BAB I PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang
Depresi merupakan gangguan psikiatri yang banyak ditemukan, terjadi pada sekitar 14 juta orang dewasa di Amerika Serikat setiap tahunnya. Prevalensi depresi di Amerika Serikat diperkirakan sebesar 16 % pada orang dewasa (21% wanita, 13% pria), atau lebih dari 32 juta orang. Gejala utama depresi yaitu afek depresif, kehilangan minat dan kegembiraan serta berkurangnya energi yang menuju meningkatnya keadaan mudah lelah dan menurunnya aktivitas. Sedangkan Gejala lainnya berupa konsentrasi dan perhatian berkurang, harga diri dan kepercayaan diri berkurang, gagasan tentang rasa bersalah dan tidak berguna, dan pandangan masa depan yang suram dan pesimistis, gagasan atau perbuatan membahayakan diri atau bunuh diri, tidur terganggu dan nafsu makan terganggu. Ppdgj. Gejala-gejala depresi adalah perasaan kesedihan yang berlebihan, putus asa, dan keputusasaan, serta ketidakmampuan untuk melakukan aktivitas seperti biasa, perubahan pola tidur dan nafsu makan, kehilangan energi, dan pikiran untuk bunuh diri1. Semua antidepresi yang berguna di klinik secara langsung atau tidak langsung memperkuat kerja neropinefrin, dopamin, dan atau serotonin otak. Bersama dengan bukti lain, terjadi teori amina biogenik, yang menyatakan bahwa depresi disebabkan defisiensi monoamin seperti norepinefrin dan serotonin pada tempat-tempat penting dalam otak. Antidepresan terbagi menjadi beberapa golongan, yaitu antidepressants antidepressants (TCA), selective
serotonin
reuptake
triciklic
inhibitors inhibitors (SSRI),
serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors inhibitors (SNRI), atypical antidepressants, antidepressants, dan monoamine oksidase inhibitors inhibitors (MAOI). Perbedaan jenis antidepresan membedakan efektivitas, keamanan dan efek samping oleh karena itu pemilihan antidepresan berdasarkan beberapa kriteria, antara lain, tolerabilitas, reaksi obat sebelumnya, kondisi medis yang menyertai, interaksi obat dan faktor harga yang sesuai dengan kemampuan pasien.
1
BAB II PEMBAHASAN
2.1
Anti Depresan
Antidepresan terutama digunakan untuk mengobati depresi, gangguan obsesif-kompulsif, gangguan ansietas menyeluruh, gangguan panik, gangguan fobik dan pada kasus tertentu, enuresis nokturnal (antidepresn trisiklik) dan bulimia nervosa (fluoxetine). Buku k vika Penggolongan obat antidepresan yaitu sebagai berikut :
2
Pengaruh antidepressan pada neurotransmitter biogenik amin memiliki mekanisme yang berbeda pada setiap golongan antidepressan. Terapi jangka panjang dengan obat-obat tersebut telah membuktikan pengurangan reuptake norepinephrine atau serotonin atau keduanya, penurunan jumlah reseptor beta pascasinaptik, dan berkurangnya pembentukan cAMP. katzung
Gambar : skema diagram kemungkinan tempat kerja obat antidepressan
2.1.1
ANTIDEPRESI TRISIKLIK/POLISIKLIK
Anti depresan trisiklik merupakan anti depresan generasi pertama untuk mengatasi pasien depresi. Belakangan ini kedudukan antidepresan trisiklik telah digeser oleh anti depresan baru karena ditolerir dengan lebih baik dan faktor keamanan. Pemberian antidepresan trisiklik secara oral diserap dengan baik dan level puncak dalam plasma dicapai setelah 2-6 jam, namun reaksi klinik optimum setelah 2-4 minggu pemberian.puskes Antidepresan trisiklik dan polisiklik menghambat ambilan neropinefrin dan serotonin ke neuron. Terapi jangka panjang menyebabkan perubahan dalam reseptor-reseptor sistem saraf pusat tertentu. Obat penting dalam grup ini adalah imipramin,
amitriptilin,
desipramin,
suatu
derivat
demetilasi
imipramin,
nortriplin, protriptilin dan doksepin. Amoksapin dan maprotilin disebut “generasi kedua” untuk membedakannya dengan antidepresan trisilik yang lama. Obat generasi kedua ini mempunyai kerja yang sama dengan imipramin, meskipun memperlihatkan farmakokinetik yang sedikit berbeda. Semua antidepresan trisiklik (TCA) memiliki efek terapi yang sama dan pilihan tergantung pada
3
toleransi efek samping dan lama kerja obat. Pasien yang tidak responsif dengan salah satu TCA dapat diberikan pilihan obat lain dalam golongan ini.
A. Cara kerja 1. menghambat
uptake
neurotransmiter:
TCA
menghambat
ambilan
norepinefrin dan serotonin neuron masuk ke terminal saraf prasinaptik. Dengan menghambat
jalan
utama
pengeluaran
neurotransmiter,
TCA
akan
meningkatkan konsentrasi monoamin dalam celah sinaptik, menimbulkan efek antidepresan. Teori ini dibantah karena beberapa pengamatan seperti potensi TCA menghambat ambilan neurotransmiter sering tidak sesuai dengan efek antidepresi yang dilihat di klinik. Selanjutnya, penghambatan ambilan neurotransmiter terjadi segera setelah pemberian obat sedangkan efek antidepresan TCA memerlukan beberapa waktu setelah pengobatan terus menerus. Hal ini menunjukkan ambilan neurotransmiter yang menurun hanyalah satu peristiwa awal yang tidak ada hubungan dengan efek antidepresan. Diperkirakan bahwa densitas reseptor monoamin dalam otak dapat berubah setelah 2-4 minggu penggunaan obat dan mungkin penting dalam mulainya kerja obat.
2. Penghambatan reseptor: TCA juga menghambat reseptor serotonik, a-
adrenergik, histamin dan muskarinik.
4
Gambar : Mekanisme kerja SSRI dan TCA
B. Kerja
TCA
meningkatkan
pikiran,
memperbaiki
kewaspadaan
mental,
meningkatkan aktivitas fisik dan mengurangi angka kesakitan depresi utama sampai 5O-70% pasien. Peningkatan perbaikan alam pikiran lambat, memerlukan 2 minggu atau lebih. Obat-obat ini tidak menyebabkan stimulasi SSP atau peningkatan pikiran pada orang normal. Toleransi terhadap sifat antikolinergik TCA berkembang dalam waktu singkat. Beberapa toleransi terhadap efek autonom TCA juga terjadi. Ketergantungan fisik dan psikologik telah dilaporkan. Obat dapat digunakan untuk memperpanjang pengobatan depresi tanpa kehilangan efektivitas.
5
C. Penggunaan dalam terapi
Antidepresan trisiklik efektif mengobati depresi mayor yang erat. Beberapa gangguan panik juga responsif dengan TCA, lmipramin telah digunakan untuk mengontrol “ngompol” (kencing ditempat tidur) anak -anak (lebih tua dari 6 tahun) karena obat menyebabkan kontraksi sfingter interna kandung kencing. Pada waktu ini digunakan secara hati-hati karena terjadi aritmia jantung dan masalah kardiovaskular lainnya yang berbahaya. Indikasi TCA yaitu untuk depresi berat termasuk depresi psikotik kombinasi dengan pemberian antipsikotik, depresi melankolik dan beberapa jenis ansietas. Klomipramin banyak digunakan untuk gangguan obsesif kompulsif penggunaan lainnya adalah untuk migren, sakit kepala, enuresis dan nyeri kronik.puskes.
D. FARMAKOKINETIK 1. Absorbsi dan distribusi: TCA mudah diabsorbsi per oral dan karena bersifat
lipofilik, tersebar luas dan mudah masuk SSP. Pelarutan lipid ini juga menyebabkan obat mempunyai waktu paruh panjang, misalnya 4-17 jam untuk imipramin. Akibat berbagai variasi metabolisme first pass pada hati, TCA mempunyai ketersediaan hayati yang rendah dan tidak tetap. Karena itu, respons pasien digunakan untuk menetapkan dosis. Periode pengobatan awal biasanya 4 - 8 minggu. Dosis dapat dikurangai perlahan kecuali bila terjadi relaps. 2. Nasib: Obat-obat ini dimetabolisme oleh sistem mikrosomal hati dan
dikonjugasi dengan asam glukuronat. Akhirnya, TCA dikeluarkan sebagai metabolit non-aktif melalui ginjal.
E. Efek samping 1. Efek antimuskarinik: Penghambatan reseptor asetilkolin menyebabkan
penglihatan kabur, xerostomi (mulut kering), retensi urine, konstipasi dan memperberat glaukoma dan epilepsi.
6
2. Kardiovaskular: Peningkatan aktivitas katekolamin menyebabkan stimulasi
iantung berlebihan yang dapat membahayakan jika takar lajak dari salah satu obat dimakan. Perlambatan konduksi atrioventrikular di antara pasien tua yang depresi perlu mendapat Perhatian. 3. Hipotensi ortostatik: TCA menghambat reseptor a-adrenergik sehingga
terjadi hipotensi ortostatik dan takikardia yang refleks. Pada praktik klinik, masalah ini sangat penting terutama untuk orang tua. 4. Sedasi: Sedasi dapat menonjol,terutama selama beberapa minggu Pertama
Pengobatan. 5. Perhatian: Antidepresan trisiklik harus digunakan berhati-hati pada pasien
mania depresi, karena dapat menutupi tingkah maniak. Pemberian pada pasien usia lanjut dan penderita kondisi medis lain khususnya penderita jantung juga harus berhati-hati. Usia lanjut sangat sensitif terhadap efek samping berkaitan dengan interaksi TCA dengan reseptor kolinergik dan alpha adrenergik sehingga menyebabkan pasien jatuh dan patah tulang.Antidepresan trisiklik mempunyai indeks terapi yang sempit sehingga berbahaya bila mengalami overdosis;puskes dan juara. misalnya 5-6 kali
dosis maksimal harian
imipramin dapat letal. Pasien depresi yang ingin bunuh diri harus diberikan obat secara terbatas dan perlu dimonitor.
7
Gambar : beberapa efek samping TCA
F. Cara Pemberian
Pemberian TCA dimulai dengan dosis rendah yang ditingkatkan secara bertahap setelah 7-10 hari tidak ada reaksi. Bila setelah 2 minggu masih tidak ada reaksi, dosis boleh ditingkatkan lagi. Reaksi klinik mungkin terlambat dan dicapai setelah 4 minggu pemberian. Pada usia lanjut dan pasien dengan gagal ginjal dan hepar, berikan dalam dosis kecil dan titrasi
yang lebih bertahap untuk
meminimalkan toksisitas. Penghentian obat secara mendadak dapat menyebabkan fenomena rebound pada efek samping kolinergik, oleh karena itu turnka disis secara bertahap sebanyak 25-50 mg setiap 3-7 hari. puskes Tabel: Gambaran obat antidepresan trisiklik Dosis mg/hari
Anti kolinergik
Sedasi
Hipotensi ortostatik
50-300
++++
++++
++
Jenis obat Amitriptilin (laroxyl)
8
Klomiparim (anafranil) Imipramin (tofranil) Tetrasiklik maproptilin (ladiomil) mianserin (tolvon)
25-250
+++
+++
++
30-300 50-225
++ ++
++ ++
+++ +
Tabel : Interaksi obat,puskes Interaksi obat
Alkohol Antikolinergik Antipsikotik tipikal
Barbiturat Simetidin Klonidin
Haloperidol Kontrasepsi oral Fenitoin SSRI Amin Simpatomimetik
Malllfenidat CPZ
Efek interaksi ↑ Kelemahan sikomotorik TCA dapat ↑efek antikolinergik CPZ atau haloperidol dapat ↑ level TCA TCA juga dapat ↑ level antipsikotik ↓Level TCA, mungkin ↑ depresi padda ONS ↑Level TCA, ↑ efek antikolinergik TCA mempunyai efek antagonis anti hipertonis, dapat menyebabkan krisis hipotensi. Oleh karena itu hindari penggunaan bersamaan ↓ Metabolisme, ↑ level TCA, ↑ dan efek samping TCA ↓Metabolisme dan ↑ level TCA TCA ↑level phenytoin, phenytoin dapat↓ level TCA ↓Metabolisme TCA, ↑level TCA dan efeksamping Dapat berpotensiasi menyebabkan aritmia, hipertensi dan takikardia bila digunakan bersama dengan TCA ↓Metabolisme TCA, ↑ level TCA ↓Metabolisme TCA, ↑ level TCA, ↑efek samping antikolinergik, TCA juga ↑ level OPZ
9
Gambar : interaksi obat TCA dan MAO pada sistem saraf pusat
2.1.2
SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITOR
Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) merupakan grup kimia antidepresan baru yang khas, hanya menghambat ambilan serotonin secara spesifik. Berbeda dengan antidepresan trisiklik yang menghambat tanpa seleksi ambilan-ambilan norepinefrin, serotonin, reseptor muskarinik, H,-histaminik dan a,-adrenergik. Dibanding dengan antidepresan trisiklik, SSRI menyebabkan efek antikolinergik lebih kecil dan kordiotoksisitas lebih rendah. Namun demikian, inhibitor ambilan kembali serotonin yang baru harus digunakan secara seksama sampai nanti setelah efek iangka panjang diketahui.
C. Kerja
Gambar : mekanisme kerja SSRI
10
D. Penggunaan dalam terapi
SSRI sangat efektif digunakan untuk mengobati depresi dan beberapa jenis gangguan cemas (misalnya gangguan obsesif komulsif, gangguan panik dan sosial fobia). SSRI juga efektif diguakan pada komorbiditas depresi dengan gangguan fisik, misalnya penyakit jantung. Kejang dan trauma kepala, stroke, demensia, penyakit parkinson, asma, glaukoma dan kanker.puskes
E. FARMAKOKINETIK G. Efek samping
SSRI yang ada di indonesia fluoxelin, paroxetin, fluvoxamin dan sertralin. SSRI diserap baik dengan pemberian oral, level puncak dalam darah setelah 6 jam. Penyerap di usus tidak di pengaruhi oleh makanan.puskes SSRI secara selektif menghambat ambilan kembali serotonin dan dapat menyebabkan efek samping saluran cerna dan penundaan orgasme; obat ini relatif aman pada overdosis.
Golongan antidepresan antagonis 5-HT2 (nefazodone),
SNRI (venlafaxine), NARI (reboxetine) dan NaSSA (mirtazapine) juga menyebabkan efek samping yang lebih sedikit dibandingkan antidepresan trisiklik, dan juga relatif aman pada overdosis.buku k vika dizzines sementara, mengantuk, tremor, berkeringat, sakit kepala, mulut kering, diare, mual, muntah, penurunan berat badan (sementara), di fungsikan seksual. SSRI kadang-kadang juga memyebabkan efeksamping cemas dan insomnia (fluoxetin), somnolen atau mengantuk berat (paroxetin), diare (sertralin). Pada minggu pertama terapi dengan SSRI, sering menimbulkan gejala cemas, gelisah, insomnis, dan gangguan pada pencernaan. Apabila tidak dijelaskan kepada pasien bahwa gejala tersebut akan menghilang dengan berlalunya
waktu,
pasien
sering
kali
menghentikan
obat.
Pemberian
benzodiazepin sementara (misalnya alprazolam) dapat mengurangi lama dan beratnya gejala. SSRI lebih aman dibandingkan dengan antidepresan TCA bila terjadi overdosis. Penghentian obat secara mendadak dapat menimbulkan gejala yang bersifat sementara, misalnya lemas, anggota gerak kesemutan, dizziness dan lain-
11
lain. Fluoxetin dapat menyebabkan hipoglikemia oleh karen itu pada pasien yang yang mendapat terapi insulin harus ada penyesuaian dosis. Puskes
H. Cara Pemberian
Pemberian SSRI dimulai dengan dosis kecil yang ditingkatkan secara bertahap 2-3 minggu. Reaksi optimal didapat setelah 4-6 minggu. Pada pasien usia lanjut, disfungsi ginjal dan hepar, berikan dosis rendah.puskes dimulai degan dosis tunggal 10 mg pada pagi hari. Reaksi klinis setelah beberapa minggu pemberian. Dosis dapat ditingkatkan secara bertahap setelah 2 minggu pemerian menjadi 20 mg, 40 mg dan dosis maksimal adalah 60 mg. Untuk bulimia nervosa dosis awal 60mg/hari.
A. Fluoksetin 1. Efek: Fluoksetin merupakan contoh antidepresan yang selektif menghambat
ambilan serotonin. Fluoksetin sama manfaatnya dengan antidepresan trisiklik dalam pengobatan depresi major. Obat ini bebas dari efek samping
12
antidepresan trisiklik, termasuk efek antikolinergik, hipotensi ortosiatik dan peningkatan berat badan. Dokter umum yang banyak menulis resep antidepresan lebih menyukai fluoksetin dibanding antidepresan trisiklik. Dengan demikian, fluoksetin sekarang paling banyak diresepkan di AS sebagai antidepresan. 2. Pengggunaan dalam terapi: lndikasi utama fluoksetin. Yang lebih unggul
daripada antidepresan trisiklik, adalah depresi. Digunakan pula untuk mengobati bulimia nervosa dan gangguan obsesi kompulsif. Untuk berbagai indikasi lain, termasuk anoreksia nervosa, gangguan panik, nyeri neuropati diabetik dan sindrom Premenstrual. 3. Farmakokinetik: Fluoksetin dalam terapi terdapat sebagai campuran R dan
enantiomer S yang lebih aktif' Kedua senyawa mengalami demetilasi menjadi metabolit aktif,norfluoksetin. Fluoksetin dan norfluoksetin dikeluarkan secara lambat dari tubuh dengan waktu paruh 1 sampai 10 hari untuk senyawa asli dari 3-30 hari untuk metabolit aktif . Dosis terapi fluoksetin diberikan oral dan konsentrasi plasma yang mantap tercapai setelah beberapa minggu pengobatan Fluoksetin merupakan inhibitor kuat untuk isoenzim sitokrom P-450 hati yang berfungsi untuk eliminasi obat antidepresan trisiklik, obat neuroleptika dan beberapa obat antiaritmia dan antagonis B-adrenergik. Sekitar 7% kulit putih tidak mempunyai enzim P-450 sehingga metabolisme fluoksetin sangat lambat. 4. Efek samping: Efek samping yang sering diakibatkan fluoksetin disimpulkan
dalam. Efek-efek seperli hilang libido, ejakulasi terlambat dan anorgasme barangkali sedikit dilaporkan sebagai efek samping yang sering ditemukan dokter, dan tidak ditonjolkan dalam daftar standar efek samping. Takar lajak fluoksetin tidak menyebabkan aritmia jantung tetapi dapat menimbulkan kejang. Misalnya, laporan pasien yang minum overdosis fluoksetin (sampai 1200 mg dibanding dengan 20 mg/hari sebagai dosis terapi) kira-kira separuh di antaranya tidak memperlihatkan gejala.
Antidepresan lain yang mempengruhi ambilan serotonin adalah trazodon, fluvoksamin, nefazodon, paroksetin, sertralin dan venlafaksin. Obat-obat SSRI ini
13
berbeda dengan fluoksetin dalam efek relatif pada ambilan serotonin dan norepinefrin. Obat-obat ini tidak Iebih efektif dari fluoksetin tetapi bentuk efek samping agak berbeda. Eliminasi obat antar pasien (termasuk fluoksetin) bervariasi besar. Kegagalan dalam toleransi salah satu obat tidak perlu menghalangi percobaan SSRI lain. Fluvoxamine: dosis awal untuk gangguan obsesif-kompulsif adalah 50mg/hari. Dinaikkan secara bertahap 50mg/hari setiap 4-7 hari. Dosis maksimum 300mg/hari. Bila diperlukan dosis melebihi 100mg/harimaka dosis dibagi dalam 2 kali pemberian untuk mengurangi efek samping. Proxetin: dosis awal untuk depresi adalah 20 mg dosis tunggal di pagi hari. Bila reaksi kurang memadai setelah pemberiann 2-3 minggu dosis daat dinaikkan 10mg/hari sampai dosis maksimum 50mg/hari. Dosis awal untuk gangguan panik 10mg/hari, dosis tunggal di pagi hari d tingkatkan 10mg/hari setiap minggu, dosis maksimal 40mg/hari. Dosis awal untuk gangguan obsesif kompulsif, dosis tunggal 20mg di pagi hari, ditingkatkan setiap minggu 10mg/hari sampai dosis maksimal 60 mg/hari. Dosis awal untuk gangguan fobia sosial 20mg/hari, dosis tunggal di pagi hari, di tingkatkan 10mg/hari minggu sampai dosis maksimal 60mg/hari. Sertralin: dosis awal 50mg/hari diberikan sebagai dosis tunggal di pagi atau sore hari. Bila reaksi belum efektif setelah pemberian 1 minggu atau lebih, dosis dapat dinaikkan secara bertahap sampai dosis maksimal 200mg. Pada pasien usia lanjut atau gagal ginjal dan hepar mulai dengan dosis 25mg di pagi hari.
Tabel Gambaran obat anti depresan SSRI Jenis obat
Ortostatik paroxetin Fluoxatin Sertralin Fluvoxamin
Dosis mg/hari 20-50 20-60 50-200 50-300
Antikolinergik
Sedasi
Hipotensi
0/+ 0 0 0
0/+ 0/+ 0/+ 0/+
0 0 0 0
14
2.1.3
MONOAMIN OKSIDASE INHIBITORS (MAOI)
Monoamin oksidase (MAO) adalah suatu enzim mitokondria yang ditemukan dalam jaringan saraf dan jaringan lain, seperti usus dan hati. Dalam neuron, MAO berfungsi sebagai "katup penyelamat", memberikan deaminasi okidatif dan meng-nonaktifkan setiap molekul neurotransmiter (norepinefrin, dopamin, dan serotonin) yang berlebihan dan bocor keluar vesikel sinaptik ketika neuron istirahat. inhibitor MAO dapat meng-nonaktifkan enzim secara ireversibel atau reversibel, sehingga molekul neurotransmiter tidak mengalami degradasi dan karenanya keduanya menumpuk dalam neuron presinaptik dan masuk ke ruang sinaptik. Hal ini menyebabkan aktivasi reseptor norepine dan serotonin, dan menyebabkan aktivasi antidepresi obat, Tiga inhibitor MAO yang ada untuk pengobatan depresi sekarang:, isokarboksazid , dan tranilsipromin; tidak ada satu obat-pun sebagai prototip. Penggunaan inhibitor MAO sekarang terbatas karena pembatasan diet yang dibutuhkan pasien pengguna inhibitor MAO. MAOI secara ireversibel menghambat degradasi metabolik monoamine dengan berikatan secara ireversibel dengan MAO tipe A dan B, sehingga dapat menyebabkan krisis hipertensi yang dapat mematikan ( cheese reaction) akibat penghambatan metabolisme perifer amin penekan: makanan yang kaya akan tiramin, amin simpatomimetik yang bekerja tidak langsung, L-dopa dan pethidine harus dihindari pada pasien yang menggunakan MAOI. MAOI dapat mematikan pada overdosis.buku k vika
A. Cara kerja
Sebagian besar inhibitor MAO, seperti isokarboksazid membentuk senyawa kompleks yang stabil dengan enzim, menyebabkan inaktivasi yang ireversibel. Ini mengakibatkan peningkatan depot norepinefrin, serotonin dan dopamin dalam neuron dan difusi selanjutnya sebagai neurotransmiter yang berlebih ke dalam ruang sinaptik. Obat ini menghambat bukan hanya MAO dalam obat, tetapi oksidase yang mengkatalisis deaminasi oksidatif obat dan substansi yang mungkin toksik seperti tiramin yang ditemukan pada makanan terlentu.
15
Karena itu, inhibitor MAO banyak berinteraksi dengan obat ataupun obatmakanan.
Gambar : mekanisme kerja MAO inhibitor B. Kerja
Meskipun MAO dihambat setelah beberapa hari pengobatan, kerja anti depresan MAO inhibitor seperti TCA terlambat beberapa minggu. Fenelzin dan tranilsipromin mempunyai efek stimulan ringan seperti amfetamin.
C. Pengguna dalam terapi
MAOI digunakan untuk pasien depresi yang tidak responsif atau alergi dengan antidepresan trisiklik atau yang menderita ansietas hebat. Pasien dengan aktivitas psikomotor lemah dapat memperoleh keuntungan dari sifat stimulasi MAOI ini. Obat ini juga digunakan dalam pengobatan fobia. Demikian pula subkategori depresi yang disebut depresi atipikal. Depresi atipikal ditandai dengan pikiran yang labil, menolak kebenaran dan ganguan nafsu makan. obat Imipramid Antidepresan trisiklik Penyekat ambilan kemBali serotonin selektif
INHIBISI AMBILAN AFNITAS RESEPTOR Norepinefrin serotin Muskarinik Histaminergik Adrenergik
++
+++
++
+
+
0
++++
0
0
0
16
D. Farmakokinetik
Obat-obat ini mudah diabsorsi pada pemberian oral tetapi efek antidepresan memerlukan 2-4 minggu pengobatan. Regenerasi enzim jika dinonaktifkan secara ireversibel, berbeda tapi biasanya terjadi beberapa minggu setelah
penghentian
pengobatan.
Dengan
demikian
jika
merubah
obat
antidepresan, mesti disediakan waktu minimum 2 minggu setelah penghentian terapi MAOI. Obat ini dimetabolisme dan diekskresikan dengan cepat dalam urin
E. Efek samping
Efek samping yang hebat dan sering tidak diramalkan membatasi penggunaan MAOI. Misalnya, tiramin, terdapat dalam makanan tertentu, seperti keju tua, hati ayam, bir dan anggur merah biasanya diinaktifkan oleh MAO dalam usus. Orang-orang yang menerima MAOI tidak dapat menguraikan tiramin yang diperoleh dalam makanan ini. Tiramin menyebabkan lepasnya katekolamin dalam jumlah besar, yang tersimpan di ujung terminal syaraf, sehingga terjadi sakit kepala, takikardia, mual, hipertensi, aritmia jantung dan stroke. Karena itu, pasien harus di beritahu menghindarkan makanan yang mengandung tiramin. Fentolamin atau prazosin berguna dalam pengobatan hiperensi akibat tiramin. [catatan: Pengobatan dengan MAOI dapat berbahaya terutama pasien depresi dengan tendensi bunuh diri. Ada kemungkinan pasien tersebut menggunakan makanan yang mengandung tiramin secara sengaja]. Efek samping lain dalam pengobatan MAOI termasuk mengantuk, hipotensi ortostatik, penglihatan kabur, mulut kering, disuria dan konatipasi. MAOI dan SSRI jangan diberikan bersamaan karena bahaya “sindrom serotinin” yang dapat mematikan. Kedua obat memerlukan periode pencucian 6 minggu sebelum memberikan obat lain.
2.1.4
SELECTIVE NOREPINEPHRIN AND SEROTONIN REUPTAKE INHIBITOR (SNRI)
Salah satu contoh obat golongan SNRI adalah venlafaxine yang menyebabkan
penghambtan
sentral
selektif
terhadap
ambilan
kembali
noradrenalin dan serotoni. Venlafaxien memiliki efek samping yang sama dengan
17
SSRI, yang tersering adalah mual, sakit kepala, insomnia, somnolen, mulut kering, pusing, konstipasi, astenia, berkeringat dan gugup. Kebaynyakan efek samping ini terkait dosis dan sebagian besar menurun intensitas dan frekuensinya seiring waktu. Pada dosis yang lebih tinggi dapat terjadi hipertensi. Overdosis mengakibatkan perubahan EKG (seperti pemanjangan interval QT, pemanjangan QRS) takikardi sinus, takikardi ventrikel, bradikardia dan kejang.
2.1.5
ATYPICAL ANTIDEPRESSANT
Salah satu contoh atypical antidpressant yaitu bupropion, memiliki struktur kimia mirip amfetamin, obat ini diduga bekerja pada efek dopaminergik. Efek samping utama berupa perangsangan sentral agitasi, ansietas dan insomnia pada 2% pasien. Efek samping lain yang dapat terjadi ialah mulut kering, migrain, mual, muntah, konstipasi dan tremor. Bupropion tidak memperlihatkan efek antikolinergik dan tidak mengahambat MAO. Dosis awal dewas 100mg 2 kali sehari, tergantung respons kliniknya, dapat ditingkatkan hinggga 300mg/hari. Diberika dalam dosis 100mg/kali. Efek terlihat setelah 4 minggu atau lebih. Dosis dapat dinaikkan hingga 450mg/hari diberikan dalam dosis terbagi.
2.2 Pemilihan Obat
Pada dasarnya semua obat anti-depresi mempunyai efek primer (efek klinis) yang sama pada dosis ekivalen, perbedaan terutama pada efek sekunder (efek samping).
Nama obat
Antikolinergik
Sedasi
Amitriptyline Imipramine Clomipramine Trazodone Maprotiline
+++ +++ ++ + +
+++ ++ ++ +++ ++
Hipotensi orthostatik +++ ++ + + +
Keterangan
+++ = berat ++ = sedang + = ringan +/- = tidak ada/ minimal sekali
18
Mianserin Amoxapine Tianeptine Meclobemide Sertraline Paroxetine Fluvoxamine fluoxetine
+ + +/+/+/+/+/+/-
++ + +/+/+/+/+/+/-
+ ++ +/+ +/+/+/+/-
= non spesifik serotonin = spesifik serotonin
Pemilihan jenis obat anti-depresi tergantung pada banyak faktor, toleransi pasien terhadap efek samping dan penyesuain efek samping terhadap kondisi pasien (usia, penyakit fisik tertentu, jenis depresi), interaksi obat dan faktor harga. Sebaiknya dalam pemilihan sediaan antidepressan perlu dilakukan evaluasi psikiatrik pasien secara menyeluruh dan pemeriksaan kondisi medis pasien secara menyeluruh.frmklg Mengingat profil efek samping, untuk penggunaan pada sindrom depresi ringan dan sedang yang datang berobat jalan pada fasilitas pelayanan umum kesehatan umum, pemilihan obat anti depresi sebaiknya mengikuti urutan (step care). Step 1 : golongan SSRI (sertaline, ect) Step 2 : golongan trisiklik (Amitriptyline, etc) Step 3 : golongan tetrasiklik (maprotiline, etc) golongan “atypical” (trazodone) golongan MAOI (moclobemide) Pertama-tama menggunakan golongan SSRI yang efek sampingnya sangat minimal (meningkatkan kepatuhan minum obat, bisa digunakan pada berbagai kondisi medik), spectrum efek anti-depresi luas, dan gejala putus obat minimal, serta “lethal dose” yang tinggi (>6000 mg) sehingga relatif aman. Bila telah diberikan dengan dosis yang adekuat dalam jangka waktu yang cukup (sekitar 3 bulan) tidak efektif, dapat beralih ke pilihan kedua, golongan trisiklik, yang spektrum anti depresinya juga luas tetapi efek sampingnya relatif lebih berat.
19
Bila pilihan kedua belum berhasil, dapat beralih ketiga dengan spectrum anti depresi yang lebih sempit, dan juga efek samping lebih ringan dibandingkan trisiklik, yang teringan adalah golongan MAOI. Disamping itu juga dipertimbangkan bahwa pergantian SSRI ke MAOI membutuhkan waktu 2-4 minggu istirahat untuk “washout period” guna mencegah timbulnya “serotonin malignant syndrome”.
2.3 Pemberian Dosis
Dalam pengaturan dosis perlu mempertimbangkan:
onset efek primer (efek klinis)
: sekitar 2-4 minggu
efek sekunder (efek samping)
: sekitar 12-24 jam
waktu paruh
: 12-48 jam (pemberian 1-2 kali perhari).
Ada lima proses dalam pengaturan dosis, yaitu: a) Initiating Dosage (dosis anjuran), untuk mencapai dosis anjuran selama minggu I. Misalnya amytriptylin 25 mg/hari pada hari I dan II, 50 mg/hari pada hari III dan IV, 100 mg/hari pada hari V dan VI. b) Titrating Dosage (dosis optimal), dimulai pada dosis anjuran sampai dosis efektif kemudian menjadi dosis optimal. Misalnya amytriptylin 150 mg/hari selama 7 sampai 15 hari (miggu II), kemudian minggu III 200 mg/hari dan minggu IV 300 mg/hari. c) Stabilizing Dosage (dosis stabil), dosis optimal dipertahankan selama 2-3 bulan. Misalnya amytriptylin 300 mg/hari (dosis optimal) kemudian diturunkan sampai dosis pemeliharaan. d) Maintining Dosage (dosis pemeliharaan), selama 3-6 bulan. Biasanya dosis pemeliharaan ½ dosis optimal. Misalnya amytriptylin 150 mg/hari. e) Tappering Dosage (dosis penurunan), selama 1 bulan. Kebalikan dari initiating dosage. Misalnya amytriptylin 150 mg/hari à 100 mg/hari selama 1 minggu, 100 mg/hari à 75 mg/hari selama 1 minggu, 75 mg/hari à 50 mg/hari selama 1 minggu, 50 mg/hari à 25 mg/hari selama 1 minggu.
20
Dengan demikian obat anti depresan dapat diberhentikan total. Kalau kemudian sindrom depresi kambuh lagi, proses dimulai lagi dari awal dan seterusnya. Pada dosis pemeliharaan dianjurkan dosis tunggal pada malam hari ( single dose one hour before sleep), untuk golongan trisiklik dan tetrasiklik. Untuk golongan SSRI diberikan dosis tunggal pada pagi hari setelah sarapan. Pemberian obat anti depresi dapat dilakukan dalam jangka panjang oleh karena “addiction potential”-nya sangat minimal.
2.4 Kegagalan terapi
Kegagalan terapi pada umumnya disebabkan:
Kepatuhan pasien menggunakan obat (compliance), yang dapat hilang oleh karena adanya efek samping, perlu diberikan edukasi dan informasi
Pengaturan dosis obat belum adekuat
Tidak cukup lama mempertahankan pada dosis minimal
Dalam menilai efek obat terpengaruh oleh presepsi pasien yang tendensi negative, sehingga penilaian menjadi “bias”.
21
DAFTAR PUSTAKA
1. Richard F, Michelle C, and Luigi C. Antidepressants; in Lippincott's Illustrated Reviews: Pharmacology. Harvey AR and Champe PC. 4th Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2009. p. 142-50. 2. Kaplan, Harold I, Benjamin J. Sadock dan Jack A. Grebb. Gangguan Delusional. Dalam: synopsis psikiatri. Jilid satu. Jakarta: Binapura Aksara; 2010. hal. 833-53. 3. Gunawan SG, Setabudy R, Nafrialdi, dan Elysabeth. Farmakologi dan terapi. Edisi ke-lima. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI. 2007. hal. 171-7 4. Departemen Kesehatan Ditjen Bina Pelayanan Medik Direktorat Bina Pelayanan kesehatan Jiwa. Buku pedoman pelayana kesehatan jiwa di fasilitas pelayanan kesehatan dasar. Jakarta: Departemen Kesehatan Ditjen Bina Pelayanan Medik Direktorat Bina Pelayanan kesehatan Jiwa.2006. hal. 59-64. 5. Elvira SdD dan Hadisukanto G. Buku ajar psikiatri. Jakarta: Badan Penerbit FKUI. 2010. hal. 356-60. 6. Puri BK, Laking PJ, dan Treasaden IH. Buku ajar psikiatri. Edisi ke-dua. Jakarta: EGC. 2011. hal. 37 7. Maslim R. Panduan praktis penggunaan klinis obat psikotropik. Jakarta. 2007. Hal.22-8. 8. Maslim R. Buku saku diagnosis gangguan jiwa. Jakarta: Nuh jaya. 2003. hal.64. 9. Hollister LE. Obat antidepresan. Dalam: Farmakologi dasar dan klinik. Katzung BG. Edisi ke-enam.1998. Jakarta: EGC. hal. 467-77.
22
