Bab I Pendahuluan Pada bagian anterior kelenjar pituitaria menghasilkan enam hormon peptida, salah satu jenis sel nya yaitu somatotrop yang menghasilkan hormon pertumbuhan atau growth hormon. GH pada manusia adalah protein dengan 191 asam amino. Growth hormone deficiency (GHD) adalah suatu kelainan yang terjadi pada kelenjar hipofisis. Pada keadaan ini, kelenjar hipofisis tidak dapat memproduksi GH (growth hormone) secara adekuat, sehingga menyebabkan pertumbuhan yang lebih lambat dari keadaan normal. Pola pertumbuhan anak-anak merupakan hal penting dalam menentukan suatu pertumbuhan yang normal. Pertumbuhan normal pada anak-anak sekitar 2 inchi per tahun, sedangkan pada anakanak yang mengalami GHD pertumbuhannya kurang dari 2 inchi per tahun. Walaupun jauh lebih kecil dari keadaan normal, seorang anak dengan GHD memiliki proporsi ukuran tubuh yang normal dan terlihat lebih muda dibandingkan anak normal yang sama usianya. Defisiensi GH terjadi pada 4% penderita dengan celah bibir atau celah palatum dan 32% di antara mereka juga memiliki perawakan pendek Bab II Isi Anamnesis Anamnesis adalah pengambilan data yang dilakukan dengan cara melakukan serangkaian wawancara. Anamnesis dapat langsung dilakukan terhadap pasien (auto-anamanesis) atau terhadap keluarganya atau pengantarnya (alo-anamnesis).1
Identitas: menanyakan nama, umur, jenis kelamin, pemberi informasi (misalnya pasien, keluarga,dll), dan lain-lain.
Keluhan utama: pernyataan dalam bahasa pasien tentang permasalahan yang sedang dihadapinya.
Riwayat penyakit sekarang (RPS): jelaskan penyakitnya, latar belakang, waktu termasuk kapan penyakitnya dirasakan, faktor-faktor apa yang membuat penyakitnya membaik, memburuk.
Riwayat Penyakit Dahulu (RPD) 1
Riwayat Keluarga: umur, status anggota keluarga (hidup, mati) dan masalah kesehatan pada anggota keluarga.
Riwayat psychosocial (sosial): stressor (lingkungan kerja atau sekolah, tempat tinggal), faktor resiko gaya hidup (makan makanan sembarangan).1
Yang terpenting untuk dikaji lagi adalah riwayat penyakit meliputi berat dan usia gestasi saat kelahiran, pertumbuhan dan perkembangan awal masa bayi dan adanya penyakit sistemik. Penting juga memeriksa ukuran tubuh orang tua dan saudara sepupu maupun misan dan juga harus diperhatikan pola pertumbuhan dan perkembangan pubertas orang tua, saudara kembar, dan anggota keluarga lainnya. Riwayat keluarga adanya perkembangan pubertas yang lambat sangat berguna menegakkan diagnosis.2
Pemeriksaan Fisik Proporsi tubuh harus dievaluasi. Anggota badan yang relative pendek dibanding panjang badan menunjukkan adanya baik hipotiroidisme jangka panjang atau salah satu bentuk kondrodistrofi seperti cebol achondroplastic.2 Penting juga dicatat rasio antara tinggi dan berat badan. Anak pendek yang berat badannya dibawah tinggi seusianya mungkin sedang mengalami malnutrisi atau penyakit sistemik. Sebaliknya, anak pendek yang beratnya melebihi usia cenderung menunjukkan adanya penyakit endokrin. Pasien dengan Cushing, defisiensi GH, atau hipotiroidisme sering mempunyai berat badan diatas berat yang sesuai tingginya. 2 Pada tahun 2006, WHO mengeluarkan sebuah kurva pertumbuhan “standar” yang menggambarkan pertumbuhan anak umur 0-59 bulan di lingkungan yang diyakini dapat mendukung pertumbuhan optimal anak. Untuk membuat kurva pertumbuhan ini, WHO melakukan penelitian multisenter pada tahun 1997 sampai 2003 dengan tujuan untuk menggambarkan pertumbuhan anak yang hidup di lingkungan yang tidak memiliki faktor penghambat pertumbuhan. Data dikumpulkan dari 6 negara yaitu Brazil, Ghana, India, Norwegia, dan Amerika. Penelitian ini terdiri atas dua bagian; pertama adalah penelitian 2
longitudinal (subyek diikuti dari lahir sampai usia 2 tahun); dan kedua adalah penelitian crosssectional (pada anak usia 1,5 sampai 5 tahun). Panjang badan diukur pada posisi tidur telentang untuk anak usia 0-2 tahun dan setelah usia 2 tahun tinggi badan diukur sebagai tinggi berdiri.3
Penelitian Longitudinal Pada awal penelitian terdapat 1737 subyek yang memenuhi kriteria penelitian, namun data yang digunakan adalah data 882 subyek yang menyelesaikan penelitian ini. Subyek diberi makan sesuai dengan rekomendasi WHO yaitu mendapat ASI sampai usia 12 bulan dan mendapat makanan tambahan setelah berumur 6 bulan. Ibu subyek penelitian tidak merokok.3
Penelitian cross-sectional Subyek diambil dari strata demografik yang sama dengan subyek penelitian longitudinal. Terdapat 6669 subyek usia 18-71 bulan yang masing-masing dinilai dalam satu kali pengukuran.3
IDAI telah menetapkan untuk skrining pertumbuhan anak dengan umur sampai 5 tahun dapat menggunakan kurva pertumbuhan WHO. Cara mrnggunakan kurva WHO3
Tentukan umur, panjang badan (anak di bawah 2 tahun)/tinggi badan (anak di atas 2 tahun), berat badan.
Tentukan angka yang berada pada garis horisontal / mendatar pada kurva. Garis horisontal pada beberapa kurva pertumbuhan WHO menggambarkan umur dan panjang / tinggi badan.
Tentukan angka yang berada pada garis vertikal/lurus pada kurva. Garis vertikal pada kurva pertumbuhan WHO menggambarkan panjang/berat badan, umur, dan IMT.
Hubungkan angka pada garis horisontal dengan angka pada garis vertikal hingga mendapat titik temu (plotted point). Titik temu ini merupakan gambaran perkembangan anak berdasarkan kurva pertumbuhan WHO.
3
CARA MENGINTERPRETASIKAN KURVA PERTUMBUHAN WHO3
Garis 0 pada kurva pertumbuhan WHO menggambarkan median, atau rata-rata
Garis yang lain dinamakan garis z-score. Pada kurva pertumbuhan WHO garis ini diberi angka positif (1, 2, 3) atau negatif (-1, -2, -3). Titik temu yang berada jauh dari garis median menggambarkan masalah pertumbuhan.
Titik temu yang berada antara garis z-score -2 dan -3 diartikan di bawah -2.
Titik temu yang berada antara garis z-score 2 dan 3 diartikan di atas 2.
Untuk menginterpretasikan arti titik temu ini pada kurva pertumbuhan WHO dapat menggunakan tabel berikut ini.3
Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan X-rays tulang epifisis dan pergelangan tangan dengan bantuan Atlas Gruelich dan Pyle adalah untuk menilai tingkat pematangan tulang dan umur tulang.4 Skrining awal 1. Pemeriksaan umum a. Pemeriksaan kimiawi, termasuk tes faal ginjal dan hepar b. Pemeriksaan darah lengkap 4
c. .Laju endap darah d. Urinalisis 2. Tes endokrin a. Tes fungsi tiroid b. IGF-1 dan IGFBP-34. Pemeriksaan Radiografi Pada pasien hipopituitarisme yang diduga akibat tumor hipofisis, perlu dilakukan pemeriksaan radiografi untuk mencari kebenaranya. Tumor-tumor pada hipofisis ini sering menyebabkan hipopituitarisme. Pada anak yang menunjukkan gejala dan tanda neurologis sebaiknya dilakukan pemeriksaan MRI dengan kontras. Karena kelenjar hipofisis sangat kecil maka agar dapat terlihat dengan baik perlu dilakukan pembuatan potongan gambar yang lebih rapat, lesi yang ada mungkin tidak tanpak pada pemeriksaan MRI standar, sehingga dalam pemeriksaan perlu ditekankan pada ahli radiologi agar memeriksa kelenjar hipofisis secara lebih teliti.4 Pemeriksaan Biokimia Pasien dengan hipopituirarisme tidak akan merespon jika diberikan pengujian hormon perangsang sekresi. Uji fungsi hipofisis kombinasi dapat dilakukan pada pasien ini dengan menyuntikkan :4 1. Insulin Insulin akan menyebabkan hipoglikemia, pada saat hipoglikemia dengan kadar serumglukosa yang kurang dari 40 mg/dl, normalnya menyebabkan pelepasan GH, ACTH, kortisol.Namun pada penderita hipopituitarisme mungkin tidak terjadi pelepasan tersebut atau hanya sedikit hormon yang dilepaskan 2. CRH Pada orang normal CRH akan merangsang hipofisis untuk mensekresikan ACTH, MSH. 3. TRH Pada normalnya penyuntikan TRH akan merangsang hipofisis mensekresikan TSH.
5
4. GnRH Pada normalnya GnRH akan merangsang pelepasan hormon FSH danLH.Pada penderita hipopituitarisme gagal untuk merespon empat rangsangan tersebut. Pemeriksaan Diagnostik 4 a. Pemeriksaan kortisol, T3 dan T4, serta esterogen atau testosterone Hipertensi, striae, dan pertambahan berat badan yang berlebihan mengarahkan diagnosis pada sindroma Cushing. Diganosis sindroma ini dapat dipastikan dengan memeriksa rasio kortisol bebas terhadap kadar kreatinin urin tampung 24 jam. Meskipun kadar T4 dan TSH cukup baik untuk screening hipotiroidisme, namun bila di curigai menderita hipotiroidisme sekunder atau tersier, maka lebih baik dilakukan pemeriksaa kadar T4 bebas. b. Pemeriksaan ACTH, TSH, dan LH Hiperpigmentasi yang disertai dengan pertambahan berat badan yang rendah
mengarah
pada penyakit Addison, yang dapat dievaluasi dengan cara memeriksa kadar kortisol dan ACTH pagi hari (jam 08.00- 09.00). c. Tes provokasi dengan menggunakan stimulan atau supresan hormon, dan dengan melakukan pengukuran efeknya terhadap kadar hormon serum.
Working Diagnosis Pertumbuhan meliputi baik peningkatan jumlah total sel maupun sintesis makromolekul oleh masing-masing sel. Kepentingan relative proses ini bervariasi dari organ ke organ dan dengan usia.5 Perkembangan prenatal
6
Laju pertumbuhan tercepat terjadi selama trimester kedua. Hormon pertumbuhan dan tiroid memiliki peran minor terhadap pertumbuhan selama kehidupan prenatal, laju pertumbuhan prenatal tergantung pada aliran darah uterin dan faktor maternal lainnya.harison Dari konsepsi sampai kelahiran massa janin meningkat 44 X 107 kali dibandingkan dengan 20 kali peningkatan yang terjadi sejak masa kelahiran sampai dewasa.5 Faktor Genetik Bentuk tubuh bersifat poligenik, sehingga tidak ada metode yang mudah untuk memprediksi berdasarkan faktor genetic tinggi badan dewasa dari seorang anak. Tetapi ada korelasi antara tinggi badan rerata orang tua dan tinggi rerata yang bisa dicapai anak mereka.5 Potensi genetic: pada anak Laki-laki : TB ayah + (TB ibu + 13cm) ± 8,5 2 Pada anak Perempuan : (TB ayah – 13) + TB ibu ± 8,5 2 Nutrisi Faktor paling penting kedua yang mempengaruhi pertumbuhan. Deprivasi nutrisi yang berat seperti pada marasmus dan kwarshiorkor dapat mengganggu pertumbuhan, seperti juga defisiensi selektif vitamin dan mineral seperti vitamin D dan defisiensi nutrisi subklinis. Kecenderungan perbaikan kearah bentuk tubuh dewasa disebabkan oleh perbaikan makanan khususnya peningkatan masukan protein selama periode pertumbuhan cepat selama anakanak.5
Faktor Endokrin Hormon-hormon yang berperan pada pertumbuhan seperti growth hormone, hormon tiroid, insulin, dan insulin like growth factor.5
7
Defisiensi Growth Hormone Growth Hormone atau GH merupakan bahan yang sangat esensial bagi pertumbuhan akhir seseorang, akan tetapi selain GH ada hormone-hormon lain yang mepengaruhi pertumbuhan seperti hormon tiroid, insulin, dan hormon seks juga berperan sekunder dalam mendorong pertumbuhan. Laju pertumbuhan tidaklah kontinyu, demikian juga faktor-faktor yang mendorong pertumbuhan tidaklah sama selama periode pertumbuhan.6 Anak memperlihatkan dua periode pertumbuhan pesat, yaitu lonjakan pertumbuhan pasca lahir selama dua tahun pertama dan lonjakan pertumbuhan pubertas. Efek GH dalam mendorong pertumbuhan jaringan lunak dan pertumbuhan tulang. Saat jaringan peka terhadap efek pendorong pertumbuhan, GH merangsang jaringan lunak dan tulang. GH mendorong pertumbuhan jaringan lunak dengan meningkatkan jumlah sel (hyperplasia) dan meningkatkan ukuran sel (hipertrofi). GH meningkatkan jumlah sel dengan merangsang pembelahan sel dan mencegah apoptosis (kematian sel terprogam) dan GH meningkatkan ukuran sel mendorong sintesis protein komponen structural utama sel. Efek GH dalam pertumbuhan tulang adalah dengan mendorong pertumbuhan ketebalan dan panjang tulang dengan merangsang aktivitas osteoblas dan proliferasi tulang rawan epifisis sehingga terbentuk ruang untuk pembentukan tulang lebih banyak selama lepeng epifisis masih berupa tulang rawan, tetapi pada akhir masa remaja dibawah pengaruh hormon seks lempeng ini akan mengalami penulangan sempurna sehingga tulang tidak bisa memanjang lagi.6 Hormon pertumbuhan adalah protein yang dihasilkan oleh kelenjar pituitary ("master") dan sangat penting untuk pertumbuhan normal. Kekurangan hormon pertumbuhan terjadi ketika hormon ini tidak ada atau diproduksi dalam jumlah tidak memadai. Jika hormon hipofisis lainnya kurang, kondisi ini disebut hypopituitarism. Ketika semua hormon hipofisis yang hilang, anak memiliki panhypopituitarism.7 Kelenjar pituitari sering disebut kelenjar utama karena menghasilkan beberapa hormon yang mengontrol fungsi kelenjar lainnya. Kelenjar ini terletak di tengah-tengah tengkorak di bawah bagian otak yang disebut hipotalamus. Kelenjar pituitari memiliki dua bagian yang berbeda: Sebuah anterior (depan) lobus dan posterior (belakang) lobus. Kelenjar pituitari mensekresi
8
hormon dalam respon terhadap pesan-pesan kimiawi dari hipotalamus, bagian dari otak untuk yang terhubung.7 Hormon pertumbuhan adalah hormon hipofisis anterior yang dampak utamanya adalah untuk mempromosikan pertumbuhan jaringan tubuh. Hormon hipofisis anterior lainnya secara tidak langsung mempengaruhi pertumbuhan dengan bekerja melalui kelenjar lainnya. Hormon-hormon lain meliputi:7
Thyroid Stimulating Hormone (TSH) - menyebabkan kelenjar tiroid untuk menghasilkan hormon tiroid, yang mengatur metabolisme tubuh dan sangat penting untuk pertumbuhan normal.
Hormon adrenokortikotropik (ACTH)
- menyebabkan kelenjar adrenal untuk
menghasilkan kortisol (hormon stres) dan hormon lain yang memungkinkan tubuh untuk merespon stres. Terlalu banyak kortisol akan menyebabkan kegagalan pertumbuhan pada anak.
Luteinizing hormon (LH) dan Follicle Stimulating Hormone (FSH) - menyebabkan kelenjar seks (ovarium atau testis) untuk memproduksi hormon seks, yang diperlukan untuk perkembangan seksual remaja dan percepatan pertumbuhan yang menyertai pubertas.
Kekurangan hormon pertumbuhan dapat terjadi dengan sendiri atau dalam kombinasi dengan satu atau lebih kekurangan hormon hipofisis lainnya. Mungkin jumlah (ada hormon pertumbuhan diproduksi) atau sebagian (beberapa hormon pertumbuhan diproduksi, tetapi tidak cukup untuk mendukung pertumbuhan yang normal).7
Differential Diagnosis Hipotiroid
9
Defisiensi hormon tiroid diketahui sejak lama dapat menurunkan kecepatan pertumbuhan dan perkembangan skeletal, bila mula timbul pada atau sebelum kelahiran akan menyebabkan retardasi mental. Bentuk tersembunyi hipotiroidisme congenital atau didapat pada anak-anak yang lebih besar (misal tiroiditis limfositik) dapat meyebabkan terjadinya kegagalan pertumbuhan di masa kehidupan yang lebih lanjut, karakteristik hipotiroidisme adalah penurunan kecepatan pertumbuhan dan postur pendek, retardasi umur tulang dan peninggian rasio US:LS terhadap umur kronologik. Pasien apatis dan melempem dan menderita konstipasi, brakikardi, kulit dan rambut menjadi kasar, suara serak, dan keterlambatan pubertas. Intelegensia tidak terpengaruh pada hipotiroidisme yang timbul belakangan, tapi apati dan letargi membuatnya tampak sebaliknya.8
Constitutional Growth Delay Anak-anak dengan keterlambatan pertumbuhan konstitusional (CGD), penyebab paling umum dari perawakan pendek dan keterlambatan pubertas, biasanya memiliki pertumbuhan linier terbelakang dalam 3 tahun pertama kehidupan. Dalam varian pertumbuhan normal, kecepatan pertumbuhan linier dan berat badan mulai melambat sejak usia 3-6 bulan, sehingga menyebabkan menurunnya persimpangan persentil pertumbuhan, yang sering berlanjut sampai usia 2-3 tahun. Pada saat itu, pertumbuhan berlanjut pada tingkat normal, dan anak-anak ini tumbuh baik di sepanjang bawah persentil pertumbuhan atau di bawah kurva tapi paralel untuk itu untuk sisa tahun sebelum pubertas.9 Pada saat yang diharapkan pubertas, tinggi anak-anak dengan keterlambatan pertumbuhan konstitusional mulai menyimpang jauh dari kurva pertumbuhan karena keterlambatan dalam timbulnya percepatan pertumbuhan pubertas. Catch up growth, pubertas, dan percepatan pertumbuhan pubertas terjadi kemudian daripada rata-rata normalnya, sehingga perawakannya dewasa normal dan perkembangan seksual. Meskipun demikian keterlambatan pertumbuhan konstitusional adalah varian dari pertumbuhan normal daripada gangguan/ kelainan, keterlambatan dalam pertumbuhan dan perkembangan seksual dapat menyebabkan kesulitan psikologis, penjamin pengobatan untuk beberapa individu. Studi menunjukkan bahwa pasien yang dirujuk sebagian besar memberi kesan bahwa perawakan pendek normal bertanggung 10
jawab menjadi
penyebab masalah psikososial, anak-anak dengan perawakan pendek tidak
berbeda dari orang-orang dengan tinggi badan lebih normal dalam kinerja sekolah atau sosialisasi. Sebuah studi baru-baru ini menetapkan bahwa keterlambatan pertumbuhan konstitusional adalah penyebab paling umum dari perawakan pendek pada anak.9 Constitutional Growth Delay adalah penundaan menyeluruh yang mempengaruhi semua sistem organ. Keterlambatan dalam pertumbuhan dan perkembangan seksual yang diukur dengan usia tulang, yang ditentukan dari studi radiografi usia tulang tangan kiri dan pergelangan tangan. Pertumbuhan dan perkembangan sesuai dengan usia biologis individu (umur tulang) daripada usia kronologis mereka. Waktu dan tempo pertumbuhan dan perkembangan yang tertunda sesuai dengan keadaan kematangan biologis. Constitutional growth delay dapat diwariskan sebagai dominan, resesif, atau x-linked sifat autosomal.9
Genetic Familial Short Stature Genetic familial short stature bukanlah penyakit. Ini merupakan jenis pertumbuhan normal, anak dengan FSS sehat. Mereka tidak menunjukan tanda-tanda sakit atau kondisi medis yang mempengaruhi pertubuhan, mereka hanya lebih pendek dari anak-anak lain. Anak dengan FSS memiliki ledakan pertumbuhan dan biasanya memasuki usia pubertas pada usia normal dan mereka seharusnya tumbuh kira-kira sama dengan tinggi orang tuanya.10
Etiologi11 Defek congenital Hipoplasia kelenjar pituitary bisa terjadi sebagai fenomena tersendiri atau bersama dengan kelainan perkembangan yang lebih luas, seperti an-ensefali, holoprosensefali.
Lesi destruktif
11
Setiap lesi yang merusak hipotalamus, tangkai kelenjar pituitarim atau kelenjar pituitary anterior bisa menyebabkan defisiensi hormon kelenjar pituitary. Karena lesi tersebut tidak selektif, biasanya ditemukan defisiensi hormon multiple. Lesi yang paling lazim adalah kraniofaringioma. Germinoma, granuloma eosinofilik, tuberculosis, sarkoidosis, toksoplasmosis dan aneurisma sistem saraf sentral juga bisa menyebabkan destruksi hipotalamus-hipofisis. Hipopituitarisme Idiopatik Kebanyakan penderita dengan hipopituitarisme tidak dapat menunjukkan lesi kelenjar pituitary atau hipotalamus. Pada kebanyakan, defek fungsional adalah hipotalamus bukannya kelenjar pituitaria. Defisiensi mungkin hanya GH atau hormon multiple. Bentuk Genetik Hipopituitarisme Dikenali dengan baik karena setidaknya merupakan 5% kasus. Seperti pada hipopituitarisme idiopatik, defek bisa terbatas pada GH atau melibatkan multiple hormon. Pada klasifikasi defisiensi GH murni (Isolated GH deficiency [IGHD]) McKusick, tipe I bersifat autosom resesif, tipe II adalah autosom dominan, dan tipe III adalah terkait X. demikian juga defisiensi hormon kelenjar pituitary multiple autosom resesif adalah I dan bentuk terkait X adalah tipe III. Defek Reseptor Hormon Pertumbuhan Anak dengan syndrome Laron memiliki semua tanda klinis penderita hipopituitarismem namun anak ini mengalami peningkatan kadar GH dalam sirkulasi, kadar faktor-I pertumbuhan seperti insulin (insulin like growth factor-I [IGF-I]) adalah amat lamban dan gagal berespon terhadap hGH eksogen. Tidak adanya aktivitas ikatan GH memperkuat diagnosis dan menunjukan suatu kelainan reseptor GH.
Epidemiologi Insidens defisiensi GH diperkirakan 1:4000 pada penduduk di Skotlandia dan mungkin 1:10.000 di seluruh dunia. Juruf Rukman melaporkan ditemukannya 68 kasus perawakan pendek di antara 367 kasus dalam tahun 1983-1985 di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo Jakarta. Di RSUD Dr.
12
Soetomo Surabaya dalam tahun 1989/1990 ditemukan 28 kasus perawakan pendek di antara 209 kasus rujukan.12
Patofisiologi Control utama pada penglepasan adalah GHRH dan somatostatin. GHRH memiliki peranan dalam stimulasi sintesis serta sekresi GH. Sedangkan somatostatin menghambat penglepasan GH sebagai respon dari GHRH dan faktor stimulus lain, seperti rendahnya konsentrasi glukosa darah. GH akan terikat pada suatu Growth hormone- binding protein (GHBP) dan bersirkulasi ke seluruh jaringan tubuh. Ketika GH beredar di dalam sirkulasi sistemik, terjadi pelepasan IGF-1 (insulin like growth factor 1) yang akan berikatan dengan IGF-binding proteins (IGFBPs). IGF-1 bekerja sebagai penghambat dari pelepasan GH.2 GHD dapat terjadi karena adanya gangguan pada axis GH di otak, hipotalamus, atau hipofisis. Terdapat dua jenis GHD, yaitu MPHD (Multiple Pituitary Hormone Defisiency) dan IGHD (Isolated Growth Hormone Defisiency), baik secara congenital ataupun didapat (acquired). MPHD yang didapat (acquired) disebabkan oleh lesi yang menyebabkan kerusakan hipotalamus, pituitary stalk, atau hipofisis anterior yang mengakibatkan defisiensi hormon hipofisis. Lesi yang biasa menyebabkan MPHD didapat (acquired) adalah craniopharyngioma, yaitu suatu tumor intrakranial benigna berasal dari sel-sel pada kantong Rathke atau pituitary stalk yang memiliki struktur kistik dan solid. Apabila craniopharyngioma menekan pituitary stalk atau mengenai area dari kelenjar hipofisis, maka tumor tersebut dapat menyebabkan defisiensi parsial atau komplit dari hormon hipofisis, salah satunya adalah GH.2 IGHD kongenital disebabkan oleh abnormalitas reseptor GHRH, gen GH, dan gen pada kromosom X. IGHD tipe 1A diturunkan dengan pola resesif autosomal, dimana pasien mengalami delesi, mutasi frameshift, dan mutasi nonsense pada gen GH. Pasien dengan IGHD tipe 1B mengalami mutasi splice site resesif dan defisiensi GH inkomplit. Sedangkan IGHD tipe 2 berkaitan dengan defisiensi GH autosomal dominan akibat adanya mutasi splice site dan mutasi missense. Pada pasien IGHD tipe 2 dengan defisiensi GH terkait kromosom X seringkali berkaitan
dengan
hypogammaglobulinemia.
Adapun
yang
dimaksud
dengan
hypogammaglobulinemia merupakan suatu keadaan dimana tubuh mengalami defisiensi seluruh 13
jenis immunoglobulin. Sehingga, tubuh berada dalam keadaan imunodefisiensi dan tidak dapat membentuk antibodi secara efektif. Terdapat hipogammaglobulinemia yang terkait dengan kromosom X, yang disebut sebagai X-linked Agammaglobulinemia (XLA). Pada keadaan tersebut kromosom X mengalami defek sehingga immunoglobulin tidak terbentuk. Sesungguhnya, defek yang terjadi pada XLA tidak berkaitan dengan immunoglobulin, tetapi lebih pada sel B yang memproduksi immunoglobulin. Sel B tidak dapat memproduksi immunoglobulin karena adanya defek pada enzim yang penting dalam maturasi sel B, yaitu Bruton’s agammaglobulinemia tyrosine kinase (Btk), dimana gen pembentuk Btk ditemukan di kromosom X. Pada XLA terdapat defek kromosom X sehingga terjadi mutasi yang menyebabkan terjadinya defek Btk dan kemudian mengakibatkan maturasi sel B tidak terjadi. Oleh karena maturasi sel B tidak terjadi, maka immunoglobulin pun tidak dapat terbentuk.2 Penyebab IGHD didapat (acquired) diantaranya adalah penggunaan radioterapi untuk kasus keganasan, meningitis, histiocytosis, dan trauma. Anak-anak yang menjalani radioterapi untuk tumor CNS atau untuk mencegah keganasan CNS, seperti leukemia, memiliki resiko tinggi mengalami defisiensi GH. Radiasi dari radioterapi dapat menyebabkan kerusakan pada sel somatotrope, sehingga mengganggu pelepasan dari GH.2
Defisiensi GH juga dapat terjadi akibat nekrosis hipoksik (kematian akibat kekurangan oksigen) dan inflamasi hipofisis. Penyebab defisiensi GH juga dapat berada di tingkat hipotalamus, yang terjadi akibat malnutrisi, deprivasi tidur, atau stimulasi somatostatin yang dilepaskan selama periode stress fisik atau emosi yang berkepanjangan.12 Misalnya, beberapa penelitian menunjukkan bahwa potensi pertumbuhan dapat berkurang pada atlit remaja perempuan akibat olahraga fisik yang intens dan penuruna asupan nutrisi akibat diet. Kadar estrogen yang rendah sering dijumpai pada atlit wanita, yang juga dapat mempengaruhi pertumbuhan. Defisiensi GH juga dapat terjadi akibat abnormalitas genetik, akibat defek otak yang terjadi secara kongenital, atau setelah infeksi atau trauma atau akibat radiasi kranial yang digunakan dalam terapi untuk tumor otak atau untuk profilaksis leukemia.12
Gejala Klinis 14
Pada anak, defisiensi GH menyebabkan tubuh pendek yang proporsional (dibawah persentil ketiga untuk usia mereka). Anak yang bersangkutan mengalami penurunan massa otot dan peningkatan simpanan lemak subkutan. Secara mental mereka biasanya cerdas.12
Tubuh pendek yang berbeda dari yang diperkirakan berdasarkan pola keluarga dapat diamati apabila terjadi penurunan potensi pertumbuhan.12
Keterlambatan awitan pubertas dapat menyertai defisiensi GH, terutama apabila abnormalitas pada gonadotropin terjadi secara bersamaan.12
Defisiensi GH awitan-dewasa dapat menyebabkan perubahan non-spesifik fungsi, termasuk perubahan kesehatan fisik dan mental, fungsi jantung, dan parameter metabolik.12
Individu dewasa yang mengalami defisiensi GH dapat mengalami tingkat energi dan libido rendah.12
Anak dengan kekurangan hormon pertumbuhan berperawakan kecil, dengan wajah dan tubuh gemuk. Laju pertumbuhan dari semua bagian tubuh lambat, sehingga proporsi anak tetap normal. Inteligensi anak normal. Jika tinggi badan anak telah diplot pada grafik pertumbuhan, maka akan tampak berbeda dan jatuh jauh dari kurva pertumbuhan anak normal. Jika kegagalan pertumbuhan telah hadir untuk waktu yang lama, anak mungkin jauh lebih pendek daripada anak-anak lain pada usia yang sama. Inilah sebabnya mengapa pengukuran tinggi dan berat badan diplot pada grafik pertumbuhan begitu penting, lebih cepat kelainan pertumbuhan terdeteksi dan diobati, semakin besar kesempatan anak untuk mempertahankan tinggi normal masa kanak-kanak dan merealisasikan pertumbuhan maksimal anak.9
Tatalaksana
15
a. Pemberian Hormon Pengganti Anak dengan defisiensi GH memerlukan somatropin biosintetik (natural sequence GH) dengan dosis 0,18-0,3 mg/kg/minggu atau somatrem (GH metionil) dengan dosis 0,3 mg/kg/minggu yang diberikan satu dosis 6-7 kali seminggu selama masa aktif pertumbuhan sebelum fusi epifisis. Peningkatan kecepatan pertumbuhan paling jelas terlihat pada terapi tahun pertama. Anak lebih tua tidak memberikan respons sedemikian baik dan memerlukan dosis lebih besar. GH tidak akan meningkatkan kecepatan pertumbuhan tanpa nutrisi adekuat dan status eutiroid. Antibodi terhadap GH dalam jumlah yang dapat diukur di serum anak yang mendapat GH. Sementara itu antibody lebih sering pada anak yang di terapi dengan somatrem daripada somatropin.5 b. Penanganan Psikologik dan Konsekuensi Anak-anak dengan defisiensi GH memiliki trait kepribadian yang pasif dari pada anak sehat. Anak-anak ini mengalami keterlambatan pematangan emosional dan menderita perlakuan kekanak-kanakan dari orang tua, guru, dan kawan-kawannya. Kemampuan akademik umumnya dibawah standar walau intelegensia normal, hal ini berhubungan dengan terlambatnya maturitas emosi atau citra diri buruk. Sebuah lingkungan suportif dianjurkan pada pasien defisiensi GH (ataupun jenis lainnya), dimana pasien tidak diijinkan bertingkah lebih muda dari umurnya ataupun mendapat “tempat khusus” dalam keluarga.5
Komplikasi 16
Meskipun beberapa pasien mengalami efek samping dari terapi hormon pertumbuhan, komplikasi berikut telah diakui:9
Metabolisme karbohidrat
Hormon pertumbuhan memiliki efek anti-insulin, dan metabolisme karbohidrat telah dipantau dalam banyak studi klinis terapi hormon pertumbuhan. Dalam sebuah tinjauan database besar berisi lebih dari 35.000 pasien dengan hormon pertumbuhan dan lebih dari 75.000 pasien dengan pemaparan bertahun menunjukkan tidak ada insiden lebih besar dari diabetes tipe 1 dari yang diharapkan pada populasi umum dari anak sesuai usia. Satu studi dari peningkatan insiden diabetes tipe 2 pada anak-anak menjalani terapi hormon pertumbuhan dengan faktor risiko untuk diabetes menunjukkan bahwa hormon pertumbuhan dapat menyebabkan ekspresi awal dari kondisi ini.
Benign intracranial hypertension (pseudotumor cerebri)
Hubungan yang jelas antara hipertensi intrakranial dan terapi hormon pertumbuhan diamati. Insiden ini tampaknya menjadi sekitar 0,001 (21 kasus yang dilaporkan dari 19.000 pasien yang menerima hormon pertumbuhan). Biasanya, gejala sakit kepala berat (kadang-kadang dengan muntah) terjadi selama 4 bulan pertama terapi. Risiko komplikasi ini meningkat pada anak yang menerima hormon pertumbuhan untuk insufisiensi ginjal kronis. Dalam kebanyakan kasus, penghentian terapi hormon pertumbuhan menyelesaikan keluhan hipertensi intrakranial, hormon pertumbuhan kemudian bisa ulang lagi dengan dosis rendah dan perlahan-lahan dititrasi kembali ke dosis biasa.
Homeostasis cairan
Hormon pertumbuhan mempengaruhi homeostasis cairan, yang dapat menyebabkan edema dan hingga sindrom carpal tunnel. Masalah-masalah ini lebih sering terjadi pada orang dewasa yang menerima hormon pertumbuhan. Ketika kejadian ini menjadi cukup serius untuk memerlukan tindakan, terapi hormon pertumbuhan dihentikan. Ulangi terapu hormon pertumbuhan pada dosis rendah dan perlahan titrasi kembali ke dosis biasa.
17
Masalah tulang dan sendi
Anak-anak yang menerima terapi hormon pertumbuhan lebih rentan terhadap Slipped Capital Femoral Epiphysis (SCFE). Namun anak-anak dengan defisiensi hormon pertumbuhan (GHD), hipotiroidisme, penyakit ginjal atau tampaknya memiliki peningkatan risiko untuk SCFE, bahkan tanpa terapi hormon pertumbuhan. Ketika menerima terapi hormon pertumbuhan anak mengeluh nyeri pinggul atau lutut, pemeriksaan fisik yang cermat sangat penting, dan, jika diperlukan, radiografi pinggul. Perkembangan skoliosis merupakan komplikasi skeletal lain terkait terapi hormon pertumbuhan. Scoliosis berkaitan dengan pertumbuhan pesat yang terjadi dengan terapi dan bukan efek langsung dari hormon pertumbuhan . Pasien dengan scoliosis yang diterapi dengan hormon pertumbuhan harus dipantau scoliosis-nya selama terapi.
Prapubertas ginekomastia
Meskipun ginekomastia remaja adalah umum, ginekomastia sebelum pubertas terjadi lebih jarang. Kasus tersebut telah dilaporkan dalam kaitannya dengan terapi hormon pertumbuhan, meskipun apakah ginekomastia yang terkait dengan hormon pertumbuhan tidak jelas. Prapubertas ginekomastia adalah kondisi jinak yang sembuh tanpa sekuele.
Leukemia
Beberapa database di seluruh dunia telah diperiksa dalam menanggapi laporan sporadis leukemia pada pasien yang menjalani terapi hormon pertumbuhan. Ketika pengecualian pasien dengan faktor risiko lain (misalnya, riwayat leukemia, radiasi, kemoterapi) dikecualikan, tidak ada peningkatan risiko leukemia dibuktikan. Tidak ada bukti yang menunjukkan hubungan antara terapi hormon pertumbuhan dan leukemia pada anak-anak yang sehat.
Prognosis
18
Karena tersedianya recombinant DNA–derived growth hormone, kebanyakan anak-anak dengan kekurangan hormon pertumbuhan mencapai perawakannya dewasa normal. Durasi terapi memiliki korelasi yang paling konsisten dengan respons pertumbuhan terhadap hormon pertumbuhan. Memulai terapi hormon pertumbuhan sedini mungkin dan kelanjutan terapi sampai remaja untuk memastikan kesempatan untuk mencapai potensi tinggi maksimal.9
Daftar Pustaka 1. Abdurrahman. Anamnesis & pemeriksaan fisis. Cetakan ke-3. Jakarta: Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2005. h.11-20 2. Hintz RL. Kelainan pertumbuhan dalam:Harrison prinsip-prinsip ilmu penyakit dalam. Edisi ke 13. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2012. p.2130-3 3. Kurva pertumbuhan WHO. Diunduh dari http://idai.or.id/professional-resources/growthchart/kurva-pertumbuhan-who.html. 05 Oktober 2013 4. Sacher RA, McPherson RA. Tinjauan klinis hasil pemeriksaan laboratorium. Edisi ke11. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2004 5. Styne DM. Pertumbuhan dalam: Endokrinologi dasar dan klinik. Edisi ke 4. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2010. p.167-198 6. Sherwood L. Fisiologi manusia: dari sel ke sistem. Edisi ke-6. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2012 7. Sosnowski L, Stabler B, Thorner MO. Adult growth hormone deficiency. Diunduh dari: http://www.hgfound.org/res_aghd.signs_symptoms.html. 05 Oktobber 2013 8. Hypothyroidism. Diunduh dari: http://www.m.webmd.com/a-to-zguides/hypothyroidism-underactive-thyroid-symptoms-causes-treatments. 05 Oktober 2013 9. Kemp
S.
Pediatric
growth
hormone
deficiency.
Diunduh
dari:
http://emedicine.medscape.com/article/919677-overview#a0104. 05 Oktober 2013 10. Digeorge AM, Parks JS. Hipopituitarisme dalam: Nelson ilmu kesehatan anak. Edisi ke15. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2000. p. 1913-20 11. Syahbuddin S. Gangguan pertumbuhan dalam: Buku ajar ilmu penyakit dalam. Edisi ke 3. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 1998. p.811-4 19
12. Corwin EJ. Buku saku patofisiologi. Edisi ke-3. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2009
20
