MAKALAH TEKNOLOGI SEDIAAN FARMASI
“PROSES PRODUKSI SEDIAAN KRIM”
DISUSUN OLEH : KELOMPOK 4 NUR AMELIA KHODIJAH
11151020000055
ZAHROTUL ANIS
11151020000060
AFIFAH AMATULLAH
11151020000065
SITI MARYAM
11151020000069
NAILUL MUNA
11151020000077
DHIMAZ ARYO
11151020000085
FARIJAL ZAMZAMI
11151020000088
SAHRUL FAUZI
11151020000090
DELLA MEILIA
11151020000092
AFINA RAHMATIKA
11151020000093
TINA YULIANA
11151020000098
HAFIDZATUL AZKIA
11151020000101
ZUHTISYA ISFAHANI
11151020000106
PRODI FARMASI FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN UIN SYARIF HIDAYATULLAH
DAFTAR ISI
Kata pengantar BAB I (Pendahuluan)…………………………………………………………………………….1 1.1 latar belakang……………………………………………………………………1 1.2 tujuan……………………………………………………………………...…….1 BAB II (Pembahasan)…………………………………………………………………………....2 2.1 Proses pembuatan sediaan krim skala industry………………………………....2 2.2 Peralatan untuk memproduksi sediaan krim…………………………………....5 2.3 Tahapan-tahapan produksi sediaan krim…………………………………….....6 2.4 IPC selama proses produksi berlangsung……………………………………...14 BAB III (Penutupan)……………………………………………………………………………17 3.1 Kesimpulan…………………………………………………………………….17 Daftar Pustaka …………………………………………………………………………………..18
KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas segala rahmatNYA sehingga makalah ini dapat tersusun hingga selesai . Tidak lupa kami juga mengucapkan ban yak terimakasih atas bantuan dari pihak yang telah berkontribusi dengan memberikan sumbangan baik materi maupun pikirannya. Dan harapan kami semoga makalah ini dapat menambah pengetahuan dan pengalaman bagi para pembaca, Untuk ke depannya dapat memperbaiki bentuk maupun menambah isi makalah agar menjadi lebih baik lagi. Karena keterbatasan pengetahuan maupun pengalaman kami, Kami yakin masih banyak kekurangan dalam makalah ini, Oleh karena itu kami sangat mengharapkan saran dan kritik yang membangun dari pembaca demi kesempurnaan makalah ini.
Jakarta, 13 Juni 2017.
Tim Penyusun BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang
Dalam memproduksi sebuah sediaan perlu dipahami hal-hal seputar proses-proses yang akan dilakukan, peralatan yang dibutuhkan, tahapan-tahapan produksi dan lain-lain. Sama halnya seperti pada pembuatan krim. Krim adalah sediaan setengah padat yang mengandung satu atau lebih bahan obat, terlarut atau terdispersi dalam bahan dasar krim mengandung tidak kurang dari 60 % air dan dimaksudkan untuk obat luar. Terdapat dua tipe krim yakni, tipe minyak dalam air (M/A) yang merupakan krim yang fase luarnya air, jadi mudah dicuci dengan air atau tidak lengket atau meninggalkan noda pada pakaian, kemudian terdapat tipe air dalam minyak (A/M) yang merupakan krim dengan fase luarnya minyak, tidak mudah dicuci dengan meninggalkan noda atau lengket pada pakaian serta tidak mudak mengering Untuk membuat sediaan krim akan melewati beberapa proses seperti terdapatnya kedua fase yang berbeda, lalu kedua fase tersebut akan disatukan, saat penyatuan diperlukan beberpa syarat dan kondisi, dan masih banyak lagi. Lalu pemilihan peralatan yang tepat juga sangat diperlukan. Dan masih banyak yang perlu diketahui untuk membuat sediaan krim yang baik dan benar. Proses yang benar, peralatan yang tepat serta tahapan-tahapan produksi yang sesuai akan membuat sediaan krim yang baik dan ideal. Pada umunya krim yang ideal haru memiliki sifat-sifat dasar seperti tercampur dengan baik dengan bahan obat, stabil dalam penyimpanan, mudah dicuci dengan air, mudah melepaskan bahan obat, mudah diformulasikan, reaksi netral, tidak merangsang kulit, didalam sediaan secara fisik cukup halus dan kental.
1.2 Tujuan
Menjelaskan mengenai proses pembuatan sediaan krim
Menjelaskan peralatan apa saja yang akan digunakan dalam pembuatan sediaan krim
Menjelaskan tahapan-tahapan produksi yang akan dilakukan dalam produksi sediaan krim
Menjelaskan IPC selama proses produksi berlangsung
BAB II PEMBAHASAN
2.1 Proses Pembuatan Krim Skala Industri Metode Pembuatan
1. Metode Pelelehan ( fusion) Zat khasiat maupun pembawa dilelehkan bersama-sama, setelah meleleh diaduk sampai dingin. Yang harus diperhatikan: kestabilan zat khasiat. 2. Metode Triturasi Zat yng tidak larut dicampur dengan sedikit basis, sisa basis ditambahkan terakhir. Di sini dapat juga digunakan bantuan zat organik untuk melarutkan zat khasiatnya. Pada skala industri dibuat dalam skala batch yang cukup besar dan keberhasilan produksi sangat tergantung dari tahap-tahap pembuatan dan proses pemindahan dari satu tahap pembuatan ke tahap yang lain.
Menurut Cara Pembuatan Obat yang Baik tahun 2012, produksi krim dan salep terdapat beberapa aspek, diantaranya : Karena sifat alamiah produk, maka untuk melindungi produk terhadap pencemaran
mikroba dianjurkan agar semua alat yang berhubungan langsung dengan produk didisinfeksi lebih dahulu sebelum dipakai, misal dengan etanol 70%, isopropanol atau hidrogen peroksida 3%. Sistem yang digunakan untuk membuat sediaan salep dan krim adalah system tertutup.
Sistem tertutup adalah suatu sistem di mana produk hampir tidak terpapar ke lingkungan selama proses dan sedikit sekali melibatkan operator. Produk cair disaring dan ditransfer ke holding tank melalui pipa sebelum produk tersebut diisikan ke dalam wadah akhirnya (misal botol dan tube) dan ditutup.
Untuk mencegah ada “sambungan mati” (deadlegs), sambungan hendaklah tidak lebih
panjang dari 1,5 kali diameter pipa sampai katup. Hendaklah menggunakan jenis katup diafragma atau katup kupu-kupu dan bukan katup bola. Air yang digunakan untuk produksi hendaklah memenuhi persyaratan minimal kualitas Air Murni (Purified Water). Parameter kimia dan mikrobiologi hendaklah dipantau secara teratur, minimal seminggu sekali, sedangkan pH dan konduktivitas hendaklah dipantau tiap hari. Terhadap data hasil pemantauan hendaklah dilakukan analisis kecenderungan (trend analysis). Lihat Persyaratan Air Untuk Produksi : Sanitasi
Sistem Pengolahan Air dapat dilakukan dengan cara: 1. Pemanasan, atau 2. Kimiawi. Pemeriksaan
mutu bahan yang diterima sebelum dipindahkan ke dalam tangki
penyimpanan adalah untuk mencegah agar bahan yang masih tersisa di dalam tangki penyimpanan (yang sudah memenuhi persyaratan mutu) tidak tercampur dengan bahan yang sama dari tangki pemasok yang belum diketahui mutunya. Tiap pipa transfer hendaklah diberi penandaan yang jelas dengan mencantumkan identitas
produk. Homogenitas hendaklah dipertahankan selama pengisian dengan pengadukan terus-
menerus sejak awal sampai akhir proses pengisian. Kondisi penyimpanan produk antara dan produk ruahan hendaklah disesuaikan untuk
menghindarkan perubahan mutu produk. Jangka waktu dan kondisi penyimpanan produk antara hendaklah divalidasi. Untuk alur proses produksi krim dan salep diawali pada ruang bahan baku. Pada proses pembuatannya, setiap bahan baku diperiksa terlebih dahulu oleh tim QC dengan mengambil sampel di ruang sampling, pemeriksaan yang dilakukan oleh tim QC meliputi pemerian, kelarutan, bilangan asam, dan bilangan penyabunan, dari hasil uji tersebut tim QC dapat memutuskan apakah bahan baku tersebut memenuhi kriteria yang berstandarkan CPOB atau tidak. Lalu petugas yang bertanggung jawab terhadap bahan baku menimbang bahan-bahan apa saja yang akan dibutuhkan dalam proses produksi sediaan krim dan salep. Penimbangan bahan dilakukan untuk produksi sediaan per satu bets. Setelah bahan baku ini dinyatakan lulus uji kriteria, bahan baku tersebut dicampur dan diolah menjadi produk antara. Kemudian petugas bagian produksi mengambil bahan baku yang telah ditimbang dengan melakukan serah
terima yang disertai dengan dokumen CPB (Catatan Pengolahan Bets) yang telah melampirkan tanda tangan petugas. Proses produksi dilanjutkan di ruang pencampuran. Pada ruang ini, awalnya air ditampung di dalam alat pemanas (Double Jacket). Air yang digunakan dalam proses produksi menggunakan air Aquadem (Aquademineralisasi). Air yang dipakai adalah air yang diambil dari pipa yang telah diatur penyalurannya, yang mana sebelumnya air ini telah melewati serangkaian proses pernyaringan. Kemudian proses dilanjutkan di tangki Oil Pot, tangki ini berfungsi untuk melebur fase minyak dari sediaan, lalu dilanjutkan proses pencampuran bahan dengan menggunakan alat Vacum emulsifier Mixer. Pada alat ini proses pencampuran dimulai dari pembuatan basis hingga membentuk masa krim/salep. Selanjutnya masa yang telah jadi disimpan dalam wadah kemudian di tempatkan di ruang Ruang karantina produk antara. Produk yang telah jadi di lakukan kembali proses IPC oleh QC, pemeriksaan pemerian, pH, homogenitas, koefisien variasi, dan stabilitas krim jika dinyatatakan lulus maka produk tersebut dimasukkan ke dalam wadah. selama proses pengisian sediaan krim/salep operator melakukan proses penimbangan setiap 15 menit sekali, proses ini bertujuan untuk memastikan bobot per tube sesuai dengan bobot yang diinginkan dari kemasan. kemudian produk yang telah diisi ditempatkan di ruang karantina produk ruahan untuk selanjutnya melewati tahap pemeriksaan oleh QC, pemeriksaan itu meliputi pemerian, identifikasi, pH, kadar zat berkhasiat, homogenitas, koefisien variasi dan keseragaman sediaan,. Waktu yang dibutuhkan untuk menuggu hasil pemeriksaan ini yaitu 1-2 hari. Cara Kerja : Fase Air : Isi air dengan aquadest ke dalam tangka fase air, lalu panaskan dengan
pengadukkan (Water Phase Vessel with stirrer & jacketed) Fase Minyak : Isi minyak/oil/wax ke dalam tangka fase minyak lalu panaskan dengan
pengadukkan (Wax Phase Vessel with stirrer & jacketed) Fase minyak yang telah meleleh dan air yang telah panas kemudian dipindahkan ke
dalam tangka pembuatan krim dengan Vacuum Transfer system lalu diaduk. Setelah itu tambahkan zat aktif dan bahan tambahan lain sambal tetap dipanaskan dan diaduk dengan homogenizer berkecepatan tinggi. Juga bahan teteap disirkulasi ulang dengan
pemanasan hingga homogen. (Machine – Ointment Manufacturing Jacketed Vessel with stirrer, High speed Homogenizer, Vacuum Pump and lid lifting system) Komponen
yang telah tercampur kemudian dipindahkan ke dalam tangka
penyimpanan dengan Bump pump (M/c. Bump Pump) Tangki yang digunakan sebagai penyimpanan untuk sediaan yang telah jadi ini
memiliki fasilitas unutuk pemanasan dan roda troli untuk memindahkan sediaan krim menuju ke area pengisian. (Machine – Storage Tank) Tangka penyimpanan akan membawa sediaan ke area pengisisan secara manual dan
sediaan akan dipanaskan dengan sirukulasi air panas untuk memudahkan memindahkan sediaan krim yang memiliki viskositas yang tinggi dengan metering pump ke gerbong dari filling machine . (M/c- Metering Pump) Kemudian sediaan krim akan diisikan ke dalam wadah dan diberi segel oleh filling
machine dan dikemas oleh packing line machinery. (Machine – Filling & Sealing and Packing Line Machinery) Untuk membersihkan secara automatis dari tangki dan container digunakanlah CIP
system (Machine – CIP/ WIP System)
2.2 Peralatan untuk memproduksi Sediaan Krim
Alat yang digunakan dalam pencampuran krim adalah Shear Mixer . Mesin ini dirancang untuk pengurangan ukuran ini dapat digunakan untuk mencampur. Tetapi meskipun gaya gesernya baik, efisiensi pencampuran umumnya buruk. Bentuk rotary mungkin digunakan dan colloid mill memiliki stator dan rotor dengan permukaan kerja kerucut. Rotor bekerja pada kecepatan antara 3.000-15.000 rpm dan pembersihan dapat diatur antara 50-500 mikrometer. Suspensi campuran kasar atau dispersi dimasukkan melalui corong dan dikeluarkan antara permukaan kerja dengan gaya Agrawal, 2007). sentrifugal (Bhatt &
Kemudian terdapat agugator mixer. Pada prinsipnya sama dengan agigator mixer yang digunakan untuk cairan dan bubuk namun agigator mixer untuk bahan semi padat memang dirancang untuk pengadukan atau pencampuran bahan yang konsistensinya lebih tinggi dan bahan yang lebih berat. Jenis agigator yang umum digunakan adalah mixer sigma-arm, karena mixer menggunakan dua bilah pengaduk, yang bentuknya menyerupai huruf sigma dalam bahasa Yunani. Kedua pengaduk berputar satu sama lain dan beroperasi di dalam tangki pencampuran, berputar pada kecepatan yang berbeda, yang biasanya sekitar dua kali kecepatan yang lain. Salah satu masalah yang dihadapi dalam pencampuran semi padat adalah masuknya udara, agigator mixer dapat ditutup dan dioperasikan dengan tekanan rendah, jugaharus digunakan dengan hati-hati jika campuran tersebut mengandung bahan yang mudah menguap. Lalu terdapat pula beberapa alat sebagai berikut : Tube Filling Machine digunakan untuk mengisi salep, krim, pasta gigi, gel dan bahan semi padat dalam aluminium atau dalam tabung plastik dan penyegelan tabung. Penerapan mesin ada di farmasi, kosmetik, makanan, perekat, cat, bahan kimia dan industri lainnya. Mesin pengisian dan penyegel tabung dirancang dengan proses filling dan sealing agar tidak tersentuh dan proses mesin tunggal. Unit ini hadir dalam berbagai kemampuan batch untuk menangani berbagai ukuran dan bentuk tabung dengan pe rubahan bagian. Mesin pengisian tabung dilengkapi dengan sistem pengisian akurasi tinggi, memberikan pengisian yang bersih dan akurat pada kecepatan optimum yang memberikan kualitas dan produk yang tinggi. Mesin pengisian tabung memiliki tabung pemegang gelas dan tabung manual diposisikan dalam gelas dan kemudian terisi, segel dan dikeluarkan untuk melepaskan gerbong. Mengisi volume dapat dengan mudah disesuaikan sesuai berat keinginan dan ada pilihan penyegelan untuk tabung aluminium dengan cara melipat & mengerutkan perangkat dan segel tabung PVC dengan alat penyegel panas termo. Setelah penyegelan tabung maka pengkodean bisa dilakukan pada area penyegelan dengan cara mengkodekan perangkat. Sebelum mengisi tabung harus dibersihkan dengan udara bertekanan untuk menghilangkan debu. Sebagai Homogenizer Tipe rotor / stator bergigi Homo disperser, terletak di bagian bawah kapal, menyelesaikan emulsifikasi oleh aksi fisik dan gaya sentrifugal yang dibuat oleh rotasi rotor kecepatan tinggi. Tindakan ini akan memecah fasa cair fasa minyak / fase cair menjadi tetesan kecil dan diskrit. Sistem CIP / WIP berguna untuk membersihkan dan mencuci di tempat Vessel, Tank, Bin, Fluid Bed Equipment, High shear Mixer, Blender, Auto Coater dan IBC Bin. Trolley yang terpasang pada sistem CIP memiliki hubungan inlet dengan katup pneumatik yang dioperasikan untuk air Plain, Air Panas, Deterjen dan D.M. Dengan pompa bertekanan, yang dihubungkan dengan penyemprotan bola dengan pipa suplai pada mesin. Sistem CIP / WIP yang lengkap dioperasikan oleh sistem kontrol PLC dengan layar sentuh HMI. Sistem kontrol PLC
bekerja sesuai waktu yang ditentukan untuk siklus pencucian inlet & outlet sesuai persyaratan. Trolley yang terpasang pada sistem CIP / WIP lengkap terdiri dari pompa tekanan tinggi, katup pneumatik sambungan Inlet, sambungan Outlet dengan katup pneumatik, panel kontrol Pneumatik, panel kontrol Eelctric dengan layar sentuh PLC & HMI. Sistem CIP / WIP dapat diisi dengan tangki dete rjen cair, generator air panas dll sesuai kebutuhan pelanggan.
2.3 Tahapan-tahapan produksi Sediaan Krim Umum
Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan; dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar (registrasi). Prinsip
Produksi hendaklah dilakukan dan diawasi oleh personil yang kompeten. Penanganan bahan dan produk jadi, seperti penerimaan dan karantina, pengambilan sampel, penyimpanan, penandaan, penimbangan, pengolahan, pengemasan dan distribusi hendaklah dilakukan sesuai dengan prosedur atau instruksi tertulis dan bila perlu dicatat. Seluruh bahan yang diterima hendaklah diperiksa untuk memastikan kesesuaiannya dengan pemesanan. Wadah hendaklah dibersihkan dan bilamana perlu diberi penandaan dengan data yang sesuai. Kerusakan wadah dan masalah lain yang dapat berdampak merugikan terhadap mutu bahan hendaklah diselidiki, dicatat dan dilaporkan kepada Bagian Pengawasan Mutu. Bahan yang diterima dan produk jadi hendaklah dikarantina secara fisik atau administratif segera setelah diterima atau diolah, sampai dinyatakan lulus untuk pemakaian atau distribusi. Produk antara dan produk ruahan yang diterima hendaklah ditangani seperti penerimaan bahan awal. Semua bahan dan produk jadi hendaklah disimpan secara teratur pada kondisi yang disarankan oleh pabrik pembuatnya dan diatur sedemikian agar ada pemisahan antar bets dan memudahkan rotasi stok. Pemeriksaan jumlah hasil nyata dan rekonsiliasinya hendaklah dilakukan sedemikian untuk memastikan tidak ada penyimpangan dari batas yang telah ditetapkan. Pengolahan produk yang berbeda hendaklah tidak dilakukan secara bersamaan atau bergantian dalam ruang kerja yang sama kecuali tidak ada risiko terjadinya campur baur ataupun kontaminasi silang.Tiap tahap pengolahan, produk dan bahan hendaklah dilindungi terhadap pencemaran mikroba atau pencemaran lain. Bila bekerja dengan bahan atau produk kering, hendaklah dilakukan tindakan khusus untuk mencegah debu timbul serta penyebarannya. Hal ini terutama dilakukan pada penanganan bahan yang sangat aktif atau menyebabkan sensitisasi. Selama pengolahan, semua bahan, wadah produk ruahan, peralatan atau mesin produksi dan bila perlu ruang kerja yang dipakai hendaklah diberi label atau penandaan dari produk atau bahan yang sedang diolah, kekuatan (bila ada) dan
nomor bets. Bila perlu, penandaan ini hendaklah juga menyebutkan tahapan proses produksi. Label pada wadah, alat atau ruangan hendaklah jelas, tidak berarti ganda dan dengan format yang telah ditetapkan. Label yang berwarna seringkali sangat membantu untuk menunjukkan status (misalnya: karantina, diluluskan, ditolak, bersih dan lain-lain). Pemeriksaan perlu dilakukan untuk memastikan pipa penyalur dan alat lain untuk transfer produk dari satu ke tempat lain yang telah terhubung dengan benar. Penyimpangan terhadap instruksi atau prosedur sedapat mungkin dihindarkan. Bila terjadi penyimpangan maka hendaklah ada persetujuan tertulis dari kepala bagian Pemastian Mutu dan bila perlu melibatkan bagian Pengawasan Mutu. Akses ke bangunan d an fasilitas produksi hendaklah dibatasi hanya untuk personil yang berwenang. Pada umumnya pembuatan produk nonobat hendaklah dihindarkan dibuat di area dan dengan peralatan yang khusus untuk produk obat, Bahan Awal
Pengadaan bahan awal hendaklah hanya dari pemasok yang telah disetujui dan memenuhi spesifikasi yang relevan. Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa hendaklah dicatat. Catatan hendaklah berisi keterangan mengenai pasokan, nomor bets/lot, tanggal penerimaan atau penyerahan, tanggal pelulusan dan tanggal daluwarsa bila ada. Sebelum diluluskan untuk digunakan, tiap bahan awal hendaklah memenuhi spesifikasi dan diberi label dengan nama yang dinyatakan dalam spesifikasi. Singkatan, kode ataupun nama yang tidak resmi hendaklah tidak dipakai. Tiap pengiriman atau bets bahan awal hendaklah diberi nomor rujukan yang akan menunjukkan identitas pengiriman atau bets selama penyimpanan dan pengolahan. Nomor tersebut hendaklah jelas tercantum pada label wadah untuk memungkinkan akses ke catatan len gkap tentang pengiriman atau bets yang akan diperiksa. Apabila dalam satu pengiriman terdapat lebih dari satu bets maka untuk tujuan pengambilan sampel, pengujian dan pelulusan, hendaklah dianggap sebagai bets yang terpisah. Pada tiap penerimaan hendaklah dilakukan pemeriksaan visual tentang kondisi umum, keutuhan wadah dan segelnya, ceceran dan kemungkinan adan ya kerusakan bahan, dan tentang kesesuaian catatan pengiriman dengan label dari pemasok. Sampel diambil oleh personil dan dengan metode yang telah disetujui oleh kepala bagian Pengawasan Mutu. Wadah dari mana sampel bahan awal diambil hendaklah diberi identifikasi. Sampel bahan awal hendaklah diuji pemenuhannya terhadap spesifikasi. Dalam keadaan tertentu, pemenuhan sebagian atau keseluruhan terhadap spesifikasi dapat ditunjukkan dengan sertifikat analisis yang diperkuat dengan pemastian identitas yang dilakukan sendiri. Hendaklah diambil langkah yang menjamin bahwa semua wadah pada suatu pengiriman berisi bahan awal yang benar, dan melakukan pengamanan terhadap kemungkinan salah penandaan wadah oleh pemasok. Bahan awal yang diterima hendaklah dikarantina sampai disetujui dan diluluskan untuk pemakaian oleh kepala bagian Pengawasan Mutu. Bahan awal di area penyimpanan hendaklah diberi label yang tepat. Label hendaklah memuat keterangan paling sedikit sebagai berikut:
nama bahan dan bila perlu nomor kode bahan;
nomor bets/kontrol yang diberikan pada saat penerimaan bahan;
status bahan (misal: karantina, sedang diuji, diluluskan, ditolak);
tanggal daluwarsa atau tanggal uji ulang bila perlu;
jika digunakan sistem penyimpanan dengan komputerisasi yang divalidasi lengkap, maka semua keterangan di atas tidak perlu dalam bentuk tulisan yang terbaca pada label.
Label yang menunjukkan status bahan awal hendaklah ditempelkan oleh personil yang ditunjuk oleh kepala bagian Pengawasan Mutu. Untuk mencegah kekeliruan, label tersebut hendaklah berbeda dengan label yang digunakan oleh pemasok misalnya dengan mencantumkan nama atau logo perusahaan. Bila status bahan mengalami perubahan, maka label penunjuk status hendaklah juga diubah. Persediaan bahan awal hendaklah diperiksa secara berkala untuk meyakinkan bahwa wadah tertutup rapat dan diberi label dengan benar, dan dalam kondisi yang baik. Terhadap bahan tersebut hendaklah dilakukan pengambilan sampel dan pengujian ulang secara berkala sesuai dengan spesifikasi yang ditetapkan. Pelaksanaan pengambilan sampel ulang hendaklah diawali dengan p enempelan label uji ulang dan/atau dengan menggunakan sistem dokumentasi yang sama efektifnya. Bahan awal, terutama yang dapat mengalami kerusakan karena terpapar pada panas, hendaklah disimpan di dalam ruangan yang suhu udaranya dikendalikan dengan ketat; bahan yang peka terhadap kelembaban atau cahaya hendaklah disimpan dengan benar di dalam ruangan yang dikendalikan kondisinya. Penyerahan bahan awal untuk produksi hendaklah dilakukan hanya oleh personil yang berwenang sesuai dengan prosedur yang telah disetujui. Catatan persediaan bahan hendaklah disimpan dengan baik agar rekonsiliasi persediaan dapat dilakukan. Alat timbang hendaklah diverifikasi tiap hari sebelum dipakai untuk membuktikan bahwa kapasitas, ketelitian dan ketepatannya memenuhi persyaratan sesuai dengan jumlah bahan yang akan ditimbang. Semua bahan awal yang ditolak hendaklah diberi penandaan yang menyolok, ditempatkan terpisah dan dimusnahkan atau dikembalikan kepada pemasoknya. Validasi Proses
Studi validasi hendaklah memperkuat pelaksanaan CPOB dan dilakukan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan. Sebelum suatu Prosedur Pengolahan Induk diterapkan, hendaklah diambil langkah untuk membuktikan prosedur tersebut cocok untuk pelaksanaan produksi rutin, dan bahwa proses yang telah ditetapkan dengan menggunakan bahan dan peralatan yang telah ditentukan, akan senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu. Perubahan yang berarti dalam proses, peralatan atau bahan hendaklah disertai dengan tindakan validasi ulang untuk menjamin bahwa perubahan tersebut akan tetap menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu. Sebaiknya secara rutin dilakukan validasi atau peninjauan ulang secara kritis terhadap proses dan prosedur produksi untuk memastikan bahwa proses dan prosedur tersebut tetap mampu memberikan hasil yang diinginkan.
Pencegahan pencemaran silang
Pencemaran bahan awal atau produk oleh bahan atau produk lain harus dihindarkan. Risiko pencemaran silang ini dapat timbul akibat tidak terkendalinya debu, gas, uap, percikan atau organisme dari bahan atau produk yang sedang diproses, dari sisa yang tertinggal pada alat dan pakaian kerja operator. Tingkat risiko pencemaran ini tergantung dari jenis pencemar dan produk yang tercemar. Di antara pencemar yang paling berbahaya adalah bahan yang dapat menimbulkan sensitisasi kuat, preparat biologis yang mengandung mikroba hidup, hormone tertentu, bahan sitotoksik, dan bahan lain berpotensi tinggi. Produk yang paling terpengaruh oleh pencemaran adalah sediaan parenteral, sediaan yang diberikan dalam dosis besar dan/atau sediaan yang diberikan dalam jangka waktu yang panjang. Tiap tahap proses, produk dan bahan sebaiknya dilindungi terhadap pencemaran mikroba dan pencemaran lain. Pencemaran silang sebaiknya dihindari dengan tindakan teknis atau pengaturan yang tepat, misalnya:
produksi di dalam gedung terpisah (diperlukan untuk produk seperti penisilin, hormon seks, sitotoksik tertentu, vaksin hidup, dan sediaan yang mengandung bakteri hidup dan produk biologi lain serta produk darah); tersedia ruang penyangga udara dan penghisap udara memperkecil risiko pencemaran yang disebabkan oleh udara yang disirkulasi ulang atau masuknya udara yang tidak diolah atau udara yang diolah secara tidak memadai; memakai pakaian pelindung yang sesuai di area di mana produk yang berisiko tinggi terhadap pencemaran silang diproses; melaksanakan prosedur pembersihan dan dekontaminasi yang terbukti efektif, karena pembersihan alat yang tidak efektif umumnya merupakan sumber pencemaran silang; menggunakan sistem self-contained; pengujian residu dan menggunakan label status kebersihan pada alat.
Tindakan pencegahan terhadap pencemaran silang dan efektifitasnya hendaklah diperiksa secara berkala sesuai prosedur yang ditetapkan. Sistem penomoran Bets/Lot
Tersedia sistem yang menjelaskan secara rinci penomoran bets/lot dengan tujuan untuk memastikan bahwa tiap bets/lot produk antara, produk ruahan atau produk jadi dapat diidentifikasi. Sistem penomoran bets/lot yang digunakan pada tahap pengolahan dan t ahap pengemasan hendaklah saling berkaitan. Sistem penomoran bets/lot hendaklah menjamin bahwa nomor bets/lot yang sama tidak dipakai secara berulang. Alokasi nomor bets/lot hendaklah segera dicatat dalam suatu buku log. Catatan tersebut hendaklah mencakup tanggal pemberian nomor, identitas produk dan ukuran bets/lot yang bersangkutan. Penimbangan dan Penyerahan
Penimbangan atau penghitungan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus produksi dan memerlukan dokumentasi serta rekonsiliasi yang lengkap. Pengendalian terhadap pengeluaran bahan dan produk tersebut untuk produksi, dari gudang, area penyerahan, atau antar bagian produksi,vadalah sangat penting. Cara penanganan, penimbangan, penghitungan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas, produk antara, dan produk ruahan hendaklah tercakup dalam prosedur tertulis. Semua pengeluaran bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan termasuk bahan tambahan yang telah diserahkan sebelumnya ke produksi, hendaklah didokumentasikan dengan benar.Hanya bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang telah diluluskan oleh Pengawasan Mutu dan masih belum kadaluwarsa yang boleh diserahkan. Untuk menghindari terjadinya campur baur, pence maran silang, hilangnya identitas dan keragu-raguan, maka hanya bahan awal, produk antara dan produk ruahan yang terkait dari satu bets saja yang boleh ditempatkan dalam area penyerahan. Setelah penimbangan, penyerahan dan penandaan, bahan awal, produk antara dan produk ruahan hendaklah diangkut dan disimpan dengan cara yang benar sehingga keutuhann ya tetap terjaga sampai saat pengolahan berikutnya. Sebelum penimbangan dan penyerahan, tiap wadah bahan awal sebaiknya diperiksa kebenaran penandaan, termasuk label pelulusan dari bagian Pengawasan Mutu. Kapasitas, ketelitian dan ketepatan alat timbang dan alat ukur yang dipakai hendaklah sesuai dengan jumlah bahan yang ditimbang atau ditakar. Untuk tiap penimbangan atau pengukuran. Sebaiknya dilakukan pembuktian kebenaran identitas dan jumlah bahan yang ditimbang atau diukur oleh dua orang personil yang independen, dan pembuktian tersebut dicatat. Ruang timbang dan penyerahan hendaklah dijaga kebersihannya. Bahan awal steril yang akan dipakai untuk produk steril hendaklah ditimbang dan diserahkan di area steril (lihat Glosarium: Ruang Steril). Kegiatan penimbangan dan penyerahan hendaklah dilakukan dengan memakai peralatan yang sesuai dan bersih. Bahan awal, produk antara dan produk ruahan yang diserahkan hendaklah diperiksa ulang kebenarannya dan ditandatangani oleh supervisor produksi sebelum dikirim ke bagian produksi. Sesudah ditimbang atau dihitung, bahan untuk tiap bets hendaklah disimpan dalam satu kelompok dan diberi penandaan yang jelas. Pengolahan
Semua bahan yang dipakai di dalam pengolahan hendaklah diperiksa sebelum dipakai. Kegiatan pembuatan produk yang berbeda tidak boleh dilakukan bersamaan atau berurutan di dalam ruang yang sama kecuali tidak ada risiko terjadinya campur baur atau pencemaran silang. Kondisi lingkungan di area pengolahan hendaklah dipantau dan dikendalikan agar selalu berada pada tingkat yang dipersyaratkan untuk kegiatan pengolahan. Sebelum kegiatan pengolahan dimulai hendaklah diambil langkah untuk memastikan area pengolahan dan peralatan bersih dan bebas dari bahan awal, produk atau dokumen yang tidak diperlukan untuk kegiatan pengolahan yang akan dilakukan. Semua peralatan yang dipakai dalam pengolahan hendaklah diperiksa sebelum digunakan.
Peralatan hendaklah dinyatakan bersih secara tertulis sebelum digunakan. Semua kegiatan pengolahan hendaklah dilaksanakan mengikuti prosedur yang tertulis. Tiap penyimpangan hendaklah dipertanggungjawabkan dan dilaporkan. Wadah dan tutup yang dipakai untuk bahan yang akan diolah, produk antara dan produk ruahan hendaklah bersih dan dibuat dari bahan yang tepat sifat dan jenisnya untuk melindungi produk atau bahan terhadap pencemaran atau kerusakan. Semua wadah dan peralatan yang berisi produk antara hendaklah diberi label dengan benar yang menunjukkan tahap pengolahan. Sebelum label ditempelkan, semua penandaan terdahulu hendaklah dihilangkan. Krim
krim sebaiknya diproduksi sedemikian rupa agar terlindung dari pencemaran mikroba dan pencemaran lain. Penggunaan system tertutup untuk produksi dan transfer sangat dianjurkan. Area produksi di mana produk atau wadah bersih tanpa tutup terpapar ke lingkungan baiknya diberi ventilasi yang efektif dengan udara yang disaring. Tangki, wadah, pipa dan pompa yang digunakan hendaklah didesain dan dipasang sedemikian rupa sehingga memudahkan pembersihan dan bila perlu disanitasi. Dalam mendesain peralatan hendaklah diperhatikan agar sesedikit mungkin adanya residu yang terkumpul dan menyebabkan perkembangbiakan mikroba. Penggunaan peralatan dari kaca sedapat mungkin dihindarkan. Baja tahan karat bermutu tinggi merupakan bahan pilihan untuk bagian peralatan yang bersentuhan dengan produk. Kualitas kimia dan mikrobiologi air yang digunakan hendaklah ditetapkan dan selalu dipantau. Pemeliharaan sistem air sebaiknya diperhatikan untuk menghindari perkembangbiakan mikroba. Sanitasi secara kimiawi pada system air hendaklah diikuti pembilasan yang prosedurnya telah divalidasi agar sisa bahan sanitasi dapat dihilangkan secara efektif. Ketelitian sistem pengukur hendaklah diverifikasi. Tongkat pengukur hanya boleh digunakan untuk bejana tertentu dan telah dikalibrasi untuk bejana yang bersangkutan. Tongkat pengukur hendaklah terbuat dari bahan yang tidak bereaksi dan tidak menyerap (misal: bukan kayu). Perhatian hal untuk mempertahankan homogenitas campuran selama pengisian. Proses pencampuran dan pengisian baiknya divalidasi. Perhatian khusus diberikan pada awal pengisian, sesudah penghentian dan pada akhir proses. pengisian untuk memastikan produk selalu dalam keadaan homogen. Bahan Pengemas
Pengadaan, penanganan dan pengawasan bahan pengemas primer dan bahan pengemas cetak serta bahan cetak lain. Perhatian khusus diberikan kepada bahan cetak. Bahan cetak tersebut sebaiknya disimpan dengan kondisi keamanan yang memadai dan orang yang tidak berkepentingan dilarang masuk. Label lepas dan bahan cetak lepas lain hendaklah disimpan dan diangkut dalam wadah tertutup untuk menghindarkan campur baur. Tiap penerimaan atau tiap bets bahan pengemas primer sebaiknya diberi nomor yang spesifik atau penandaan yang menunjukkan identitasnya. Bahan pengemas primer, bahan pengemas cetak atau bahan cetak lain yang tidak berlaku lagi sebaiknya dimusnahkan dan pemusnahannya dicatat. Untuk menghindari campur baur, hanya satu jenis bahan pengemas cetak atau bahan cetak tertentu saja yang diperbolehkan diletakkan di tempat
kodifikasi pada saat yang sama. Sebaiknya ada sekat pemisah yang memadai antar tempat kodifikasi tersebut.
Kegiatan Pengemasan
Kegiatan pengemasan berfungsi membagi dan mengemas produk ruahan menjadi produk jadi. Pengemasan hendaklah dilaksanakan di bawah pengendalian yang ketat untuk menjaga identitas, keutuhan dan mutu produk akhir yang dikemas. Sebaiknya ada prosedur tertulis yang menguraikan penerimaan dan identifikasi produk ruahan dan bahan pengemas, pengawasan untuk menjamin bahwa produk ruahan dan bahan p engemas cetak dan bukan cetak serta bahan cetak lain yang akan dipakai adalah benar, pengawasan selama proses pengemasan rekonsiliasi terhadap produk ruahan, bahan pengemas cetak dan bahan cetak lain, serta pemeriksaan hasil akhir pengemasan. Semua kegiatan pengemasan hendaklah dilaksanakan sesuai dengan instruksi yang diberikan dan menggunakan bahan pengemas yang tercantum dalam Prosedur. Pengemasan Induk. Rincian pelaksanaan pengemasan dicatat dalam Catatan Pengemasan Bets. Sebelum kegiatan pengemasan dimulai, sebaiknya dilakukan pemeriksaan untuk memastikan bahwa area kerja dan peralatan telah bersih serta bebas dari produk lain, sisa produk lain atau dokumen lain yang tidak diperlukan untuk kegiatan pengemasan yang bersangkutan.Semua penerimaan produk ruahan, bahan pengemas dan bahan cetak lain sebaiknya diperiksa dan diverifikasi kebenarannya terhadap Prosedur Pengemasan Induk atau perintah pengemasan khusus. Pra-kodifikasi Bahan Pengemas
Label, karton dan bahan pengemas dan bahan cetak lain yang memerlukan prakodifikasi dengan nomor bets/lot, tanggal daluwarsa dan informasi lain sesuai dengan perintah pengemasan sebaiknya diawasi dengan ketat pada tiap tahap proses, sejak diterima dari gudang sampai menjadi bagian dari produk atau dimusnahkan. Bahan pengemas dan bahan cetak lain yang sudah dialokasikan untuk prakodifikasi hendaklah disimpan di dalam wadah yang tertutup rapat dan ditempatkan di area terpisah serta terjamin keamanannya. Proses pra-kodifikasi bahan pengemas dan bahan cetak lain dilakukan di area yang terpisah dari kegiatan pengemasan lainnya. Seluruh bahan pengemas dan bahan cetak lain yang telah diberi prakodifikasi akan diperiksa sebelum ditransfer ke area peng emasan. Kesiapan Jalur
Segera sebelum menempatkan bahan pengemas dan bahan cetak lain pada jalur pengemasan, personil penanggung jawab yang ditunjuk dari bagian pengemasan akan melakukan pemeriksaan kesiapan jalur sesuai dengan prosedur tertulis yang disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu), untuk: a) memastikan bahwa semua bahan dan produk yang sudah dikemas dari kegiatan pengemasan sebelumnya telah benar disingkirkan dari jalur pengemasan dan area sekitarnya;
b) memeriksa kebersihan jalur dan area sekitarnya: dan c) memastikan kebersihan peralatan yang akan dipakai. Praktik Pengemasan
Risiko kesalahan terjadi dalam pengemasan dapat diperkecil dengan cara sebagai berikut: a) menggunakan label dalam gulungan; b) pemberian penandaan bets pada jalur pemasangan label; c) dengan menggunaan alat pemindai dan penghitung label elektronis; d) label dan bahan cetak lain didesain sedemikian rupa sehingga masingmasing mempunyai tanda khusus untuk tiap produk yang berbeda; dan e) di samping pemeriksaan secara visual selama pengemasan berlangsung, hendaklah dilakukan pula pemeriksaan secara independen oleh bagian Pengawasan Mutu selama dan pada akhir proses pengemasan. Produk yang penampilannya mirip sebaiknya tidak dikemas pada jalur yang berdampingan kecuali ada pemisahan secara fisik. Pada tiap jalur pengemasan nama dan nomor bets produk yang sedang dikemas dapat terlihat dengan jelas. Wadah yang dipakai untuk menyimpan produk ruahan, produk yang baru sebagian dikemas, atau diberi label atau penandaan yang menunjukkan identitas, jumlah, nomor bets dan status produk tersebut. Wadah yang akan diisi diserahkan ke jalur atau tempat pengemasan dalam keadaan bersih. Semua orang di bagian pengemasan akan memperoleh pelatihan agar memahami persyaratan pengawasan selama proses dan melaporkan tiap penyimpangan yang ditemukan pada saat mereka menjalankan tanggung jawab spesifik tersebut. Area pengemasan akan dibersihkan secara teratur dan sering selama jam kerja dan tiap ada tumpahan bahan. Kebersihan sangat diutamakan untuk membuat sediaan yang bagus. Penyelesaian Kegiatan Pengemasan
Pada penyelesaian kegiatan pengemasan, hendaklah kemasan terakhir diperiksa dengan cermat untuk memastikan bahwa kemasan produk tersebut sepenuhnya sesuai dengan Prosedur Pengemasan Induk. Hanya produk yang berasal dari satu bets dari satu kegiatan pengemasan saja yang boleh ditempatkan pada satu palet. Bila ada karton yang tidak penuh maka jumlah kemasan hendaklah dituliskan pada karton tersebut. Setelah proses rekonsiliasi pengemasan, kelebihan bahan pengemas danproduk ruahan yang akan disingkirkan dan diawasi dengan ketat agar hanya bahan dan produk yang dinyatakan memenuhi syarat saja yang dapat dikembalikan ke gudang untuk dimanfaatkan lagi. Bahan dan produk tersebut akan diberi penandaan yang jelas. Pengawasan selama proses
Untuk memastikan keseragaman bets dan keutuhan obat, prosedur tertulis yang menjelaskan pengambilan sampel, pengujian atau pemeriksaan yang harus dilakukan selama proses dari tiap bets produk hendaklah dilaksanakan sesuai dengan metode yang telah disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan hasilnya dicatat. Pengawasan tersebut dimaksudkan untuk memantau hasil dan memvalidasi kinerja dari proses produksi yang mungkin menjadi penyebab variasi karakteristik produk selama proses berjalan. Prosedur tertulis untuk pengawasan. Di samping itu, pengawasan selama proses sebaiknya mencakup, tapi tidak terbatas pada prosedur umum sebagai berikut: a) semua parameter produk, volume atau jumlah isi produk hendaklah diperiksa pada s aat awal dan selama proses pengolahan atau pengemasan; dan b) kemasan akhir hendaklah diperiksa selama proses pengemasan dengan selang waktu yang teratur untuk memastikan kesesuaiannya dengan spesifikasi dan memastikan semua komponen sesuai dengan yang ditetapkan dalam Prosedur Pengemasan Induk. Selama proses pengolahan dan pengemasan bets hendaklah diambil sampel pada awal, tengah dan akhir proses oleh personil yang ditunjuk. Hasil pengujian/inspeksi selama proses hendaklah dicatat, dan dokumen tersebut hendaklah menjadi bagian dari catatan bets. Spesifikasi pengawasan selama proses hendaklah konsisten dengan spesifikasi produk. Spesifikasi tersebut hendaklah berasal dari hasil rata-rata proses sebelumnya yang diterima dan bila mungkin dari hasil estimasi variasi proses dan ditentukan dengan menggunakan metode statistis yang cocok bila ada.
2.4 IPC selama Proses berlangsung
Pemastian Mutu adalah totalitas semua pengaturan yang dibuat dengan tujuan untuk memastikan bahwa obat dihasilkan dengan mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Pemastian Mutu mencakup Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) ditambah dengan faktor lain. CPOB bertujuan untuk menjamin obat yang dibuat secara konsisten, memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. CPOB mencakup produksi dan pengawasan mutu. Pengawasan selama proses produksi (in process control) merupakan hal yang yang penting dalam pemastian mutu produk. Pengawasan selama proses (in-process control) produksi sangat perlu dilakukan untuk menjaga kualitas dari sediaan farmasi yang dibuat, memastikan keseragaman batch, dan keutuhan obat terjamin. Pengujian atau pemeriksaan yang harus dilakukan selama proses dari tiap batch produk hendaklah dilaksanakan sesuai dengan metode yang telah disetujui oleh kepala bagian manajemen mutu. Pengawasan tersebut dimaksudkan untuk memantau hasil dan mevalidasi kinerja dari proses produksi yang mungkin menjadi penyebab variasi karakteristik produkl selama proses berjalan.
Pengawasan selama proses produksi harus mencakup semua parameter produk, termasuk berat dan volume isi dari produk hendaklah diperiksa pada saat awal dan selama proses pengolahan sampai pengemasan. Kemasan akhirpun hendaklah diperiksa selama proses pengemasan untuk memastikan kesesuain dengan spesifitas dan semua komponen sesuai dengan yang tertera pada kemasan primer. Tujuan dilakukan pengawasan selama berlangsungnya proses pengolahan yaitu untuk mencegah terlanjur diproduksinya obat yang tidak memenuhi spesifikasi. Laboratorium pengujian IPC terletak di area produksi. Pengawasan ini dilakukan dengan cara mengambil contoh dan mengadakan pemeriksaan dan pengujian terhadap produk yang dihasilkan pada tahap-tahap tertentu dari proses pengolahan. Pengawasan dalam proses pengolahan dilaksanakan oleh 2 pihak, yaitu : 1. Bagian produksi, yang menjamin bahwa mesin dan peralatan produksi serta proses yang digunakan akan menghasilkan produk yang memenuhi spesifikasi yang ditetapkan. 2. Bagian pengawasan mutu, yang meyakinkan bahwa produk yang dihasilkan pada tahap tertentu telah memenuhi spesifikasi yang ditetapkan sebelum dilanjutkan proses berikutnya. Bagian pengawasan mutu menentukan apakah tahap lanjutan dari proses pengolahan dapat dilaksanakan berdasarkan hasil pengujian yang dilakukan. Dalam proses produksi produk semisolid, dilakukan pemeriksaan selama proses produksi ( In Process Control ) oleh personil produksi. IPC dilakukan pada tahap – tahap kritis selama proses pembuatan sediaan krim, misal : a. Mixing Process : pH, Homogenitas, Kehalusan b. Filling Process : Bobot isi tube, Penampilan, Pencetakan tanggal kadaluarsa dan nomor bets Pengawasan dalam proses pengolahan (IPC) hendaklah meliputi pengujian parameter kualitas antara lain : Pada sediaan Krim : Pemerian, pH, Bobot rata – rata, Homogenitas, dan Kadar bahan aktif. Pengawasan dalam proses pengemasan hendaklah meliputi pemeriksaan parameter kualitas, antara lain :
a. Kerapatan tutup wadah seperti tutup botol dan tutup tube. b. Jumlah satuan produk dalam kemasan. c. Kebenaran dan kebersihan bahan pengemas yang dipakai. d. Kerapian pengemasan, penulisan nomor bets, tanggal kadaluarsa. e. Kebocoran produk yang dikemas dalam strip.
BAB III PENUTUPAN 3.1 Kesimpulan
Terdapat dua metode pembuatan sediaan krim yakni pelelehan dan triturasi. Pada skala industri dibuat dalam skala batch yang cukup besar dan keberhasilan produksi sangat tergantung dari tahap-tahap pembuatan dan proses pemindahan dari satu tahap pembuatan ke tahap yang lain. Untuk alur proses produksi krim dan salep diawali pada ruang bahan baku. Kemudian dilanjutkan dengan proses pencampuran. Quality control pun teramat perlu dilakukan setelah sediaan usai dibuat. Alat yang digunakan pada proses pembuatan krim skala industri adalah shear mixer. Alat ini sangat cocok untuk pencampuran kedua fase ketika krim hendak dibuat. Tahapan produksi yang harus dilakukan adalah pengecakan bahan, validasi proses, upaya pencegahan pencemaran silang, sistem penomoran, penimbangan dan penyerahan, proses pengolahan dan proses pengemasan. Tahapan-tahapan tersebut sangat perlu dilakukan dan juga perlu pengawasan agar berjalan dengan baik. Sehingga akan menghasilkan sediaan krim yang baik. Pemastian Mutu adalah totalitas semua pengaturan yang dibuat dengan tujuan untuk memastikan bahwa obat dihasilkan dengan mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Pemastian Mutu mencakup Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) ditambah dengan faktor lain. Tujuan dilakukan pengawasan selama berlangsungnya proses pengolahan yaitu untuk mencegah terlanjur diproduksinya obat yang tidak memenuhi spesifikasi.
DAFTAR PUSTAKA
Bhatt B, Agrawal SS. 2007. Pharmaceutical Engineering . New Delhi: Delhi Institute of Pharmaceutical Science and Research. Ditjen POM. 1979. Farmakope Indonesia Edisi III. Departemen Kesehatan RI: Jakarta. http://www.ointmentcreammanufacturingplant.com/process.html. Diakses pada Senin, 12 Juni 2017 pukul 4.04 pm.
