Hubungan Estrogen Dan Progesteron Proges teron Terh erhadap adap Ca Mam Mammae mae Saidatul Hayati 2006 031 0029
Pendahuluan Termasuk kanker yang paling banyak menyebabkan banyak menyebabkan kematian penyebab kematian nomor lima setelah kanker paru, pa ru, kanker rahim, kanker hati dan kanker usus kanker pembunuh nomor dua wanita Indonesia setelah kank kanker er servik servikss Tidak hanya pada wanita. Pada pria 1:1000 Data WHO: 78% 78% > 50 tahu tahun n 6% < 40 tahun y
y
y
y
y y
y y
Makin banyak penderita berusia 30an tahun Ditemukan penderita usia 18 tahun
Payudara adalah penyakit di mana selsel (kanker) (kanker) yang ganas terdeteksi dalam jaringan payudara Menyebar ke organ atau jaringan tubuh yang lain Penelitian yang diterbitkan dalam Journal dalam Journal of American Medical Association adalah yang pertama melaporkan kematian kematian akibat kanker kanker payudara di kalangan perempuan yang memakai terapi hormon pengganti. Estrogen Estrogen adalah jenis hormon yang dihasilkan ovarium dan memicu pertumbuhan per tumbuhan kanker
y
y
y
y
Kanker
Tujuan y
untuk memahami lebih dalam tentang patofisiologi, terapi, dan prognosis prognosis dari kank kanker er payu payuda dara ra (ca (ca mamm mammae ae)) bese beserta rta hubu hubung ngan ann nya deng dengan an horm hormon one e estr estrog ogen en dan dan prog proges este terron. on.
TINJ TINJAU AUAN AN PUST PUSTA AKA
Estrogen y
y
Estr Estrogen ogen (ata (atau u oestr oestroge ogen) n) adalah adalah sekelo sekelompo mpok k senya senyawa wa ster steroid yang yang berfun berfungsi gsi teruta terutama ma sebagai hormon seks wanita Terdapat dalam tubuh pria maupun maupun wanita. wanita . Kandungan dalam tubuh wanita lebih tinggi
y
y
y
y
Menye Menyebabkan babkan dan mempertahankan tandatanda kelamin kelamin sekunder pada wanita terlibat dalam penebalan endometrium peng pengatu atura ran n siklus siklus haid haid saat menopause, estrogen mulai berkurang sehingga dapat menimbulkan beberapa efek, di antaranya hot flash, berkeringat pada waktu tidur, dan kecemasan yang berlebihan
y
Tiga jenis estrogen estrogen utama yang terdapat secara alami dalam dal am tubuh tubuh wanita: wanita: estradiol, estradio l, estriol, estriol , dan estron Sejak menarc Sejak menarc he sampai menopause, menopause , estrogen utama adalah 17 -estradiol Estradiol dibuat dari testosteron, sedangkan estron dibuat dari androstenadion Estron Estron bersifat lebih lemah daripada estradiol
y
Pascamenopause: Pascamenopause: estron > estradiol est radiol
y
y
y
y
y
y
y
y y
Xenoestrogen:
zat buatan yang bersifat seperti
estrogen Fitoestrogen: bahan alami dari tumbuhan yang memiliki aktifitas seperti estrogen Estrogen berdifusi ke membran sel, mengikat dan mengaktifkan reseptor estrogen mengatur gen Estrogen Estrogen diproduksi terutama dengan mengembangkan mengemban gkan folikel di ovarium, korpus luteum, dan plasenta plasent a LH ovarium estrogen Estrogen dalam jumlah kecil diproduksi oleh hati, adrenal, adrena l, payudara payudara
y
y
y
sintesis estrogen estrogen dimulai dalam sel-sel teka internasional di ovarium, oleh sintesis androstenedion dari kolesterol Androstenedione Androstenedione adalah zat aktivitas androgenik moderat melintasi membran basal ke dalam sel granulosa sekitarnya sekitarnya diubah ke estrone atau estradiol, baik langsung atau melalui testosteron testosteron onversi ersi test testos oste terron untu untuk k estr estrad adio iol,l, dan dan Konv andr andros oste tene nedi dion on untu untuk k estr estron one, e, dika dikatal talis isis is oleh oleh enzi enzim m arom aromata atase se
Progesteron y
y y
y
y y
suatu hormon steroid C-21 yang termasuk dalam siklus menstruasi wanita, kehamilan (mendukung kehamilan) dan embriogenesis pada manusia dan spesies lainnya Termasuk kelas hormon hormo n progestogen diproduksi diproduksi di ovarium yang berguna untuk mempersiapkan dan menjaga uterus selama kehamilan terdiri dari empat rantai hidrokarbon dan bersifat hidrofobik disintesis dari pregnenolon, suatu derivat kolesterol berlangsung dalam dua langkah Rantai 3-hidroksil dikonversikan menjadi kelompok keto dan rantai ganda yang berubah menjadi C4 dari C5
y
y
merupakan prekursor dari mineralokortikoid aldosteron, dan setelah setelah di konversi konversi menjadi 17-hidroksiprogesteron (progestogen alami lainnya) dari kortisol dan androstenedion Androstenedion dapat dikonversikan menjadi testosteron, estron, dan estradiol
y
y
Progesteron penting untuk sintesis aldosteron (minerokort (minerokortikoid), ikoid), seperti seper ti 17hidroksiprogesteron untuk kortisol (glukokort (glukokortikoid), ikoid), dan androstenedion untuk seks steroid Progesteron diproduksi alam kelenjar adrenal, gonad (khususnya (khususnya setelah ovulasi dalam korpus luteum), otak, dan selama kehamilan yaitu di dalam plasenta.
y
y
level progesteron relatif menurun selama fase preovulatory siklus menstruasi, meningkat setelah ovulasi, dan memuncak selama fase luteal Level progesteron berkisar antara < 2 ng/ml pada saat ovulasi, dan > 5 ng/ml setelah ovulasi
Jika terjadi kehamilan, level progesteron terpelihara pada level luteal awal
y
y
y
y
y
y
pergantian luteal-plasental dalam penyokongan kehamilan oleh progesteron, level level progesteron meningkat cepat dan dapat mencapai 100-200 ng/ml Penurunan Penurunan progesteron progesteron dapat merupakan tanda awal kehamilan Setelah kelahiran plasenta dan menyusui level progesteron sangat rendah Level progesteron relatif rendah pada anak-anak dan wanita postmenopause Laki-laki dewasa memiliki level yang sama dengan wanita selama fase folikular siklus menstruasi
Kanker y
y
y
Payudara Payuda ra
kanker kanker yang terbentuk pada sel-sel payudara Baik pada laki-laki maupun perempuan perempuan > perempuan Perempuan Perempuan : penyakit yang paling menakutkan
Anatomi & fisiologi pa payudara yudara y
y
y
Payu Payuda dara ra adal adalah ah adal adalah ah kelen elenjar jar yang yang terletak di bawah kulit, di atas otot dada Fung Fungssi dari ari pay payudar udaraa adal adalah ah mempr empro oduksi uksi susu untuk nutrisi bayi dan mempunyai peranan penting dalam respon dan rang rangsa sang ngan an seks seksua uall sepasa sepasang ng kelenja elenjarr payud payudara ara,, beratn beratnya ya kurang ang lebih 200 gram, saat aat hamil 600 gram dan saat aat menyusui 800 gr gram
pada payudara terdapat tiga ti ga bagian bagian utama, utam a, yaitu 1. Korpus (badan), yaitu bagian yang membesar membesar.. 2. Areola, yaitu bagian bagian yang yang kehitaman di tengah. 3. Papilla atau puting, puting , yaitu bagian yang menonjol menonjol di puncak payudara.
Korpus ter terdiri diri dari dari jari jaring ngan an kelen elenja jarr payu payuda dara ra,, salu salura ran n susu susu (duktus (duktus laktiferus) laktiferus),, jaringan jaringan ikat, lemak, pembuluh pembuluh darah, darah, saraf raf dan pemb embuluh limfe Alveolu Alveolus, s, yaitu yaitu unit unit terk terkeci ecill yang yang mempr memprodu oduksi ksi susu susu Bagi Bagian an dari dari alve alveol olus us ada adala lah h sel sel Acin Aciner er,, jari jaring ngan an lemak lemak,, sel plasma, sel otot polos dan dan pemb embuluh darah Horm Hormon on prol prolak akti tin n memp mempen enga garu ruhi hi sel sel alv alveoli eoli untu untuk k mengha menghasil silkan kan ASI Lobu Lobulu lus: s: kump kumpul ulan an dari dari alv alveolu eoluss Lobu Lobus: s: bebe bebera rapa pa lobu lobulu luss yang yang berk berkum umpu pull menj menjad adii 15-2 15-20 0 lobus pada tiap payudara Asi dari alveolus duktulus (saluran kecil) duktus (gabungan duktulus)
Duktus Duktus laktif laktiferu erus: s: salura saluran n kecil ecil yang yang berfung berfungsi si men menyalu yalurk rkan an ASI ASI dari dari alv alveoli eoli ke ke sinu sinuss lakt laktif ifer erus us Sinus laktiferus laktiferus (ampula): saluran ASI yang melebar dan membentuk kantung di sekitar aer aerola, ola, yang yang berf berfun ungs gsii untu untuk k men menyimp yimpan an ASI ASI Jar Jarin inga gan n lema lemak: k: Jari Jaring ngan an lema lemak k di sek sekelil elilin ingg alv alveoli eoli dan dan dukt duktus us lakt laktif ifer erus us mene menent ntuk ukan an besar esar keciln cilnyya ukur kuran payud yudara ara Di se sekelil elilin ingg alv alveoli jug jugaa ter terdapat pat otot tot polos los yang ang akan akan ber berkontr ontrak aksi si dan meme emeras kelua eluarr ASI hormon oksitosin
Areola y
y
y
y
bagian yang lebih berpig pigmen di sekeliling putt utting ter terdiri diri dari dari kelen elenja jarr-kel -kelen enja jarr kecil ecil yang yang dise disebu butt sebaga sebagaii kelenja elenjarr Montg Montgome omery: ry: mengha menghasil silkan kan cairan berm erminyak untu ntuk menjaga kesehatan kulit di sekitar areola jug juga berfungs ngsi melemaskan dan meli melind ndun ungi gi areo areola la sewa sewakt ktu u men menyusu yusuii terdapat otot polos dan ujung-ujung serabut saraf Fungsi Fungsi otot polos: polos: mengurangi mengurangi permukaan permukaan areola areola,, meno enonjol njolka kan n puti puting ng dan meng engoson osonggkan kan sin sinus lakt laktif ifer erus us wakt waktu u men menyusu yusuii
Papilla
Puting susu bagian dari kulit payudara Puting mengandung ujung-ujung saraf perasa yang sensitif, dan otot polos yang akan berkontraksi berkontraksi bila ada rangsangan Bentuk puting ada empat, yaitu bentuk yang normal, normal, pendek/ pendek/ datar datar, panjang panjang dan terbenam terbenam (inverted)
y
y
y
y
y
Tumbu umbuh h kemba embang ng pay payudar udaraa bera beraw wal saat saat mema emasuki suki pube pubert rtas as dim dimana ana siste istem m horm hormo onal nal wani anita mulai ulai berf berfun unggsi Horm Hormon on estr estrog ogen en memp mempeng engar aruh uhii pertum pertumbuh buhan an sistem stem salu salura ran, n, puti puting ng dan jarin aringgan lem lemak horm hormon on pro proges gester teron berp berper eran an dala alam tum tumbuh buh kemba embang ng kelen elenja jarr sus susu horm hormon on pro prolakt laktiin yang ang bert bertaanggu nggung ng jawab atas tas produksi air susu pada kele elenjar susu akibat bat adanya rangsang puti uting dari hisapan bayi pro proses peng pengel elua uara ran n air air sus susu diba dibant ntu u oleh oleh kontraksi otot disekitar puti uting dan areola yang dira irangs ngsang ang oleh oleh horm hormo on oksi ksitos tosin
Patofisiologi Sel-sel kanker dibentuk dari sel-sel normal dalam suatu proses rumit yang disebut transformasi, yang terdiri dari tahap tahap inisiasi inisiasi dan promosi promosi.. Fase inisiasi Perubahan Perubahan genetik sel yg memancing menjadi ganas Disebabkan karsinogen (bahan kimia, radiasi, sinar matahari, virus) Promotor: kelainan genetik dalam sel yg membuat menjadi rentan terhadap karsinogen Fase promosi Sel yang telah mengalami keganasan keganasan Tidak bisa terjadi tanpa inisiasi y y
y
y y
Klasifikasi y
on-in nvasif vasif Non-i
y
y
Non-i Non-in nvasif vasif dukt duktal al kars karsin inoma oma Lobula Lobularr karsi karsinoma noma in situ situ
vasif Invasif
karsi karsino noma ma
karsi karsino noma ma
Invasi Invasiff duktal duktal karsin karsinoma oma (papil (papilobu obular lar karsin karsinoma oma,, solidsolidtubular karsinoma, scirrhous karsinoma, special types, mucinous karsinoma, medulare karsinoma) Invasi Invasiff lobula lobularr karsino karsinoma ma (adeno (adenoid id cystic cystic karsin karsinoma, oma, karsinoma sel squamous, karsinoma sel spindel, apocrin karsinoma, karsinoma dengan metaplasi kartilago atau osseus metaplasia, tubular karsinoma, sekretori karsinoma, karsin oma, lainnya)
Paget's Disease
Stadium TNM y y y
y y y y y y
T: tumor size N: node M: metastase metast ase (tumor size), ukuran ukuran tumor: tumor: T 0: 0: tidak tidak ditem ditemuka ukan n tumor tumor prime primerr T 1: ukuran ukuran tumor tumor diamet diameter er 2 cm atau atau kurang kurang T 2: ukuran ukuran tumor tumor diamet diameter er antar antaraa 2-5 cm cm T 3: ukuran ukuran tumor diameter diameter > 5 cm T 4: 4: ukur ukuran an tumo tumorr ber berap apaa saja saja,, teta tetapi pi suda sudah h ada ada pen penyebar ebaran an ke kuli kulitt atau atau dind dindin ingg dada dada atau atau pada pada kedua eduan nya, ya, dapa dapatt beru berupa pa bor borok, ok, edem edemaa atau atau beng bengk kak, ak, kuli kulitt payuda yudara ra kemer emerah ahan an atau atau ada ada ben benjola jolan n kecil ecil di kuli ulit di luar uar tumo tumorr utam utamaa T
(node), kelenj elenjar ar getah etah beni bening ng regi region onal al (kgb (kgb): ): N 0: tida tidak k terd terdap apat at metas metasta tasi siss pad padaa kgb kgb regi region onal al di ketiak/aksilla N 1: 1: ada meta metast staasis sis ke ke kgb kgb aks aksilla illa yang yang masi masih h dapa dapatt digerakkan N 2: ada ada meta metast stas asis is ke kgb kgb aksi aksill llaa yang yang suli sulitt dige digera rakk kkan an N 3: ada metastasis ke ke kgb kgb di atas tulang selangka (supraclavicula) supraclavicula) atau pada kgb di mammary interna di deka dekatt tula tulang ng sternum
N y
y
y y
(metastasis), peny penyebaran jauh: M x: meta metast stas asis is jauh jauh belu belum m dapa dapatt dini dinila laii M 0: 0: tidak tidak terda terdapat pat metast metastasi asiss jauh jauh M 1: terdapa terdapatt metastasi metastasiss jauh
M y y y
y
y
y
y
y
y
y
y
Stadium Stadium Stadium Stadium Stadium Stadium
0: T0 N0 M0 1: T1 N0 M0 II A: T0 N1 M0/T1 N1 M0/T2 N0 M0 II B: T2 N1 M0 / T3 N0 M0
Stadium III A: T0 N2 M0/T1 N2 M0/T2 N2 M0/T3 N1 M0/T2 N2 M0 Stadium III B: B: T4 N0 M0/T4 N1 M0/T4 N2 M0 Stadium III C: Tiap T N3 M0 Stadium Stadium IV: Tiap T-Tiap -Tiap N-M1 N-M1
Penyebab y y
y
y
y
Tidak jelas terjadi saat sel-sel payudara payudara tumbuh secara abnormal terakumulasi membentuk masa tumor menyebar ke jaringan atau organ lain dalam tubuh seringkali terjadi pada sel pada duktus yang memproduksi memproduksi susu (karsinoma duktal) infasif juga dapat terjadi pada lobulus (karsinoma lobular infasif) kombinasi yang kompleks dari faktor genetik dan lingkungan
Faktor resik resiko o y y y y y
y y y y y y y
Perempuan Pertambahan usia (> 60 th) Riwayat kanker payudara pribadi Riwayat kanker payudara keluarga Gen bawaan (mutasi gen yang dapat diturunkan, seperti BRCA1 dan BRCA2) Pemaparan Pemaparan radiasi Obesitas Menarche Menarche pada usia muda Menopause pada usia tua Persalinan Persalinan pertama pada usia tua Terapi hormon horm on postmenop p ostmenopausal ausal Minum-minuman beralk b eralkohol ohol
Gejala dan tanda y
y y y y
y
Terdapat benjolan benjola n di dalam dalam atau atau di dekat payudara atau di area ketiak Perubahan ukuran atau bentuk payudara Pengerutan kulit payudara Tertariknya puting ke dalam payudara Keluar cairan dari puting, terutama cairan berdarah payudara, puting, atau areola menjadi menjadi Kulit payudara, bersisik, kemerahan, atau bengkak. Kulit terlihat seperti kulit jeruk
Penegakan diagnosis d iagnosis Anamnesis Pemeriksaan
fisik (diagnosti c mammography, mammography, Pemeriksaan penunjang (diagnostic USG, MRI) Test dengan bedah Biopsi y
Image guided biopsi Core biopsi Surgical biopsi x x x x
Ciri tumor (infasif/in situ, ductal/lobular, grade, margin) ER dan PR Protein HER2 (25%) Genetic Description Descri ption of the t he Tumor
y
darah Alkaline phospatase SGOT dan SGPT Tumor marker test (ca 15.3, < 30)
y
Photo
y
y
y
y
y
y
Tes
thorax Bonescan CT scan Positron Emission Tomography ( PET ) scan
Diagnostic mammography
Pengobatan Tergantun erg antungg pada pada Ukuran dan letak tumor Apakah kanker sudah menyebar keseluruhan. Kondisi kesehatan pasien secara keseluruhan. ujuan n utam utama a peng pengob obat atan an kank kanker er stad stadiu ium m awal wal adal adalah ah Tujua meng mengan angk gkat at tumo tumorr dan dan memb members ersih ihka kan n jari jaring ngan an dise diseki kita tarr tumo tumorr. kem kemud udia ian n akan akan dila dilaku kuka kan n tera terapi pi radi radias asii pada ada jari jarin ngan gan payuda yudara ra yan yang mas masih ada (bis (bisaa ditu ditund ndaa jika ada indikasi) ahapan an beri beriku kutt dala dalam m mena menang ngan anii kank kanker er stad stadiu ium m awa awall Tahap adalah meng engurangi resi esiko kan kanker akan kan kam kambuh dan memb embuang sel kanker yang ma masih ada y y y
Pertimbangan penentuan terapi Stadium dan grade kanker Satus tumor hormone receptor (E R, PR) dan status HER2/neu Umur pasien dan kesehatannya secara umum y
y
y
y
y
Pasien sudah menopause atau belum Adanya mutasi dari gen kan kanker payudara
Operasi Lumpectomy Total Mastektomy Modified Radical mastectomy y
y
y
Adjuvant Therapy
mengurangi resiko iko kanker untuk kambuh Terapi Radiasi, adiasi , Chemotherapy, Chemotherapy, Hormon terapi dan Targeted Therapy Therapy therapy y Hormon therap y
y
Targeted
therap th erapy y
pencegahan Pencegahan pada pejamu, lingkungan Promosi kesehatan Deteksi dini Primer SADARI Sekunder mammography Tertier peningkatan kualitas hidup y y y
Hubungan estrogen, progesteron, dan kanker payudara
Struktur RE dan RP y
RE
meru merupa paka kan n angg anggo ota keluar luarga ga bes besar dari nuclear transcriptional regulators yang dapat mera merang ngsa sang ng eksp eksprresi esi seju sejuml mlah ah gen gen (ter (terma masu suk k RP)
y
y
y
DBD mengikat estradiol dalam Ligand Binding Domain(LBD) Pada Pada roden odenti tia, a, RE- dan RE-ß diekspresikan oleh leh kelen elenja jarr payu payud dara ara nor normal mal dan hany anya RE- yang yang berp berper eran an dala dalam m perk perkem emba bang ngan an dukt duktus us kelenja elenjarr payud payudara ara Pada manusia, RE juga juga dieksp dieksprresikan esikan pada pada payu payuda dara ra norm normal al,, dan dan peni pening ngka kata tan n dram dramat atis is ekspresi RE- terlih lihat pada lesi premaligna hiperproliferatif
y
y y
y
y
RP
iku ikutt berp berpen enga garu ruh h pada pada gen gen peng pengat atur ur RE, yang menj menjem emba bata tani ni efek efek prog proges este terron dala dalam m pert pertum umbu buha han n kelen elenja jarr pay payudar udaraa dan dan kank kanker er payudara jugaa meng mengan andu dung ng DBD DBD, LBD LBD dan dan multi ultipe pell AF RP jug Stud tudi pad pada rodent dentia ia,, RP berp berper eran an dala dalam m pertum pertumbuh buhan an lobu lobulo loal alvveola eolarr kelen elenja jarr payu payuda dara ra melimpahnya RP- P- pada pada kank kanker er pay payudar udaraa manus anusia ia dila dilapo pork rkan an memp mempun unya yaii hubu hubung ngan an deng dengan an resisten resistensi si terhadap terhadap Tamoxife amoxifen n pening peningkat katan an produ produksi ksi RP-ß P-ß dihubu dihubungk ngkan an dengan dengan peni pening ngka kata tan n risi risik ko kank kanker er payu payuda dara ra
y
y
y
y
Kurang
lebih 75% ka kanker payudara prime imer mengekspresikan RE, dan leb lebih dari sepa separu ruhn hnya ya juga juga meng mengek eksp sprresik esikan an RP merupa paka kan n fakt faktor or prog progno nosi siss RE dan RP meru merupa paka kan n sebu sebuah ah gen gen peng pengat atur ur estr estrog ogen en RP meru tumor dengan RE posi positi tiff dan RP posi positi tiff lebi lebih h seri sering ng diju dijump mpai ai kar karena ena sint sintes esis is pada pada payu payuda dara ra normal dan kanker payudara membutuhkan estrogen dan RE
RE
dan RP prediksi pred pr edik iksi si re espo es spon sp pon on n terapi tera te rapi pi endokrin y
y
y
y
Status RE merup erupaakan kan pred prediikto ktor kuat kuat dari dari respo espon n tera terapi pi endo endokr krin in Tamo amoxife xifen n seca secara ra berm bermak akna na menu menuru runk nkan an rekurensi nsi dan kematia tian hanya pada pen penderita deng dengaan tum tumor RE positif Estr Estrog ogen en memp mempun unya yaii pera peran n pent pentin ingg dala dalam m regul egulaasi pert pertum umbu buha han n berb berbag agai ai maca acam epit epitel el,, teru teruta tam ma pada pada pay payudar udaraa dan dan endo endom metri etrium um Estrogen mengikat RE, merangsang merangsang langsung langsung prol prolif ifer eras asii dan dan dife diferrensia ensiasi si
y
y
Estrogen juga juga iku ikut berperan pada aksi proli prolife feras rasii (pada) (pada) payud payudara ara normal normal lewat lewat transaktivasi RP progest geste eron sen sendir diri juga juga meran erangs gsan angg mito mitosi siss epit epitel el payu payuda dara ra
Kesimpulan y
Epitel payudara normal mempunyai reseptor estrogen. Sel kanker payudara payudara mensekresi mensek resi faktor pertumbuhan per tumbuhan epitel/faktor pertumbuhan transformasi, platelet derived growth factor (PDGF) dan growth inhibitors (TGF- ). Jumlah reseptor estrogen estrogen ( RE) pada kanker payudara dapat tinggi, sedang atau tidak ada sama sekali. RE dapat merangsang ekspresi sejumlah gen. Reseptor progesteron (RP) ikut berpengaruh pada gen pengatur RE. Kurang lebih 75% kanker payudara primer mengekspresikan RE, dan lebih dari separuhnya juga mengekspresikan RP. Status RE merupakan prediktor kuat dari respon terapi endokrin.
Referensi y
y
y
y
y
Sadhana, Udadi. 2006. Kanker Payudara Wanita: Wanita: Ekspresi Reseptor Estrogen, Reseptor Progesteron, dan HE R-2. Diakses pada tanggal 9 maret 2011, dari http://www.m3undip.org Gnant, Michael., Mineritsch, Brigitte., Schippinger, Walter., Ebengreuth, GL., Postlbelger, Sabine. 2009. Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in Premenopausal Breast Cancer. Diakses pada tanggal 10 Maret 2011, dari http://www.nejm.org/ Coombes, RC., Hall, Emma., Gibson, LJ., Phil, M., Paridaens, Robert. 2004. 2004. A Rondomized ondomi zed Control Trial of Examestane Exames tane after Two to Three Years of Tamoxifen Tamoxifen Therapy in Postmenopausal Postmeno pausal Woman Woman With Primary Breast Cancer. Diakses pada tangga 10 Maret 2011, dari http://www.nejm.org/ Breast Cancer. 2011. Diakses pada tanggal 7 Maret 2011, dari http://www.mayoclinic.com Breast cancer c ancer.. 2011. Diakses Diaks es pada pa da tanggal t anggal 8 Maret Ma ret 2011, dari http://www.medicinenet.com
