METABOLIZAREA ȘI EPURAREA MEDICAMENTELOR Definiție
Metabolizarea substanţelor medicamentoase medicamentoase este, în general, operaţia de detoxifiere prin care organismul transformă aceste substanţe în metaboliți ca urmare a unor reacții biochimice. Compuşii rezultați pot rezultați pot fi inactivi farmacodinamic farmacodinamic sau cu o altă acţiune diferită faţă faţă de substanţa iniţială, dar care prezintă o hidrosolubilitate mărită, factor important pentru eliminarea pe cale renală. Absorbţia substanţelor în organism este realizată pe principiul lipo li pofiliei, iar eliminarea din organism are loc pe principiul hidrofiliei. 1. BIOTRANSFORMARE (METABOLIZAREA) 2. ELIMINAREA (EXCRETIA) 1. BIOTRANSFORMAREA - e etapa de transformare a structurii chimice a medicamentelor - structurile chimice rezultate se numesc metaboliţi – metaboliţi – activi și inactivi Biotransformarea reprezintă o reacție de detoxifiere specifică organismului, ea contribuind la epurare prin doua procese: - producerea de metaboliţi inactivi - producerea de metaboliți mai hidrosolubili, ce favorizează eliminarea din organism Biotransformările sunt in general in sensul apariției de metaboliţi inactivi si netoxici. Substanțele medicamentoase active si metaboliții activi pot avea: DIAZEPAM si OXAZEPAM) OXAZEPAM) aceeași acţiune farmacodinamica: (ex. DIAZEPAM d iferite iferite acțiuni farmacodinamice: ex. ADRENALINA (vasoconstrictor, bronhodilatator) si ADRENOCROM (hemostatic) (hemostatic) vasoconstrictor = substanţă care provoacă diminuarea diametrului vaselor sanguine, prin contracția peretelui vaselor de sânge si in consecința o scădere a fluxului sanguin si o creștere a presiunii arteriale. Locul în care se desfășoară biotransformările substanţelor medicamentoase
Din acest punct de vedere avem diferite categorii de substanţe medicamentoase, ca de exemplu: a. Substanţe care sunt biotransformate la locul administrării, administrării, ca de exemplu: - neutralizante ale pH-ului gastric (bicarbonat de sodiu); - trigliceridele acidului ricinoleic, care sub influenţa lipazei pancreatice se transformă în acid ricinoleic, având efect purgativ; - sulfasalazina se transformă în sulfapiridină (metabolit toxic) şi mesalazină (acid 5 aminosalicilic).
Unele substanţe nu se administrează digestiv, deoarece produșii de metabolizare rezultaţi sunt inactivi farmacodinamic, farmacodinamic, ca ca de exemplu: penicilina penicilina G etc. Există medicamente care pun în libertate substanţa medicamentoasă activă numai după hidroliză, ca de exemplu: palmitat de cloramfenicol, cloramfenicol, propionat propionat de eritromicină etc. b. Substanţe medicamentoase care sunt biotransformate în sânge La acest nivel sunt metabolizate diferite diferite substanţe, substanţe, dintre care
amintim următoarele: - procaina, care în urma hidrolizei se transformă în acid paraaminobenzoic şi dietilaminoetanol. 1
c. Substanţe medicamentoase care se transformă în țesuturi (ficat, rinichi etc.)
Ficatul este principalul organ de metabolizare şi epurare din organism este. La acest nivel, metabolizarea este realizată de două tipuri de enzime: - enzime microzomiale, care transformă substanţe medicamentoase cu structuri diferite şi având specificitate de substrat redusă; - enzime nemicrozomiale, care transformă substanţe medicamentoase cu structuri asemănătoare unor compuşi endogeni şi cu specificitate de substrat înaltă. d. Substanţe medicamentoase transformate la locul de acţiune, ca de exemplu: adrenalina, noradrenalina etc. e. Substanţe medicamentoase care sunt biotransformate la locul de eliminare, ca de exemplu: sulfafurazolul, care este metabolizat la nivel renal. Biotransformări la locul administrării : In tubul digestiv (in lumen sau la nivelul mucoasei intestinale), datorita HCl si enzimelor sau florei microbiene intestinale se pot produce numeroase biotransformari: INACTIVARI (insulina, penicilina G, adrenalina, izoprenalina) → acid ricinoleic (purgativ) ACTIVARI uleiul de ricin (inactiv) Medicamentele inactivate total in tubul digestiv nu se administrează pe cale orala . Biotransformări in ficat - ficatul reprezintă locul principal de metabolizare, el având ca principala funcţie aceea de detoxifiere (antitoxica) Factorii ce influenţează biotransformarea sunt : structura chimica specia vârsta starea patologica (hepatita cronica, ciroze, obezitatea) asocierea medicamentelor Asocierea medicamentelor - poate influenta metabolizarea medicamentelor prin fenomene de inducție enzimatica sau inhibiție enzimatica . INDUCTIA ENZIMATICA se manifesta prin stimularea sintezei de enzime, ca o consecință a creșterii cantității de substrat, reprezentat de medicament - numeroase medicamente, din diferite grupe farmacodinamice (majoritatea cu acţiune la nivelul SNC ), produc inducție enzimatica ANTIBIOTICE ( Rifampicina) HIPNOTICE SI SEDATIVE - Barbiturice, Cloralhidrat ANTIEPILEPTICE – Fenobarbital, Carbamazepina, Fenitoina TRANCHILIZANTE SI NEUROLEPTICE - Diazepam, Clorpromazina ANTIINFLAMATOARE – Fenilbutazona ANTIDIABETICE - Tolbutamid
Prin creşterea inducției enzimatice scade concentraţia plasmatică şi implicit eficacitatea terapeutică, datorită biotransformării excesive a medicamentelor. 2
Inducția enzimatica produsa de un medicament poate grăbi metabolizarea: -
medicamentului respectiv altor medicamente metabolizate de același sistem enzimatic, reducându-le efectul terapeutic in timp. Măsura farmacoterapeutică : - înlocuirea medicamentului care a provocat instalarea inducției enzimatice. Când în schema terapeutică se administrează medicamente cu efect inductor enzimatic,
trebuie ajustate dozele substanţelor utilizate sau este indicată chiar monitorizarea concentrației plasmatice a substanţelor medicamentoase cu care se administrează concomitent. În afară de substanţe medicamentoase cu rol inductor enzimatic, există diferite substanţe exogene care pot produce inducție enzimatică, ca de exemplu: fumul de țigară etc. Există situații în care efectul inductor enzimatic este benefic, ca de exemplu: - în icterul neonatal prin administrarea fenobarbitalului are loc creşterea activității UDP glucuroniltransferazei, enzimă care este implicată în conjugarea bilirubinei. În alte situații, ca de exemplu în porfiria hepatică, inducția enzimatică este foarte dăunătoar e. Inductori enzimatici nemedicamentoși: - Alcool etilic - Fumatul - Insecticide halogenate (DDT, Lindan) De reținut ! La diabetici e contraindicat consumul de alcool, deoarece cronic scade eficacitatea sulfamidelor hipoglicemiante (tolbutamid), iar acut poate produce coma hipoglicemica.
-
Inhibiția enzimatica: se produce la asocierea medicamentelor cu unele medicamente din următoarele clase: ANTIBIOTICE - Cloramfenicol , Eritromicina ANALGEZICE – ANTIPIRETICE (- Paracetamol, Acid acetilsalicilic) AINS - Fenilbutazona ANTIHISTAMINICE H2 - Cimetidina ANTIHIPERTENSIVE - Beta – adrenolitice CONTRACEPTIVE ORALE CHIMIOTERAPICE - Sulfamide antimicrobiene , Metronidazol DIURETICE – Furosemid TUBERCULOSTATICE - Izonizida
Este efectul prin care anumite substanţe inhibă producerea de enzime implicate în biotransformările altor substanţe. În unele situaţii, fenomenul de inhibiție enzimatică are aplicații terapeutice, ca de exemplu: -
medicamente IMAO (inhibitoare ale monoaminooxidazei);
inhibitoare a enzimei de conversie, a Angiotensinei I în angiotensină II; - inhibitori de β-lactamaze. Există desigur situații în care inhibiția metabolizării unor substanţe medicamentoase poate avea efecte dăunătoare prin creşterea concentrației plasmatice. Pentru a preveni aceste -
3
efecte, este important ca dozele să fie ajustate în așa mod încât concentraţia plasmatică a substanţelor medicamentoase să rămână în domeniul terapeutic. Există multe substanţe cu efect inhibitor enzimatic.
Consecințele inhibiției enzimatice sunt: Farmacoterapeutice – creste efectul terapeutic Farmacotoxicologice – creste incidenta si gravitații efectelor adverse De reținut ! Sunt deosebit de periculoase asocierile anticoagulantelor orale cumarinice sau sulfamidelor hipoglicemiante, cu medicamente inhibitori enzimatici, întrucât pot provoca accidente hemoragice sau respectiv hipoglicemice pana la coma hipoglicemica. Fenilbutazona se poate comporta ca inductor, fie ca inhibitor enzimatic Asocierea fenilbutazonei cu anticoagulantele orale sau sulfamide antidiabetice este contraindicata sau se face cu precauție cu reducerea dozei de sulfamida sau de anticoagulant cumarinic (dicumarol, Warfarina)
În situația când se impun în schema terapeutică asocieri de substanţe medicamentoase care au influenţe asupra enzimelor metabolizante, se impune verificarea şi respectiv ajustarea dozelor. 2. Eliminarea medicamentelor - este etapa farmacocinetica in care structurile active
medicamentoase si metaboliții acestora sunt îndepărtate din organism. Epurarea este exprimata cantitativ prin ”clearance”. Clearance = parametru farmacocinetic ce exprima cantitativ procesul de epurare.
Reprezintă, alături de etapa de metabolizare, etapa de ”epurare ” a medicamentului in
-
-
organism. Căile fiziologice de eliminare : renala – substanţe hidrosolubile si substanţe lipofile digestiva – substanţe ce nu se absorb administrate per os (cărbune, ulei de parafina, caolin ) respiratorie – substanţe gazoase si volatile cutanata – substanţe volatile si lipofile prin secreție - lacrimi, saliva, secreție biliara, secreție lactata) 1. Eliminarea renala - are loc la nivelul rinichiului si anume la nivelul nefronilor (unitatea morfofunctionala a rinichiului) Nefronul – a) corpuscul Malpighi →realizează filtrare glomerulara si formarea urinei primare b) tubii renali →realizează secreția si reabsorbția tubulara cu formarea urinei finale. Se elimina pe cale renala, substanţe medicamentoase netransformate si metaboliţi. Factorii ce influențează viteza de eliminare renala: structura chimica a substanţei medicamentoase diureza (volumul de urina eliminata in unitatea de timp) vârsta (prin determinarea funcției renale, prin filtrare glomerulara scăzută) - ph urinar 4
-
starea
funcționala a rinichilor
stările patologice Viteza de eliminare renala e exprimată cantitativ prin clearance renal (Cl r). Cl r = volumul de plasma (mL) din care este eliminata o substanţă, de către rinichi, in unitatea de timp (1 min) Clr este mai mic la vârstnici si in insuficienta renala.
Eliminarea la nivel renal implică următoarele procese: - filtrarea glomerulară; - reabsorbția tubulară; - secreția tubulară. 2. Eliminarea pe cale digestiva Mecanismele eliminării pe cale digestiva sunt : - eliminarea rectala a substanţelor neabsorbite la administrarea orala - eliminarea prin secreție salivara (ioduri, alcaloizi, teofilina) - eliminarea prin mucoasa gastrica - eliminarea prin secreția biliara → se pot trata unele afecțiuni biliare cu ajutorul medicamentului care se elimina prin secreția biliara (Ampicilina, Amoxicilina, Tetraciclina), in infecție biliara deoarece se elimina prin secreția biliara Viteza de eliminare pe cale digestiva este influenţată in mod particular de tranzitul intestinal si este nedorita la asocierea cu purgative. 3. Eliminarea pulmonară Pulmonar se elimină substanțele volatile, gazoase (anestezice generale), eliminarea realizându-se la nivelul alveolelor pulmonare. Tot pulmonar se mai pot elimina şi alte substanţe, ca de exemplu: iod, benzoat, săruri de amoniu, eliminarea acestora realizându -se la nivelul glandelor bronhice. Viteza cu care sunt eliminate substanțele la acest nivel este dependentă de volumul respirator, cât şi de volumul secrețiilor glandelor bronhice. Mecanism de eliminare prin secreții nazale prin secreția glandelor bronșice (substanţe cu acţiune expectoranta: săruri de amoniu, ioduri) prin epiteliu alveolar (substanţe gazoase sau volatile) 4. Eliminarea pe cale cutanata Mecanisme de eliminare - prin secreția glandelor sudoripare (mecanismul principal) - eliminarea odată cu celulele cornoase ale pielii (prin unghii, par) 5. Eliminarea prin secreție lactata - este o cale nedorita de eliminare a medicamentelor - eliminarea multor medicamente are loc la nivelul glandei mamare in procesul lactației. - la doze mari pot sa apară consecințe farmacotoxicologice la sugar (alcool, analgezice, deprimante SNC, opioide, antibiotice cu spectru larg).
5
