Sifilis

Sifilis: Menggunakan Pendekatan Modern Untuk Memahami Penyakit Tua Abstrak Sifilis adalah infeksi yang menarik dan membingungkan, dengan manifestasi klinis

beragam

dan

ambiguitas

dalam

diagnostik

dan

manajemen.

Treponema pallidum subsp. pallidum, agen sifilis, menantang untuk dipelajari karena sebagian tidak dapat dikultur maupun dimanipulasi secara genetik. Di sini, kita meninjau kemajuan terbaru dalam penerapan teknik molekuler modern untuk memahami dasar biologis penyakit banyak tingkatan ini dan untuk pengembangan alat-alat baru untuk diagnosis, untuk memprediksi kemanjuran pengobatan dengan antibiotik alternatif, dan untuk mempelajari penularan infeksi melalui populasi jaringan.

Treponema Treponema pallidum  —  Agen  Agen penyebab

Treponema pallidum subsp. pallidum (T. pallidum) merupakan bakteri gram negatif, yang mana mampu bertahan selama beberapa dekade di dalam host mamalia, namun sangat rapuh secara ex vivo (di luar organisme). Hal ini dapat dibudidayakan hanya secara peralihan in vitro pada kelinci sel epitel dan harus disebarkan pada kelinci untuk mempertahankan strain untuk pemeriksaan laboratorium. Akibatnya, manipulasi genetik organisme ini belum mungkin. Selain itu, repertoar terbatas reagen imunologi tersedia untuk kelinci menambah tantangan dalam mempelajari respon imun terhadap organisme ini. Hasil analisa terhadap T. pallidum genome mengungkapkan adanya peran  penting dari kemapuan metabolisme (1). T. pallidum memiliki gen yang mengkode enzim yang terlibat dalam glikolisis tetapi kekurangan terhadap gen yang terkait dengan siklus asam trikarboksilat dan sistem transpor elektron. Demikian pula, memiliki paling sedikit gen yang terkait dengan sintesis nukleotida, asam amino, dan lipid. Genom mengkode untuk beberapa protein

1

transport, mengindikasikan bahwa mungkin bergantung pada pemungutan senyawa yang diperlukan dari host manusia (1). Meskipun kesulitan dalam bekerja dengan T. pallidum, banyak hal yang telah dipelajari tentang patogenesa sifilis berdasarkan molekul dasarnya. Untuk setiap tahap infeksi, kita meninjau langkah-langkah yang paling dekat dari  patogenesis. Riwayat alami sifilis Sifilis primer - transmisi, adhesi, respon imun host lokal . T. pallidum

 biasanya menular secara seksual melalui abrasi mikro di membran mukosa atau kulit dan cepat memasuki aliran darah untuk menyebarkan ke jaringan lain. T.  pallidum dapat diidentifikasi dengan PCR dalam aliran darah pasien dengan semua tahap sifilis, dan jumlah treponema dalam darah tertinggi selama sifilis tahap awal (2, 3). Individu dengan lesi sifilis awal yang paling dapat mentransmisikan T. pallidum. Sementara risiko infeksi pada individu yang terpapar adalah sekitar 30% (kisaran, 10% -80%) (4-6), studi inokulasi dengan strain Nichols T. pallidum menunjukkan bahwa ID50 intradermal hanya 57 organisme (7). Sejarah alami infeksi pallidum T. diringkas dalam Gambar 1.

2

Gambar

1.

Riwayat

alami

sifilis

yang

tidak

diobati

pada

individu

imunokompeten. Persentase individu berkembang untuk tahap tertentu serta interval waktu didasarkan pada informasi dalam referensi 137, 146, dan 147 (berdasarkan data dari ref. 146-148).

Untuk menentukan infeksi, T. pallidum menempel ke epitel sel dan komponen matriks ekstraseluler pada kulit dan mukosa. Beberapa protein  pallidum T. memediasi perlekatan, termasuk TP0155 dan TP0483, yang mengikat fibronektin matriks dan kedua bentuk larut dan matriks fibronektin, masingmasing (8). TP0136, protein diidentifikasi oleh reaktivitas dengan sera sifilis  primer manusia (9), juga mengikat fibronektin manusia (10). TP0751 dapat mengikat laminin, yang memiliki konsentrasi tertinggi di membran basal (11-13), dan fibrinogen, protein pembekuan darah yang berfungsi untuk mengandung  bakteri

(13).

TP0751

juga

dapat

menurunkan

laminin

dan

fibrinogen

menggunakan protease yang terikat dengan zinc, yang mungkin menjadi sarana yang T. pallidum menyebar ke jaringan sekitarnya dan aliran darah (13). T. Pallidum bereplikasi di lokasi inokulasi awal, membagi setiap 30-33  jam (14, 15), menginduksi respon inflamasi lokal yang menyebabkan dalam

3

chancre yang tidak nyeri (ulserasi kemerahan, keras dan tidak nyeri) sekitar 3-6 minggu setelah infeksi awal. Dalam setiap chancre, berkembang biak spirochetes yang dikelilingi oleh sel-sel kekebalan, termasuk + CD4 dan sel CD8 + T, sel  plasma, dan makrofag, yang menghasilkan IL-2 dan IFN-γ sitokin, yang menunjukkan respon Th1-miring (16-21). Jaringan nekrosis dan ulserasi terjadi karena vaskulitis pembuluh kecil, dan pengeluaran sel-sel imun menyebabkan limfadenopati regional.. Dalam 3-8 minggu, chancre sembuh,yang mengindikasi  pembersihan T. Pallidum secara lokal. Namun, saat ini, T. pallidum telah menyebar secara sistemik ke beberapa jaringan dan organ, memulai tingkatan sifilissekunder. Sifilis sekunder - motilitas, respon imun host sistemik, diagnosis,  penyebaran sistemik. T. pallidum bergerak sendiri menggunakan mekanisme  pembuka botol seperti dengan memutar sekitar sumbu longitudinal, menggunakan endoflagella terkandung dalam ruang periplasma antara membran sitoplasma dan membran luar (22-24). T. pallidum melintasi persimpangan ketat antara sel-sel endotel (25, 26) untuk memasuki ruang perivaskular, di mana sejumlah besar treponema dan sel-sel kekebalan menumpuk. Berdasarkan gambar mikroskop elektron dari lesi kulit sifilis sekunder, T. pallidum juga dapat menggunakan transcytosis menyebar melalui endotelium (27). T. pallidum dapat menginduksi  produksi MMP-1 (28), yang menurunkan kolagen dan dapat mempermudah akses dan jalan keluar dari aliran darah, yang mengakibatkan penyebaran sistemik. Biasanya dalam waktu 3 bulan dari infeksi, gejala sifilis sekunder muncul. Manifestasi klinis yang paling yang umum adalah ruam makulopapular disebar diseminata. Gejala tambahan mungkin termasuk malaise, penurunan berat badan, nyeri otot, limfadenopati generalisata, alopesia merata, meningitis, radang mata, mucous patch (peradangan lokal dari jaringan mukosa di rongga mulut dan alat kelamin), hepatitis, dan dismotilitas lambung (29, 30), mencerminkan invasi T.  pallidum dan mengakibatkan infiltrasi sel imun dari jaringan ini. Meskipun T. pallidum memiliki kesamaan struktural untuk bakteri Gramnegatif klasik, seperti memiliki membran luar dan dalam dan ruang periplasmic, tidak memiliki lipopolisakarida, sebuah glycolipid proinflamasi kuat, dan tidak

4

menghasilkan protein beracun yang dikenal. Oleh karena itu, sebagian besar gejala dan kerusakan jaringan yang terkait dengan sifilis adalah karena aktivasi inflamasi host dan respon imun. Paparan seluruh T. pallidum dan TpN47 lipoprotein yang dapat menginduksi ekspresi adhesi molekul-ICAM 1, VCAM-1, dan E-selektin (25, 31), yang penting dalam adhesi sel kekebalan tubuh untuk endotel pembuluh darah untuk migrasi ke situs dari terinfeksi jaringan. Pasien dengan sifilis sekunder memiliki respon imun lokal di kulit, yang terdiri dari monosit, makrofag, CD4 + dan CD8 + T sel, dan DC (32-34). Tanggapan  proinflamasi ini disebabkan bagian lipid yang terdapat pada banyak lipoprotein T.  pallidum (35, 36). Lesi sifilis awal transien mengandung leukosit kurang  polymorphonuclear (PMN) (37), dan suntikan rekombinan T. pallidum lipoprotein TpN17 (TP0435) dan TpN47 (TP0574) ke dalam dermis dapat menginduksi infiltrasi transien PMN (35, 38), serta pengayaan lokal monosit, makrofag, sel memori T, dan DC (38,39). Interaksi TpN47 dengan TLR2 pada permukaan makrofag menginduksi  produksi IL-12 (40). Ketika DC terkena T. pallidum atau dimurnikan TpN47, mereka melepaskan sitokin inflamasi, seperti IL-1β, IL-6, IL-12, dan TNF-α (41), dan mengekspresikan penanda pematangan, termasuk CD54, CD83, dan MHC kelas II (38, 39, 41-43). Lipoprotein T. Pallidum juga merangsang makrofag dan DC dengan mengikat CD14, yang mentransmisikan sinyal aktivasi melalui heterodimer TLR1 / TLR2 (40, 44, 45). Miniferritin TpF1 merangsang monosit manusia untuk melepaskan IL-10 dan TGF-β, yang merupakan sitokin utama yang mempromosikan Treg diferensiasi (sel T regulator) dan juga memungkinkan T. Pallidum menetap jangka panjang dan persisten dalam host manusia (46). Sel T CD8 + hadir dalam kulit bersamaan dengan pewarnaan untuk IFN- γ, perforin, dan granzim B (32), serta IL-17 (34). Studi dari sampel kulit lesi dari pasien dengan sifilis sekunder menunjukkan bahwa sel-sel plasma muncul kemudian (34). Respon imun humoral menghasilkan antibodi yang berfungsi dalam opsonisasi (47) dan melengkapi-dimediasi imobilisasi atau netralisasi (48, 49). Makrofag

membersihkan T. pallidum dari situs infeksi melalui fagositosis

organisme yang menempel (47, 50) menggunakan kedua IgG dan IgM antibodi

5

(51, 52). Sebuah studi menggunakan sebuah array dari 882 polipeptida diprediksi  berada di T. pallidum proteome diidentifikasi 106 protein yang bisa menginduksi respon antibodi terdeteksi (53). Dua T. pallidum lipoprotein yang menginduksi titer antibodi tinggi yang TpN17 dan TpN47 (54-57), yang keduanya digunakan dalam baru enzim dan chemiluminescence immunoassay (EIA / CIA) uji serologis untuk sifilis. Analisis genom T. pallidum memprediksi bahwa ada sebanyak 22 lipoprotein diduga dalam organisme (1). Pengukuran antibodi penting untuk skrining dan diagnosis sifilis. Dua kategori antibodi - disebut "non-treponemal," yang ditujukan terhadap fosfolipid, dan "treponema," yang ditujukan terhadap T. pallidum polipeptida - telah digunakan untuk tujuan ini. Antibodi non-treponemal terdeteksi oleh reagen  plasma cepat(RPR) tes, Veneral disease Research Laboratory ( VDRL) tes, dan Toludine Red unheated Serum Test  (TRUST). Antibodi treponema terdeteksi oleh  Fluorescent Treponemal antibody-absorbed   (FTA-ABS) uji atau dengan aglutinasi dalam T. pallidum hemaglutinasi (TPHA) atau aglutinasi partikel T. Pallidum(TP-PA) tes. Secara tradisional, infeksi T. pallidum telah didiagnosis dengan menggunakan tes skrining non-treponemal, dengan hasil yang reaktif dikonfirmasi menggunakan tes serologi treponemal.  Rapid Point-of-care test (58), EIAs(59), dan CIAS (60, 61) telah dikembangkan yang mendeteksi anti-treponemal IgM dan IgG, biasanya untuk protein T. pallidum rekombinan. Tes EIA / CIA dapat otomatis, yang telah menyebabkan beberapa laboratorium yang besar di Amerika Serikat untuk menggunakan direvisi algoritma skrining sifilis dimulai dengan tes treponemal. Tes positif selanjutnya dikonfirmasi dengan tes non-treponemal, dan sera sumbang harus diuji ulang dengan tes treponemal tradisional. Salah satu kelemahan dari tes ini baru adalah bahwa mereka tidak bisa membedakan antara sifilis baru dan terpencil, atau antara dirawat dan diobati infeksi. Selain itu, karena tes EIA / CIA baru yang lebih sensitif dibandingkan dengan fluoresensi atau aglutinasi tes, banyak serum yang reaktif dalam tes EIA / CIA yang reaktif dalam tes non-treponemal konfirmasi, terutama pada populasi berisiko rendah seperti hamil wanita (62). Hasil ini telah menyebabkan kekhawatiran tentang kekhususan

6

antigen yang digunakan dalam tes ini untuk infeksi sifilis. Memang, sebuah  penelitian yang diterbitkan (63) melaporkan bahwa orang dengan penyakit  periodontal membawa treponema oral yang dapat dideteksi dengan antibodi monoklonal terhadap antigen TpN47 yang sama digunakan dalam banyak tes EIA / CIA. Orang dengan penyakit periodontal memiliki antibodi terdeteksi untuk ini dan antigen pallidum T. lainnya. Kekhawatiran terkait tambahan mengenai skrining dengan tes treponemal otomatis meliputi peningkatan pelayanan kesehatan dan biaya kesehatan masyarakat yang disebabkan oleh tindak lanjut dari  pemeriksaan belum dikonfirmasi EIA / CIA. Dalam

percobaan

terhadap

kelinci,

meskipun

kehadiran

antibodi

fungsional, imunisasi pasif dengan serum kekebalan gagal untuk memberikan kekebalan protektif terhadap infeksi T. pallidum (64), menunjukkan bahwa imunitas seluler juga diperlukan untuk perlindungan. Hubungan antara imunitas humoral dan seluler pada manusia ditunjukkan dalam studi dari PBMC manusia terkena in vitro T. pallidum: internalisasi treponema oleh makrofag difasilitasi oleh serum sifilis manusia, menyebabkan sekresi TNF-α, IL-6, dan IL -1β oleh makrofag dan mengakibatkan produksi IFN-γ oleh sel NK, sel NK T, dan sel T (65). Setelah sebagian besar T. pallidum telah dibersihkan dalam model infeksi kelinci, beberapa organisme tetap dan mampu menahan makrofag menelan  bahkan di hadapan serum kekebalan (66), menunjukkan subpopulasi ini mungkin dapat menghindari antibodi opsonic, bertahan untuk penyebabnya tahap laten atau lambat infeksi.  Invasi SSP awal dan keterlibatan neurologis. Sementara keterlibatan SSP infeksi sifilis yang klasik dianggap sebagai tahap tersier infeksi, invasi sistem saraf oleh T. pallidum dan neurosifilis terjadi dalam beberapa hari atau minggu infeksi. Neurosifilis didiagnosis dengan manifestasi klinis (lihat di bawah) dan  juga oleh cairan serebrospinal (CSF) kelainan seperti peningkatan sel darah putih (WBC) menghitung, protein CSF tinggi, atau reaktif tes CSF-VDRL. Banyak  pasien yang terkena mungkin asimtomatik meskipun kehadiran CSF normal. Sementara kebanyakan pasien dengan infeksi SSP muncul untuk mengontrol atau jelas infeksi SSP oleh T. pallidum, faktor yang mendasari

7

 perkembangan selanjutnya dari neurosifilis gejala pada beberapa pasien tidak diketahui. Neurosifilis simtomatik dan asimtomatik lebih umum ketika titer serum RPR adalah 01:32 atau lebih besar tanpa memandang status HIV, atau orang yang terinfeksi HIV ketika darah perifer CD4 + T adalah 350 atau lebih sedikit sel / ml (67-70). Gejala neurosifilis awal dapat terjadi selama atau setelah tahap primer atau sekunder dari sifilis, terutama pada orang yang terinfeksi HIV (71) dan termasuk meningitis (sakit kepala, demam, dan leher kaku), perubahan visual (penglihatan kabur, kehilangan penglihatan, fotofobia, dan tanda-tanda peradangan lainnya okular), pendengaran berubah atau hilang, dan kelemahan wajah. Beberapa studi menunjukkan bahwa orang yang terinfeksi HIV mungkin memiliki gejala yang lebih signifikan dari neurosifilis (72), dan orang yang terinfeksi HIV yang memiliki gejala neurosifilis memiliki kelainan CSF lebih parah (70, 73). Pengobatan pasien terinfeksi HIV dengan terapi antiretroviral (ART) menurunkan kemungkinan mengembangkan neurosifilis oleh 65% (70), menunjukkan bahwa  pemulihan kekebalan dengan ART dapat mengakibatkan respon imun lokal ditingkatkan terhadap T. pallidum dan kontrol yang lebih baik dari infeksi. Diagnosis neurosifilis tanpa gejala rumit oleh fakta bahwa tidak satupun dari tindakan CSF saat ini digunakan sangat sensitif (CSF-VDRL) atau khusus (CSF WBC, protein CSF). Selain itu, infeksi HIV bersamaan itu sendiri dapat menyebabkan CSF meningkat jumlah WBC atau konsentrasi protein. Sebuah  penanda diagnostik tambahan baru-baru dijelaskan untuk neurosifilis adalah CXCL13 kemokin sel B (74).  Laten dan tersier sifilis  - variasi antigenik dan ketekunan. Meskipun respon imun host yang menghasilkan izin lokal yang efektif dari T. pallidum dari lesi primer dan sekunder, treponema bertahan dalam banyak jaringan tanpa menyebabkan tanda-tanda atau gejala klinis. Ini disebut tahap laten. Sementara T.  pallidum mungkin benih aliran darah sebentar-sebentar selama tahap laten dan dengan demikian menginfeksi janin selama kehamilan, transmisi seksual jarang. Bagaimana T. pallidum "melarikan diri" deteksi kekebalan menyebabkan tahap gigih dan kemudian infeksi? Bukti terbaru menunjukkan bahwa organisme

8

 pallidum T. mungkin dapat menghindari respon kekebalan diakuisisi oleh variasi antigenik protein permukaan bakteri, konsisten dengan resistensi terhadap fagositosis dari

treponema yang bertahan izin bakteri dari lesi primer (51).

Variasi antigenik baik dijelaskan dalam spirochetes terkait yang menye babkan kekambuhan demam (Borrelia hermsii) dan penyakit Lyme (Borrelia burgdorferi), yang masing-masing juga memiliki perjalanan klinis multistage (75, 76). Meskipun T. pallidum memiliki beberapa protein membran luar terpisahkan (23, 24, 77, 78), pendekatan bioinformatika telah mengidentifikasi  beberapa kandidat, termasuk anggota keluarga dari 12 T. pallidum ulangi (TPR)  protein (79,80). Di antara anggota keluarga TPR, TprK adalah yang terbaik dipelajari. Sebuah antibodi yang kuat dan respon imun sel T yang menimbulkan melawan TprK (81, 82), dan imunisasi dengan TprK rekombinan memberikan kekebalan parsial terhadap tantangan menular (80, 83). Antibodi yang diajukan terhadap TprK rekombinan dapat opsonize T. pallidum untuk fagositosis oleh makrofag in vitro (80). Urutan TprK berbeda secara substansial antara dan di dalam strain individu (84-86), dan keragaman ini terlokalisir ke tujuh wilayah variabe l diskrit protein, yang diprediksi akan terkena permukaan. Keragaman urutan TprK terakumulasi pengembangan berikut kekebalan yang diperoleh dalam model kelinci (86, 87). Studi molekuler dari TprK menunjukkan bahwa varian  baru muncul dengan konversi gen segmental, dengan urutan baru datang dari repertoar besar "situs donor" yang terletak di tempat lain pada kromosom (ref. 88 dan Gambar 2). Perubahan mengakibatkan terkena daerah variabel TprK memungkinkan

organisme

untuk

menghindari

antibodi

mengikat

dan

opsonophagocytosis (89). Ini TprK varian treponema bertahan cukai dan bertahan selama infeksi laten kronis.

9

Gambar 2. Konversi gen sebagai mekanisme variasi antigenik dari TprK di T.

 palli. Konversi gen sebagai mekanisme variasi antigenik dari TprK di T. pallidum. Segmen DNA varian terletak berdekatan dengan gen tprD non-timbal balik  bergabung kembali dengan daerah variabel (V1-V7) dari gen tprK di situs ekspresi untuk menghasilkan protein TprK mosaik baru.

Pada beberapa individu, infeksi laten kronis dapat mengaktifkan menyebabkan sifilis tersier, yang terjadi tahun untuk dekade setelah infeksi awal dan dapat mempengaruhi beberapa organ. Dalam sebuah penelitian retrospektif  pasien dari Oslo di era pra-antibiotik, sekitar sepertiga dari pasien dengan sifilis laten yang tidak diobati mengembangkan sifilis tersier (90). Manifestasi mungkin termasuk gumma, sifilis kardiovaskular, dan neurosifilis tersier. Di era antibiotik modern, sifilis tersier jarang terlihat, mungkin karena pengobatan sifilis yang tidak disengaja dengan antibiotik yang diresepkan untuk infeksi lainnya.

SIFILIS DAN HIV

Sejak awal epidemi HIV / AIDS , HIV - 1 ( HIV ) telah menjadi peringkat yang tinggi di antara pasien koinfeksi sifilis . Pada tahun 2002 , CDC melaporkan  bahwa 25 % dari kasus sifilis primer dan sekunder terjadi pada orang koinfeksi dengan HIV , dan tingkat kejadian sifilis pada orang yang terinfeksi HIV adalah

10

77 kali lebih besar dari pada populasi umum ( 91 ) . Jumlah kasus sifilis awal terus meningkat selama dekade terakhir di semua wilayah geografis , terutama  pada pria yang berhubungan seks dengan laki-laki , dan selama 5 tahun terakhir  baik pada pria Amerika Afrika dan wanita ( 92 ) . Sementara meningkatnya insiden sifilis mungkin karena kebiasaan yang berisiko tinggi ( 93-95 ) , tingginya angka sifilis dan koinfeksi HIV mungkin juga disebabkan karena faktor imunologi dan bakteriologi. The chancre primer dapat memfasilitasi akuisisi dan penularan HIV dengan cara mengganggu mukosa dan epitel barrier ( 96 ) . Selain itu, masuknya sel-sel imun kedalam lesi sifilis akan meningkatkan jumlah target selular yang tersedia untuk infeksi HIV dan kedekatan sel yang terinfeksi HIV untuk menularkan virus kepada pasangan. T. pallidum sendiri dan lipoprotein T.  pallidum akan meningkatkan ekspresi

CCR5 , reseptor

kemokin yang

diekspresikan pada makrofag dan DCs yang bertindak sebagai coreceptor untuk masuknya HIV ke dalam sel CD4 + ( 33 , 97 ). Hal ini tidak jelas apakah koinfeksi HIV memperburuk manifestasi klinis sifilis awal atau neurosifilis . Namun , CSF abnormal konsisten dengan neurosifilis lebih sering terjadi pada orang yang terinfeksi HIV dengan CD4 + sel T kurang dari atau sama dengan 350 sel / ml ( 67 , 69 , 98 ) . Orang yang terinfeksi HIV dengan neurosifilis memiliki konsentrasi CSF HIV RNA yang lebih tinggi , menunjukkan mungkin ada interaksi antara sifilis dan HIV di CNS ( 99 ) . Sedangkan konsekuensi jangka panjang dari infeksi sifilis pada prognosis individu yang terinfeksi HIV tidak diketahui , salah satu studi prospektif menunjukkan bahwa meskipun peningkatan sementara dalam jumlah CD4 +, sel T dan viral load , sifilis tidak muncul untuk mempengaruhi perkembangan HIV ( 100 ) . T. pallidum koinfeksi mungkin memiliki dampak yang merugikan untuk status imunologi dan virologi pada orang yang terinfeksi HIV , yang dapat meningkat dengan pengobatan sifilis , meskipun data ini bertentangan ( 101-104 ).

11

Gambar 3. Jenis strain T. pallidum diidentifikasi di seluruh dunia. Informasi jenis

strain, tahun koleksi, dan frekuensi setiap jenis galur dari setiap lokasi didasarkan  pada informasi dalam referensi 126, 127, 129-131, 133-135, 149, dan 150.

Pengobatan

Selama lebih dari 50 tahun, penisilin parenteral telah berhasil digunakan untuk mengobati orang dengan sifilis , dengan resolusi klinis dan pencegahan penularan seksual . Dengan demikian, penisilin tetap pengobatan pilihan untuk sifilis , dan  belum ada laporan bahwa ada strain yang resisten terhdap penisilin. Benzatin  penisilin G ( BPG ) , bentuk depot , digunakan untuk pengobatan standar sifilis , dan penisilin cair digunakan untuk orang dengan neurosifilis. Tidak seperti  penisilin cair , BPG tidak melewati sawar darah otak untuk mencapai T. pallidum yang mungkin telah menginvasi SSP . Ini menjadi perhatian khusus bagi orangorang yang terinfeksi HIV dengan sifilis . Pasien dengan HIV telah meningkat tingkat kegagalan serologi terhadap  pengobatan sifilis ( 105-107 ) , dan T. Pallidum yang hidup telah diisolasi dari CSF dari pasien yang terinfeksi HIV setelah pengobatan standar untuk sifilis ( 105 , 106 , 108 ) . Selain itu , orang yang terinfeksi HIV dengan neurosifilis cenderung untuk mencapai CSF yang nilai laboratoriumnya normal ( 70 , 109 ) dan mungkin

12

memakan waktu lebih lama untuk menyelesaikan kelainan CSF setelah  pengobatan , dibandingkan dengan individu yang tidak terinfeksi HIV ( 70 , 109 , 110 ) . ART efektif telah dikaitkan dengan penurunan tingkat kegagalan serologi untuk sifilis ( 70 ) . Meskipun kekhawatiran ini, CDC saat ini merekomendasikan bahwa orang yang terinfeksi HIV menjalani perlakuan yang sama yaitu mendapatkan terapi BPG untuk sifilis sebagai individu yang tidak terinfeksi HIV , dan bahwa bukti neurosifilis ( yaitu , pemeriksaan CSF ) tidak dicari pada pasien tanpa tanda-tanda atau gejala neurologis terlepas dari HIV Status ( 92 ) . Dampak jangka panjang dari rekomendasi tersebut untuk pemeriksaan CSF tidak jelas pada saat ini .  Pengobatan alternatif antibiotic oral   . Makrolid , seperti eritromisin dan azitromisin , dan antibiotik tetrasiklin, seperti tetrasiklin dan doksisiklin, merupakan alternatif terhadap pasien alergi penisilin yang tidak hamil . Tetrasiklin , doksisiklin , eritromisin dan memerlukan beberapa dosis harian selama 2-4 minggu , mengurangi kemungkinan kepatuhan pasien . Sebaliknya , azitromisin menyediakan dosis tunggal alternatif oral untuk parenteral BPG untuk sifilis dini . Sifilis awal telah berhasil diobati dengan 1 sampai 2 g dosis tunggal azitromisin oral ( 111-116 ) dengan khasiat setara dengan BPG . Sayangnya, dengan peningkatan penggunaan azitromisin untuk banyak infeksi, telah terjadi resisten yang mengkhawatirkan dalam prevalensi macrolide tahan T. pallidum. Macrolide pertama yang resisten terhadap strain T. Pallidum ( strain 14) telah diisolasi pada tahun 1977 (117, 118), dan tidak ada jenis lainnya yang resisten dilaporkan sampai tahun 2004. Strain  14 sangat resisten terhadap eritromisin dan azitromisin (117, 119) berdasarkan mutasi suatu adenin-to-guanin (A → G) pada serumpun posisi untuk A2058 pada gen E. coli 23S rRNA (120). Kegagalan klinis setelah perawatan azitromisin di San Francisco memicu  pemeriksaan strain T. pallidum dari beberapa daerah geografis, mengungkapkan kehadiran mutasi A2058G di 11% -88% dari sampe T. pallidum l (121, 122). Di San Francisco dan Seattle, prevalensi mutasi ini terus meningkat dari waktu ke waktu (121-123). Pada tahun 2009, mutasi baru, A2059G, diidentifikasi pada gen 23S rRNA di T. pallidum pasien yang telah sembuh dari Republik Ceko yang

13

gagal pengobatan dengan spiramisin, antibiotik makrolida (124); mutasi ini juga menganugerahkan perlawanan terhadap eritromisin, azitromisin, dan spiramisin. Zhou dan rekan melaporkan kegagalan pengobatan di 132 pasien yang menerima azitromisin untuk sifilis di Shanghaidari tahun 2001 sampai 2008 (125), tetapi  proporsi pasien yang terinfeksi dengan T. pallidum mutasi A2058G atau A2059G itu tidak dilaporkan. Tiga percobaan diterbitkan pada pengobatan azitromisin yang sukses di Afrika telah menyimpulkan bahwa strain macrolide yang resisten tidak hadir di Afrika. Dari catatan, pasien yang terdaftar dalam studi ini di 1994-1997, 2000-2003, dan 2000-2007 (114-116), baik sebelum atau sangat awal setelah diketahui macrolide-tahan strain tempat lain di dunia. Meskipun tidak ada data terbaru dari Afrika untuk T. pallidum yang resistensi makrolida, tidak adanya itu tidak berarti tidak adanya strain yang resisten. Meskipun program surveilans global untuk mutasi resistansi macrolide  belum dikembangkan untuk T. pallidum , laporan yang tersebar dari berbagai  benua menunjukkan bahwa strain yang resisten ini tersebar luas , dan sangat  berhati-hati disarankan dalam pertimbangan penggunaan azitromisin untuk mengobati sifilis .

Molecular strain typing of T. pallidum

Kemampuan untuk mengungkapkan informasi yang

penting tentang jaringan

transmisi infeksi sifilis dan, terutama, untuk memahami perkembangan dan  penyebaran strain resisten antibiotik memerlukan metode untuk membedakan satu strain dari T. pallidum dari yang lain. Pillay dan rekan mengembangkan tipe metode T. pallidum berdasarkan (a) penentuan jumlah mengulangi 60-bp di  protein ulangi asam (arp) gen dan (b) perbedaan urutan dalam subfamili TPR II gen (tprE [tp0313] , tprG [tp0317], dan tprJ [tp0621]) ditentukan oleh restriction  fragment length polymorphism (RFLP) analisis (126). T. pallidum subtipe dengan  berbagai 2-21 mengulangi ARP dan 7 pola RFLP berbeda, desain a-g, telah dijelaskan (126). Metode ini untuk subtipe menunjukan telah diterapkan untuk sampel pasien yang diambil dari chancres, kondiloma lata, kerokan mulut, kerokan cuping telinga, darah, CSF, dan laboratorium-passaged T. pallidum isolat

14

dari daerah geografis yang beragam (126-134). Studi epidemiologis dari jenis strain di San Francisco dan Seattle dalam dekade terakhir menunjukkan bahwa kebanyakan subtipe 14d (123, 135), yang mungkin menyarankan jaringan seksual terkait, sementara penelitian lain menunjukkan variasi dalam distribusi jenis strain dominan oleh lokasi di Amerika Serikat dan di seluruh dunia (ref. 127-131, 133, 134, dan Gambar 3). Selain dari tipe gen ketiga meningkatkan daya diskriminatif (123, 135). Subtyping menggunakan gen tp0548 menunjukkan bahwa strain dominan 14d / f digantikan oleh strain 14d / g di Seattle selama periode 19992008 (135). Pengakuan ini tidak akan mungkin terjadi dengan metode dua tipe sasaran. Analisis molekuler juga dapat digunakan untuk menentukan apakah macrolide yang resisten terhdap T. pallidum merupakan strain tunggal atau apakah telah muncul perlawanan secara spontan dalam beberapa strain. Mutasi A2058G ditemukan pada strain molekuler terpisah di Seattle, menunjukkan bahwa mutasi resistensi yang timbul secara spontan, bukan mewakili strain tunggal tersebar di seluruh populasi. Strain yang resisten lebih mungkin ditemukan pada  pasien yang menerima antibiotik macrolide dalam 12 bulan sebelumnya (123, 136). Menentukan tipe strain

juga dapat digunakan untuk mengidentifikasi

strain yang terkait dengan hasil klinis tertentu. Deskripsi klinis dari era praantibiotik (137) dan studi dalam model infeksi kelinci menunjukkan bahwa  beberapa strain lebih rentan terhadap neuroinvasion (138). Sebuah studi baru, menunjukkan bahwa pasien yang terinfeksi dengan T. pallidum strain tipe 14d / f memiliki tingkat yang lebih tinggi dari neurosifilis dibandingkan dengan pasien yang terinfeksi dengan jenis tipe lainnya (135). Pengembangan vaksin dan pencegahan

Meskipun pengobatan yang sangat efektif yang tersedia untuk sifilis saat ini, pada epidemiologi sifilis di Cina dan insiden meningkat di Amerika Serikat dan Eropa. Harapan terbaik untuk mengendalikan sifilis adalah pengembangan vaksin untuk mencegah penyakit dan transmisi. Upaya telah dilakukan selama beberapa dekade

15

untuk memproduksi vaksin sifilis yang sukses dengan imunisasi kelinci dengan T.pallidum yang dibunuh atau T. pallidum dilemahkan (Ulasan di ref. 139 dan 140). Hanya satu studi imunisasi menggunakan dosis intravena beberapa gammairadiasi T. pallidum, menunjukkan perlindungan yang lengkap untuk melawan infeksi menular pada model kelinci (141). Protokol ini sangat rumit, mahal dan tidak praktis untuk menguji pada manusia. Imunisasi dengan antigen T.pallidum rekombinan dapat merangsang produksi respon kekebalan pada model kelinci, sehingga hanya perlindungan parsial dengan perkembangan lesi secara signifikan dilemahkan tapi tidak ada imunitas steril (80, 83, 142-145). Penemuan variasi antigenik di TprK membuat pengembangan vaksin pelindung bahkan menjadi lebih tangguh. Namun penelitian yang dilakukan untuk menguji kemampuan koktail pada daerah yang telah dilestarikan antigen T. pallidum untuk memberikan  perlindungan pada percobaan kelinci.

Kesimpulan

Sifilis adalah salah satu infeksi menular seksual tertua yang diakui dan meskipun ketersediaan terapi murah dan efektif, kejadian meningkat di banyak bagian dunia. T. pallidum adalah agen infeksius yang menantang untuk dipelajari karena ketidakmampuan dibiakan atau dimanipulasi secara genetik, kerapuhan fisik, dan model hewan outbred nya. Meskipun ini tantangan, pengembangan metode molekuler yang sangat diskriminatif untuk diferensiasi strain akan memberikan wawasan ke dalam penularan infeksi ini melalui populasi, mungkin disarankan cara-cara baru untuk menargetkan kegiatan intervensi. Selain itu, pengetahuan kita tentang patogenesis molekul sifilis telah diperluas jauh selama dekade terakhir, terutama berkenaan dengan pemahaman respon imun host untuk T. pallidum. Pelajari

organisme

yang

menarik

ini

sampai

fokus

pada

pemahaman

kemampuannya untuk menghindari respon imun pada host, yang akhirnya dapat mengarah pada pengembangan vaksin yang sukses.

16