_________ ___________________ ____________________ ____________________ _____________________ _____________________ ____________________ ______________ ____ METABOLISMO DE LOS ACIDOS NUCLEICOS
SEMESTRE ACADEMICO: ACADEMICO:
2015-I
(V CICLO)
DOCENTES: DR. COAGUILA. DRA. CAVERO. CAVERO.
INTEGRANTES INTEGRANTES DEL GRUPO: Alarcón Vega Vega Nilger Pérez Arteaga Ever Román Velásquez Hernán Silva Fonseca Frank Tineo e!ina "anella
• • • • •
FECHA DE PRESENTACION: #$icla%o &' !e ma%o !e ()&*
P+ENTE, ()&-
I.
INTRODUCCION
Entre las .iomoléculas más im/ortantes0 /or su /a/el en el almacenamiento % transmisión !e la in1or in1orma maci ción ón gené genétitica ca00 se encue encuent ntran ran los los áci! áci!os os nucl nuclei eicos cos00 los los que que se !e1in !e1inen en como como macromoléculas 1orma!as /or /ol2meros lineales !e nucleóti!os3 4e acuer acuer!o !o a la com/ com/osi osici ción ón qu2m qu2mic ica0 a0 los los áci! áci!os os nucl nuclei eico coss se clasi clasi1ic 1ican an en áci! áci!os os 4eso5i 4eso5irri rri.onu .onucle cleico icoss 6A4N7 6A4N7 que se encuen encuentran tran resi!ie resi!ien!o n!o en el n8cleo n8cleo celula celularr % alguno algunoss organelas0 % en áci!os Ri.onucleicos 6ARN7 que act8an en el cito/lasma3 Sa.emo Sa.emoss que los áci!os áci!os nuclei nucleicos cos consti constitu% tu%en en el !e/ósit !e/ósito o !e in1orm in1ormaci ación ón !e to!as to!as las secuencias !e aminoáci!os0 !e to!as las / rote2nas !e la célula3 E5ist E5iste e una correl correlaci ación ón entre entre am.as am.as secuenci secuencias0 as0 lo que se e5/res e5/resa a !icien !icien!o !o que áci!os áci!os nucleicos % /rote2nas son colineares9 la !escri/ción !e esta correlación es lo que llamamos #ó!igo :enético3 ,os áci!os nucleicos0 as2 como las /rote2nas e $i!ratos !e car.ono constitu%en gran /arte !e la materia viva 6.iomoléculas73 En /articular0 los áci!os nucleicos son los com/onentes más 1un!amentales e im/ortantes !e la cé lula viva3 El meta.olismo es el con;unto !e reacciones .ioqu2micas % /rocesos 12sico qu2micos que ocurren en una célula % en el organismo3 Estos /rocesos son la .ase !e la vi!a a escala molecular0 % /ermiten las !iversas activi!a!es !e las células< crecer0 re/ro!ucirse0 mantener sus estructuras0 res/on!er a est2mulos0 etc3 ,os áci!os nucleicos son $i!roliza!os /or enzimas nucleasas0 li.erán!ose los nucleóti!os que los constitu%en3 Posteriormente0 otras enzimas rom/en los nucleóti!os en sus com/onentes 6/entosa0 1os1ato % .ase nitrogena!a73 ,as /entosas 6ri.osa o !eso5irri.osa7 siguen en su !egra!ación la v2a !e los gl8ci!os3 El áci!o 1os1órico se e5creta en /arte como ión 1os1ato0 a través !e la orina % en /arte se utiliza /ara la s2ntesis !e ATP3 Por otro la!o0 las .ases nitrogena!as se !egra!an /ara !ar /ro!uctos que son e5creta!os3 ,as .ases /8ricas 6A % :7 originan áci!o 8rico0 que se elimina /or la orina3 ,as .ases /irimi!2nicas 6#0 T % =7 se !egra!an li.eran!o amoniaco o urea3
P+ENTE, ()&-
I.
INTRODUCCION
Entre las .iomoléculas más im/ortantes0 /or su /a/el en el almacenamiento % transmisión !e la in1or in1orma maci ción ón gené genétitica ca00 se encue encuent ntran ran los los áci! áci!os os nucl nuclei eicos cos00 los los que que se !e1in !e1inen en como como macromoléculas 1orma!as /or /ol2meros lineales !e nucleóti!os3 4e acuer acuer!o !o a la com/ com/osi osici ción ón qu2m qu2mic ica0 a0 los los áci! áci!os os nucl nuclei eico coss se clasi clasi1ic 1ican an en áci! áci!os os 4eso5i 4eso5irri rri.onu .onucle cleico icoss 6A4N7 6A4N7 que se encuen encuentran tran resi!ie resi!ien!o n!o en el n8cleo n8cleo celula celularr % alguno algunoss organelas0 % en áci!os Ri.onucleicos 6ARN7 que act8an en el cito/lasma3 Sa.emo Sa.emoss que los áci!os áci!os nuclei nucleicos cos consti constitu% tu%en en el !e/ósit !e/ósito o !e in1orm in1ormaci ación ón !e to!as to!as las secuencias !e aminoáci!os0 !e to!as las / rote2nas !e la célula3 E5ist E5iste e una correl correlaci ación ón entre entre am.as am.as secuenci secuencias0 as0 lo que se e5/res e5/resa a !icien !icien!o !o que áci!os áci!os nucleicos % /rote2nas son colineares9 la !escri/ción !e esta correlación es lo que llamamos #ó!igo :enético3 ,os áci!os nucleicos0 as2 como las /rote2nas e $i!ratos !e car.ono constitu%en gran /arte !e la materia viva 6.iomoléculas73 En /articular0 los áci!os nucleicos son los com/onentes más 1un!amentales e im/ortantes !e la cé lula viva3 El meta.olismo es el con;unto !e reacciones .ioqu2micas % /rocesos 12sico qu2micos que ocurren en una célula % en el organismo3 Estos /rocesos son la .ase !e la vi!a a escala molecular0 % /ermiten las !iversas activi!a!es !e las células< crecer0 re/ro!ucirse0 mantener sus estructuras0 res/on!er a est2mulos0 etc3 ,os áci!os nucleicos son $i!roliza!os /or enzimas nucleasas0 li.erán!ose los nucleóti!os que los constitu%en3 Posteriormente0 otras enzimas rom/en los nucleóti!os en sus com/onentes 6/entosa0 1os1ato % .ase nitrogena!a73 ,as /entosas 6ri.osa o !eso5irri.osa7 siguen en su !egra!ación la v2a !e los gl8ci!os3 El áci!o 1os1órico se e5creta en /arte como ión 1os1ato0 a través !e la orina % en /arte se utiliza /ara la s2ntesis !e ATP3 Por otro la!o0 las .ases nitrogena!as se !egra!an /ara !ar /ro!uctos que son e5creta!os3 ,as .ases /8ricas 6A % :7 originan áci!o 8rico0 que se elimina /or la orina3 ,as .ases /irimi!2nicas 6#0 T % =7 se !egra!an li.eran!o amoniaco o urea3
A continuación en el /resente seminario0 se tratará acerca !el meta.olismo !e los áci!os nucleicos % su rol en el organismo3
II.
OBJETIVOS
4e1inir en qué consisten los áci!os nucleicos3
Enumerar los elementos que 1orman /arte !e un nucleóti!o3
E5/licar cómo se realiza el meta.olismo !e los áci!os nucleicos0 seg8n las .ases /8ricas o /irim2!icas3
III.
ACIDOS NUCLEICOS
DEFINICION ,os >ci!os Nucleicos son com/uestos 1orma!os /or #0 H0 ?0 N % P0 1orma!os /or áci!o 1os1órico0 una /entosa 6ri.osa o !eso5irri.osa7 % una .ase nitrogena!a 6a!enina0 guanina0 citosina0 timina % uracilo73
PENT?SA @ ASE B N=#,ECS+4? N=#,ECS+4? @ A#+4?3 F?SFCR+#? B N=#,ECT+4? ,os áci!os nucleicos son /ol2meros !e los nucleóti!os0 que se unen entre s2 a través !el ra!ical 1os1ato situa!o en el # *D !e un nucleóti!o % el ra!ical $i!ro5ilo 6?H7 !el car.ono D !el otro nucleóti!o3 ,a unión se realiza me!iante enlaces 1os1o!iéster3 E5isten !os ti/os< A4N % ARN3
Al analizar el /ro!ucto !e la $i!rólisis total !e un nucleóti!o se o.tienen siem/re tres com/onentes<
=na /entosa3
=na .ase nitrogena!a3
=n 1os1ato3
,a unión !e estas tres moléculas en relación &<&<& constitu%e un nucleóti!o0 uni!a! .ásica o monómera !e los áci!os nucleicos3 ,a /entosa /ue!e ser< ri.osa o !eso5irri.osa3 ,a !i1erencia entre am.as resi!e en que el gru/o $i!ro5ilo 6 ?H7 !el car.ono (D !e la ri.osa es sustitui!o /or un $i!rógeno en la !eso5irri.osa3
COMPONENTES DE LOS ACIDOS NUCLEICOS BASES NITROGENADAS D EFINICIN ,as ases Nitrogena!as0 son una 1amilia que contienen moléculas c2clicas !eriva!as !e !os anillos .ásicos< /urina % /irimi!ina estas contienen la in1ormación genética3 En el caso !el A4N las .ases son !os Purinas % !os Pirimi!inas3 ,as /urinas son A 6A!enina7 % : 6:uanina73 ,as /irimi!inas son T 6Timina7 % # 6#itosina73 En el caso !el ARN tam.ién son cuatro .ases0 !os /urinas % !os /irimi!inas3 ,as /urinas son A % : % las /irimi!inas son # % = 6=racilo73
Formula de la base
Base (X=H)
Nucleósido X=ribosa o desoxirribosa
Nucleótido=ribosa fosfato
Citosina, C
Citidina, C
Citidina monofosfato, CMP
Uracilo, U
Uridina, U
Uridina monofosfato, UMP
Timina, T
Timidina, T (solamente desoxirribosa)
Timidina monofosfato, TMP
Adenina, A
Adenosina, A
Adenosina monofosfato, AMP
Guanina, G
Guanosina, G
Guanosina monofosfato, GMP
CLASIFICACIN B ASES
P!RICAS
Están .asa!as en el Anillo Pur2nico3 Pue!e o.servarse que se trata !e un sistema /lano !e nueve átomos0 cinco car.onos % cuatro nitrógenos3
En esta imagen puede observarse como se forman Adenina Guanina a partir de una Purina!
B ASES
PIRIMID"NICAS
Están .asa!as en el Anillo Pirimi!2nico3 Es un sistema /lano !e seis átomos0 cuatro car.onos % !os nitrógenos3
,as /irimi!inas que encontramos en el A4N son #itosina % Timina3 En el ARN encontramos #itosina % =racilo3 ,as /irimi!inas son !egra!a!as com/letamente en el agua0 an$2!ri!o car.ónico % urea3
NUCLESIDOS Se 1orman me!iante la unión !e una /entosa 6.eta 4 ri.o1uranosa o .eta 4 !eso5irri.o1uranosa70 con una .ase nitrogena!a0 esta.lecién!ose un enlace N glucos2!ico entre el car.ono & !e la /entosa % el nitrógeno & !e la .ase nitrogena!a0 si ésta es /irimi!2nica0 o el nitrógeno G si es /8rica3 Se nom.ran aa!ien!o la terminación Iosina0 al nom.re !e la .ase /8rica % la terminación i!ina en el caso !e las .ases /irimi!2nicas 6a!enosina0 guanosina0 citi!ina0 uri!ina % timi!ina73 Si la /entosa es la !eso5irri.osa0 se ante/one el /re1i;o !eso5i 6e;3< !eso5ia!enosina73
Adenina Guanina Citosina Uracilo
Ribosa
Desoxirribosa
Adenosina
Desoxiadenosina
Guanosina
Desoxiguanosina
Citidina
Desoxicitidina
Uridina Timidina
Desoxiuridina
Desoxitimidina
NUCLETIDOS Se 1orman me!iante la unión !e una molécula !e áci!o 1os1órico % un nucleósi!o0 a través !el gru/o $i!ro5ilo !el # *D !e la /entosa3
Se nom.ran ante/onien!o la /ala.ra áci!o al nom.re !e la .ase % aa!ien!o la terminación -#$%&' 6e;3< áci!o a!en2lico73 #on 1recuencia se em/lea solamente las siglas !el nom.re com/leto 6AP0 #P0 !TP B !eso5itimi!2n mono1os1ato73 En la 1ormación !e un nucleóti!o0 la .ase nitrogena!a se une al # &D !e la /entosa me!iante un enlace N glucos2!ico mientras que el gru/o 1os1ato se une al # *D !e la /entosa me!iante un enlace éster3 ,os nucleóti!os /ue!en contener uno0 !os o tres 1os1atos0 !enominán!ose res/ectivamente nucleóti!o mono0 !i o tri1os1ato3
TIPOS DE ACIDOS NUCLEICOS I. ADN (ACIDO DEOSIRIBONUCLEICO) DEFINICION: El A4N0 está 1orma!o /or nucleóti!os !e A0 #0 : % T0 uni!os entre s2 /or me!io !e enlaces 1os1o!iéster en el senti!o *D D 6entre el # D !e uno % el # *D !el siguiente73 Tiene un /eso molecular mu% eleva!o
3
En las células eucarióticas0 el A4N se encuentra /rinci/almente en el n8cleo0 /ero tam.ién en mitocon!rias % cloro/lastos3 El A4N nuclear está asocia!o a /rote2nas 6nucleo/rote2nas70 sien!o .ásicamente $istonas3 El A4N !e mitocon!rias % cloro/lastos es similar al !e c3 /rocariotas3 Aqu2 se asocia a ARN0 $istonas % /rote2nas no $istónicas0 1orman!o un nucleoi!e 6sin envoltura73
ESTRUCTURAS DEL ADN E *$ ADN +* ,%+%/* %*$*+ *+/&/3$*+: 3) E+/&/3 4%3%3
Es la secuencia !e nucleóti!os3 ,as !i1erentes com.inaciones constitu%en la in1ormación genética0 in1ormación necesaria /ara la s2ntesis !e /rote2nas3 El /rimer nucleóti!o !e la ca!ena es el que tiene li.re el e5tremo *D % el 8ltimo el que tiene li.re el e5tremo D3
6) E+/&/3 S*&/,3%3 Es la !is/osición en el es/acio !e !os $e.ras o ca!enas !e /olinucleóti!os en !o.le $élice0 con las .ases nitrogena!as en1renta!as % uni!as me!iante /uentes !e H3 Entre A % T !os /uentes9 entre # % :0 tres3 En ca!a vuelta !e $élice0 &) /ares !e .ases3 #a!a /are;a !e nucleóti!os está se/ara!a !e la siguiente /or una !istancia !e )0- nm % ca!a vuelta !e la !o.le $élice está 1orma!a /or &) /ares !e nucleóti!os0 lo que su/one una longitu! !e 0-) nm /or vuelta !e $élice3 Jatson % #rick ela.oraron en &G*0 el mo!e lo !e la !o.le $élice3 El A4N0 seg8n este mo!elo0 estar2a 1orma!o /or !os ca!enas !e /olinucleóti!os que ser2an anti/aralelas0 es !ecir0 ten!r2an los e5tremos *D% D orienta!os en !i1erente senti!o0 com/lementarios % enrolla!os una so.re la otra en 1orma 4$*&'7%&3 o !e !o.le $élice3 Le de Char aff
A!="C
,a !o.le $élice !e A4N en esta!o natural es mu% esta.le3 Si se calienta0 al acercarse a la tem/eratura !e los &))K # se se/aran las $e.ras 6!esnaturalización73 Si se .a;a la TK % se mantiene a unos L*K # !urante un tiem/o /rolonga!o0 se vuelven a unir 6renaturalización o $i.ri!ación !el A4N73 Se /ue!en o.tener moléculas $2.ri!as a /artir !e !os $e.ras !e cualquier ti/o !e áci!o nucleico 6A4N o ARN70 siem/re que e5ista una secuencia com/lementaria3 #uanto más relaciona!os estén los A4N0 ma%or /orcenta;e !e renaturalización se /ro!ucirá3 Se conocen tres ti/os !e estructuras en !o.le $élice< 0 A % M3 >
B: es !e5trógira0 con las .ases en /lanos $orizontales3 Es la normal3
>
A: es !e5trógira0 con las .ases en /lanos inclina!os3 Se !a /or !es$i!ratación !e la
>
8: es levógira0 en zig zag3 Se !a !on!e se alternan muc$os : #3
anterior3
&) E+/&/3 T*&*3%3 Son los em/aquetamientos que su1re el A4N0 asocia!o a /rote2nas3 As2 tenemos<
P%* %*$ ,* *439/*3%*'
En el n8cleo !e células eucariotas3 #onsiste en la asociación !e la !o.le $élice !e A4N con /rote2nas nucleares0 las $istonas % las /rotaminas3 Seg8n las /rote2nas % la estructura se conocen !os ti/os !e em/aquetamiento< 1-
C'$$3 ,* 4*$3+: Está en los n8cleos en re/oso !e las células somáticas0 1orman!o la cromatina3 Se colorea intensamente3 Está constitui!o /or una sucesión !e /art2culas !e &)) > !e !iámetro enlaza!as /or una !o.le $élice !e A4N3 El con;unto0 que continuamente se va re/itien!o0 1orma!o /or la /art2cula !e &)) > más el A4N es/acia!or se !enomina /&$*'+'3. ,as /art2culas están constitui!as /or un gru/o !e $istonas ('&*'); % /or un segmento !e A4N !e &-L /ares !e .ases que ! escri.e &0'* vueltas so.re el octámero3 El A4N es/acia!or o A4N ,inker tiene *- /ares !e .ases0 /or lo que el A4N total !el nucleosoma es !e ()) /ares !e .ases3 #a!a nucleosoma se /ue!e asociar a una molécula !e una nueva $istona0 la H1. Esta que!a 1i;a!a /or los &) /rimeros /ares !e nucleóti!os !e ca!a uno !e los !os e5tremos !e A4N que salen !e la /art2cula nuclear3 El con;unto 1orma!o /or el octámero0 la $istona H& % el A4N se le llama &'3'+'3. ,a H& no es im/rescin!i.le3 Su /resencia im/lica con!ensaciones !e o más cromatosomas3
2-
E+/&/3 &%+3$%3: Resulta !e la asociación !el A4N con /rotaminas3 A/arecen en el n8cleo !e los es/ermatozoi!es3 ,as /rotaminas son /rote2nas más /equeas % .ásicas que las $istonas0 lo que im/lica ma%or gra!o !e em/aquetamiento 61avorece la movili!a!73
S*/,' %*$ ,* *439/*3%*' Es la 1i.ra !e cromatina !e )) >3 Se 1orma /or enrollamiento so.re s2 misma !e la 1i.ra !e cromatina !e &)) >3 Seg8n el mo!elo !el solenoi!e0 se invierten unos L nucleosomas /or vuelta0 1orman!o un e;e !e )) >0 acortán!ose * veces la longitu! !el collar !e /erlas3 En el n8cleo0 la ma%or /arte !e la cromatina está en 1orma !e 1i.ra !e &)) % )) >3
N%*$*+ +/4*%'*+ ,* *439/*3%*' #on el em/aquetamiento !e la 1i.ra !e )) >0 sólo se consigue un acortamiento entre * % -) veces3 =n cromosoma $umano mi!e sólo *0* micras !e longitu! % /osee - cm !e 1i.ra !e A4N0 lo que su/one una re!ucción !el or!en !e '))) veces3 A8n no se conoce .ien la estructura !e los cromosomas3 Es /osi.le la e5istencia !e un armazón o an!amio /rote2nico !on!e se 1i;an .ucles !e A4N0 1orma!os /or la 1i.ra !e )) >3
El tercer nivel !e em/aquetamiento lo constituir2an los .ucles . Estos 1ormar2an estructuras !e L)) > !e !iámetro3 ,uego L .ucles 1ormar2an una estructura retorci!a 6roseta70 % ) rosetas segui!as un ro!illo 6-K nivel !e em/aquetamiento73 Por 8ltimo0 el *K % 8ltimo nivel !e em/aquetamiento lo 1ormar2an los cromosomas0 constitui!os /or una sucesión !e ro!illos3
ADN +/4**'$$3,' El A4N a!o/ta en ocasiones una !is/osición es/ecial0 sin el concurso !e $istonas9 el A4N su/erenrolla!o3 Se /ro!uce cuan!o var2a el n8mero !e vueltas !e !o.le $élice3 E;m3< el A4N en 1orma /resenta una vuelta a la !erec$a ca!a &)0- /ares !e .ases3 Si el n8mero aumenta o !isminu%e0 se o.tiene el A4N su/erenrolla!o /ositiva o negativamente3 El su/erenrollamiento !el A4N tiene !os venta;as<
Re!ucir la longitu! !el A4N
Favorecer la re/licación % la transcri/ción a ARN3
TIPOS DE ADN Seg8n sean las /articulari!a!es % la estructura !el A4N0 éste /ue!e ser clasi1ica!o !e !iversos mo!os /or los es/ecialistas3 4e acuer!o a los e5/ertos0 e5iste un ADN ,* <*63 +*&%$$30 otro que se conoce .a;o el nom.re !e ADN *&'6%3* 6.asa!o en una molécula !e ADN arti1icial que se 1orma in vitro /or la unión !e secuencias !e A4N /roce!entes !e !os organismos !e es/ecies !istintas7 % una categor2a .autiza!a como ADN 4'$%*3+3 6las cuales intervienen en la re/licación !el A4N73 Por otra /arte0 tam.ién es /osi.le reconocer al ADN +/4**'$$3,'0 el cual se caracteriza /or ser una molécula !e ADN 6%&3*3%' que a/arece retorci!a so.re s2 misma %0 /or !ic$a razón0 el e;e !e la !o.le $élice no sigue una curva /lana sino que !a origen a una s8/er$élice3 #laro que a me!i!a que uno avanza en el conocimiento !e este .io/ol2mero se sa.e que0 a!emás !e las clases !e A4N menciona!as0 e5isten las !el ADN A0 ADN B0 ADN 80 ADN &'4$**3%' % la !el ADN %6'+=%&'3
II. ARN (ACIDO RIBONUCLEICO) Forma!os /or nucleóti!os !e ri.osa con las .ases A0 #0 : % =3
Se unen igual que en el A4N3 #asi siem/re es monocatenario 6e5ce/to en los retrovirus73 En
!etermina!as
regiones
/ue!e
1ormar
estructura
secun!aria
com/lementarie!a! !e .ases % estructura terciaria al asociarse a /rote2nas3
en
!o.le
$élice0 /or
Pro.a.lemente el ARN 1uese la /rimera molécula ca/az !e auto!u/licarse
TIPOS DE ARN 1. ARN DE TRANSFERENCIA O SOLUBLE (ARN): Es monocatenario0 /resentan!o algunas zonas con estructura secun!aria3 Tiene 1orma !e $o;a !e tré.ol3 Presenta tres .razos 6uno !e ellos llama!o antico!on70 ca!a uno con su asa % un .razo ace/tor !e aminoáci!o3 Tiene entre ') % G) nucleóti!os % 1orma un &*O !el total !el ARN celular3 Ha% unos *) ti/os % su 1unción es la !e trans/ortar aminoáci!os es/ec21icos $asta los ri.osomas3 En el e5tremo *D!e los ARNt se localiza siem/re un ri.onucleóti!o !e :3 En el e5tremo D0 !on!e se localiza el aminoáci!o0 está siem/re el tri/lete ##A3 En el antico!on $a% !i1erentes tri/letes0 en corres/on!encia con el aminoáci!o que ca/ta es/ec21icamente ca!a ARNt3
1. ARN MENSAJERO (ARN) Tiene !istinta estructura en /rocariotas % en eucariotas3 En ciertas zonas tiene estructura Primaria 6una sola $e.ra7 % en otras tiene estructura Secun!aria 6!o.le $élice73 Se encuentra asocia!o a /rote2nas 1orman!o las /art2culas %6'/&$*'4'*%&3+ *+3>*3+. El ARNm se 1orma a /artir !el /reARNm 6o ARN $eterogéneo nuclear ARN$n73 Este /osee segmentos con in1ormación 6e5ones7 alterna!os con otros sin in1ormación 6intrones70 que luego son su/rimi!os % no a/arecen en el ARNm3 Este /roceso se !enomina ma!uración % se /ro!uce en el n8cleo3 El ARNm /osee en su e5tremo *D una guanosina tri1os1ato metila!a inverti!a3 Esta estructura 6la ca/eruza7 .loquea la acción !e enzimas e5onucleasas que /ue!en !estruir el ARNm0 % constitu%e la seal !e inicio !e la s2ntesis !e /rote2nas3 A continuación0 $a% un segmento sin in1ormación 6l2!er70 segui!o !e otro segmento con in1ormación que suele em/ezar con la secuencia A=:3 En el e5tremo D o e5tremo 1inal /osee !e &*) a ()) nucleóti!os !e A que se !enomina cola !e /oliA3 Se consi!era que sirve /ara esta.ilizar 1rente a las enzimas e5onucleasas3 Entre la s2ntesis % la !estrucción !el ARNm solamente transcurren algunos minutos3 Es rá/i!amente !estrui!o /or la acción !e unas enzimas llama!as ri.onucleasas3
El ARNm eucariótico es monocistrónico0 sólo contiene in1ormación /ara una ca!ena /oli/e/t2!ica3 El ARNm /rocariótico no a!o/ta la estructura !el ARN eucariótico0 carecien!o !e ca/eruza % !e cola /oli A3 A!emás es /olicistrónico0 contiene in1ormación /ara varias /rote2nas3
2. ARN RIBOSMICO (ARN) Presenta segmentos lineales % segmentos en !o.le $élice 6estructura secun!aria73 A!emás /resenta estructura tercearia al asociarse a /rote2nas3 Esta estructura Tercearia0 está relaciona!a con la s2ntesis !e /rote2nas %a que a!o/ta la 1orma a!ecua!a /ara !ar alo;amiento a un ARNm % a los aminoáci!os que 1orman las / rote2nas en !ic$o /roceso3
. ARN NUCLEAR (ARN) Se originan en el n8cleo a /artir !e segmentos !e A4N0 uno !e los cuales se !enomina región organiza!ora nucleolar3 Se asocia a /rote2nas % 1orma el nucléolo3 4es/ués se 1ragmenta % !a las su.uni!a!es !e los ri.osomas0 que salen /or los /oros nucleares $acia el cito/lasma3
METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS DEFINICION DE METABOLISMO El meta.olismo es el con;unto !e reacciones .ioqu2micas % /rocesos 12sico qu2micos que ocurren en una célula % en el organismo3 Estos /rocesos son la .ase !e la vi!a a escala molecular0 % /ermiten las !iversas activi!a!es !e las células< crecer0 re/ro!ucirse0 mantener sus estructuras0 res/on!er a est2mulos0 etc3
MECANISMO DEL METABOLISMO DE LOS NUCLEOTIDOS ,os áci!os nucleicos son !egra!a!os en el intestino0 so.re ellos act8an enzimas !enomina!as nucleasas 6ri.o % !eso5iri.onucleasa7 /ancreáticas e intestinales0 !ic$as enzimas se/aran a estas macromoléculas en nucleóti!os los cuales están 1orma!os /or una /entosa 6ri.osa o !eso5irri.osa70 una .ase nitrogena!a 6/urinas o /irimi!inas70 % un gru/o 1os1ato3 Estos a la vez su1ren entonces la acción !e 1os1atasas intestinales que li.eran el resto 1os1ato !e los nucleóti!os convirtién!olos en nucleósi!os0 los cuales /ue!en ser a.sor.i!os como tales0 o ser !egra!a!os /or nucleosi!asas intestinales0 que se/aran las .ases nitrogena!as /8ricas o /irim2!icas !e la /entosa ri.osa o !eso5irri.osa3 ,as /entosas 6ri.osa o !eso5irri.osa7 siguen en su !egra!ación la v2a !e los gl8ci!os3 El áci!o 1os1órico se e5creta en /arte como ión 1os1ato0 a través !e la orina % en /arte se utiliza /ara la s2ntesis !e ATP3 Por otro la!o0 las .ases nitrogena!as se !egra!an /ara !ar /ro!uctos que son e5creta!os3 ,as .ases /8ricas 6A % :7 originan áci!o 8rico0 que se elimina /or la orina3 ,as .ases /irimi!2nicas 6#0 T % =7 se !egra!an li.eran!o amoniaco o urea3 A8n cuan!o los $umanos consuman una !ieta rica en nucleo/rote2nas0 las .ases /8ricas % /irim2!icas !e estas no se incor/oran !e manera !irecta a los áci!os nucleicos !e las células tisulares0 sino que se .iosintetizan !e novo a /artir !e interme!iarios an1i.ólicos3
Sin em.argo0 los análogos !e /urinas % /irimi!inas in%ecta!os 6inclu%en!o me!icamentos /otenciales contra el cáncer7 /ue!en incor/orarse al 4NA0 lo cual se utiliza como tera/ia curativa3
El 1os1ato % los azucares que se /ro!ucen en la !igestión !e los áci!os nucleicos /ue!en ser reutiliza!os0 al igual que la a!enina0 /ero la ma%or /arte !e las .ases /8ricas o /irim2!icas se cata.olizan % e5cretan3 El ser $umano no !e/en!e !e las .ases nitrogena!as !e la !ieta /ara aten!er a las necesi!a!es !e la s2ntesis !e áci!os nucleicos % nucleóti!os li.res3 ,as .ases son /ro!uci!as en casi to!as las células con tal e1icacia0 que el organismo /ue!e /rescin!ir totalmente !el a/orte e5ógeno3
FUNCION METABOLICA DE LOS NUCLEOTIDOS. ,os nucleóti!os /ur2nicos % /irimi!2nicos son meta.olitos e5trema!amente im/ortantes que /artici/an en muc$as 1unciones celulares3 Estas 1unciones com/ren!en su actuación como /recursores !e los áci!os nucleicos0 como almacenes !e energ2a0 agentes !e trans1erencia !e gru/os0 as2 como me!ia!ores !e las acciones $ormonal % neurotransmisora9 Estas son las siguientes< a3 P34*$ * *$ *36'$%+' **7%&'3 El ATP es la /rinci/al 1orma !e energ2a qu2mica asequi.le a la célula3 Se genera en la 1os1orilación o5i!ativa % en la 1os1orilación a nivel !e sustrato3 Esta moléculas se utiliza como un agente 1os1orilante0 /ara im/ulsar reacciones meta.ólicas !iversas3 Tam.ién se lo utiliza como !a!or !e 1os1ato necesario /ara la generación !e otros nucleósi!os *tri1os1ato3
.3 U%,3,*+ ''7%&3+ ,* $'+ &%,'+ /&$*%&'+ DNA ? RNA3
c3 M*,%3,'*+ @%+%'$=%&'+. ,os nucleóti!os % nucleósi!os act8an como me!ia!ores !e /rocesos meta.ólicos claves3 ,a a!enosina es im/ortante en la regulación !el 1lu;o sangu2neo coronario9 el A4P es cr2tico /ara la agregación /laquetaria %0 /or tanto0 !e la coagulación !e la sangre9 el cAP % c:P act8an como segun!os mensa;eros9 el :TP es necesario /ara terminación !el mRNA0 la trans!ucción !e seales me!iante /rote2nas !e unión al :TP0 % la 1ormación !e microt8.ulos3
!3 F/&%= &'' 4*&/+'*+ 3 El :TP es el /recursor /ara la 1ormación !el co1actor tetra$i!ro.io/terina0 necesario /ara las reacciones !e $i!ro5ilación % la generaión !e ó5i!o n2trico3 e3 C'4'**+ ,* &'*%3+. #oenzimas tales como el NA4@0 NA4P@0 FA40 sus 1ormas re!uci!as % la coenzima A contienen como /arte !e sus estructuras una /orción *AP3
13
I**,%3%'+ 3&%3,'+. ,os nucleóti!os tam.ién sirven como /orta!ores !e interme!iarios Qactiva!os necesarios /ara !iversas reacciones3 =n com/uesto tal como la =4Pglucosa es un interme!iario clave en la s2ntesis !e glucógeno % !e las gluco/rote2nas3 ,o mismo suce!e con el #TP0 que interviene como interme!iario !e la s2ntesis !e 1os1ol2/i!os3 ?tro interme!iario es la Sa!enosilmetionina 6SA70 que act8a como !ona!or !e metilos en las reacciones
!e las .ases % resi!uos gluc2!icos !el ARN % el 4NA0 as2 como la 1ormación !e com/uestos tales como la 1os1ati!ilcolina3 g3 E@*&'*+ 3$'+7%&'+. uc$os !e los /asos regula!os en las v2as meta.ólicas están controla!os /or las concentraciones intracelulares !e nucleóti!os3 Tal es el caso0 como veremos0 !e la s2ntesis !e los nucleóti!os0 !on!e son ellos mismos quienes regulan su .ios2ntesis3
APLICACIONES CLINICAS DE LOS NUCLEOTIDOS A3 ,as a/licaciones es/ec21icamente mé!icas son el uso !e análogos !e /urina % /irimi!ina sintéticos que contienen $alógenos0 tioles0 o átomos !e nitrógeno a!icionales0 en la quimiotera/ia !e cáncer % S+4A0 % como su/resores !e la res/uesta inmunitaria !urante tras/lante !e órganos
3 Análogos !e nucleóti!o sintéticos se usan en quimiotera/ia Análogos sintéticos !e /urinas0 /irimi!inas0 nucleósi!os % nucleóti!os mo!i1ica!os en el anillo $eteroc2clico o en la /orción az8car0 tienen muc$as a/licaciones en me!icina cl2nica3 Sus e1ectos tó5icos re1le;an in$i.ición !e enzimas esenciales /ara la s2ntesis !e áci!o nucleico o su incor/oración $acia áci!os nucleicos con alteración resultante !e la 1ormación !e /ares !e .ases3 ,os oncólogos em/lean *1luorouracilo o *%o!ouracilo0 !eso5iuri!ina0 Ltioguanina % L merca/to/urina0 * o Lazauri!ina0 * o Lazaciti!ina % azaguanina0 que se incor/oran $acia el 4NA antes !e la !ivisión celular3 El análogo !e /urina alo/urinol0 usa!o en el tratamiento !e $i/eruricemia % gota0 in$i.e la .ios2ntesis !e /urina % la activi!a! !e la 5antina o5i!asa3 ,a citara.ina se usa en la quimiotera/ia !e cáncer0 % la azatio/rina0 que se cata.oliza $acia L merca/to/urina0 se em/lea !urante tras/lante !e órgano /ara su/rimir el rec$azo inmunitario3
#3 ,os análogos !e nucleósi!o tri1os1ato no $i!roliza.les sirven como instrumentos !e investigación ,os análogos sintéticos0 no $i!roliza.les0 !e nucleósi!o tri1os1atos0 /ermiten a los investiga!ores !istinguir entre los e1ectos !e nucleóti!os0 !e.i!o a la trans1erencia !e 1os1orilo % los e1ectos me!ia!os /or la ocu/ación !e sitios !e unión a nucleóti!o alostéricos so.re enzimas regula!as3
METABOLISMO DE LAS PURINAS PIRIMIDINAS El meta.olismo !e los nucleóti!os está centra!o en el an1i.olismo !e las .ases nitrogena!as que los 1orman3 #omo suce!e con los aminoáci!os0 en el organismo /ue!e $acerse una se/aración virtual entre e5ógeno % en!ógeno 1ormán!ose !os /ools meta.ólicamente in!e/en!ientes3 ,as .ases /roce!entes !e los alimentos son !egra!a!as % sus /ro!uctos 1inales e5creta!os0 mientras que la s2ntesis !e nuevos nucleóti!o % /olinucleóti!os se realiza con /urinas % /irimi!inas 1orma!as en las células3 ,os áci!os nucleicos !el organismo0 al igual que las /rote2nas0 están en continuo recam.io3 =na /arte !e las .ases li.era!a !urante los /rocesos !e !egra!ación /ue!e ser reutiliza!a /ara la s2ntesis !e nucleóti!os % áci!os nucleicos0 a través !e la v2a llama!a !e Qrecicla;e3 El resto termina sien!o cata.oliza!o % los /ro!uctos 1inales son e5creta!os3
El 1olato es una vitamina /ara los seres $umanos % tiene q ser a/orta!o en la !ieta !iaria9 el 1olato tiene !iversas 1unciones en la s2ntesis !e los /recursores !e los áci!os nucleicos3 El aci!o nucleico conteni!o en la !ieta es trans1orma!o en tetra$i!ro1olato 6THF7 /or la enzima !i$i!ro1olato re!uctasa la cual utiliza al NA4PH como agente re!uctor3 El THF es !eriva!o !e la vitamina que act8a como coenzima ace/tora !e uni!a!es !e un átomo !e car.ono9 estas se unen al THF !an!o lugar a - coenzimas im/ortantes< - * metil THF< im/ortante en el esta!o !e o5i!ación !el metanol3 - *0&) I metilen I THF< en el esta!o !e o5i!ación !el 1ormal!e$i!o3 - *0&) I metel I THF< im/ortante en el esta!o !e o5i!ación !el áci!o 1órmico3 - &) I 1ormil I THF< im/ortante en el esta!o !e o5i!ación !el áci!o 1órmico3
A. METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS PURICOS 3. B%'+#*+%+ ,* 4/%3+: El anillo /ur2nico se sintetiza !e novo en las células !el organismo utilizan!o como Qmateria /rima< aminoáci!os0 como !a!ores !e car.onos % nitrógeno0 % otras moléculas /equeas que com/letan el esqueleto !e la .ase3
Estu!ios con isóto/os $an /ermiti!o esta.lecer el origen !e ca!a uno !e los átomos constitu%entes !el n8cleo /urina9 %a que el anillo !e /urina que!a marca!o3
En esta figura se muestra es"uema de las contribuciones al anillo pur#nico!
El ensam.la;e !e los segmentos se realiza en una secuencia !e reacciones lleva!as a ca.o /or enzimas que se $allan en el citosol !e la ma%or2a !e las células 6Siguiente 1igura73 4es!e el comienzo /artici/a ri.osa*1os1ato0 so.re la cual se van realizan!o to!as las a!iciones0 /or consecuente el /ro!ucto 1inal !e la v2a no es una .ase li.re0 sino un nucleóti!o 6+P73 ,a ri.osa*1os1ato se genera en la v2a !e las $e5osas mono1os1ato0 ésta !e.e ser activa!a /ara ingresar a la s2ntesis usan!o una ATP0 el cual le trans1iere /iro1os1ato en el car.ono &3 Esta reacción es cataliza!a /or la 1os1orri.osil/iro1os1ato sintetasa0 !an!o como /ro!ucto *1os1orri.osil &/iro1os1ato 6PRPP70 com/uesto que /artici/a tanto !e la s2ntesis !e novo !e /urinas % /irimi!inas como en la v2a !e recicla;e3
,a siguiente reacción0 cataliza!a /or la glutamina PRPP ami!otrans1erasa0 trans1iere el gru/o ami!a !e una glutamina en el car.ono !on!e se encuentra el /iro1os1ato !e la PRPP0 al cual !es/laza 1orma!o un enlace #IN que será el enlace Nglucos2!ico entre el #& !e la /entosa % el NG !e la /urina en el
nucleósi!o que se $a !e 1ormar3 El /ro!ucto es *1o1orri.osil&amina0 la cual reacciona con glicina % ATP /ara !ar *1os1orri.osilglicinami!a0 reacción lleva!a a ca.o /or la 1os1orri.osilglicinami!a sintetasa3 ,os !emás átomos !el $eterociclo /urina se agregaran en eta/as sucesivas3 ,a activi!a! enzimática !e varios /asos !e ésta v2a0 resi!en en !ominios se/ara!os !e /rote2nas enzimáticas multi1uncionales3 4e to!a estas eta/as el /rimer nucleóti!o que se o.tiene es inosina mono1os1ato 6+P70 cu%a .ase nitrogena!a es la $i/o5antina3 A /artir !el +P se /ro!uce una .i1urcación !e la v2a !e s2ntesis0 !e.i!o a que el +P se convertirá en AP o :P3 Posteriormente estos nucleóti!os 1ormarán ATP % :TP res/ectivamente0 utilizan!o las enzimas * mono1os1ato quinasa % nucleósi!o*!is1os1ato quinasa3 ,a conversión $acia uno u otro nucleóti!o no es al azar9 la 1ormación !e :P requiere energ2a !e ATP0 mientras que la 1ormación !e AP requiere :TP3 Esto se inter/reta como una reacción rec2/roca0 es !ecir0 un aumento !e ATP /rovoca un aumento !e :P % viceversa0 muc$o :TP aumenta la /ro!ucción !e AP3 Esto es una 1orma !e regulación que equili.ra las canti!a!es !e :TP % ATP sintetiza!as !entro !e la célula!
VISION DE CONJUNTO DEL METABOLISMO DE LAS PURINAS La dieta proporciona cantidades despreciables de purinas, debido a que se rompen en el intestino para dar acido urico. Dos vías están implicadas en la formación de nucleótidos de purina
1. S%*+%+ ,* '' ,* 4/%3+ El anillo !e /urina esta ensam.la!o con una molecula !e ri.osa * 1os1ato0 /or lo que las /urinas se sintetizan como mononucleoti!os en contra/osición a las .ases li.res3 ,a localización !e esta via es en las células $e/áticas 6$e/atocitos70 en el citosol celular % $a% !os esta!ios< •
Formacion !e iosina mono1os1ato3 Se necesitan once
reacciones /ara 1ormar +P 0 el
nucleóti!o !e la $i/o5antina3 ,a /rimera reaccion 1orma * 1os1orri.osil & /iro1os1ato 6PRPP73
El resto !e las reacciones tiene que ver con la contruccion !el anillo !e /urina /or la a!icion !e cinco car.onos % cuatro atomos !e nitrógeno !e los aminoáci!os 6as/artato0 glicina % •
glutamina70 #?( % !eriva!os !e THF al PRPP3 #onversion !e +P a AP % mono1os1ato !e guanosina 6:P7
FORMACION DEL IMP El mona1os1ato !e inosina 6+P7 es el nucleóti!o /rogenitor !el cual se 1orman tanto el AP como el :P3 ,a s2ntesis !el +P se inicia con el interme!io an1i.ólico al1a4ri.osa*1as1ato e im/lica una secuencia lineal !e && reacciones &7 A!emás !e ser el /rimer interme!io que se 1orma en la v2a !e novo !e la .ios2ntesis !c la /urina0 el *1os1orri.osill /iro1os1ato 6PRPP7 6++7 es un interme!io en la v2a !e recu/eración !e la /urina0 en la .ios2ntesis !e NA4D % NA4PD0 % en la .ios2ntesis !e nucleóti!os !e /irimi!ina3 ,a PRPP sintetasa cataliza la 1os1orilación !e la ri.osa *1os1ato en la /osición #&0 1orman!o * 1os1orri.osil& /iro1os1ato3 Esta reacción irreversi.le requiere !os moléculas !e ATP 6El ATP se $i!roliza a AP7 % sirve /ara activar la ri.osa*1os1ato (7 ,a s2ntesis !e un enlace Nglucos2!ico utiliza la glutamina como !ona!or !e nitrógeno % 1orma la *1os1o.eta4ri.osilamina 6+++73 ,a PRPP ami!otrans1erasa cataliza la a!icion !e un gru/o ami!o !e la glutamina a la /osición #&0!es/lazan!o el /iro1os1ato3 Esto comienza la 1ormación !el anillo !e /urina en NG % es la reaccion irreversi.le limitante !e veloci!a! !e la via3 7 ,a con!ensación !e la *1os1o.eta4ri.osilamina 6&&&7 con la a!ición !e glicina 1orma el glicinami!a ri.osil* 1os1ato 6+V70 requiere ATP3 En esta reacción la glicina a/orta lo que serán los car.onos - % * % el nitrógeno ' !el +P3
-7 ,a a!ición !el gru/o 1ormilo !el
I 1ormil THF /ro!uce # !el anillo !e cinco car.onos3 =na
reacción cataliza!a /or la glicinami!a ri.osil*1os1ato1omil trans1erasa3 *7 ,a a!ición !el segun!o gru/o ami!o !e la glutamina requiere ATP0 1orma el 1ormilglicinami!ina ri.osil* 1os1ato 6V+73 #ataliza!a /or la 1omilglicinami!a ri.osil*1os1ato cintetasa0 esta reacción agrega el átomo que será el nitrógeno !el +P3 L7 En la reacción cataliza!a /or la aminoimi!azol ri.osil*1os1ato sintetasa0 la /ér!i!a !e agua concomitante con el cierre !el anillo 1orma el aminoimi!azol ri.osil*1os1ato 6V++73 El evento inicial es la trans1erencia !e 1os1orilo !es!e el ATP a la 1unción o5o !e 6V+73 El ataque neo1ilico su.secuente /or e+ nitrógeno a!%acente resulta en el cierre !el anillo % li.eración !e orto1os1ato inorgánico3 '7 ,a a!ición !e #?( a 6V++7 agrega el átomo que sera el car.ono L !el +P3 ,a reacción0 cataliza!a /or la aminoimi!azol ri.osil *1os1ato car.o5ilasa3 No requiere ATP ni .iotina % 1orma el aminoimi!azol car.o5ilato ri.osil*1os1ato 6V+++73
7 ,a con!ensación !e as/artato con 6Vl++73 ,a molécula com/leta se une en /osición L0 requirien!o ATP3 #ataliza!a /or la succinilcar.o5ami!a ri.osil*1os1ato sintetasa0 1orma el aminoimi!azol succinil car.o5ami!a ri.osil*1os1ato 6+7 G7 Eliminación !el esqueleto car.ono !el as/artato como 1umarato0 !e;an!o que el gru/o amino 1orme el N& !el anillo !e L car.onos3 #ataliza!a /or la a!enosilsuccinasa0 1orma el aminoimi!azol car.o5ami!a ri.osil*1os1ato 673
&)7 A!ición !e un segun!o gru/o 1ormilo !el
I1ornil THF3 El car.ono ( !el +P se agrega en
una reacción que im/lica un segun!o !eriva!o !el tetra$i!ro1olato % una segun!a 1orrniltrans1erasa3 &&7 E+ cierre !eU ani+lo !e seis car.onos 6+7 que se cataliza /or +a +P ciclo$i!rolasa3 1orma el /rimer nucleóti!o !e la /urina0 esto es0 el mono1os1ato !e inosina o +P 6++73
L3 @'3&%= ,* IMP *9/%** * '3$ ,* +*%+ '$7&/$3+ ,* ATP 2. V#3+ ,* *&/4*3&%= El recam.io !e aci!os nucleicos !a lugar a la li.eración !e /urinas li.res3 Estas .ases li.res son recicla!as /or la via !e recu/eración que vuelve a unir un az8car % un gru/o 1os1ato /ara re1ormar el nucleóti!o #uan!o se !escom/onen los aci!os nucleicos % los nucleóti!os se li.eran las .ases li.res3 ,a via !e recu/eración recicla estas .ases li.res volvién!olas a unir con la ri.osa *1os1ato Se trata !e una via !e un /aso % la ri.osa * 1os1ato es trans1eri!a !el PRPP a las .ases li.res3 ,a li.eración !e /iro1os1ato convierte a las reacciones en irreversi.les3 Solamente se necesitan !os enzimas< a!enina 1os1orri.osil trans1erasa 6APRT7 e $i/o5antina guanina 1os1orri.osil trans1erasa 6H:PRT73 ,a via es sim/le % requiere muc$o menos ATP que la sintesis !e novo /orque las .ases no tienen que 1a.ricarse /reviamente3
CONVERSION DE IMP A AMP GMP
El +P se convierte a :P me!iante la a!ición !e un gru/o amino en la /osición #(0 están im/lica!os !os /asos3 $ $
?5i!acion en #( /or la +P !es$i!rogenasa 0 1orman!o mono1os1ato !e 5antosina 6P7 +nserción !el gru/o amino !e la glutamina /or la :P sintasa /ara 1ormar :P
,a s2ntesis !e :P requiere ATP es !ecir /recisa al nucleóti!o reci/roco3 El AP se 1orma !el +P /or la conversión !el gru/o ceto !e la /osición #L en un gru/o amino 0 !e nuevo $a% !os /asos involucra!os< $
A!icion !e as/artartato en la /osición #L /or la a!enilsuccinato sintasa3 Esta reaccion
$
requiere :TP 6!enuevo el nucleóti!o reci/roco73 Eliminacion !el esqueleto !e car.ono !el as/artato como 1umarato0 !e;an!o atrás el gru/o amino3
6. R*/$3&%= ,* $3 +#*+%+ ,* 4/%3+. ,a .ios2ntesis !e nucleóti!os /ur2nicos se regula 1un!amentalmente /or 1ee!.ack 6Figura &-73 ,a 1ormación !e *1os1orri.osil&amina a /artir !e glutamina % *1os1orri.osil& /iro1os1ato es la eta/a com/rometi!a !e la v2a % en la enzima que la realiza se $alla el /unto /rinci/al !e regulación3 ,a glutamina PRPP ami!otrans1erasa es regula!a alostéricamente /or los /ro!uctos 1inales !e la v2a +P0 AP % :P que act8an como e1ectores negativos9 mientras que los sustratos PRPP % glutamina0 son e1ectores /ositivos3 En reali!a! se /o!r2a consi!erar al PRPP como ver!a!ero e1ector /or el m !e la enzima /ara este sustrato3
,a enzima es un monómero enzimático activo0 /ero en /resencia !e +P0 AP % :P 1orma un !2mero menos activo3 ,a PRPP 1avorece la 1orma monomérica3 ,a enzima /osee !os centros alostéricos0 en uno se 1i;an +P % :P0 nucleóti!os o5o/ur2nicos9 % en el otro AP0 nucleóti!o amino/ur2nicos3 ,a 1i;ación simultanea !e +P % AP o :P /ro!uce un e1ecto a!itivo o sinérgico en la in$i.ición !el enzima3 No se conoce control alguno entre la 1ormación !e *1os1orri.osil&amina % el +P3 Por el contrario si se sa.e que e5iste regulación en la .i1urcación !el +P a AP o a :P3 4e.i!o a que el +P se convierte en AP o en :P0 un aumento !e estos /ro!uctos in$i.e /or com/etición a la enzima que los 1orman3 Tam.ién !e.e !estacarse que al usarse ATP /ara 1ormar :P %0 a la inversa0 :TP /ara 1ormar AP se crea un !is/ositivo regula!or /ara el 1uncionamiento coor!ina!o !e am.as ramas3 =n e5ceso !e ATP /ro!ucirá un aumento !e :P % luego :TP0 el cual 1avorecerá la 1ormación !e AP % consecuentemente ATP3 4e.e $a.er a!emás otros mecanismos0 $asta a$ora !esconoci!os0 que regulen el cociente ATPW:TP0 !a!o que en la ma%or2a !e las células0 la concentración total !e nucleóti!os !e a!enina 6AP0 A4P % ATP7 es !e - a L veces la !e nucleóti!os !e guanina3
&. V#3 ,* R*&%&$3>*; *&/4*3&%= ' +3$33>* ,* 4/%3+. Esta es una v2a alternativa /ara 1ormar nucleóti!os a /artir !e .ases /re1orma!as /roce!entes !e la !egra!ación !e áci!os nucleicos en te;i!os o a.sor.i!os !e la !ieta3 ,a v2a necesita !e las enzimas 1os1orri.osil trans1erasas0 las cuales son !os< &3
A!enina 1os1orri.osil trans1erasa 6APRTasa7< sus sustratos son a!enina % PRPP0 % su /ro!ucto es AP3
(3
Hi/o5antinaguanina 1os1orri.osil trans1erasa 6H:PRTasa7< utiliza $i/o5antina o guanina más PRPP /ara 1ormar los nucleóti!os corres/on!ientes< +P % :P3
Am.as enzimas se regulan /or 1ee!.ack0 in$i.ición com/etitiva !e los /ro!uctos3 Estas v2as alternativas !e s2ntesis !e nucleóti!os interrum/en e1icazmente la s2ntesis !e novo !e estos com/uestos3 En /rimer lugar0 /or el uso !e PRPP0 activa!or !e la :ln PRPPami!o trans1erasa0 lo que /rovoca una gran !isminución !e su veloci!a! !e catálisis9 % en segun!o lugar0 la 1ormación !e AP0 :P % +P /rovocan e1ecto negativo so.re la misma enzima3 Esto evita el uso !e energ2a innecesario0 /ero más im/ortante a8n0 !escien!e marca!amente la s2ntesis !e AP % :P as2 como el meta.olito !e su !egra!ación0 el áci!o 8rico3 Esto se ve re1le;a!o en el s2n!rome !e ,esc$N%$an0 en1erme!a! neurológica $ere!itaria liga!a al cromosoma 0 !on!e la activi!a! !e la H:PRTasa esta !isminui!a !e 1orma im/ortante0 !an!o $i/eruricemia0 retraso mental % trastornos sensoriales que /ue!en llevar a la automutilación3
,. C336'$%+' ,* 4/%3+.
,a !egra!ación !e 4NA % RNA /or nucleasas /ro!uce nucleóti!os 6ri.o % !eso5iri.onucleóti!os7 % estos a su vez son someti!os a $i!rólisis !e nucleoti!asas con acción 1os1atasa !an!o nucleósi!os li.res0 en el caso !e las /urinas0 a!enosina % guanosina9 esta 8ltima es !egra!a!a a guanina % ri.osa &1os1ato /or la nucleósi!o /ur2nico 1os1orilasa3 El nucleósi!o a!enosina0 /or acción !e la a!enosina !esaminasa0 se convierte en inosina0 luego una nucleósi!o 1os1orilasa !ivi!e a la inosina en $i/o5antina % /entosa&1os1ato3 ,a $i/o5antina se o5i!a a 5antina /or la 5antina o5i!asa0 1lavo/rote2na que contiene Fe % o 6moli.!eno73 Por otro la!o la guanina0 /or acción !e la guanasa0 se convierte tam.ién en 5antina3 Tanto a!enina como guanina convergen en 5antina3 Este meta.olito es sustrato !e la 5antina o5i!asa0 nuevamente en escena0 que lo convierte en áci!o 8rico0 /ro!ucto terminal !e la !egra!ación !e /urinas0 el cual es escreta!o /rinci/almente /or orina3 ,a 1igura &* muestra la v2a !e !egra!ación !e las /urinas3
B. METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDICOS. 3. B%'+#*+%+ ,* 4%%%,%3+. 4e la misma 1orma que las /urinas0 el n8cleo /irimi!ina se 1orma !e /recursores !iversos3 Su s2ntesis con!uce a la 1ormación !e uri!ina*mono1os1ato 6=4P70 a /artir !el cual se !eriva la 1ormación !e #TP0 TP % TTP3
,as contri.uciones al $eterociclo !e /irimi!ina son las siguientes< X As/artato< otorga el ma%or a/orte0 los car.onos -0 * % L9 % el nitrógeno &3 X #?(< corres/on!e al car.ono (3 X Ami!a !e glutamina< a/orta el nitrógeno 3 El /rimer /aso es la 1ormación !e car.amoil 1os1ato en una reacción cataliza!a /or la car.amoil 1os1ato sintetasa ++ 6#PS++70 que usa NH !a!o /or glutamina0 % #?( li.re0 requiere a!emás ( ATP3 Esta reacción es similar al /rimer /aso !el ciclo !e la urea0 !on!e /artici/a la car.amoil 1os1ata sintetasa +0 la cual es mitocon!rial % requiere Nacetilglutamato /ara 1uncionar0 en cam.io la #PS++ no lo necesita % es citosólica3
Forma!o el car.amoil 1os1ato se com.ina con as/artato /ara !ar car.amoilas/artato0 reacción cataliza!a /or la as/artato transcar.amilasa 6o as/artato car.amoiltrans1erasa70 enzima alostericamente regula!a0 sien!o el /rinci/al /unto !e regulación !e la v2a3 El car.amoilas/artato se cicla % 1orma áci!o orotico0 el cual reacciona con 1os1ori.osil /iro1os1ato 6PRPP7 /ara 1ormar el /rimer nucleóti!o< uri!ina mono1os1ato 6=P73 ,a 1ormación !e áci!o orotico se realiza en la mitocon!ria0 las !emás reacciones se realizan en citosol0 en !on!e las enzimas se $allan asocia!as en /rote2nas multi1uncionales0 una .i1uncional llama!a #A4 % otra .i1uncional la =P sintetasa3 ,a 1os1orilación !el =P0 /or acción !e la nucleóti!o !i1os1oquinasa0 /ro!uce =4P % =TP3 Es entonces cuan!o el #- !e la uri!ina*tri1os1ato se transamina con un gru/o ami!a !e una
glutamina0 1orman!o citi!ina*tri1os1ato 6#TP70 sien!o la #TP sintetasa quien /artici/a en esta reacción3 Por otro la!o0 el =4P0 /roveniente !e =P0 se re!uce en el #( /or la nucleosi!o*Y!i1os1ato re!uctasa !an!o (!eso5iuri!ina*!i1os1ato 6!=4P7 que luego /ier!e un gru/o 1os1ato % se 1orma !=P0 el cual es metila!o en el #* /or acción !e la timi!ilato sintetasa0 !an!o timi!ina* mono1os1ato 6TP73 Por 8ltimo0 la 1os1orilación consecutiva !e TP !eriva en timi!ina*tri1os1ato o TTP3
6. R*/$3&%= ,* $3 +#*+%+ ,* 4%%%,%3+. Al igual que la v2a !e s2ntesis !e /urinas0 esta v2a se regula /or 1ee!.ack3 ,as enzimas que son /unto !e regulación !e esta casca!a !e reacciones son !os< &3 #ar.amoil 1os1ato sintetasa< esta enzima es in$i.i!a /or =TP0 uno !e los /ro!uctos 1inales !e la v2a3 Por el contrario es activa!a /or PRPP0 que no es su sustrato3 (3 Asa/artato car.amoil trans1erasa< /or su /arte0 esta enzima es in$i.i!a /or =P % #TP0 tam.ién /ro!uctos 1inales9 % es activa!a /or sus sustratos car.amoil 1os1ato % As/artato3 A!emás0 se !a un 1ee!.ack negativo en la 1ormación !e #TP a /artir !e =TP0 lo que asegura niveles equili.ra!os !e #TP % =TP0 este 8ltimo 1acti.le !e convertirse en TTP3
&. V#3 ,* R*&%&$3>*; *&/4*3&%= ' +3$33>* ,* 4%%%,%3+. El recicla;e !e /irimi!inas es realiza!o /or la /irimi!ina nucleósi!o mono1os1ato trans1erasa0 cu%a reacción general se /ue!e re/resentar como sigue<
,a .ios2ntesis !e /irimi!inas /osee seme;anzas % !i1erencias res/ecto !e las /urinas0 en 1orma sintética se las /resenta en el siguiente cua!ro<
,. C336'$%+' ,* 4%%%,%3+. El recam.io !e los áci!os nucleicos !a lugar a la li.eración !e nucleóti!os !e /irimi!ina % /urina3 ,a !egra!ación !e los nucleóti!os /irmi!2nicos siguen la ruta que los convierte en nucleósi!os /or acción !e 1os1atasas ines/ec21icas3
,a citi!ina % !eso5iciti!ina son !esamina!as a uri!ina % !eso5iuri!ina0 /or la nucleósi!o /irimi!ina !esaminasa3 ,a uri!ina 1os1orilasa cataliza la 1os1orólisis !e la uri!ina0 !eso5iuri!ina % timi!ita0 /ara 1ormar las .ases /irim2!inicas uracilo % timina como /ro!ucto 1inal3 ,as .ases /irm2!icas son !egra!a!as $asta /ro!uctos mu% solu.les % 1ácilmente elimina!os o utiliza!os /or las células3 El uracilo reci.e !os $i!rógenos !ona!os /or NA4PH /ara convertirse en !i$i!rouracilo3 Posteriormente se /ro!uce0 /or $i!rólisis0 a/ertura % ru/tura !el anillo /irimi!2nico /ara 1ormar Z alanina0 #?( % NH como /ro!ucto 1inal3 Ninguno !e estos /ro!uctos es e5clusivo !e la !egra!ación !el uracilo0 /or lo que no /ue!e estimarse el recam.io !e los nucleóti!os !e citosina % !e uracilo a /artir !e los /ro!uctos 1inales !e esta v2a3 ,a timina es $i!rogena!a a !i$i!rotimina en una reacción en la cual /artici/a NA4PH3 ,uego el ciclo se a.re % se /ro!uce Zaminoiso.utirato0 #?( % NH3 Eventualmente0 el Zaminoiso.utirato /ue!e convertirse en succinil#oA0 que /ue!e ingresar al ciclo !el áci!o c2trico3 Por otro la!o0 el áci!o Z aminoiso.ut2rico es e5creta!o /or la orina en el $om.re0 % se origina e5clusivamente a /artir !e la !egra!ación !e timina3 Se /ue!e0 /or tanto0 estimar el recam.io !e 4NA o !e los nucleóti!os !e timi!ina mi!ien!o la e5creción !e Zaminoiso.utirato3 Pacientes con cáncer someti!os a quimiotera/ia o ra!iotera/ia0 /rocesos en los que se matan gran!es canti!a!es !e células % se !egra!a 4NA0 e5cretan niveles aumenta!os !e áci!o Zaminoiso.utirico3
COMPUESTOS UE OBSTACULI8AN EL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS PURICOS PRIMICOS. UTILI8ACION COMO AGENTES UIMIOTERAPICOS. ,a s2ntesis !e novo !e nucleóti!os /ur2nicos % /irimi!2nicos es cr2tica /ara la re/licación0 mantenimiento % 1unción celular normales3 ,a regulación !e estas v2as es im/ortante %a que !e1ectos en las enzimas regula!oras /ro!ucen esta!os /atológicos3 Se $an sintetiza!o o aisla!o 6como /ro!uctos naturales !e /lantas0 $ongos o .acterias7 muc$os com/uestos que son análogos estructurales !e las .ases o los nucleósi!os utiliza!os en la reacciones meta.ólicas3 Estos com/uestos son in$i.i!ores relativamente es/ec21icos !e enzimas im/lica!as en la s2ntesis o interconversión !e nucleóti!os3 Estos 1ármacos0 8tiles en tera/ia !e cua!ros cl2nicos0 se $an clasi1ica!os en antimeta.olitos0 anti1olatos0 antagonistas !e la glutamina % otros com/uestos3
Antimeta.olitos< son0 generalmente0 análogos estructurales !e las .ases o nucleósi!os /ur2nicos % /irimi!2nicos que o.staculizan centros meta.ólicos mu% es/ec21icos3 uc$o !e los actuales
quimiotera/icos /ertenecen a este gru/o3 Anti1olatos< com/uestos que o.staculizan la 1ormación !e tetra$i!ro1olato 6THF7 a /artir !e !i$i!ro1olato 6H(1olato7 /or in$i.ición !e la !i$i!ro1olato re!uctasa3
Antagonistas !e la glutamina< en las células tienen lugar muc$as reacciones en las que la glutamina act8a como !a!or !e gru/os amino3 Estas reacciones !e ami!ación son mu% cr2ticas /ara la s2ntesis !e novo !el anillo /ur2nico 6N % NG70 en la conversión !e +P en :P0 en la 1ormación !el car.amoil 1os1ato citosólico0 en la conversión !e =TP a #TP % en la s2ntesis !e NA4@3 ,os com/uestos que in$i.en estas reacciones se conocen como antagonistas !e la glutamina3
El cua!ro que a continuación se /resenta !escri.e algunos agentes quimioterá/icos0 muc$os !e los cuales son !e mu% 1recuente uso en la cl2nica mé!ica3
IMPORTANCIA BIOMDICA DEL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS Aun cuan!o los seres $umanos consumen una !ieta con alto conteni!o !e nucleo/rote2nas0 las /urinas % /irimi!inas !e la !ieta no se incor/oran !e mo!o !irecto $acia los áci!os nucleicos !e te;i!os3 ,os seres $umanos sintetizan los áci!os nucleicos0 ATP0 NA4@0 coenzima A0 etc30 a /artir !e interme!iarios an1i.ólicos3 Sin em.argo0 los análogos !e /urina o /irimi!ina inyectados, entre ellos 1ármacos anticáncer /otenciales0 /ue!en incor/orarse $acia el 4NA3 ,a .ios2ntesis !e /urina % /irimi!ina o5irri.onucleóti!os % !eso5iri.onucleóti!os 6NTP % !NTP7 es un evento regula!o con e5actitu!0 coor!ina!o /or me!io !e mecanismos !e retroacción que aseguran su /ro!ucción en canti!a!es a/ro/ia!as0 % en momentos que se a;ustan a una !eman!a 1isiológica varia.le 6/3 e;30 !ivisión celular73 ,as en1erme!a!es !e seres $umanos que inclu%en anormali!a!es !el meta.olismo !e la /urina son gota0 s2n!rome !e ,esc$ N%$an0 !e1iciencia !e a!enosina !esaminasa0 % !e1iciencia !e nucleósi!o /urina 1os1orilasa3 ,as en1erme!a!es !e la .ios2ntesis !e la /irimi!ina son más raras0 /ero inclu%en aci!urias oróticas3 Al contrario !e los uratos0 los /ro!uctos !el cata.olismo !e /irimi!ina 6!ió5i!o !e car.ono0 amoniaco0 Zalanina % [aminoiso.utirato7 son mu% solu.les3 =n trastorno genético !el cata.olismo !e la /irimi!ina es la aci!uria Z$i!ro5i.utirica0 !e.i!a a !e1iciencia total o /arcial !e la enzima !i$i!ro/irimi!ina !es$i!rogenasa3 Este trastorno !el cata.olismo !e /irimi!ina0 tam.ién conoci!o como uraciluriatiminuria com.ina!a0 tam.ién es un trastorno !e la .ios2ntesis !e Zaminoaci!os0 !a!o que la 1ormación !e Zalanina % Zaminoiso.utirato está altera!a3 =na 1orma no genética /ue!e !esenca!enarse /or la a!ministración !el me!icamento anticáncer *1luorouracilo a /acientes que tienen concentraciones .a;as !e !i$i!ro/irimi!ina !es$i!rogenasa3
LAS PURINAS PIRIMIDINAS SON NO ESENCIALES EN LO UE SE REFIERE A LA DIETA ,os te;i!os $umanos son ca/aces !e sintetizar /urinas % /irimi!inas a /artir !e interme!iarios an1i.ólicos3 ,os áci!os nucleicos % nucleóti!os ingeri!os0 que en consecuencia son no esenciales en la !ieta0 se !egra!an en el tu.o !igestivo $acia mononucleóti!os0 que se /ue!en a.sor.er o convertir en .ases /urina % /irimi!ina3 A continuación0 las .ases /urina se o5i!an $acia áci!o 8rico0 que se /ue!e a.sor.er o e5cretar en la orina3 Si .ien /oca o ninguna /urina o /irimi!ina !e la !ieta se incor/ora $acia áci!os nucleicos !e te;i!os0 los com/uestos in%ecta!os s2 lo $acen3 4e este mo!o0 la incor/oración !e \H]timi!ina in%ecta!a $acia 4NA recién sintetiza!o0 se usa /ara me!ir el 2n!ice !e s2ntesis !e 4NA3
III.
CONCLUSIONES ,as ca!enas !e /oli/é/ti!os que 1orman una /rote2na se encuentran enrolla!as o /lega!as !e mo!o que 1orman una macromolécula con una con1ormación es/ec21ica0 tri!imensional3 Esta con1ormación !etermina la 1unción !e la /rote2na
,os áci!os nucleicos0 áci!o !eso5irri.onucleico 4NA % áci!o ri.onucleico RNA0 son macromoléculas encarga!as !e almacenar % trans1erir la in1ormación genética3 Am.os están 1orma!os /or uni!a!es llama!as nucleóti!os3
=n nucleóti!o está 1orma!o /or una .ase nitrogena!a0 una /entosa % un 1os1ato3
En con!iciones 1isiológicas0 /re!ominan los tautómeros amino % o5o !e las /urinas0 /irimi!inas % sus !eriva!os3
,os áci!os nucleicos contienen0 a!emás !e A0 :0 #0 T % =0 trazas !e *metilcitosina0 * $i!ro5imetilcitosina0 seu!ouri!ina 6^70 o $eterociclos Nmetila!os3
#asi to!os los nucleósi!os contienen 4ri.osa o (!eso5i4ri.osa enlaza!a a N& !e una /irimi!ina o a NG !e una /urina /or me!io !e un enlace Zglucos2!ico cu%os con1orma!ores sin /re!ominan3
=n n8mero con una /rima u.ica la /osición !el 1os1ato en los azucares !e mononucleóti!os 6/3 e;30 ʹ:P0 *ʹ!#P73 :ru/os 1os1orilo a!icionales enlaza!os al /rimero me!iante enlaces an$i!ri!o !e áci!o 1orman nucleósi!o !i1os1atos % tri1os1atos3
,os nucleósi!o tri1os1atos tienen alto /otencial !e trans1erencia !e gru/o0 % /artici/an en s2ntesis !e enlaces covalentes3 ,os 1os1o!iesteres ciclicos cAP % c:P 1uncionan como segun!os mensa;eros intracelulares3
,os mononucleóti!os uni!os /or enlaces ʹ _ *ʹ1os1o!iester 1orman /olinucleóti!os0 macromoléculas !ireccionales con e5tremos ʹ % *ʹ !istintos3 Para /T/:/T/ o T:#AT#A0 el e5tremo *ʹ está a la izquier!a0 % to!os los enlaces 1os1o!iester son ʹ _ *ʹ 3
,os análogos sintéticos !e .ases /urina % /irimi!ina % sus !eriva!os sirven como 1ármacos anticáncer0 sea al in$i.ir una enzima !e la .ios2ntesis !e nucleóti!o o al incor/orarse en el 4NA o el RNA3
Varias reacciones !e la .ios2ntesis !el +P requieren !eriva!os !el 1olato % glutamina3 En consecuencia0 los 1ármacos anti1olato % los análogos !e la glutamina in$i.en la .ios2ntesis !e /urina3
,a o5i!ación % aminación !el +P 1orman AP % :P0 % la trans1erencia su.siguiente !e 1os1orilo !es!e el ATP 1orma A4P % :4P3 ,a trans1erencia a!icional !e 1os1orilo !es!e ATP $acia :4P 1orma :TP3 El A4P se convierte en ATP me!iante 1os1orilación o5i!ativa3 ,a re!ucción !e N4P 1orma !N4P3
,a .ios2ntesis $e/ática !e nucleóti!o /urina está estrictamente regula!a /or el tamao !el 1on!o com8n !e PRPP % /or in$i.ición /or retroacción !e la PRPPglutamil ami!otrans1erasa /or el AP % :P3
,a regulación coor!ina!a !e la .ios2ntesis !e nucleóti!o /urina % /irimi!ina asegura su /resencia en /ro/orciones a/ro/ia!as /ara la .ios2ntesis !e áci!o nucleico % otras necesi!a!es meta.ólicas3
,os seres $umanos cata.olizan las /urinas $acia áci!o 8rico 6/ K a !e *370 /resente como el áci!o relativamente insolu.le a /H áci!o o como su sal urato !e so!io más solu.le a un /H cercano a la neutrali!a!3 ,os cristales !e urato son !iagnósticos !e gota3 ?tros trastornos !el cata.olismo !e la /urina son els2n!rome !e ,esc$IN%$an0 la en1erme!a! !e von :ierke % las $i/ouricemias3
Puesto que los cata.olitos !e la /irimi!ina son $i!rosolu.les0 su /ro!ucción e5cesiva no origina anormali!a!es cl2nicas3 #omoquiera que sea0 la e5creción !e /recursores !e /irimi!ina /ue!e !e/en!er !e una !e1iciencia !e la ornitina transcar.amoilasa /orque el car.amoil 1os1ato e5cesivo está !is/oni.le /ara la .ios2ntesis !e /irimi!ina3
