan ol (water pengadukan in jacket) Kecepatan Homogeniz er
pH Keseragam an kadar Viskositas Cemaran mikrobaHa sil
Mesin pengisi Suhu Suhu krim jaket hopper Kecepatan pengadukan Hopper Ukuran nozzle Tekanan udara
Keseragam an berat Pengisian Cemaran mikroba Viskositas Titik leleh Cemaran Keseragam an isi pH Hasil
2. Diagram Alur Produksi Sediaan Krim
3.7 Kualifikasi Ruangan Proses Produksi Berdasarkan CPOB 2012 persyaratan untuk Pembuatan dan Pengisian krim
harus dilakukan di ruangan kelas C. Kondisi Ruangan Selama Validasi Ruangan
Relative Humadity
Penimbangan Pencampuran Pengemasan
50%
Suhu (Max 300C)
Cemaran bakteri di Udara (Max 100 cfu/m3)
0
3
25 C
90 cfu/m
Cemaran partikel di udara
0,5-5,0 µm:10.000/f 3 >5,0 µm:57/ f 3
3.9 Kualifikasi Peralatan dan alat ukur
No 1 2 3
Nama alat Timbangan lantai dengan alat pencatat Timbangan meja dengan alat pencatat Tangki pengaduk (mixing tank)
4 5 6 7 8
Heat Transfer dan anchor Mixer Rotor/stator Pendingin Circulator Cool water in jacket Ph meter Mesin pengisi krim
3.10 Rancangan Evaluasi
3.10.1 Evaluasi produk : IPC : - pH
Kalibrasi Kalibrasi penimbangan Kalibrasi penimbangan -
Suhu Kecepatan pengadukan Suhu Kecepatan pengadukan Suhu
- pH - Volume pengisian
- Suhu pencampuran - Viskositas - Kecepatan pengadukan - Waktu leleh fase minyak - Lama pengadukan EPC Supaya sistem pengawasan mutu dapat berfungsi dengan efektif, harus dibuatkan kebijaksanaan danpeaturan yang mendasar dan ini harus selalu ditaati. Pertama tujuan pemeriksaan semata-mata adalah demi mutu obat yang baik. Kedua, setiap pelaksanaan harus berpegang teguh pada standar atau spesifikasi dan harus berupaya meningkatkan standar atau spesifikasi yang telah ada (Lachman, 1994).Pemerian : Pemerian dilakukan terhadap bentuk, warna, bau, dan suhu lebur. 1. Homogenitas Pengujian homogenitas dilakukan untuk mengetahui apakah pada saat proses pembuatan krim bahan aktif obat dengan bahan dasarnya dan bahan tambahan lainnya yang diperlukan tercampur secara homogen. Persyaratan homogen sehingga krim yang dihasilkan mudah digunakan dan terdistribusi merata saat pengunaan pada kulit. Alat yang digunakan untuk pengujian homogenitas adalah rollermiller, colloid mill, homoginizer tipe katup. Dispersi yang seragam dari obat yang tak larut dalam basis maupun pengecilan ukuran agregat lemak dilakukan dengan melalui homoginizer atau mill padatemperatur 30-40ocelcius. Krim yang harus tahan terhadap gaya gesek yang timbul akibat pemindahan produk maupun akibat aksi dari alat pengisi (Anief, 1995). 2. Stabilitas Stabilitas dapat didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas yang ditetapkan dan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan, sifat dan karakteristik sama dengan yang dimiliki pada produk yang dibuat (Dirjen POM, 1995). Tujuan pemeriksaan kestabilan obat adalah untuk menjamin bahwa setiap batch obat yang didistribusikan tetap memenuhi persyaratan yang ditetapkan meskipun sudah cukup lama dalampenyimpanan.
Pemeriksaan kestabilan digunakan sebagai dasar penetuan batas kadaluarsa, cara-cara penyimpanan yang perlu dicantumkan dalam label (Lachman, 1994). Kestabilan formulasi dapat dideteksi dengan pengamatan pada perubahan penampilan fisik, warna, bau,asa, dan tekstur dari formulasi tersebut, sedangkan perubahan kimia yang terjadi hanya dapat dipastikan melalui analisis kimia(Ansel, 1989). 3. pH Harga pH merupakan harga yang diberikan oleh alat potensiometrik (pH meter) yang sesuai, yang telah dibakukan sebagai mestinya, yang mampu mengukur pH sampai 0,02 unit pH menggunakan elektroda indikator yang peka terhadap aktifitas ion hidrogen, elektrode kaca, dan elektrode pembanding yang sesuai seperti elktrode kalomel atau elektrode perak. Pengukuran dilakukan pada suhu 25 2, kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi (Dirjen POM, 1995). Penetapan kadar zat aktif Penetapan kadar dapat dilakukan dengan cara kromatografi cair kinerja tinggi. Krim Na-diklofenak mengandung tidak kurang dari 90% dan tidak lebih dari 110% dari jumlah yang tertera pada etiket. 4. Keseragaman sediaan Keseragaman sediaan dapat ditetapkan dengan menggunakan dua metode yaitu keseragaman bobot dan keseragaman kandungan. Persyaratan ini digunakan untuk sediaan yang mengandung suatu zat aktif dan sediaan yang mengandung dua atau lebih zat aktif. Krim Na-diklofenak mengandung 1% zat aktif. Karena zat aktif kurang dari 50% maka keseragaman sediaan ditentukan dengan keseragaman kandungan. Persyaratan keseragaman bobot untuk sediaan semisolid adalah memiliki % KV < 6%. 5. Penandaan Penandaan berisi informasi yang lengkap dan obyektif yang dapat menjamin penggunaan obat secara tepat, rasional, dan aman. Penandaan adalah keterangan yang lengkap mengenai obat jadi, khasita, keamanan, serta cara penggunaannya, tanggal kadaluarsa bila ada, yang dicantumkan pada etiket,
brosur dan kotak yang disediakan pada obat jadi. Seperti tanggal kadaluarsa merupakan waktu yang menunjukkan batas akhir obat masih memenuhi syarat baku dan dinyatakan dalam bulan dan tahun, yang harus dicantumkan pada etiket (Anief, 1999). 3.10.2 Prosedur evaluasi 1. Pemerian Pemeriksaan dilakukan secara organoleptik yaitu terhadap bentuk, warna, dan bau. 2. Homogenitas Prosedur : Sejumlah krim diletakkan diatas objek glass, ditekan dengan objek glass yang lain hingga rata, lalu diamatai homogenitas secara visual. 3. PH Alat : PH meter Merk : Metrohm Type : 691 Swiss -
Ditimbang sejumlah tertentu massa krim diklofenak Na,Dimasukkan ke dalam gelas beker-ditambahkan 30 ml akuades sedikit demi sedikit, diaduk sampai larut.
-
Diukur PH-nya dengan pH meter yaitu dengan mencelupkan anoda dan katoda ke dalam larutan tersebut kemudian dilihat pada LCD display sampai tanda “drift” pada layar hilang dan catat hasilnya. 4. Stabilitas Pemeriksaan dilakukan dengan pengamatan secara visual. 5. Keseragaman Sediaan Alat : Digital analytical balance Merk : SartoriusType : AC 2118 Prosedur : Dihubungkan steaker alat dengan stop kontak-Dihidupkan alat
dengan
menekan
tombol-Dibuka
kaca
penutup
timbangan,
didalamnya diletakkan piringan timbangan-Ditekan “Tare” untuk menolkan
-Ditimbang 10 tube kosong, kemudian tube tersebut ditimbang satu persatu -Ditimbang 10 tube yang berisi krim Diklofenak Na, kemudian tube tersebut ditimbang satu persatu-Dihitung bobot rata-rata isi tube (berat netto). 6. Simpangan Baku Relatif Simpangan baku relative dihitung dengan rumus : Va : 3,16: rata-rata netto x 100% Keterangan : a =
ℎ ( − )2 −1
n = jumlah tube 7. Kadar Zat Aktif Prosedur : -Fase gerak : Asetonitril-akuabides (600 ml : 1 ml) -Pelarut : methanol-asam asetat glacial (1000 ml : 1ml) Awal pengisisan No
Evaluasi mutu
1.
Pemerian
Krim
lunak
halus, putih
dan
berwarna dalam
tube
khsusu 20 gram 2.
Homogenitas
Homogeny
3.
Stabilitas krim
Tidak memisah
4. pH
7,0 ± 0,
5.
Penetapan kadar zat aktif
90,0 – 110, 0 %
6.
Keseragaman bobot
Rata-rata netto = 20 ± 0,5 gram
7.
Simpangan baku
Maksimum 2 %
DAFTAR PUSTAKA
Dirjen POM. 2001. Pedoman cara Pembuatan Obat yang Baik, Departemen Kesehatan RI, Jakarta Anonim, 2005. Berlico Selayang Pandang, PT. Berlico Mulia Farma, Yogyakarta Priyambodo,B. 2007. Manajemen Farmasi Industri, Global Pustaka Utama, Yogyakarta Gennaro, A.R. 1990. Remington and Practice of Pharmacy. 18 th Edition,. Philadelphia College of Pharmacy and Science. Philadelphia. Reynold J.E.F. 1989. Martindale The Extra Pharmacopeia. 30 th Edition. The Pharmaceutical Press. London. Jenkins, Glen, dkk, 1957, Scoville’s The Art of Compounding, MC Growhill, Book Company, New York.
