LA INMUNIDAD ADQUIRIDA La INMUNIDAD ADQUIRIDA o específica se caracteriza porque tiene la posibilidad de generar procesos de memoria, que no es otra cosa que la capacidad que tiene el organismo de reconocer de manera particular algún tipo de antígeno para acelerar su destrucción cada vez que ingrese al organismo. Por depender de un proceso de memoria, requiere de la participación de un grupo particular de células conocidas como los linfocitos y de un grupo de células especializadas en fagocitar y presentar los antígenos degradados llamadas células APC (células presentadoras de antígenos), que permiten a los linfocitos el aprendizaje y reconocimiento rápido de estos antígenos acelerando su destrucción. Son características de la inmunidad adquirida por lo tanto, el SER ESPECÍFICA y
MEDIADA POR PROCESOS DE MEMORIA. La inmunidad adquirida se clasifica a su vez en dos subgrupos dependiendo de si se produce memoria por cuenta de nuestro propio organismo o si se utiliza la memoria producida en otro organismo para defender al nuestro, como si fuera una memoria prestada. Estos subgrupos son la inmunidad activa y la inmunidad pasiva.
La inmunidad activa se presenta cuando nuestro organismo responde directamente a la agresión de un antígeno, como sucede por ejemplo cuando sufrimos una infección o cuando nos colocan una vacuna (donde puede ir el antígeno vivo atenuado o sus principales), para que no suframos de alguna enfermedad potencialmente potencialmente epítopes principales), peligrosa. En este caso el antígeno ingresa a nuestro organismo y se produce una respuesta que implica generar memoria contra ese antígeno. La inmunidad pasiva se presenta cuando recibimos la memoria contra un antígeno que fue fabricada por otro organismo y que nos va a defender mientras nosotros fabricamos la propia. Por ejemplo en la leche materna van gran cantidad de partículas de memoria que fabricó la madre y se las entrega a su hijo mientras el fabrica las propias. Para fines prácticos a cada partícula que representa los procesos de memoria se le denomina Inmunoglobulina Inmunoglobulina G (Ig G). Para que se pueda cumplir de manera adecuada el proceso de memoria se requiere de la participación de un grupo importante de elementos que se enumeran a continuación: 1. El complejo complejo mayor de histocompatibilidad histocompatibilidad (CMH) 2. Los linfocitos T 3. Los linfocitos B 4. Las inmunoglobulinas. (Conviene en este punto aclarar que todas las inmunoglobulinas no representan procesos de memoria, pero se provechará el espacio para hacer una exposición detallada de cada una de ellas). 5. Los interferones. (Al igual que en el caso de las inmunoglobulinas, inmunoglobulinas, no representan representan procesos de memoria; pero son moléculas que se activan en muchos casos inducidas por la acción de un grupo específico de linfocitos).
Figura 21. En la figura anterior se muestra el proceso de la Inmunidad adquirida enfocado en destruir el antígeno a partir de la fabricación de un proceso de memoria. A lo largo de este capítulo se irá explicando detalladamente cada parte de este importante proceso.
Es importante en este punto hacer algunas aclaraciones generales acerca del proceso de memoria: 1. La representación de la existencia de un proceso de memoria contra un antígeno específico, es como ya se comentó; la inmunoglobulina inmunoglobulina G. 2. Para cada antígeno el organismo fabrica una molécula específica de Inmunoglobulina G . Esto significa que en nuestro organismo habrá tantas moléculas de inmunoglobulina G, como antígenos a los cuales se le haya fabricado el proceso de memoria. 3. El tiempo que pasa entre el momento en que a un linfocito T CD4 , se le presenta por primera vez un antígeno por parte de las células APC, este ordena la fabricación de la Inmunoglobulina G, que lo hacen las células plasmáticas y la inmunoglobulina G es realmente generada e ingresa a la circulación para proteger al organismo contra ese antígeno específico, es de aproximadamente 7 días y se conoce como respuesta primaria. 4. Cuando la Ig G encuentre el antígeno contra el cual fue fabricada, se le unirá destrucción. Esta actividad es muy muy rápida y opsonificándolo, lo que favorece su destrucción. se denomina respuesta secundaria. 5. Para cada antígeno se fabrica una Ig G y desde el momento en que esta se fabrica fabrica por primera vez, se conforma una clona o familia constituida por el linfocito T CD4 que se aprendió este antígeno y el linfocito B que se transformó en célula plasmática para fabricar la Ig G correspondiente. Esta clona se seguirá reproduciendo durante toda nuestra vida, reemplazando a las células que van muriendo y es la que mantiene las concentraciones concentraciones adecuadas de Ig G en nuestro
organismo para defenderlo en todo momento del antígeno que aprendió a reconocer. 6. No siempre los linfocitos generan un proceso de memoria. Sigue siendo un gran enigma el poder entender cuándo toman la decisión de crear las clonas específicas. Probablemente las características particulares del antígeno representadas en sus epítopes, resultan en algunos casos altamente estimuladoras para los linfocitos T CD4 favoreciendo la creación de la memoria específica, mientras que en otros casos no sea suficiente el estímulo. Es bien sabido que las mezclas de carbohidratos y proteínas con elevados pesos moleculares, son un estímulo más importante que la presencia de algunos de estos solos o con alto contenido en lípidos. También pudiera ser que en la experiencia vivida por las generaciones que nos anteceden y que quedan guardadas a manera de recuerdos, los linfocitos encuentran la información correspondiente decidiendo crear la memoria contra aquellos antígenos que son muy peligrosos y potencialmente nos colocan en el riesgo incluso de morir cuando nos atacan. Dejando claras estas generalidades de la respuesta inmune adquirida, es necesario ahora entrar en la explicación del paso a paso que sigue el organismo para generar un proceso de memoria. Primero, es importante reconocer que para generar un proceso de memoria, las células encargadas deben diferenciar claramente entre lo propio y lo extraño. Sería muy grave generar un proceso de memoria contra lo propio. Una vez la célula logra diferenciar nuestros propios antígenos de los otros, deberá crear el subgrupo de linfocitos que de ahí en adelante se dedicarán a “vivir” para identificar por medio de la Ig G al antígeno correspondiente y facilitar su destrucción lo más pronto posible cuando ingrese a nuestro organismo. Es por esto que a continuación se hará la descripción del proceso y de sus diferentes componentes.
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CMH). Una de las grandes particularidades del sistema inmune de las especies superiores, es la capacidad que ha venido desarrollando con el paso de los siglos para saber identificar sus antígenos propios, es decir los que nos constituyen y poder diferenciarlos de aquellos que le son extraños. Este concepto es particularmente importante si tenemos en cuenta que nosotros tenemos dos tipos de ambientes que nos rodean y que potencialmente pueden actuar en contra nuestra, ocasionándonos daños en algunos casos importantes. Un primer ambiente es el externo, constituido por la naturaleza y todas las modificaciones que sobre ella ha venido haciendo el hombre y que se constituye en un gran aportante de antígenos. El otro es nuestro ambiente interno, que puede contener antígenos generados dentro de su propio seno (tumores), o provenientes del exterior, que al unirse con nuestras proteínas generan nuevos antígenos. Siempre los investigadores se preguntaron como hacía el organismo para poder diferenciar entre lo propio y lo extraño y la respuesta comenzó a vislumbrarse al identificarse un sistema que tenía la capacidad de destruir los trasplantes. La ampliación de las investigaciones en este sentido condujo a identificar al sistema responsable de esta
importante
actividad. Este sistema Histocompatibilidad o CMH .
es
conocido
como
Complejo
Mayor
de
Teniendo en cuenta el concepto de los ambientes externo e interno como grandes generadores de antígenos, es comprensible entender que nuestro organismo deba tener un sistema que se dedique a identificar y controlar los antígenos provenientes del exterior y otro que trabaje identificando y destruyendo los antígenos que se generan en nuestro interior. En efecto, nosotros tenemos dos tipos de CMH: Uno el que compara los antígenos propios con los provenientes del exterior y que desde este momento lo llamaremos CMH II, y otro el que realiza la misma tarea pero en relación con los antígenos internos y que llamaremos CMH I. Podríamos decir entonces, que el CMH es el sistema que permite diferenciar lo propio de lo extraño. Pero hacer esta afirmación implica aceptar que existe algún tipo de información disponible sobre la cual se pueda hacer la comparación entre la constitución del antígeno y la de nuestro organismo para evitar confusiones. Tanto el CMH tipo I como el CMH tipo II, contienen la información necesaria para poder comparar, estando disponible en unos subsistemas conocidos genéricamente como el sistema HLA. Desde 1950 se han venido describiendo una serie de proteínas que le son propias a cada persona y que por ser identificadas por primera vez en los leucocitos, fueron denominadas antígenos leucocitarios humanos o sistema HLA . Podemos decir que el sistema HLA es un conjunto de archivadores a anaqueles donde se encuentra disponible toda la información sobre la constitución química de nuestro organismo. El HLA que se utiliza para analizar los antígenos internos, está constituido por cuatro anaqueles que se denominan HLA A, HLA B, HLA C y HLA G y se encuentran localizados dentro del CMH I. El HLA G solo se expresa durante el embarazo y actúa como un protector placentario que bloquea la exposición de los antígenos fetales a la madre. Se ha encontrado en los adultos en la cámara anterior del ojo. A su vez, el HLA que compara los antígenos externos con los propios, se encuentra constituido por tres anaqueles que se denominan HLA DP, HLA DQ y HLA DR y se encuentra localizado en el CMH II. Se ha identificado un tercer tipo de CMH conocido como el CMH III, que codifica los genes relacionados con los factores del complemento y otras moléculas relacionadas con proteínas del estrés, el factor de necrosis tumoral y otras proteínas que participan dentro de la respuesta inmune.
Todas las células del organismo expresan el CMH tipo I en su membrana y esto permite a las células de defensa el poder analizarlas e identificar los antígenos que se encuentren en su citoplasma o núcleo. La célula encargada de esta tarea es el linfocito TCD8. Existe sin embargo, un grupo de células que no expresan en su membrana el CMH tipo I, estas son las células APC , el óvulo y el espermatozoide. Las células APC no lo expresan por que ellas contienen el CMH II y el óvulo y espermatozoide no lo tienen, por que al unirse darán origen a una nueva vida y con esto a una estructura HLA nueva. Recordemos que cada uno de nosotros tiene un HLA propio que lo diferencia de los demás.
El CMH II es expresado por las células APC exclusivamente y solo puede ser analizado por los linfocitos TCD4.
GENES DEL HLA Cada vez que un óvulo y un espermatozoide se unen, la persona resultante de esta unión recibirá gran cantidad de genes clase I y II de sus progenitores. Estos genes junto con otros provenientes de otras localizaciones de alelos, le permiten a la persona el fabricar su HLA. La amplia combinación de opciones genéticas (polimorfismo genético), contribuye a que la persona además de fabricar su HLA, pueda ser capaz de identificar una mayor cantidad de antígenos, aumentando la probabilidad de identificar patógenos nuevos y de paso hacer que la descendencia sea mejor en relación con los progenitores. Todos los sitios de genes relacionados con el CMH y el sistema HLA, se encuentran localizados en el brazo corto del cromosoma 6, separados en tres regiones bien distintas.
CMH I. CONSTITUCIÓN. ORIGEN. FORMA DE ACTUAR.
Figura 22. CMH 1. Esquema general de su constitución. Mayor explicación en el texto.
La molécula de CMH I se encuentra constituida por cuatro dominios dispuestos en dos pares uno enzima del otro. Los dominios superiores se denominan alfa 2 y alfa 1, los cuales forman como un plato con una hendidura central donde es presentado el antígeno procesado que se encontraba dentro de la célula enferma. Del dominio alfa 2 pende un tercer dominio denominado alfa 3, el cual tiene una p rolongación que se extiende hasta el citoplasma. Este dominio es el que permite el contacto con el receptor CD8 del linfocito T. Al lado del dominio alfa 3 se encuentra una molécula de macroglobulina beta dos.
Cuando dentro de una célula aparece un antígeno bien sea procedente del exterior o formado dentro de la misma, los componentes de este antígeno generalmente péptidos , son procesados por el sistema retículo endoplasmático rugoso y por medio de un transportador de péptidos, es colocado en la zona de presentación del antígeno del
Figura 23. Forma de acción del CMH I y manera como el antígeno es transportado fuera de la célula para ser presentado al linfocito T CD8. Mayor explicación en el texto.
CMH tipo I . El CMH con los epítopes del antígeno se dirige al exterior de la membrana celular, donde atrae a un linfocito TCD 8 , el cual toma la información del antígeno y la compara con la que tiene en el HLA. Si la información entregada no coincide, el linfocito genera un proceso de citotoxicidad que conduce a la destrucción de la célula enferma.
CMH II. CONSTITUCIÓN. ORIGEN. FORMA DE ACTUAR. La molécula del CMH II se encuentra constituida por dos dominios denominados alfa 1 y 2 y beta 1 y 2. Los dominios alfa 1 y beta 1 ocupan la parte más alta de esta molécula y al igual que en el caso del CMH I, constituyen la zona donde son localizados los epítopes del antígeno procesado dentro de las células APC. De cada uno de los dominios alfa 2 y beta 2 se desprenden prolongaciones que van al interior del citoplasma de la célula APC. Ver figura representativa más adelante. La molécula de CMH II es fabricada en el retículo endoplasmático de la célula y en la zona de presentación del antígeno, se encuentra una molécula de proteínas llamada cadena invariante, que impide que en esta hendidura se coloquen antígenos propios durante el proceso de fabricación del CMH. Sirve además como guía para orientar al CMH II hasta el fagosoma, donde toma los epítopes del antígeno y los coloca en la zona de presentación del antígeno.
Figura 24. CMH tipo II. Constitución. Explicación en el texto
Una vez colocados los epítopes dentro de la zona de presentación del antígeno, el CMH se dirige al exterior de la célula APC, donde atrae a un linfocito TCD 4, el cual toma la información, la compara con el sistema HLA y de ser diferente a la propia, genera un proceso enfocado en destruir al antígeno.
Figura 25. CMH II. Forma de actuar. Explicación en el texto.
SISTEMA CELULAR NO FAGOCITARIO. LOS LINFOCITOS. Los linfocitos son agranulocitos que pertenecen al grupo de los leucocitos siendo las células que dentro de la respuesta inmune hacen parte de la inmunidad adquirida o adaptativa. Se dividen en dos grandes grupos básicos: Los linfocitos T, que derivan su nombre del paso por el timo para cumplir con sus procesos de maduración y los linfocitos B, que tienen sus procesos de maduración en la medula ósea. Ambos grupos cumplen con funciones específicas dentro de la respuesta inmune, resaltando su capacidad de generar procesos de memoria sobre diferentes tipos de antígenos, guardar esta memoria por medio de la formación de clonas específicas y estimular a otras células para que cumplan papeles puntuales dentro de la respuesta inmune. Los linfocitos típicos se encuentran en el ser humano normal en una concentración de 1 x 10 12. Presentan un núcleo redondo de localización central carecen de gránulos específicos y tienen citoplasma basófilo que contiene ribosomas libres y mitocondrias. Los linfocitos T representan el 75% de estas células en la sangre periférica, mientras que los linfocitos B representan el 10%. El porcentaje restante (15%), corresponde a otro grupo de linfocitos, que se conocen como las células asesinas naturales (Natural Killer). Ninguno de los tres grupos, constituyen como tal poblaciones celulares homogéneas, sino que por el contrario constituyen subgrupos que se pueden diferenciar por sus marcadores de superficie y por su función. Algunos incluso, llegan a constituir clonas que no son ni T ni B.
LINFOCITOS T. Los linfocitos T se derivan de una célula madre hematopoyética localizada en la medula ósea, al ser estimuladas por las interleuquinas IL 3 e Il 7. Las células madre que maduran a un estado previo como consecuencia de esta estimulación, tienen un receptor específico denominado CCR4, el cual es atraído al timo por una molécula que se encuentra en su estroma denominada CCL25. Para poder ingresar al timo este prolinfocito debe expresar una molécula CD7, que le permitirá reconocer el endotelio tímico a donde se unirá esta célula.
Figura 26. Linfocitos T proceso de migración al timo. Explicación en el texto.
El proceso de maduración consiste en dotar a la célula de un receptor de célula T (TCR), el cual está constituido por las siguientes moléculas:
Figura 27. Receptor de célula T. Un receptor de célula T, le permite a la célula madura interactuar con los demás componentes del sistema inmune. Mayor explicación en el texto.
a. La parte externa del TCR es la que contiene el lector de epítopes y se pone en contacto con el CMH tipo I o, II. b. B. Una molécula CD4 y CD8, que al final del proceso de maduración permitirá identificar al linfocito como CD4 o, CD8. No se espera que existan linfocitos con las dos moléculas activas. c. Una molécula CD3 que indica que la célula ha alcanzado su grado de madurez. d. La presencia de heterodímeros denominados alfa, beta, gamma u omega, los cuales representan la armazón sobre se soporta el lector de epítopes y las moléculas de diferenciación CD4 o CD8. e. Una molécula CD247 que comunica la periferia de la célula con el núcleo, activándolo cuando se da el estímulo desde el lector de epítopes. Una vez adquiere la célula el TCR , es sometida a un proceso de selección que se hace en dos tiempos. El primero es de selección positiva y en este momento el linfocito debe ser capaz de reconocer las moléculas del CMH presentes en el estroma tímico. Los linfocitos que tengan un TCR defectuoso y no identifiquen el CMH serán destruidos. El segundo tiempo de selección negativa, consiste en poner al linfocito en contacto con antígenos propios. Si el linfocito reacciona de manera ávida frente a estos antígenos es destruido, mientras que si los ignora, estará listo para emigrar del timo hacia los ganglios linfáticos, donde serán estimulados y reaccionarán por diferentes antígenos. Se considera que estos procesos son muy exigentes conduciendo a la destrucción por apoptosis del 95% de los linfocitos que adquirieron su receptor. Los linfocitos que superan estos procesos de maduración y que van a la periferia se dividen en los siguientes subgrupos: a. LT CD4 (+) CD8 (-). Linfocitos Helper o ayudadores (25%).
b. LT CD8 (+) CD4 (-). Linfocitos Citotóxicos (25%). c. LT CD4 – CD8 (-) CD 16 (+). Con receptor para IL 15. Linfocitos NK. (10%) d. LT CD25-CD4 (+) TCR gamma – omega . Linfocitos Treg o reguladores. (10%) Los linfocitos formados en el timo salen a la circulación general en estado inactivo (linfocitos vírgenes) y requieren de un estímulo, generalmente el contacto con un antígeno para activarse y diferenciarse. Si un linfocito no es activado después de salir del timo, muere después de algunos días. Los linfocitos activados vivirán por muchos años, y darán origen a células hijas que tendrán establecida una actividad específica. Estos grupos celulares T con actividad definida se denominan clonas.
SUBGRUPOS DE CÉLULAS T CD4. La aparición de los diferentes fenotipos de linfocitos T CD4 es el resultado de múltiples estímulos como por ejemplo: la naturaleza del antígeno, su cantidad, el tipo de citoquina que predomine, la presencia de otro tipo de moléculas que se encuentren participando de la respuesta inmune y la intensidad de la respuesta. Las principales subpoblaciones reconocidas son las siguientes:
Figura 28. Proceso de diferenciación de linfocitos TCD 4. Explicación en el texto.
a. LTh 1. Su diferenciación es inducida por aumento en las concentraciones de IL 12, IL 18 e interferones alfa y beta. Una vez aparecen producen interferones alfa beta e IL 2 y su acción está enfocada en incrementar la destrucción de antígenos intracelulares. Los linfocitos Th1 también producen IL 10, muy importante en el control de la respuesta inflamatoria y sus defectos en esta función, se han relacionado con el desarrollo de enfermedades autoinmunes. b. LTh 2 . Los linfocitos T CD4 se diferencian en Th 2 por el estímulo de antígenos extracelulares y alérgenos. Una vez se produce el estímulo se liberan grandes cantidades de IL 11, IL 33, IL 4 e IL 25 por parte de mastocitos, células asesinas naturales y eosinófilos. Este linfocito una vez activado produce grandes
cantidades de IL 5, Il 4, IL 9, IL 13, IL 25 e IL 10, que favorecen la producción de inmunoglobulinas por las células plasmáticas, además de incrementar la
acción de eosinófilos y mastocitos enfocada en destruir helmintos. Adicionalmente, la asociación de IL4 e IL 13 estimula en el tubo digestivo y aparato respiratorio la producción de moco, que favorece la eliminación de patógenos. La relación de los LTh 2 con los eosinófilos, favorece en estados de hiperfunción el desarrollo de los procesos de alergia. c. LTh 9. Aparecen por el efecto de IL 4 y TGFb sobre los LT CD4. Una vez activados producen IL 9 e IL 10 que favorecen la proliferación de mastocitos enfocada en la destrucción de parásitos y por defecto de acción procesos de
alergia. d. LTh 17. Aparecen por el estímulo de IL 6 y TGFb. Este tipo de células se ubica especialmente en tejidos como pulmón e intestino, liberando activamente citoquinas IL 17 (A y F), IL 6, IL 9, IL 21, IL 22, TNF alfa y CCL20 , donde promueven la amplificación de la respuesta inflamatoria en el caso de IL 17 unida con otros subfactores. IL 17 e IL 22 inducen la producción de defensinas. Las alteraciones funcionales de este subgrupo, se ha relacionado ampliamente con la presencia de psoriasis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y asma bronquial.
Figura 29. Proceso de diferenciación de los linfocitos TCD 4. Explicación en el texto
e. Tfh. Aparecen por la presencia de las citoquinas IL 6, IL 12 e IL 21, caracterizándose por localizarse en las zonas que concentran linfocitos B en órganos linfoides secundarios. Allí los estimulan para que se transformen en células plasmáticas y produzcan diferentes subtipos de inmunoglobulinas y linfocitos B de memoria temporal. f. Th 22. Aparece como consecuencia del estímulo de IL 6 y TNF alfa. Una vez activados liberan grandes cantidades de IL 22, TNF alfa, FGF (factor de crecimiento de fibroblastos), e IL 13, que tienen por objeto favorecer los procesos de angiogénesis, fibrosis y cicatrización. IL 22 es particularmente importante por inducir la respuesta innata especialmente en la piel. g. L Treg. Estas células aparecen como parte del estímulo dado por la respuesta inflamatoria. Expresan fenetipo CD4 (+) – CD 25 (+). Tienen un papel fundamental
en la respuesta inflamatoria porque producen factores inhibitorios específicos, dentro de los cuales son importantes: 1. Los factores inhibidores directos de la activación de LT e inducción de su apoptosis, 2. Liberación de moléculas reguladoras inhibitorias como IL 10, TGFb e IL 35, que bloquean los procesos de aparición de Th 1, Th 2 y Th 17. 3. Captura de IL 2, mecanismo consistente en atraparla debido a que no la producen directamente, pero si la pueden tomar para inhibir sus señales estimulatorias y 4. Previenen la autoinmunidad al destruir las células que logran escapar a los procesos de control por apoptosis durante la maduración en el timo (Ver figura 26).
Figura 30. Proceso de diferenciación de los linfocitos TCD 4. Explicación en el texto.
SUBGRUPOS DE CÉLULAS T CD8 Se reconocen dos tipos de linfocitos T CD8 conocidos como citotóxicos y reguladores: a. T CD8 citotóxicos (T ctx). Este tipo de linfocito se activa directamente por medio del CMH I o la presencia de interferones. Una vez activados pueden destruir células parasitadas por virus, bacterias de crecimiento intracelular o células malignas. Su función pude ser ejercida por medio de la inducción de apoptosis o la liberación de perforinas y granzinas.
Figura 31. Subgrupos de linfocitos T CD8. Explicación en el texto.
b. Linfocitos T CD8 reguladores . Este grupo de linfocitos se caracteriza por producir factores similares al TGFb, que participan de la inhibición directa a las células Th 2 para controlar la producción de inmunoglobulinas y al parecer pueden controlar la actividad citotóxica de los T CD8.
SUBGRUPOS DE CÉLULAS ASESINAS NATURALES (NK). Las células asesinas naturales tienen el mismo origen de los linfocitos T y B, pero al expresar en su membrana receptores para IL 15, su proceso de maduración se detiene, siendo por lo tanto CD 4 –CD 8 negativas. Migran a los ganglios linfáticos donde finalizan su proceso de maduración y posteriormente salen a la circulación donde se activan especialmente por la presencia de interferones y citoquinas como IL 15, IL 12 e IL 18, siendo grandes aliadas de los monocitos y destructoras de células malignas, bacterias gram positivas y negativas y células infectadas por virus. También pueden destruir parásitos como toxoplasmas o leishmanias y cumplir funciones regulatorias de la respuesta inmune.
Figura 32. Subtipos de células asesinas naturales. Explicación en el texto.
a. NK KAR . Se conocen como las NK CD 56 (+) – CD 127 high. Tienen por función destruir células parasitadas por antígenos intracelulares o células tumorales. Su forma de destruir antígenos es similar a la que tienen los linfocitos T CD8. b. NK KIR. Se conocen como las NK CD 56 (+) – CD 127 lo. Tienen por función proteger a las células naturales que expresen su CMH I, inhibiendo la acción destructora que pudiera ejercerse sobre ellas.
LINFOCITOS B. Al igual que lo sucedido con los linfocitos T, los linfocitos B se originan en las células madre de la medula ósea en una producción diaria estimada de 1 x 109 células. Las células madre que siguen este linaje, se diferencian al ser estimuladas por las células del estroma de la médula ósea, que liberan una molécula denominada SDF – 1 o CXCL 12, que se une al receptor CXCR4 que se encuentra en la membrana de los linfoblastos , convirtiéndolos en linfocitos pro B. Como sucedió con los linfocitos T; el proceso de maduración debe conducir a que la célula pro B adquiera en su membrana un receptor que le permita interactuar con otras células, moléculas y sustancias químicas, conocido como BCR (receptor de célula B). Mientras los linfocitos B tengan activo el receptor CXCR4 no podrán salir de la medula ósea. Los linfocitos pro B se caracterizan porque además del receptor CXCR4, tienen receptores para IL 7 e IL 3 que favorecen su crecimiento y moléculas CD 43 y CD 44, que favorecerán el desarrollo del receptor de célula B.
Figura 33. Proceso de maduración de los linfocitos B. Explicación en el texto
En la siguiente etapa los linfocitos pasan de Pro B a Pre B. En este punto se pierde la molécula CD43, la cual da origen al receptor de célula B que se encuentra constituido por una molécula de Ig M (inmunoglobulina M), que es más grande que las que normalmente circulan y se encuentra fija a la membrana del linfocito por su porción Fc. Esta molécula se encuentra rodeada por dos moléculas denominadas CD 79 a y CD 79 b, las cuales se conectan con el citoplasma de la célula por medio de un segmento conocido ITAM . Este segmento ITAM se activa cuando la molécula de Ig M identifica un antígeno conocido, induciendo la transformación de estos linfocitos en células plasmáticas. Además de la molécula de Ig M, el BCR tiene una molécula de Ig D, cuya función es la de impedir que el linfocito B desarrolle tolerancia con antígenos externos (esto es que el linfocito deje de identificar antígenos externos). Ver figura 34 más adelante. En este punto los linfocitos B pueden reconocer dos tipos de antígenos, dependiendo de cómo obtengan la información acerca del antígeno: a. Los linfocitos B timo dependientes, los cuales reconocerán los antígenos y a partir del estímulo de los linfocitos Th, producirán inmunoglobulinas M y G, además de células de memoria y, b. Los linfocitos B timo independientes CD 5 (+), los cuales tienen la capacidad de reconocer antígenos sin necesidad de los linfocitos Th. Se conocen también como linfocitos LB-1, que pueden producir Ig M contra ciertos microorganismos. Estas moléculas de Ig M hacen parte de la inmunidad innata.
Figura 34. Maduración de linfocito Pro B a Pre B. Explicación detallada en el texto.
En muy interesante que estas células puedan producir anticuerpos específicos de acuerdo con el antígeno presentado, especializándose solo en este tipo de antígeno. En otros términos: se generan clonas que producen un solo tipo de anticuerpo. Teniendo en cuenta la amplia variedad de antígenos y partiendo de la base que no se pueden heredar los genes para regular la especificidad contra todo este tipo de antígenos, es bueno preguntar: Cómo hace el organismo para resolver el problema? La solución se hizo evidente a partir de 1976 cuando se descubrieron zonas que contenían minigenes localizadas en diversos puntos del núcleo del linfocito B. Estas zonas se pudieron clasificar en cuatro grupos así: a. b. c. d.
Genes tipo V (Variables): 100 tipos diferentes Genes tipo D (Diversidad): 12 tipos diferentes Genes tipo J (Unión): 4 tipos diferentes Genes tipo C (Constantes): Son variables en cantidad y afectan la función del anticuerpo pero no su afinidad.
Durante el desarrollo de las células B un miembro de cada grupo salta de su posición original para formar un gen VDJC completo. Esto daría origen a 4800 variedades de cadenas (100x12x4x1). Por medio de este proceso se originan las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. Para la formación de las cadenas ligeras el gen completo se constituye con tipos de los segmentos VJC (100x4x1) dando origen a 400 combinaciones posibles. La combinación entre estas dos cadenas origina cerca de un millón novecientos mil posibilidades de anticuerpos. Cambios en puntos específicos de una sola de las secuencias incrementan las posibilidades hasta llegar a cerca de 100 millones de posibilidades de anticuerpos distintos producidos por el organismo.
Cadena ligera genes VJC
Cadena Pesada genes VDJC
Figura 35. Forma como se distribuyen los genes para la constitución de las cadenas de inmunoglobulinas. Mayor explicación en el texto.
Al igual que en el proceso de maduración de los linfocitos T, en este punto los linfocitos B son sometidos a un proceso de control. Si un linfocito pre B identifica antígenos propios y muestra afinidad por estos, será inmediatamente destruido por apoptosis.
Figura 36. Linfocitos B timo dependientes. Forma de desarrollo de los diferentes subgrupos. Explicación en el texto.
Los linfocitos pre B ya son maduros y se encuentran listos para salir de la medula ósea. Para hacerlo pierden el receptor CXCR4. Al salir a la circulación se denominan linfocitos B y durante varios días estarán entrando y saliendo de los ganglios linfáticos, atraídos por una quimioquina denominada CXCL13, buscando antígenos específicos de acuerdo con la Ig M que tienen en su BCR (LB timo dependientes). Si no llegan a encontrar el antígeno específico mueren por apoptosis. Si lo encuentran entran en un proceso de activación que tiene los siguientes pasos: a. El linfocito B se une a su antígeno específico, lo que hace que emigre hacia la zona T de los folículos linfoides primarios. Mientras esto sucede, simultáneamente
se activan sus moléculas CD45 – CD44 – CD22, lo que induce la producción de anticuerpos específicos contra el antígeno al cual se unió y controla la cantidad producida (CD22). b. Una vez llega a la zona T, se pone en contacto con linfocitos Th y LTfh, lo que favorece que se formen colonias específicas (clonas) de LTh y LB, que se especializarán en ese antígeno específico. Esta familia así formada expresa en ambas células una molécula denominada CXCR2, con lo cual seguirán siempre juntas y formarán dentro del ganglio linfático un folículo linfoide secundario específico. c. En este folículo linfoide secundario específico, las células B se transformarán en dos grandes grupos: 1. Células plasmáticas productoras de Ig M de corta duración (para fases agudas), que generalmente se quedan en la medula de los ganglios linfáticos o ingresan a la circulación y células plasmáticas productoras de Ig G de larga duración, que migran de nuevo hacia la medula ósea y allí forman nidos que de por vida producirán la Ig G específica estimuladas por IL 16 y, 2. Células de memoria específica contra este antígeno, que permanecen en el ganglio o entran a la circulación para ir a ubicarse al lugar por donde ingresó el antígeno de manera primaria. Si vuelven a identificarlo, inducen inmediatamente la producción de grandes cantidades de Ig G específica para opsonificarlo y acelerar su destrucción (respuesta secundaria). d. El control de la cantidad de inmunoglobulina que se produce se da por concentración. Esto significa que cada vez que la producción alcanza un tope, se bloquea automáticamente la producción por medio de una molécula conocida como CD 22. Los subgrupos de linfocitos B que expresan la molécula CD5 (LB-1 o timo independientes), pertenecen a la inmunidad innata y se activan cuando su molécula de Ig M en el receptor de célula B se une a un antígeno soluble. Estos linfocitos B producen moléculas de Ig M contra este antígeno, opsonificándolo para facilitar su destrucción posterior. Por último, existe un último grupo de linfocitos B, al parecer también con molécula CD5 positiva, que al unir el antígeno a su BCR, en lugar de producir IG M, lo llevan al interior de su citoplasma donde sintetizan sus epítopes, para luego presentarlos por medio del CMH II al linfocito TCD4, lo que los convierte en células APC.
LAS INMUNOGLOBULINAS. Las inmunoglobulinas o anticuerpos, son compuestos de carbohidratos (15% aproximadamente) y proteínas (85% aproximadamente), producidas por las células plasmáticas y que se caracterizan por reaccionar frente al antígeno. Por las características de su estructura, su capacidad de reacción frente a los antígenos es muy amplia y casi ilimitada. Además de fijarse a los antígenos, las inmunoglobulinas (Ig) pueden activar el complemento y participan en la respuesta inflamatoria favoreciendo la presencia de anafilotoxinas. Actualmente se conocen 5 tipos de inmunoglobulinas que se identifican por la letra inicial del alfabeto griego con que fueron nombradas. Estas son las conocidas: Inmunoglobulina Alfa (IgA), Inmunoglobulina Gamma (IgG), Inmunoglobulina Mu (IgM), Inmunoglobulina Épsilon (IgE) e Inmunoglobulina Delta (IgD).
En términos generales se fabrican hasta cuatro gramos de inmunoglobulinas por día. No todas tienen el mismo tiempo de vida, siendo desde este punto de vista la IgG la que más dura, en promedio 20 días, seguida por las IgA e IgM, que duran 4 a 5 días, La IgE que tiene un tiempo de vida de 2,5 días y la IgD que tiene una duración máxima de 3 días. Las inmunoglobulinas son metabolizadas por el sistema reticuloendotelial del hígado en su mayoría. Otra parte es eliminada por las secreciones corporales, por ejemplo leche, calostro, saliva, lágrimas, etc. En general todas las inmunoglobulinas comparten una estructura molecular similar, sobre la cuál se establecen algunas diferencias propias de cada una de ellas. La molécula básica de anticuerpo o inmunoglobulina, se encuentra constituida por dos cadenas pesadas denominadas H (Heavy), que son idénticas y dos cadenas livianas denominadas L ( Light), también similares entre si. Las cadenas se ensamblan formando una "Y", donde las dos cadenas pesadas son las más largas y se encuentran unidas entre sí por puentes disulfuro. La secuencia de los aminoácidos en las cadenas pesadas es la que determina la clase o isotipo (G, M, A, E y D) y la subclase (Ej: G 1, G2 etc) de inmunoglobulina, mientras que existen solo dos subtipos de cadenas livianas denominadas Kappa y Lambda. En cada clase de Inmunoglobulina, las cadenas livianas siempre son las mismas, aunque pueden ser de un solo tipo. Cada una de las cadenas livianas se une a una de las pesadas por medio de puentes disulfuro también. Uno de los extremos de la molécula, el conformado por ambas cadenas pesadas se denomina Fc (Fragmento cristalizable). Carece de la capacidad para ligarse a los antígenos, pero posee funciones efectoras como son: a) La activación del complemento, en el caso de la IgG y la IgM, b) La unión a los receptores Fc de los monocitos, macrófagos y polimorfonucleares específicamente para la IgG y la IgM, c) La unión a los receptores de los mastocitos y en el caso de la IgE d) La capacidad para atravesar membranas del organismo como por ejemplo la placenta que es válida solo para la IgG, mecanismo que permite la protección de la madre al feto por transferencia. e) En el caso de la inmunoglobulina A, la Fc le permite unirse a la pieza secretora del moco y ser excretada bajo la forma de dímero (dos moléculas de IgA en una pieza secretora).
Figura 37. Constitución básica de una inmunoglobulina. Explicación en el texto.
El otro extremo; resultante de la unión del extremo proximal de la cadena pesada con la cadena liviana, se denomina segmento FAB (fragmento de unión con el antígeno). La
parte más distal del segmento FAB representa la memoria que se ha desarrollado contra un antígeno determinado, y no es igual en todas las personas. En otros términos, cada persona fabrica la memoria contra un antígeno determinado de manera exclusiva, aunque si se colocaran estos anticuerpos provenientes de diferentes personas pero producidos contra el mismo antígeno, todos reaccionarían de la misma forma: esto es ocasionando la destrucción del antígeno.
Figura 38. Inmunoglobulinas. Constitución básica. El segmento FAB, posee dos fracciones; una constante que es común a todas las inmunoglobulinas, y otra variable, que es propia de cada persona, puesto que allí se encuentra representada la memoria contra cada antígeno.
TIPOS DE INMUNOGLOBULINAS. 1. INMUNOGLOBULINA GAMMA (Ig G). Es la inmunoglobulina que tiene mayor concentración y actividad dentro del organismo, constituyendo la memoria a largo plazo contra bacterias generalmente gram positivas, virus y toxinas. Puede encontrarse en todos los tejidos orgánicos y secreciones. Puede atravesar la barrera placentaria y proteger al feto por medio de la memoria inmune creada por la madre. Se reconocen cuatro subtipos conocidos como Ig G: 1, 2 , 3 y 4, definidos por su capacidad para activar el complemento y activar diferentes células de la respuesta inmune. Tiene un peso molecular de 150.000, por lo que como ya se comentó, puede encontrarse fácilmente en el suero y en el espacio extravascular. Atraviesa membranas y predomina en las secreciones internas (líquido amniótico, sinovial, pleural, peritoneal, etc). Predomina en la segunda fase de la respuesta inmune, lo que quiere decir que siempre representa la creación de memoria definitiva contra un antígeno determinado. Desde el punto de vista funcional, la Ig G1 es la que tiene la más alta concentración en el organismo (60 a 75%) seguida por la Ig G2 (14 a 20%), Ig G3 (8%) e Ig G4 (2 a 6%). La IgG3 es la que más activa al complemento, seguida por la Ig G1. La Ig G4 no lo estimula. Otra diferencia está dada por su capacidad para interactuar con determinados receptores celulares de membrana: en efecto, la estimulación de los basófilos es hecha predominantemente por la Ig G4, mientras que la de eosinófilos es hecha por la Ig G1.
2. INMUNOGLOBULINA MU (Ig M). Constituye el 10% del total de las inmunoglobulinas séricas y generalmente se encuentra confinada al sitio donde se origina la respuesta defensiva p rimaria. Esto quiere decir que por su gran tamaño no puede atravesar otras barreras corporales, como si lo hace la Ig G, y por lo tanto el encontrarla en algún fluido corporal diferente al suero, solo significa que se produjo de manera primaria allí Se reconocen dos formas moleculares de Ig M: La forma monomérica que se encuentra localizada en la membrana de los linfocitos B (B1), haciendo parte del BCR y cumple funciones como presentadora de antígenos al linfocito TCD4 o, uniéndose a antígenos específicos para iniciar la producción de Ig M dentro de la inmunidad innata (ver mayor descripción en el capítulo de linfocitos B). La Ig M polimérica, es un pentámero constituido por moléculas similares a las de Ig G, unidas a una unidad J central por intermedio de sus fracciones Fc. Debido a este hecho, presenta un gran peso molecular 900.000 kD (kilodalton), lo que le dificulta atravesar los capilares sanguíneos confinando su acción al torrente circulatorio o al sitio donde se produzca inicialmente. Hace parte de la respuesta primaria, lo que quiere decir que es la primera inmunoglobulina específica que aparece durante las fases agudas de la agresión por un antígeno. Su gran valor estriba en la enorme capacidad que tiene para activar el complemento y para aglutinar antígenos.
Figura 39. Inmunoglobulina M. Constitución básica. Explicación en el texto.
3. INMUNOGLOBULINA ALFA (Ig A). Es la inmunoglobulina producida por las células B en las placas de Peyer , amígdalas y demás tejidos linfoides submucosos , por lo que se encuentra abundantemente en todas las secreciones corporales como: saliva, lágrimas, moco intestinal, secreciones bronquiales, leche, líquido prostático, etc. Su concentración en el total de las inmunoglobulinas es del 10%. Se encuentra bajo la forma de dímeros o monómeros, pero en el organismo la forma predominante es como dímero, que corresponde a la que se encuentra en las secreciones de las mucosas. Bajo esta forma, las dos moléculas de inmunoglobulina A, son secretadas por los nódulos linfoides que se encuentran en la submucosa de los tejidos, y
la pieza secretoria o pieza J es secretada por las glándulas mucosas o por las células epiteliales. Protege a las mucosas de la adhesión de bacterias, toxinas y enzimas bacterianas, en este sentido no puede opsonificar como lo hacen la Ig G y la Ig M, pero al impedir la adhesión del antígeno impide su acción sobre las células de las mucosas. Se reconocen dos subgrupos conocidos como Ig A1 e Ig A2, siendo la diferencia fundamental entre las dos, que la Ig A1, puede activar el complemento por la vía alterna. Ambas favorecen la fagocitosis por parte de los neutrófilos. No actúa en el ámbito circulatorio. Su insuficiente producción se ha visto relacionada como una de las responsables en la génesis de las alergias.
Figura 40. Inmunoglobulina A constitución básica. 1. Nódulos linfoides de la submucosa encargados de la producción del monómero de la IgA. 2. Glándula productora de moco. 3. Células epiteliales. 4. Moco con pieza secretoria. 5. Pieza secretoria con dos moléculas de IgA.
4. INMUNOGLOBULINA ÉPSILON (Ig E). La inmunoglobulina E representa una pequeña fracción del total de las inmunoglobulinas, pero paradójicamente su actividad es intensa, volviéndose importante; cuando se habla de las reacciones de hipersensibilidad aguda o alergias. La Ig E es citofílica, lo que quiere decir que se fija a receptores específicos que se encuentran en dos células relacionadas con los procesos inflamatorios, las células cebadas y los basófilos, y al hacerlo ocasiona la liberación de sustancias que producen la mayoría de los síntomas que se presentan en las reacciones alérgicas. También se observa aumento de Ig E en las personas parasitadas por helmintos o algunos otros tipos de parásitos intracelulares. En estos casos favorece la destrucción de estos parásitos por acción de la histamina, al servir como intermediador entre los eosinófilos y los parásitos. Desde el punto de vista morfológico su estructura es similar a la IgG.
5. INMUNOGLOBULINA DELTA (Ig D). La Ig D es un monómero muy similar a la Ig G con un peso molecular de 180.000 kD. Cumple importantes funciones en el receptor de la célula B, donde impide la aparición de tolerancia frente a antígenos comunes y previene la pérdida de la tolerancia frente a
los antígenos propios. Se encuentra además en la placenta donde ejerce un efecto protector para el feto.
Dinámica de producción de las Inmunoglobulinas Las inmunoglobulinas tienen una producción constante, pero que varía de acuerdo a su acción. En el organismo la inmunoglobulina con mayor concentración es la Ig G, cuya función protectora en la mayoría de ambientes corporales le da este rango de importancia, seguida por la Ig A que es la de mayor producción diaria, debido a su particular efecto protector sobre todas las mucosas. La Ig M que es producida por efectos de defensa primaria es la tercera en concentración. En las secreciones externas provenientes de mucosas la Ig A es la de mayor concentración, seguida por la Ig G. En relación con la edad, la producción de inmunoglobulinas en los recién nacidos es baja, pero en la medida en que va madurando la actividad del sistema inmune esta se va estabilizando. A partir de los 5 meses de edad la producción de Ig G e Ig M aumenta de manera constante, teniendo las características de producción del adulto hacia el primer año de vida. La producción de Ig A es mucho más lenta, llegando a una producción similar a la del adulto hacia los 10 años de edad. En la vida intrauterina la presencia de concentraciones constantes de Ig G es debida a la transferencia de la madre al feto. Esta transferencia continua en los primeros meses de vida por la lactancia. La presencia de Ig M en un feto es indicativa de infección intrauterina y esta inmunoglobulina es producida por el feto, puesto que la transferencia es imposible de la madre al feto por el tamaño d e la molécula de Ig M.
LOS INTERFERONES. Hace ya más de 50 años, se observó que las células que se encontraban expuestas a antígenos virales, eran capaces de producir una sustancia que podía interferir con la replicación viral en los estados iniciales de la infección. Estas sustancias fueron denominadas interferones. Actualmente se sabe que los interferones están constituidos por una gran familia de sustancias de tipo proteico que además de cumplir con su actividad antiviral, también pueden inhibir en vertebrados la proliferación de algunos grupos celulares y de hacer armónicas algunas respuestas inmunes. Cabe resaltar que cuando se habla de actividad antiviral o actividad inhibitoria de proliferación, no se hace referencia a que sean bloqueadores de estas actividades. Los interferones hacen inhóspito el ambiente celular para la replicación viral y modulan la expresión genética de la célula para regular su reproducción. Los interferones se clasifican de acuerdo a su estructura química, sitio de origen y función, siendo reconocidos actualmente dos grupos: a) Interferones tipo I. Este grupo se subdivide a su vez en interferones alfa e interferones beta. b) Interferones tipo II o interferones gamma. c) Interferones tipo III o reguladores de la respuesta inmune.
En la siguiente tabla se resume la actividad de cada uno de estos subgrupos de interferones.
Tabla 1. Resumen de la actividad de los diferentes grupos de interferones. Los interferones alfa son producidos por células APC, linfocitos B y NK como consecuencia de la infección viral. También tienen actividad antitumoral y bloquean la producción de inmunoglobulinas.
Figura 41. Resumen de la actividad de los diferentes tipos de interferones. Explicación en el texto.
Los interferones beta, son producidos monocitos, células epiteliales y principalmente por fibroblastos, como respuesta a la infección viral. Además de cambiar el medio intracelular, estimulan la expresión de moléculas de la clase I del CMH, favoreciendo la acción de linfocitos T y asesinas naturales. Su acción antitumoral es débil. Los interferones gamma son producidos por los linfocitos TCD4 y las células NK. Son considerados como el principal factor activador de los monocitos, puesto que aceleran en ellos la degradación de los antígenos fagocitados, la producción de radicales libres y la expresión de moléculas CMH I y II. Los interferones tipo III son producidos por los linfocitos TREG y por algunos grupos de células APC, tiene por función producir IL 28 e IL 29, que actúan como factores inhibidores del crecimiento de células tumorales, virus y de algunos grupos celulares como los queratinocitos.
