kelompok 6_Golongan 2_Penentuan parameter farmakokinetika obat yang menggunakan data urin.pdf

LAPORAN AKHIR PRAKTIKUM BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA PENENTUAN PARAMETER FARMAKOKINETIKA OBAT YANG MENGGUNAKAN DATA URIN

OLEH KELOMPOK VI GOLONGAN II

Putu Lisa Risianita Wulandari

(1308505069)

Ida Ayu Trisnata Dewi

(1308505070)

Ni Putu Julianita

(1308505071)

A.A Mirah Aristi Mas Putra

(1308505072)

Ni Komang Triana Widia Candra

(1308505073)

JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA 2015

0

TOPIK

:

PENENTUAN FARMAKOKINETIKA

PARAMETER OBAT

YANG

MENGGUNAKAN DATA URIN TANGGAL PRAKTIKUM :

16 NOVEMBER 2015

GOL./KELOMPOK

II/VI

:

I.

TUJUAN

1.1

Menerapkan cara mendapatkan data ekskresi obat dalam urin yang sahih untuk penentuan parameter farmakokinetika

1.2

Menentukan parameter farmakokinetika suatu obat menggunakan data urin

1.3

Menghitung parameter farmakokinetika berdasarkan data ekskresi obat dalam urin

II.

TI NJAUAN PUSTAKA

2.1

Permodelan Farmakokinetik Farmakokinetika merupakan suatu ilmu yang menjabarkan mengenai

absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat di dalam tubuh. Fase farmokinetika merupakan perjalanan obat mulai titik masuk obat ke dalam badan hingga mencapai tempat aksinya. Obat harus mencapai tempat aksi dalam konsentrasi yang cukup agar dapat menimbulkan respon atau untuk memberikan efek terapi atau farmakologi. Proses ADME biasanya berjalan bersama waktunya secara langsung atau tak langsung, biasanya meliputi perjalan obat melintasi sel membran (Anief, 1990). Tubuh dianggap sebagai satu kesatuan pada kompartemen satu. Obat masuk dan secara cepat terdistribusi ke semua bagian lalu obat juga dapat keluar dari tubuh karena merupakan kompartemen terbuka. Pada kompartemen satu terbuka tidak menghitung kadar obat yang sebenarnya dalam jaringan, tapi menganggap bahwa berbagai perubahan kadar obat dalam plasma mencerminkan perubahan yang sebanding dengan kadar obat dalam jaringan. Persamaan yang terkait dengan model kompartemen satu adalah : Cp = Cop e-ke.t (rute Intravena)

1

Keterangan : Cp= konsentrasi obat dalam plasma pada waktu t Cop = konsentrasi obat dalam plasma pada t = 0 ke = konstanta kecepatan eliminasi dari kompartemen. (Shargel et al., 2005) Kompartemen dua terbuka terdiri dari kompartemen pusat dan perifer, biasanya kompartemen pusat adalah darah dan perifer adalah jaringan-jaringan. Distribusi obat dalam darah ke jaringan-jaringan terjadi pada laju yang berbedabeda. Persamaan farmakokinetik dua kompartemen setelah pemberian intravena adalah: Cp = Ae-a.t + Be-b.t Keterangan: Cp

= konsentrasi obat dalam plasma pada waktu t

A

= perpanjangan y-axis pada ekstrapolasi fase distribusi

B

= perpanjangan y-axis ekstrapolasi fase eliminasi

A

= tetapan laju reaksi untuk fase distribusi

B

= tetapan laju reaksi untuk fase eliminasi. (Shargel et al., 2005)

2.2

Perhitungan Parameter Farmakokinetik dari Data Ekskresi Urin Tetapan laju eleminasi, K, dapat dihitung dari data ekskresi urin. Dalam

perhitungan ini laju ekskresi obat dianggap sebagai orde kesatu. Ke adalah tetapan laju ekskresi ginjal, dan Du adalah jumlah obat yang diekskresi dalam urin. 𝑑𝐷𝑢 𝑑𝑡

= Ke.DB

Dari persamaan tersebut, DB disubstitusi dengan DB = D0B e−Kt dDu = K e D0B e−Kt dt Dengan memakai logaritma natural untuk kedua sisi dari persamaan tersebut dan kemudian diubah ke logaritma biasa diperoleh : log

dDu −Kt = + log K e D0B dt 2,3

2

Dengan menggambarkan log

dDu dt

terhadap waktu diperoleh suatu garis

lurus, slop = -K/2,3 dan intersep y = log K e D0B . Untuk pemberian iv cepat, D0B = dosis, D0. Oleh karena itu jika D0B diketahui, maka tetapan laju ekskresi ginjal (Ke) dapat diperoleh. Karena K dan Ke dapat ditentukkan dengan metode ini, tetapan laju (Knr) untuk berbagai rute eliminasi selain eksresi ginjal dapat diperoleh sebagai berikut. K - Ke = Knr Oleh karena itu eliminasi suatu obat biasanya dipengaruhi oleh ekskresi ginjal atau metabolisme (biotransformasi), maka Knr ≈Km Karena rute eliminasi utama untuk sebagian besar obat melalui ekskresi ginjal dan metabolisme (biotransformasi) maka Knr kurang lebih sama dengan Km. Laju eksresi obat lewat urin

dDu dt

tidak dapat ditentukan melalui percobaan

segera setelah pemberian obat. Dalam praktek urin dikumpulkan pada jarak waktu tertentu dan konsentrasi obat dianalisis. Kemudain laju ekskresi urin rata-rata dihitung untuk tiap waktu pengumpulan. Harga

dDu dt

rata-rata digambar pada suatu

skala semilogaritmik terhadap waktu yang merupakan harga tengah (titik tengah) waktu pengumpulan. Tetapan laju eliminasi K dari data ekskresi urin dapat dihitung dengan persamaan berikut: K=

0,693 𝑡1/2

Metode lain untuk perhitungan tetapan laju eliminasi K dari data eksresi urin dengan metode sigma-minus. Metode sigma-minus kadang-kadang lebih disukai daripada metode sebelumnya, oleh karena fluktuasi data laju eliminasi diperkecil. Jumlah obat tidak berubah dalam urin dapat dinyatakan sebagai fungsi waktu melalui persamaan berikut Du =

𝐾𝑒 𝐷0 𝐾

(1 − 𝑒 −𝐾𝑡 )

Du adalah jumlah kumulatif obat tidak berubah yang diekskresi dalam urin.

3

Jumlah obat tidak berubah yang akhirnya diekskresi dalam urin 𝐷𝑢~ , dapat ditentukan dengan membuat waktu t tak terhingga. Jadi 𝑒 −𝐾𝑡 diabaikan dan didapat pernyataan sebagai berikut 𝐷𝑢~ - 𝐷𝑢 = 𝐷𝑢~ 𝑒 −𝐾𝑡 Untuk mendapatkan suatu persamaan linear, persamaan di atas dapat ditulis dalam bentuk logaritmik log (𝐷𝑢~ - 𝐷𝑢 ) =

−𝐾𝑡 2,3

log 𝐷𝑢~

Faktor-faktor tertentu dapat mempersulit untuk mendapatkan data ekskresi urin yang sahih. Beberapa faktor tersebut adalah 1. Suatu fraksi yang bermakna dari obat tidak berubah harus diekskresi dalam urin. 2. Teknik penetapan kadar harus spesifik untuk obat tidak berubah, dan harus

tidak

dipengaruhi

oleh

metabolit-metabolit

obat

yang

mempunyai struktur kimia yang serupa. 3. Diperlukan pengambilan cuplikan yang seringuntuk mendapatkan gambaran kurva yang baik. 4. Cuplikan hendaknya dikumpulkan secara berkala sampai hamper semua obat diekskresi. Suatu grafik dari kumulatif obat yang diekskresi vs waktu akan menghasilkan kurva yang mendekati “asimtot” pada waktu yang tak berhingga. Dalam praktek diperlukan kurang lebih 7 t1/2 eliminasi untuk mengeliminasi 99% obat. 5. Perbedaan pH urin dan volume dapat menyebabkan perbedaan laju ekskresi urin yang bermakna. (Shargel et al., 2005).

4

III.

BAHAN Data konsentrasi obat dalam darah pada waktu tertentu yang diberikan

secara oral, dicari parameter rate metodh dan metode Sigma Minus kompartemen satu.

IV.

ALAT 

Seperangkat komputer personal



Bolpoin



Double folio



Kalkulator



Pensil



Penggaris



Lem kertas



Gunting



Plot semilogaritma dan millimeter blok

V.

CARA KERJA

5.1

Data Praktikum (Metode Rate) Ditentukan nilai Ln Ct, kemudian ditentukan nilai k eliminasi, Intercept dan Cot

Ditentukan nilai waktu tengah (mid point) konsentrasi dan waktu

Ditentukan nilai Ln Cot, k eksresi, Intercept dan Co

Dihitung nilai t ½ eliminasi, dan fraksi eliminasi (F el)

Dintentukan Du tak terhingga

5

Dihitung nilai AUC trapezoid dari nilai Ct dan dihitung Cl renal

5.2

Data Praktikum (Metode Sigma Minus Kompartemen Satu) Dimasukkan data t, Du dan Ct dalam tabel

Ditentukan nilai Du/t

Dicari nilai Du kumulatif dengan menjumlahkan nilai Du

Ditentukan nilai D tak terhingga dengan memilih Du kumulatif pada waktu dimana konsentrasi obat dalam urin paling kecil

Ditentukan nilai D inf- Du dengan cara mengurangi D tak terhingga dengan nilai Du

Ditentukan nilai Ln (D inf – Du)

Dihitung nilai AUC trapezoid dari nilai Ct

Dibuat curva Ct vs t dan kurva Ln (D inf – Du)

Dicari persamaan regresi linier dari Ln (D inf – Du) hingga diperoleh nilai slope, intercept dan R2

6

VI.

DATA

6.1

Data Satu Diketahui berat badan : 50 kg, dosis obat : 20 mg/kg ditanyakan parameter farmakokinetika! Time (hr) 0.25 0.50 1.0 2.0 4.0 6.0

6.2

Cp (µg/ml) 4.2 3.5 2.5 1.25 0.31 0.08

Hasil D u (mg) 160 140 200 250 188 46

Data Dua Diketahui data berat badan pasien 70 kg, dosis obat : 25 mg/kg Ditanyakan : parameter farmakokinetika! Waktu (jam) 0.15 0.25 0.75 1.25 2 2.75 3.5

Du (mg) 200 180 160 100 75 40 20

7

VII.

PERHITUNGAN

7.1

Data Satu Metode Kecepatan Ekskresi Urin (Rate Method) Tabel 1. Hasil Pengolahan Data Menggunakan Rate Method

Waktu Ct (jam)

Du

Ln

(µg/mL) (mg) Ct

Mid point

Du/t

Ln Du/t

K

C(0)

0.25

4.2

160

1.435

0.125

640

6.461

0.6895

0.5

3.5

140

1.253

0.375

560

6.328

1

2.5

200

0.916

0.75

400

2

1.25

250

0.223

1.5

4

0.31

188

6

0.08

46

1.171 2.526

C(0)

t 1/2 el

Fel

du ˜

trapzd

CL renal

0.525

142.2259

constant

0.9625

CL total

5.991

1.6018

1.5

144.3918

250

5.521

ke

1.875

CL non

3

94

4.543

0.6797

1.56

2.1659

5

23

3.135 constant 6.5479

4.9619 697.789 1.0196 0.9858 985.755

AUC

0.39 AUC ˜

0,743 6.9285

8

Metode Kecepatan Ekskresi Urin (Rate Method) 1. Berdasarkan data farmakokinetika obat dalam urine tersebut maka diperoleh a. Pembuatan Kurva nilai Ln Ct vs t dan dicari persamaan regresi dari hubungan tersebut.

Ln Ct

Ln Ct vs t 2 1.5 1 0.5 0 -0.5 0 -1 -1.5 -2 -2.5 -3

y = -0.6895x + 1.6018 R² = 1

2

4

6

8

Series1 Linear (Series1)

waktu

Gambar 1. Kurva Hubungan antara Ln Ct vs waktu (t)

Dari persamaan regresi tersebut diperoleh persamaan regresi y=0,689x+1,601. Nilai –slope adalah k yaitu 0,689. Nilai C0 dapat diperoleh dari eksponensial constant yaitu sebesar 4,958. 2. Penetuan parameter-parameter farmakokinetika obat dalam urin tersebut. a. Pembuatan Kurva nilai Ln Du/ t vs Midpoint dan dicari persamaan regresi dari hubungan tersebut.

9

Ln Du/t

Ln Du/t vs Midpoint 7 6 5 4 3 2 1 0

y = -0.6797x + 6.5479 R² = 0.9994

Series1 Linear (Series1)

0

2

4

6

Mid point

Gambar 2. Kurva Hubungan antara Ln Du/t vs Midpoint Dari grafik tersebut diperoleh persamaan regresi y = -0.679x + 6.547. Nilai Ke diperoleh dari nilai b (slope) pada persamaan, yaitu 0,679. Nilai C0 diperoleh dengan menghitung eksponensial dari nilai constant pada persamaan grafik hubungan Ln Du/t dan midpoint. C0 adalah 697,1496. b. Ditentukan waktu paruh (t 1⁄ ) eliminasi dari data urin dengan menggunakan 2

rumus t 1⁄

2

t 1⁄

=

0,693 𝐾𝑒

=

0,693 0,679/jam

2

= 1,02062 jam

c. Ditentukan nilai AUC dengan menggunakan rumus AUC trapezoid, yaitu 0,5 (t2-t1) (Ct1+Ct2) sehingga diperoleh data sebagai berikut : AUC 0,525 0,9625 1,5 1,875 1,56 0,39

10

d. Nilai AUC inf AUC inf

=

0,39 0.525

AUC inf = 0,743 mg jam/mL e. Nilai AUC 0-inf AUC 0-inf = (jumlah AUC trapezoid total) + AUC inf AUC 0-inf = 6,8125 + 0,743 AUC 0-inf = 7.5555 mg jam/mL f. Fraksi eliminasi Ke K 0.6796 mg = 0.6895 mg Fe =

= 0,985 g. Nilai Du∞ Du∞ = BB pasien x Dosis awal x Fel Du∞ = 50 kg x 20 mg/kg x 0,985 Du∞ = 985 mg h. Nilai klirens : Du∞

- Cl renal = AUC 0−∞ 985 mg

= 6.9286 mg Cl renal = 142.2259 mL/jam - Cl Total = =

Cl renal F el

142.2259 mL/jam 0.985

Cl Total = 144.3918 - Cl non-renal = Cl total – Cl renal Cl non-renal = 144.3918 mL/jam – 142.2259 mL/jam Cl non-renal = 2.1659 mL/jam

11

Metode Ekskresi Urine Kumulatif (Sigma Minus Method) Tabel 2. Hasil Pengolahan Data Menggunakan Sigma Minus Method Waktu

Ct

Du

(jam)

(µg/mL)

(mg)

Mid Ln Ct

Point

Du/t

Ln Du/t

K

Du

Du inf-

Ln(Du inf-Du

kumulatif

Du

kumulatif)

160

825.7553

6.7163 0.7592

Fel

300

685.7553

6.5305 constant

0.9858

500

485.7553

6.1857 6.9290 5.4628 C(0)

Du inf

0.25

4.2

160

1.4351

0.125

640

6.4615

0.6895 985.7868

0.5

3.5

140

1.2528

0.375

560

6.3279 constant

1

2.5

200

0.9163

0.75

400

5.9915

1.6018

2

1.25

250

0.2231

1.5

250

5.5215

Ke

750

235.7553

4

0.31

188 -1.1712

3

94

4.5433

0.6797

938

47.7553

6

0.08

46 -2.5257

5

23

3.1355 constant

984

1.7553

Ke

3.8661 1021.4524 0.5627

6.5479

12

AUC

Clr

Trpezoid

142.522

0.525

Cl

144.582

0.963

Clnr

2.060

1.500

t1/2 el

1.005

1.875 1.560 0.390 0.104 6.917

Metode Ekskresi Urine Kumulatif (Sigma Minus Method) 1. Berdasarkan data farmakokinetika obat dalam urine tersebut maka diperoleh a. Pembuatan Kurva nilai Ln Ct vs t dan dicari persamaan regresi dari hubungan tersebut.

Ln Ct

Kurva Hubungan Ln Ct vs t 2.0000 1.5000 1.0000 0.5000 0.0000 -0.5000 0 -1.0000 -1.5000 -2.0000 -2.5000 -3.0000

y = -0.6895x + 1.6018 R² = 1 2

4

6

8

Series1 Linear (Series1)

waktu (jam)

Gambar 3. Kurva Hubungan antara Ln Ct vs waktu (t)

Dari kurva tersebut diperoleh persamaan regresi linear adalah 0,689x + 1,601. Dengan persamaan tersebut diperoleh nilai K sebesar 0,689. Nilai C0 diperoleh 4,957988

13

2. Penetuan parameter-parameter farmakokinetika obat dalam urin tersebut. a. Waktu paruh. 𝑡1 = 2

=

0,693 𝐾 0,693 0,689/jam

= 1,0058 jam b. Laju eliminasi 𝐾𝑒 =

0.693 𝑡1 2

=

0.693 1.0058 jam

= 0,6895 jam-1 c. Du-inf BB x Dosis awal x Ke 𝐾 𝐾𝑒 𝑥 1000 Du inf = 𝐾 0,6797 𝑥 1000 = 0,6895 Du∞ =

= 985.7868 mg d. F eliminasi Du∞ BB x Dosis awal Du inf Feliminasi = 1000 985.7868 = 1000 F el =

= 0,9857868 e. AUC Trapezoid AUC Trapezoid

= AUC Total + AUC Tak Terhingga = 6.813 + 0.104 = 6.917 mg jam/mL

14

f. Nilai Klirens Renal (Clr ) -

Klirens Renal (Clr ) Dinf AUC 985.7868mg = 6.917 mg jam/mL

Clr =

= 142.5165 mL/jam -

Klirens Total (Cl)

Cl =

Clr Fe

=

142.5165 mL/jam 0,9857868

= 144,5723 mL/jam -

Klirens Non Renal (Clnr )

Clnr = (1 − Fe ) × Cl = (1 − 0.9857868) × 144,5723 mL/jam = 2.060 mL/jam g. Dibuat kurva hubungan Ln(Du inf – Du kumulatif) vs t dengan menggunakan 5 titik yaitu:

Gambar 4. Kurva Hubungan antara Ln Ct vs waktu (t) Dari kurva tersebut diperoleh persamaan regresi liniernya adalah 0,759x + 6,929. Berdasarkan persamaan tersebut diperoleh C0 1021,4524.

15

6.2

Data Dua Tabel 3. Hasil Pengolahan Data Menggunakan Rate Method

Waktu

Du

(jam)

(mg)

0.15

200

Waktu tengah (mg/jam)

1333.333

Ln Du/t

ke

C(0)

t1/2

0.07

7.19543

0.94742

503.039

0.73145

5

7

7

8

4

(jam )

7.49554 0.25

180

1800

0.2

2 5.76832

0.75

160

320

0.5

1 5.29831

1.25

100

200

1

7

1.62 2

2.75

3.5

75

40

20

100

53.33333

26.66667

5

4.60517

2.37

3.97656

5

2

3.12

3.28341

5

4

1. Berdasarkan data farmakokinetika obat dalam urine tersebut maka diperoleh a. Pembuatan kurva nilai Ln Du/t vs t dan persamaan regresi dari hubungan tersebut.

16

Grafik Ln du/t vs t y = -0.9474x + 6.2207 R² = 0.9981

7 6

ln du/dt

5 4

Grafik t vs Ln du/t

3

Linear (Grafik t vs Ln du/t)

2 1 0 0

1

2

3

4

Waktu

Gambar 5. Kurva hubungan antara ln Du/t dan t. Dari kurva tersebut diperoleh persamaan regresi y = -0.9474x + 6.2207 R² = 0.9981 . Digunakan lima data untuk memperoleh nilai k sehingga nilai – slope yang diperoleh sebesar 0,9474. Kemudian ditentukan nilai C0 dari pada persamaan kurva hubungan Ln Du/t dengan t. C0 diperoleh sebesar 503.0398.

2. Penentuan parameter farmakokinetika dari data yang diperoleh adalah sebagai berikut h. K Eliminasi (Ke) Ke

= −Slope = - (-0.9474) = 0,9474 /jam

i. Waktu Paruh (t 1⁄ ) Eliminasi 2

t 1⁄

2

=

0,693 𝐾𝑒 0,693

= 0,9474 /jam = 0.731 jam .

17

VIII. PEMBAHASAN Praktikum kali ini dilakukan fitting data urin dengan Rate Method (metode kecepatan eksresi urin) dan Sigma-Minus Method (metode eksresi urin kumulatif). Data eksresi obat lewat urine dapat dipakai untuk memperkirakan bioavailabilitas. Obat harus dieksresi dengan jumlah yang cukup di dalam urine dan cuplikan urine harus dikumpulkan secara lengkap. Data urin dengan metode laju ekskresi digunakan untuk menghitung parameter farmakokinetik pada pemberian intravaskular. Dalam data urin yang digunakan adalah dosis obat, bukan kadar obat seperti dalam data darah (Sweetman, 2007). Pemodelan farmakokinetika merupakan bentuk interpretasi keadaan tubuh ke dalam bentuk kompartemen. Dalam bidang farmasi, penting halnya dilakukan suatu penelitian terhadap bagaimana nasib obat dalam tubuh dengan menggunakan suatu permodelan agar dapat merancang suatu sediaan yang dapat memberikan efek terapi yang diinginkan. Tubuh manusia dapat diwakili sebagai suatu jaringan yang tersusun secara sistem seri dari kompartemen-kompartemen yang berhubungan secara reversible antara organ yang satu dengan yang lainnya (Shargel et al., 2005). Pemberian intravaskuler dengan menggunakan data urin lazim digunakan sebagai sampel oleh karena pada akhirnya obat akan terdistribusi ke dalam ginjal dan metabolitnya akan dikeluarkan melalui organ ginjal ke dalam urin. Pengetahuan ini penting dan bermanfaat untuk memberikan informasi apakah obat (antibiotik) saluran urogenitalia berpeluang untuk mengobati infeksi saluran kencing. Keunggulan pengambilan sampel melalui urin tidak memerlukan alat khusus (such as jarum kupu-kupu) dan bersifat tidak menyakitkan (noninfasive). Beberapa ketentuan yang harus dipenuhi (Ritschel, 1992): 1. Obat tidak memiliki waktu paro eliminasi yang pendek 2. Obat tidak mengalami metabolisme yang ekstensif Parameter farmakokinetik dapat ditentukan berdasarkan data urin. Pengambilan cuplikan dari data urin memberikan proses analisis yang lebih mudah karena tidak terdapat protein yang terlarut di urin seperti pada plasma, sehingga pemisahannya lebih mudah. Namun perbedaan pH dan volume urin dapat menyebabkan perbedaan yang bermakna terhadap laju ekskresi urin. Oleh karena itu, dalam pengambilan data urin perlu diberitahukan kepada pasien untuk

18

mengambil cuplikan urin yang lengkap atau pengosongan kandung kemih yang sempurna dimana jika pengambilan data urin kurang sempurna maka akan menyebabkan kesalahan penentuan kadar serta parameter farmakokinetiknya. Cuplikan urin baiknya dikumpulkan secara berkala sampai hampir semua obat diekskresi. Parameter farmakokinetika merupakan besaran yang diturunkan secara matematis dari model berdasarkan hasil pengukuran kadar obat utuh atau metabolitnya dalam darah, urin atau cairan hayati lainnya. Fungsi dari penetapan parameter farmakokinetika suatu obat adalah untuk mengkaji kinetika absorbs, distribusi dan eliminasi di dalam tubuh (Shargel et al., 2005). Pada Rate metode, perhitungan parameter farmakokinetika dilakukan berdasarkan pada perkiraan data tengah (Mid Point Time) tiap interval pengambilan sampel urin. Pada tetapan kecepatan eliminasi orde-pertama (k) bisa juga dihitung menggunakan data urin setelah obat diberikan secara intravascular dosis

tunggal,

yang

farmakokinetikanya

diterangkan

dengan

model

1

kompartemen terbuka (Hakim, 2013). Sementara itu pada metode Sigma-minus, perhitungan parameter farmakokinetika langsung menggunakan data yang diperoleh tanpa mencari data tengah. Pengambilan sampel urin dalam metode Sigma-minus akan berpengaruh pada jumlah kumulatif obat yang dieksresikan melalui urin karena pada metode ini nilia kumulasi obat pada waktu tak terhingga dianggap sama dengan nilai kumulasi obat dalam urin pada waktu terakhir pengambilan urin. Hal tersebut yang menjadi dasar lamanya waktu pengambilan urin pada metode Sigma-minus (Paradkar dan Bakliwal, 2008; Hakim, 2013). Data dari soal no 1 dihitung menggunakan Rate method dan Sigma minus method. Berikut merupakan kurva nilai Ln Du/ t vs Midpoint menggunakan Rate Method:

19

Ln Du/t vs Midpoint Ln Du/t

8

y = -0.6797x + 6.5479 R² = 0.9994

6 4

Series1

2

Linear (Series1)

0 0

2

4

6

Mid point

Gambar 6. Kurva Hubungan Ln Du/t vs Midpoint Dari kurva diatas diperoleh regresi linier yaitu y = -0,6797x + 6,5479 dengan R2 = 0,9994. Sehingga diperoleh nilai K sebesar 0,7686/jam. Nilai tetapan laju eliminasi obat diperoleh Diperoleh waktu paruh eliminasi sebesar 1,02062 jam. Dari hasil t 1⁄2 tersebut dapat diketahui bahwa waktu yang diperlukan obat untuk tereliminasi setengah dari konsentrasi awal yaitu selama 1,02062 jam. Waktu paruh eliminasi adalah waktu yang diperlukan kadar tertentu obat dalam darah (atau cairan biologis lain) untuk turun sampai setengah nilai awalnya; atau waktu yang diperlukan untuk klirens setengah jumlah obat dalam cairan (Behrman dkk., 1996). Setelah parameter t ½ eliminasi diketahui, dilakukan perhitungan untuk mencari nilai AUC trapezoid. Nilai AUC inf diperoleh sebesar 0,743 mg jam/mL dan AUC 0-inf sebesar 7,5555 mg jam/mL. Harga F eliminasi diperoleh sebesar 0,9858 berarti sebanyak 98,5% fraksi obat tersedia untuk dieksresikan melalui urin, dimana F eliminasi berkisar antara 0 sampai 1. Dimana Harga F eliminasi yang diperoleh mendekati 1 yang berati dosis intravena yang diberikan sama sekali tidak mengalami metabolisme, atau tidak diekskresi melalui organ selain ginjal. Sebaliknya jika F eliminasi mendekati 0 maka obat mengalami metabolisme sempurna dan/atau dikeluarkan melalui organ ekskresi non-ginjal sehingga tidak dijumpai obat utuh didalam urin (Hakim, 2013). Dari hasil Fe tersebut diperoleh nilai klirens rental 142,2259 mL/jam dan nilai klirens non rental sebesar 2,1659 mL/jam. Klirens merupakan parameter farmakokinetika yang menggambarkan eliminasi obat yang merupakan jumlah volume cairan yang

20

mengandung obat yang dibersihkan dari kompartemen tubuh setiap waktu tertentu. Secara umum eliminasi obat terjadi pada ginjal dan hati yang dikenal dengan istilah klirens total yang merupakan jumlah dari klirens ginjal (renalis) dan hati (hepatik). Selanjutnya data 1 dihitung juga menggunakan Sigma minus method, dan diperoleh kurva hubungan Ln Ct vs t yaitu:

Kurva Hubungan Ln Ct vs t 2.0000 y = -0.6895x + 1.6018 R² = 1

Ln Ct

1.0000 0.0000 0

2

4

6

8

-1.0000

Series1 Linear (Series1)

-2.0000 -3.0000

waktu (jam)

Gambar 7. Kurva Hubungan Ln Ct vs t Dari kurva tersebut diperoleh persamaan regresi linier yaitu y = -0,689x + 1,601. Dengan R2 = 1, dari persamaan regrsi tersebut diperoleh nilai K sebesar 0,689/jam. Parameter yang dapat dihitumg menggunakan Sigma minus method adalah laju eliminasi (Ke), Waktu paruh eliminasi (t1/2), Du inf, F eliminasi, AUC trapezoid, Klirens Renal, klirens total dan klirens non renal. Berikut tabel parameter farmakokinetikanya: PARAMETER FARMAKOKINETIKA Ke

0,6895/jam

Waktu paruh (t1/2)

1,0058 jam

Du inf

985,7868 mg

F eliminasi

0,9857868

AUC trapezoid

6,917 mg jam/mL

Klirens rental

142,5165 mL/jam

Klirens total

144,5723 mL/jam

Klirens non rental

2,060 mL/jam

21

Selanjutnya dibuat kurva hubungan t vs Ln (Du inf-Du kumulatif) menggunakan 5 titik yaitu:

Gambar 8. Kurva Hubungan antara t vs Ln (Du inf-Du kumulatif) Dari kurva diatas diperoelh persamaan regresi liniernya yaitu y = -0,759x + 6.929 dengan R2 = 0,999. Berdasarkan persamaan regresi tersebut diperoleh nilai C0 sebesar 1021,4524. Perbandingan antara Rate Method dan Sigma-Minus Method: 1.

Dalam rate method 𝐷𝑢~ tidak perlu diketahui, dan hilangnya satu spesimen urin tidak mempengaruhi analisis.

2.

Sigma-Minus Method membutuhkan penentuan akurat 𝐷𝑢~ dari urin sampai ekskresi obat selesai.

3.

Fluktuasi tingkat eliminasi obat dan kesalahan eksperimental (seperti pengosongan kandung kemih yang tidak lengkap) menyebabkan peningkatan besar dari linearitas dalam rate method.

4.

Sigma-Minus Method kurang dipengaruhi oleh fluktuasi nilai eliminasi obat.

5.

Pada rate method ini berlaku untuk proses eliminasi orde nol, sedangkan metode sigma-minus tidak.

6.

Tetapan laju eliminasi (𝐾𝑒 ) dapat diperoleh dari rate method tapi tidak dari Sigma-Minus Method. Dalam penggunaan metode Sigma-Minus, perlu diperhatikan beberapa hal

berikut: Metode ini tidak memerlukan waktu pengumpulan urin hingga waktu tak terhingga hanya cukup 3-4 kali t1/2 eliminasi Kehilangan interval tidak mengganggu pengumpulan data, bahkan cukup dilakukan pengambilan dua titik data yang berturutan untuk mendapatkan parameter yang diperlukan. Untuk obat 22

yang memiliki waktu paro panjang eliminasi panjang seperti digoksin, karbamazepin, diazepam, warfari dsb. Pengambilan data urin dapat ditunda semalaman dan dilanjutkan esok harinya. Fluktuasi pada kecepatan eliminasi obat menyebabkab kurva tidak linear.Jika proses eliminasi merupakan gabungan antara orde nol dan pertama (non linear) maka kurva antara Ln Du/t terhadap t berupa garis melengkung (non-linear) dan mengindikasikan kecepatan obat sebenarnya sebab bDu/Dt = ke x Db. Interval waktu pengambilan sampel sebaiknya lebih pendek atau maksimal mendekati watu paro, karena semakin panjang akan menyebabkan tingkat kesalahan penetapan k dan ke menjadi lebih besar. Metode ini lebih mencerminkan obat yang tak-terikat protein. Metode ini lebih peka terhadap perubahan eliminasi obat, misal oleh karena perubahan pH atau volume urin (Martin, 1967). Data soal nomber 2 hanya dapat dihitung menggunakan Rate method. Dari data tersebut dibuat kurva hubungan Ln Du/t vs t yaitu:

Grafik Ln du/t vs t y = -0.9474x + 6.2207 R² = 0.9981

ln du/dt

8 6

Grafik t vs Ln du/t

4 2

Linear (Grafik t vs Ln du/t)

0 0

1

2

3

4

Waktu

Gambar 9. Kurva hubungan antara Ln Du/t vs t Dari kurva diatas diperoleh persamaan regresi linier y = -0,9474x + 6,2207 dengan R2 = 0,9981. Dari persamaan tersebut diperoleh nilai Ke 0.9474/jam. Nilai C0 diperoleh sebedar 503,0398. Parameter farmakokinetika yang dapat dihitung pada soal number 2 hanya waktu paruh (t1/2) yaitu sebesar 0,731/jam.

23

XI.

KESIMPULAN

Berdasarkan tujuan praktikum, hasil perhitungan dan pembahasan, maka dapat disimpulkan: 1.

Metode yang digunakan dalam penentuan parameter farmakokinetika dengan menggunakan data urin adalah pada data 1 menggunakan 2 metode yaitu Rate method dan Sigma minus method.sedangkan untuk data 2 menggunakan Rate method

2.

Parameter farmakokinetik yang ditentukan dalam hal ini adalah nilai K, Laju Eliminasi (Ke), Waktu paruh eliminasi (t ½ eliminasi), Du inf, F eliminasi, AUC Trapezoid, Klirens renal (Clr), Klirens Total dan Klirens non renal (Clnr).

3.

Parameter farmakokinetik yang ditentukan beserta besarannya adalah sebagai berikut: Data 1 Rate method

Sigma minus method

Data 2 Rate method

Ke = 0,6797 jam

Ke = 0,6895 jam

Ke = 0,9474

C0 = 697,1496

C0 = 4,957988

C0 = 503.0398

t1/2 = 1,02062 jam

t1/2 = 1,0058 jam

T1/2 = 0,731 jam

AUC inf = 0,473 mg Du inf = 985,7868 mg jam/ ml AUC 0-inf = 7,5555 mg F el = 0,9857 jam jam/mL F eliminasi = 0,985 mg

AUC trapezoid = 6,917 mg jam/mL

Cl renal = 142,2259

Cl renal = 142,5156

mL/jam

mL/jam

Cl total = 144,3918

Cl total = 144,5723

mL/jam

mL/jam

Cl non renal = 2,1659

Cl non renal = 2,060

mL/jam

mL/jam

24

DAFTAR PUSTAKA

Anief. 1990. Perjalanan dan Nasib Obat dalam Badan. Yogyakarta: Gadjah Mada University Press.

Behrman, R. E., R. M. Kliegman, dan M. Arvin. 1996. Ilmu Kesehatan Anak. Edisi 15 Vol. 1. Jakarta: EGC.

Hakim, L. 2013. Farmakokinetika. Yogyakarta: Bursa Ilmu.

Martin, A., J. Swarbrick, dan A. Cammarata. 1993. Farmasi Fisik Jilid 2. Edisi Ketiga. Jakarta : Penerbit Universitas Indonesia

Paradkar, A. dan S. Bakliwal. 2008. Biopharmaceutics & Pharmacokinetics. India: Nirali Prakashan. Publications, Inc.: Hamilton, Illinois.

Ritschel, W.A. 2004. Handbook of Basic Pharmacokinetics, Drug Intelligence.

Shargel, L. dan A. B. C. Yu. 2005. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Edisi Kedua. Surabaya : Airlangga University Press.

Sweetman S. C. 2007. Martindale: The Complete Drug Reference 35th Edition (Electronic Version). London: The Pharmaceutical Press.

25