Reactii adverse ale medicamentelor

35

Curs 3

REACŢII ADVERSE ALE MEDICAMENTELOR

1 INTRODUCERE

În limitele dozelor terapeutice, multe medicamente pot produce efecte nedorite. Efectele care se produc în mod normal prin administrarea unei doze terapeutice şi care difer ă de efectul farmacodinamic principal se numesc efecte secundare. Efectele secundare pot fi benefice sau dezavantajoase. Efectele secundare dezavantajoase se numesc efecte adverse. Reacţiile adverse ale medicamentelor pot pune, uneori, în pericol via ţa bolnavului. În cursul ultimelor decenii, apari ţia unui număr mare de medicamente pentru uzul terapeutic, precum şi înregistrarea unor evenimente dramatice date de efectele adverse ale unor medicamente, cum ar fi talidomida, au antrenat dezvoltarea şi perfecţionarea unor structuri de supraveghere a efectelor nedorite ale medicamentelor. Activitatea acestor structuri de supraveghere a rela ţiilor de cauzalitate probabil ă între medicament şi reacţiile adverse ap ărute se numeşte farmacovigilen ţ a. Ca urmare a dezvolt ării şi perfecţionării acestui tip de activitate au rezultat un num ăr semnificativ de retrageri de medicamente din terapie: − − − − −

talidomida – sedativ-hipnotic – teratogen perhexilina – antiaritmic – neuro/hepatotoxic terfenadina – antihistaminic – hepatotoxic cisaprid – prokinetic – proaritmic, induce „torsada vârfurilor”, etc viox – antiinflamator – proagregant

Reacţiile adverse pot s ă apar ă chiar şi la medicamente a şa zise „banale” utilizate de un num ăr mare de persoane, considerate în general ca fiind f ăr ă nocivitate: vitamine, minerale, etc. Momentul în care apare reac ţia adversă în raport cu administrarea medicamentului variaz ă. Aceasta poate apare imediat, cum este cazul reacţiei alergice, sau la distan ţă (luni, ani), ca în cazul efectelor cancerigene, mutagene, sau teratogene. Există o serie de factori predispozan ţi care determină o frecvenţă crescută a apariţiei efectelor adverse ale medicamentelor: polipragmazia, automedica ţia empirică, imaturitatea enzimatic ă (copii) sau reducerea activit ăţii enzimatice (vârstnici), stări patologice preexistente sau coexistente administr ării medicamentelor (afecţiuni renale, digestive, hepato-biliare, cardiovasculare, defecte ale unor c ăi

36

Curs 5 -Farmacologie clinică Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru Lector: conf.dr. Elena Albu

metabolice), prezenta unor factori toxici: alcool, tutun, noxe din mediu, malnutri ţie, reactivitate şi sensibilitate particular ă la un medicament (enzimopatii genetice sau dobândite), medicamente expirate ca termen sau p ăstrate în condiţii necorespunzătoare. 2 CLASIFICAREA REACŢIILOR ADVERSE

Este dificil a se face o clasificare a reac ţiilor adverse datorit ă complexităţii mecanismelor de producere, a inciden ţei şi gravităţii variabile şi incidenţei diferite a aparatelor implicate. De aceea, reac ţiile adverse se pot discuta şi clasifica în func ţie de diverse criterii: − după criteriul predictibilit ăţii: reacţii adverse aşteptate şi reacţii adverse neaşteptate − după mecanismul prin care se realizeaz ă efectul advers − după sediul tulburărilor provocate : reacţii adverse la nivelul

aparatului cardio-vascular, tractului gastrointestinal, etc. − după structura chimică a medicamentelor care le produc: reac ţii adverse ale deriva ţilor acidului salicilic, reac ţii adverse ale deriva ţilor fenacetinei, etc − după acţiunea farmacologic ă a medicamentelor: reacţii adverse ale anestezicelor generale, reac ţii adverse ale anestezicelor locale, etc. Nu sunt considerate efecte adverse reac ţiile nedorite ce rezult ă ca urmare a depăşirii dozelor terapeutice de medicament, a c ăror consecinţă clinică este gravă putând pune în pericol chiar via ţa pacientului. Acestea se numesc intoxica ţii acute şi reprezintă obiectul Toxicologiei. a) Criteriul predictibilităţii a.1) Reac ţii adverse aşteptate (reac ţii secundare)

Acest tip de reac ţii adverse apar la doze uzuale şi rezultă ca o consecin ţă a efectului farmacodinamic, altul decât cel principal, al medicamentului (usc ăciunea mucoaselor dat de anticolinergice, tremorul dat de antipsihotice, sedarea dat ă de antihistaminice H1). Apar la majoritatea subiec ţilor ce primesc medicamentul. Dac ă se cunosc bine mecanismele de acţiune ale medicamentelor se pot prevedea efectele adverse, şi se poate informa pacientul pentru a-i cre şte complianţa la tratament. În general, sunt reac ţii neplăcute pe care pacientul le reclam ă. Acestea se mai pot denumi efecte secundare sau reac ţii nedorite farmacologic. a.2) Reac ţii adverse neaşteptate

Curs 5 - Reacţii adverse ale medicamentelor

37

Reacţiile adverse neaşteptate apar la doze uzuale, nu sunt atribuite unui mecanism farmacodinamic cunoscut al moleculei de medicament. Apari ţia lor este imprevizibilă, numai la un num ăr restrâns de pacien ţi (reacţii alergice la peniciline, anemii hemolitice, etc.) şi, în general, sunt reacţii nocive. O clasificare a reacţiilor adverse, util ă în clinică, se poate face dup ă asocierea mai multor criterii: − − − − − − −

natura calitativă sau cantitativă a reacţiei adverse relaţia doză-efect gravitatea consecinţelor clinice implicarea directă a unui organ vital prezenţa unor cauze genetice reproductibilitatea experimental ă relaţia cu apariţia unor maladii noi sau cre şterea incidenţei unor maladii cunoscute

Din acest punct de vedere, reac ţiile adverse se pot clasifica în: Reacţiile adverse de tip A (toxicitatea renală a aminoglicozidelor, constipa ţia la morfină, sedarea dup ă antihistaminice H1, hipotensiunea dup ă antihipertensive): − sunt reacţii anormale cantitativ (ac ţiune farmacologică principală excesivă sau acţiune farmacologic ă secundar ă) − au o inciden ţă mai mare de 1% − există o relaţie directă doză-efect − consecinţele clinice sunt rezultatul ac ţiunii directe asupra unui organ − sunt reproductibile experimental − sunt predictibile farmacologic − au o inciden ţă scăzută a mortalităţii − conduita terapeutic ă este reducerea dozelor Reacţii adverse de tip B (reacţii imunoalergice, idiosincratice, intoleran ţe

metabolice): − − − − − − − −

sunt reacţii anormale calitativ au o inciden ţă mai mică de 1% nu au leg ătur ă directă doză-efect sunt determinate genetic nu sunt reproductibile experimental sunt nepredictibile farmacologic au o inciden ţă crescută a mortalităţii conduita terapeutic ă este oprirea medicaţiei

Reacţii adverse de tip C (creşterea incidenţei cancerului hepatic dup ă utilizarea îndelungată a contraceptivelor orale) :

38

Curs 5 -Farmacologie clinică Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru Lector: conf.dr. Elena Albu − inducerea de noi maladii − modificarea incidenţei unor maladii dup ă utilizarea îndelungat ă a unui

medicament b) Criteriul mecanismului de producere:

1. Reacţii adverse de tip toxic 2. Reacţiile adverse de tip idiosincratic 3. Reacţiile adverse de tip alergic b.1) Reacţiile adverse de tip toxic sunt similare cu cele din supradozare . Sunt efecte adverse caracterizate prin tulbur ări funcţionale sau morfologice nedorite ce apar la unii pacienţi trataţi cu aceeaşi doză de medicament, pe aceea şi cale de administrare. Aceste efecte pot avea intensitate diferit ă de la un individ la altul şi pot varia ca form ă clinică: de la forme u şoare la forme grave. Tulbur ările funcţionale sau morfologice pot să se manifeste la orice tip de ţesut sau organ.

Există o serie de factori ce pot determina apari ţia sau nu a efectelor adverse de tip toxic. Un factor foarte important este reactivitatea individuală. Un exemplu este cel al antibioticelor din clasa aminoglicozide care, la doze mari, pot produce surditate la orice persoană. La aceeaşi doză, surditatea se poate produce sau nu la membrii unui grup de pacien ţi în funcţie de sensibilitatea individuală, determinată genetic. Dacă, în schimb, se administreaz ă doze mai mari decât limita terapeutic ă atunci toţi pacienţii fac surditate. Frecvenţa apariţiei efectului advers, precum şi intensitatea lui variaz ă de la individ la individ în func ţie de particularităţile sale constituţionale. Toleranţa este individualizată faţă de efectele toxice în general, aceea şi persoană putând prezenta sensibilitate excesivă faţă de unele medicamente şi sensibilitate redusă faţă de altele. Par ţial, aceasta s-ar datora deosebirilor individuale în desf ăşurarea etapelor farmacocinetice. Un alt factor determinant al apari ţiei efectelor adverse de tip toxic îl reprezint ă interacţiunile medicamentoase de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic. Competiţia a două medicamente pentru acelea şi proteine de transport poate duce la o cre ştere a fracţiei libere a unui medicament cu indice terapeutic mic, respectiv creşterea toxicităţii acestuia. De exemplu, asocierea anticoagulantelor orale cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) duce la cre şterea fracţiei libere a anticoagulantelor orale prin deplasarea lor de pe proteinele plasmatice de transport de către AINS şi, respectiv, cre şterea riscului de sânger ări fatale. În cazul asocierii inhibitorilor enzimatici ai metabolizării hepatice ai medicamentelor, cum ar fi alcoolul etilic, are loc o cre ştere a toxicităţii medicamentelor administrate la doze uzuale. Pe de alt ă parte, asocierea de inductori enzimatici ai metabolizării hepatice poate induce o cre ştere a concentra ţiei de metaboliţi activi a pro-medicamentelor, respectiv apari ţia de efecte toxice.


39

Starea sistemelor enzimatice implicate în biotransformarea medicamentelor este un factor important al variabilit ăţii farmacocinetice sau farmacodinamice. Imaturitatea sistemelor enzimatice sau afectarea lor cantitativ ă sau calitativă de c ătre o serie de boli cre şte riscul efectelor toxice a medicamentelor. La nou-n ăscut, activitatea glucuroniltranferazei hepatice este înc ă foarte redus ă, glucuronoconjugarea bilirubinei şi a medicamentelor se face numai în mic ă măsur ă. Numai pu ţină bilirubină se elimină prin căile biliare, bilirubina liber ă este crescută în plasmă şi provoacă icterul fiziologic al nou născuţilor. O parte din bilirubina circulant ă este legată de proteinele plasmatice, iar medicamentele cu afinitate pentru acela şi situs (de ex. sulfonamidele) o deplaseaz ă, crescând şi mai mult concentra ţia plasmatică a pigmentului nelegat, care p ătrunde în creier, în special în nucleii bazali (icter nuclear). P ătrunderea în nucleii bazali este facilitată de mielinizarea incomplet ă. Bilirubina este un puternic toxic pentru SNC,

icterul nuclear se poate solda cu moartea sugarului sau leziuni corticale irecuperabile. Integritatea anatomic ă sau funcţională a principalelor organe implicate în procesul de epurare a medicamentelor reprezint ă un alt factor important ce condiţionează apariţia efectelor adverse de tip toxic. Pe de-o parte ficatul, ca principal organ al biotransformării medicamentelor şi, pe de altă parte, rinichiul ca principal organ de excre ţie a medicamentelor, pot cre şte riscul efectelor toxice al medicamentelor în cazul reducerii parametrilor lor func ţionali. Indicele terapeutic poate influen ţa toxicitatea medicamentelor. Medicamente foarte active, cu indice terapeutic mic, pot prezenta un risc crescut de apari ţie a efectelor adverse de tip toxic. Oricare din situa ţiile prezentate mai sus (competi ţie la proteina de transport plasmatic, asocieri medicamentoase cu poten ţial aditiv, asociere de inhibitori ai metabolizării hepatice) pot cre şte concentraţia plasmatică a

medicamentelor cu indice terapeutic mic, crescându-le toxicitatea. Toxicitatea medicamentelor se poate r ăsfrânge şi asupra aparatului genetic al celulei inducând efecte dismorfogene/teratogene sau mutagene. Utilizarea îndelungat ă a unor medicamente sau substan ţe chimice poate induce transformarea canceroas ă a unor celule sau dezvoltarea unor cancere deja ini ţiate. Efectele mutagene sunt reacţii de tip toxic ce apar ca urmare a modific ărilor de către medicamente a materialului genetic din celula animal ă, cu transmiterea mesajului genetic alterat la o nou ă generaţie, exprimat printr-un fenotip anormal. Dac ă mutaţiile au caracter recesiv, ele se pot manifesta abia peste mai multe genera ţii, când întâmplarea face să se întâlnească doi game ţi heterozigoţi în raport cu aceea şi alelă recesivă. O parte dintre muta ţii sunt reparate şi lanţurile ADN readuse la forma ini ţială de către mecanisme reparatoare celulare. Agenţii mutageni sunt reprezentaţi de: alkilanţii şi antimetaboliţii folosiţi în terapia cancerului, nitri ţii anorganici utilizaţi pentru conservarea c ărnii, alcoolul etilic şi nicotina (acţiunea mutagenă demonstrată

experimental), etc.

40


Efectele dismorfogene/teratogene sunt reacţii de tip toxic care induc defecte congenitale ca urmare a ac ţiunii medicamentelor asupra produsului de concep ţie

(embrionului). Agenţii care pot produce anomalii în cursul dezvolt ării prenatale sunt: caren ţa unor factori de nutri ţie (vitamine), radia ţiile ionizante, unele virusuri (v. rubeolei), agenţi chimici. În majoritatea cazurilor, anomaliile congenitale produse nu se transmit ereditar, celulele germinale fiind numai rareori lezate. Deoarece dezvoltarea embrionar ă se poate face pe baza unui program complicat în care fiecare etap ă presupune realizarea integral ă a etapei precedente, iar dezvoltarea în paralel a multiple ţesuturi şi organe presupune respectarea corela ţiilor înscrise în programul genetic, simple întârzieri, chiar de scurt ă durată, determinate în dezvoltarea unei structuri anatomice de un teratogen chimic, produce o defazare ce nu mai poate fi recuperat ă şi copilul se naşte cu anomalie congenital ă. Efectul teratogen vizeaz ă substanţele ce acţionează asupra produsului de concepţie, la doze ce nu altereaz ă funcţionarea placentei şi nu produc efecte toxice la mamă. Malformaţiile congenitale se definesc ca defecte morfologice prezente la naştere. Ele pot fi vizibile la exterior, pot fi la nivelul unor organe interne sau pot fi microscopice. Factorii care le pot determina (care cuprind şi unele medicamente) se numesc factori dismorfogeni. Denumirea de agent teratogen se foloseşte numai pentru acei agenţi chimici care produc defecte anatomice majore, cum ar fi: deschizături palatale, focomelie, anencefalie etc. Factorii care produc defecte minore structurale sau funcţionale sunt denumi ţi ca agenţi dismorfogeni. Agen ţii dismorfogeni/teratogeni chimici sunt reprezenta ţi de: citostatice, hormoni sexuali (androgeni, estrogeni, progesteron), talidomida, debendox, barbiturice, fenitoina, vitamina D în exces, alcoolul (alcoolism cronic),etc. La aceste medicamente, unii autori adaug ă: acidul acetilsalicilic, preparatele de fier, anestezice generale inhalate, glucocorticosteroizi, mineralocorticoizi, tetracicline, derivaţii de sulfoniluree, cotrimoxazol, agen ţii antitiroidieni. Reducerea riscului teratogen al unor medicamente se poate realiza prin reducerea utilizării acestora la femeia însărcinată (la medicamentele cu risc) sau chiar interdicţia administr ării lor (la medicamentele cu contraindica ţie absolută). Factorii cancerigeni sunt reprezentaţi de: radia ţiile ionizante, unele virusuri,

agenţi chimici – hidrocarburi policiclice –3,4-benzpiren, amine aromatice – oaminonaftol, 2-naftixidroxilamina, coloran ţi azoici – dimetilaminoazolbenzen, nitrozaminele, uretanul, alkilante etc. Cancerul (neoplazia) este o proliferare celular ă neîngr ădită şi metastazantă a unor celule somatice ce au suferit transform ări caracteristice numite de tip malign, proliferare ce nu mai poate fi controlat ă de mecanisme ce limiteaz ă creşterea şi diviziunea în ţesuturi diferenţiate.


41

Cancerizarea poate fi urmarea unei muta ţii somatice, deoarece agen ţii mutageni au şi acţiune cancerigenă, tot astfel dup ă cum multe substan ţe cancerigene au şi acţiune mutagenă. Cancerigenele pot avea şi acţiune teratogenă. În legătur ă cu mecanismul de ac ţiune al substanţelor cancerigene există mai multe ipoteze: legarea covalent ă la ADN, alchilarea sau arilarea constituien ţilor celulari, deleţii cromozomiale. În momentul canceriz ării, celula înceteaz ă să mai fabrice unele dintre proteinele pe care le producea normal, de aici, apare ipoteza c ă unele cancerigene ar ac ţiona prin împiedicarea func ţiei sau producerii moleculelor cu rol de represor şi derepresor ai transcrip ţiei codului genetic. Locul de acţiune al substanţelor cancerigene este diferit: la locul de aplicare al substanţelor, pe piele (ex.: producerea de epitelioame la aplicare pe piele şi de sarcoame la injectarea subcutanat ă), pe anumite organe sau sisteme, indiferent de calea de administrare (ex.: 3 metil-colantrenul amestecat în dieta şobolanilor, produce cancer mamar). Tumorile pot fi produse de cancerigenul administrat sau de metaboli ţii lui. Diferenţele de specie şi rasă în susceptibilitatea la unele cancerigene sunt datorate capacităţii diferite de metabolizare, inactivare şi eliminare. Un alt factor îl constituie constituţia genetică: unele forme de cancer apar mai frecvent în anumite familii: la gemenii monozigo ţi se întâlnesc mai frecvent cancerul de acela şi tip, decât la ceilal ţi fraţi. Hormonii necesari troficit ăţii unui organ pot stimula şi creşterea tumorilor organului respectiv (ex.: testosteronul stimuleaz ă cancerul de prostat ă), o stimulare hormonală prelungită poate duce la cancerizarea organului ţintă (ex.: stimularea prelungită a tiroidei prin hormonul tireotrop). În cancerul indus chimic se deosebesc dou ă faze: a) iniţierea – o modificare celular ă ireversibilă, necesar ă, dar nu suficientă pentru a produce cancerul (unele substan ţe cum ar fi, uretanul, produc numai ini ţierea) b) promovarea – substan ţele promotoare singure nu produc cancer, dar îl produc acolo unde ini ţierea a fost efectuat ă în prealabil (ex.: uleiul de croton) Există hidrocarburi cancerigene ce produc atât ini ţierea, cât şi promovarea. b.2) Reacţii adverse de tip idiosincratic Idiosincrazia constă în declanşarea unor reac ţii adverse neobişnuite diferite

din punct de vedere calitativ sau cantitativ de efectele produse de medicamente la populaţia generală. Cel mai frecvent, reac ţiile de tip idiosincratic sunt datorate unor anomalii morfologice şi funcţionale ale unor proteine structurale, de transport, receptori sau enzime (enzimopatii). Aceste particularit ăţi sunt determinate genetic, cel mai frecvent, sunt dependente de ras ă. Enzimopatiile pot fi manifeste sau sunt latente. Administrarea unor medicamente poate releva prezen ţa acestor anomalii enzimatice.

42


Oricare din procesele la care sunt supuse medicamentele, de la p ătrunderea lor în organism până la cuplarea cu ţinta terapeutică, pot fi potenţial influenţate de variaţii genetice cu semnificaţie clinică. Variaţiile genetice pot fi grupate în dou ă categorii: - variabilitate farmacocinetic ă, ce se refer ă la diferenţele privind absorbţia, rata de metabolizare şi eliminare a medicamentului şi a cataboliţilor săi; acest tip de variabilitate genetic ă va influenţa relaţia doză/concentraţie plasmatică, sau doză/concentraţie tisular ă, respectiv, va influenţa indirect relaţia doză/r ăspuns terapeutic. - variabilitate farmacodinamic ă, ce include polimorfismele proteinelor implicate în transportul medicamentelor în celul ă şi ale proteinelor ţintă (receptori, enzime), influen ţând direct relaţia doză/efect În funcţie de efectul nou produs de medicament, calitativ sau cantitativ, efectele idiosincratice se pot clasifica în: b.2.1) Efecte anormal de lungi ale medicamentelor Succinilcolina este un relaxant muscular folosit în chirurgie, cu efect de foarte scurtă durată, inactivată rapid, prin hidroliz ă, sub acţiunea enzimei butirilcolinesteraz ă (pseudocolinesteraza din plasm ă şi ficat). Un număr foarte mic de bolnavi nu- şi revin din curarizare decât dup ă câteva ore, în condi ţiile unei asistări a respiraţiei în acest interval. La aceştia, enzima este atipic ă şi are o afinitate de peste 100 ori mai mic ă pentru succinilcolină decât enzima normal ă. Transmiterea anomaliei este de tip autosomal recesiv. Acest tip de anomalie genetic ă vizează faza I de metabolizare a medicamentelor, reacţia de hidroliz ă. Cele mai importante enzime implicate în faza I de metabolizare a medicamentelor sunt cele din superfamilia citocromului P450 (CYP). Dintre acestea CYP2D6 prezint ă un polimorfism genetic ce influen ţează

metabolizarea multor medicamente. b.2.2) Scăderea/creşterea efectului medicamentului la doze terapeutice uzuale Un alt exemplu de varia ţie genetică este cel care vizeaz ă faza II de metabolizare a medicamentelor. Unele medicamente, cum ar izoniazida, hidralazina, procainamida, sunt metabolizate prin N-acetilare de c ătre N-acetiltransferaz ă. Anomaliile genetice ale acestei enzime vor determina varia ţii în viteza de metabolizare a acestor medicamente cu consecin ţe clinice. Populaţia generală se împarte, din acest punct de vedere, în acetilatori len ţi şi acetilatori rapizi. Consecin ţa clinică constă în efecte toxice la prima categorie de popula ţie sau ineficienţă terapeutică la cea de a doua categorie (în caz de subdozare). Pacien ţii acetilatori lenţi cu tuberculoză au o concentra ţie plasmatică crescută a isoniazidei la terapia standard,


43

şi

dezvoltă o neuropatie periferic ă toxică. De asemenea, acetilatorii len ţi expuşi la arilamine cancerigene (benzidina) au o inciden ţă crescută a cancerului de vezic ă. b.2.3) Creşterea sensibilităţii la agenţi farmacologici Unele hemoglobine difer ă de cele normale prin substituirea unui aminoacid cu altul sau prin faptul c ă au patru lanţuri beta, în loc de dou ă alfa şi două beta. Aceste anomalii sunt determinate genetic. Eritrocitele respective au via ţă mai scurtă şi se lizează foarte u şor în contact cu medicamentele methemoglobinizante. Doze terapeutice de sulfamid ă, de ex. pot provoca anemie hemolitic ă. b.2.4) Scăderea sensibilităţii la agenţi farmacologici Unii pacienţi prezintă o rezistenţă constituţională la anticoagulante cumarinice. Activarea moleculelor de protrombin ă şi a factorilor VII, IX, X ai coagulării se face printr-o reac ţie de carboxilare a rezidurilor de glutamat din structura acestora. Reacţia de carboxilare este cuplat ă cu dezactivarea oxidativ ă a vitaminei K. Revenirea la forma activ ă redusă a vitaminei K se face printr-o reac ţie catalizată de vitamin K epoxireductaza. Anticoagulatele cumarinice blocheaz ă această enzimă şi, astfel, blochează γ-carboxilarea factorilor de coagulare aminti ţi, ceea ce îi face inactivi din punct de vedere biologic. Pacien ţii cu mutaţii genetice ale acestei enzime prezint ă rezistenţă la anticoagulante cumarinice, necesitând doze de 20 ori mai mari decât persoanele normale. Transmiterea este autosomal dominant ă. b.2.5) Apariţia unor efecte calitativ noi Există o anomalie a eritrocitelor transmis ă prin cromozomul X, constând întrun deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz ă (G-6PDH). G-6PDH participă la menţinerea glutationului în form ă redusă în concentra ţii normale în eritrocite. Rolul glutationului redus este de a men ţine integritatea membranei eritrocitare şi a fierului în stare bivalentă din hemoglobin ă. Prin autooxidare, glutationul protejeaz ă alte structuri susceptibile la acţiunea oxidantă a peroxizilor sau radicalilor liberi rezulta ţi din metabolismul intermediar sau a biotransform ării medicamentelor. La persoanele cu deficit de G-6PDH există o scădere a concentraţiei glutationului redus ce duce la scăderea rezistenţei membranei eritrocitare fa ţă de medicamente oxidante (antibiotice sulfonamidice, antimalarice ca primaquina, sulfone antileproase ca dapsona, acidul acetilsalicilic, cloramfenicol, precum şi ingestia unei legume numite Vicia Fava) şi, în consecinţă, hemoliză. Medicamentele oxidante nu provoac ă hemoliză la omul normal. La pacienţii cu deficit în UDP-glucuroniltransferază administrarea de medicamente ce sunt metabolizate prin glucuronoconjugare (sulfamide, corticosteroizi) va determina o competi ţie pentru enzima metabolizatoare deficitar ă cu reducerea conjug ării bilirubinei şi acumularea acesteia. Bilirubina neconjugat ă este liposolubilă şi difuzează prin membrane traversând bariera hemato-encefalic ă

44


acumulându-se în celulele nervoase din nucleii bazali, producând icter nuclear, exercitând efecte toxice neuronale. Un alt exemplu îl reprezint ă anomaliile genetice în sinteza hemului. În acest caz, sunt provocate porfirinemii acute , uneori mortale, de c ătre medicamente care nu determină aceste simptome la omul normal: barbiturice, cloroquin, sulfamide, aminofenazonă, etc. Defectul primar este reprezentat de c ătre deficienţa în porfobilinogendezaminaz ă care transform ă porfobilinogenul într-un precursor al hemului. Administrarea unor compu şi chimici (medicamente) vor induce cre şterea sintezei de citocrom P450 hepatic (protein ă ce conţine hem) şi prin aceasta scade nivelul celular al hemului care prin mecanism feed-back va declan şa sinteza de porfobilinogen. Acesta nu va putea fi îns ă metabolizat, se acumuleaz ă şi determină disfuncţii neurologice. Anomalia se transmite autosomal dominant. Deficienţa de NADP-methemoglobin-reductază determină la persoanele care primesc medicamente oxidante (nitri ţi, nitraţi, sulfamide, antimalarice) cre şterea nivelelor de methemoglobin ă de 30-40 ori peste valorile normale. Deficienţa în alcool-dehidrogenază (frecventă la populaţia orientală) conduce la intoleran ţă cu congestia fe ţei şi tulbur ări circulatorii importante. Mutaţii ale genei ce codific ă proteinele care formeaz ă canalul de eliminare a ionului de calciu din celul ă vor avea drept consecin ţă acumularea excesivă de calciu intracelular după administrarea de anestezice generale inhalatorii, cum ar fi halotanul, sau de miorelaxante, de tipul succinilcolinei, clinic manifestat ă prin hipertermie malignă, spasme musculare, şi chiar exitus. Anomalia are transmitere dominantautosomală. b.3) Reacţii adverse de tip alergic

Reacţiile adverse de tip alergic pot fi considerate ca fiind o intoleran ţă dobândită în timpul vieţii faţă de anumite medicamente. Apari ţia lor implică mecanisme imunologice. Acestea presupun, într-o prim ă etapă, antrenarea formării de anticorpi de către moleculele de medicament, singure sau legate de alte molecule proteice. Într-o etap ă ulterioar ă, la un nou contact al organismului cu molecula de medicament, se declanşează reacţia antigen-anticorp complement dependent ă, urmată de eliberarea de mediatori celulari, cum ar fi histamina, serotonina (reac ţii de tip I), citoliza celulelor ţintă (reacţia de tip II şi III) sau eliberarea de citokine proinflamatoare din limfocitele T sensibilizate (reac ţia de tip IV). În cazul acestor reac ţii nu există relaţie doză-efect. Factorii favorizan ţi ai reacţiilor alergice pot fi dependen ţi atât de medicament (poten ţial antigenic) cât şi de organism (reactivitatea individual ă diferită, calea de administrare) Reacţiile alergice de tip anafilactic (tip I) - sunt reac ţii alergice “acute” imediate, mediate de IgE. Medicamentul cupleaz ă la IgE de pe suprafa ţa mastocitelor


45

sau bazofilelor, determinând eliberarea de mediatori preforma ţi şi stocaţi în granulele citoplasmatice (histamina, kinine, proteaze) sau mediatori nou sintetiza ţi din membrana celular ă activată (prostaglandine, leucotriene). Clinic se manifest ă prin: şocul anafilactic, urticaria, angioedem. Medicamentele care pot produce reac ţii alergice de tip I sunt: penicilina, streptomicina, neomicina, gentamicina, kanamicina, eritromicina, lincosamine, novobiocina, insulina, hormonul de cre ştere, barbiturice, compu şi cu arsen, mercur, neuroleptice, hidantoine, compu şi cu iod, compu şi cu brom, antitiroidiene de sintez ă, sulfamide, etc. Reacţiile alergice de tip citotoxic (tip II) – sunt reac ţii imunologice complement dependente şi implică participarea unor anticorpi de tipul IgG sau IgM. Anticorpii se fixeaz ă pe celulele circulante ale sângelui. Antigenul, molecula de medicament, va cupla la anticorpul fixat pe celul ă, activează sistemul complement şi determină liza celular ă Medicamentele care pot produce reac ţii alergice de tip II sunt: dihidralazina,

procainamida, clorpromazina, betablocante, fenitioinul, izoniazida, D-penicilamina care produc sindroame autoimune de tip lupus eritematos sistemic; metil-dopa, levodopa, acidul mefenamic care produc anemie hemolitică autoimună; trimetadiona, D penicilamina determină miastenie; chinidina determină purpur ă trombocitopenic ă. Reacţiile alergice prin complexe imune circulante (tip III) – sunt reacţii la medicamente care se datoresc form ării de complexe imune între molecula antigenic ă şi anticorpii circula ţi (IgG, IgM). Aceste complexe imune, solubile, se fixeaz ă pe vasele mici şi în membranele bazale activând complementul determinând fenomene inflamatorii la nivelul ţesutului unde s-au fixat. Clinic reacţiile alergice de tip III se manifest ă prin vasculite multisistemice complement – dependente. Sindromul Stevens Johnson este cea mai sever ă formă de manifestare clinică a reacţiilor imunologice de tip III şi include: eritem multiform, artrite, nefrite, leziuni ale SNC şi miocardite. Acest sindrom este cel mai frecvent determinat de sulfamide. Substan ţele care pot determina reac ţii imunologice de tip III sunt: sulfamidele, penicilinele, tiouracilul, anticonvulsivantele şi iodurile. Reacţiile alergice mediate celular (tip IV) – sunt reacţii alergice întârziate, mediate celular. Se datoresc interven ţiei limfocitelor T sensibilizate, care elibereaz ă limfokine pro-inflamatorii. Cel mai frecvent, apar în timpul administr ării locale a

medicamentelor (dermatite de contact). Medicamentele care pot da reac ţii alergice de tip IV sunt: neomicina, gentamicina, barbituricele, penicilinele, sulfamidele, izoniazida. Deoarece manifestările clinice alergice pot fi acute, cu risc major vital, se impun o serie de m ăsuri profilactice care s ă limiteze apariţia lor: − menţionarea în antecedentele personale ale pacientului a manifestărilor alergice la un medicament sau clas ă de medicamente;

46

Curs 5 -Farmacologie clinică Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru Lector: conf.dr. Elena Albu − evitarea aplic ării pe tegumente sau mucoase a medicamentelor cu risc

mare de antigenitate; − administrarea sub supraveghere medical ă a medicamentelor cu potenţial alergizant ridicat; − terapie de desensibilizare la cei depista ţi. Odată apărute manifestările alergice la un medicament se impune întreruperea medicaţiei şi aplicarea terapiei specifice antialergice de urgen ţă. c) Criteriul localizării are în vedere semiologia de organ sau aparat a reacţiilor adverse la medicamente. Uneori manifest ările clinice determinate de reacţiilor adverse îmbrac ă tabloul unor adev ărate maladii care îngrijoreaz ă pacientul şi induc confuzie de diagnostic etiologic. Cunoa şterea exactă a reacţiilor adverse induse de medicamente are important ă din punct de vedere practic, deoarece scute şte atât bolnavul de anxiet ăţi şi suferinţă, cât şi medicul de explor ări suplimentare. Întreruperea administr ării medicamentului cauzal este, uneori, singurul remediu. În activitatea de informare a pacientului este antrenat atât medicul cât si farmacistul şi

personalul mediu care vine în contact cu pacientul. c1) Reacţii adverse la nivelul aparatului digestiv: • disfagia – însoţită sau nu de pirozis, regurgita ţii acide sau, mai rar, de acalazie şi spasme esofagiene, se datore şte contactului direct şi efectului iritant al medicamentului sau al excipientului (din componen ţa capsulei); efectele pot fi limitate recomandând bolnavului s ă bea multă apă şi să evite decubitul dorsal imediat dup ă administrarea medicamentului; • candidoză esofagiană – apare dup ă administrarea de antibiotice cu

spectrul larg sau anticanceroase);

imunosupresive

(corticosteroizi,

chimioterapice

• tulburări de motilitate – se pot manifesta prin reflux esofagian, spasm piloric şi apar la medicamentele ce ac ţionează pe musculatura neted ă digestivă: anticolinergice, antagoni şti ai canalelor de calciu; • dureri epigastrice – apar mai frecvent la pacien ţii cu afecţiuni digestive

preexistente (ulcer gastro-duodenal, reflux gastro-esofagian, candidoze digestive, litiază biliar ă, boli de colon, pancreatite, etc) care au primit medicamente din categoria antiinflamatoare nesteroidiene, corticosteroizi; clinic durerea poate fi singurul simptom, tranzitor, sau se pot ad ăuga greţurile, vărsăturile, intoleranţa digestivă, şi chiar hemoragiile; – poate fi favorizată de medicamentele hipocolesterolemiante (cu excep ţia inhibitorilor HMG-CoA sintetazei),

• litiaza

biliară


47

estrogeni, colestiramină; clinic pacientul prezint ă dureri colicative declanşate de migrarea minicalculilor; • constipaţia – poate fi consecin ţa medicamentelor care reduc motilitatea tractului digestiv: opiacee, anticolinergice, blocan ţi α2, antidepresive

triciclice, neuroleptice, sedative, anestezice generale, colestiramina, preparatele de fier, hidroxidul de aluminiu, carbonatul de calciu, etc; • diareea – se întâlneşte după administrarea de medicamente ce stimuleaz ă

motilitatea tractului gastro-intestinal cum ar fi metoclopramidul, domperidonul, eritromicina, neurosimpatolitice sau utilizarea excesiv ă de purgative iritante; un caz particular este diareea ap ărută după administrarea de antibiotice cu spectru larg şi se datoreşte afectării echilibrului florei intestinale (ex: colit ă pseudo-membranoas ă prin proliferarea excesiv ă de Clostridium difficile secundar administr ării de lincomicină, clindamicină); • sindrom de malabsorbţie – după administrarea de neomicin ă ca urmare a inhibării unor enzime digestive şi precipitării sărurilor biliare; c2) Reacţii adverse la nivelul aparatului respirator: • bronhospasm – apare după administrarea de medicamente ce stimuleaz ă direct contracţia musculaturii netede bron şice (β-blocante neselective, parasimpaticomimetice) sau care faciliteaz ă eliberarea de mediatori din granulele mastocitare (aspirina şi alte AINS, opioizi, curarizante); • tusea – este un efect de clasă întâlnit la inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei şi de datore şte inhibării degradării bradikininei; • fibroză pulmonară - apare frecvent la pacien ţii trataţi cu bleomicină; • sindromul Loeffler (eozinofilia pulmonar ă) – a fost semnalat ă după administrarea unor sulfamide chimioterapice, nitrofurantoin ă, metotrexat; • limfadenopatia mediastinală - apare dup ă administrarea sistemică de fenilbutazonă; c3) Reacţii adverse neurologice şi musculare • neuropatii periferice – se manifestă sub formă de nevrite acute sau subacute după administrarea de izoniazid ă, cisplatină, vincristină, litiu, metronidazol, disulfiram, s ăruri de aur, amiodaron ă; în caz de supradozaj sau insuficienţă renală, mai pot apare fenomene de polinevrit ă şi la alte

medicamente cum ar fi fenitoina, amitriptilina, D-penicilamina, colchicina, dapsona, podofilotoxina, vitamina B6;

48

Curs 5 -Farmacologie clinică Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru Lector: conf.dr. Elena Albu • vertijul vestibular – este un efect advers care apare ca urmare a mai multor mecanisme: hipoperfuzie vestibular ă (betablocante, nitriti, calciublocante, tonicardiace, fenfluramina, cimetidina), toxicitate nervoas ă (aminoglicozide, diuretice de ans ă, vancomicina, agen ţi alkilanţi, analgezice opioide, salicilaţi); • convulsiile/fasciculaţii/mioclonii – pot apare după supradozarea sau asocierea unor medicamente sau, cel mai frecvent, dup ă întreruperea bruscă a administr ării unor medicamente; mecanismul apariţiei contracţiilor musculaturii striate dup ă administrarea de medicamente este fie toxicitatea neuronal ă (doze ridicate de peniciline de sintez ă, polimixine, gentamicină, metotrexat, actinomicin ă), fie scăderea pragului convulsiv

prin alterarea fluxului ionic transmembranar (litiu, antidepresive triciclice, fenitoină), hiperexcitabilitate neuromuscular ă (hipoglicemiante, anticolinesterazice, colinomimetice) sau defrenarea activit ăţii unor neuroni excitatori prin sevraj medicamentos (benzodiazepine, barbiturice, meprobamat); • hipertermia malignă - reacţie adversă gravă care apare la pacien ţi cu anomalii genetice a canalului de ie şire a calciului din celul ă, şi care apare după administrarea de anestezice generale volatile (halotanul),

miorelaxante (suxametonium), antidepresive triciclice, inhibitori de monoaminooxidază; clinic se caracterizează prin hiperpirexie, acidoz ă metabolică, rigiditate muscular ă, mioglobinurie. Tratamentul const ă în administrarea intravenoas ă de Dantrolen; • miotonii – apar după tratamente cu curarizante, betablocante, blocan ţi ai

canalelor de calciu; • pseudoparkinsonismul medicamentos – manifestat prin rigiditate, akinezie, bradikinezie, apare dup ă administrarea de medicamente ce blochează receptorii dopaminergici centrali (neuroleptice, antidepresive, α-

metildopa, metoclopramid); corectarea simptomelor extrapiramidale se face cu anticolinergice centrale. • tremorul - apare frecvent dup ă tratamentul cu litiu, valproat de sodiu, antidepresive triciclice, teofilină, simpaticomimetice; • diskineziile – constau în mi şcări anormale ce apar dup ă tratamentul cu

neuroleptice c4) Reacţii adverse la nivelul aparatului cardiovascular: • hipotensiunea arterială – apare după administrarea de medicamente ce interfer ă cu receptorii implica ţi în reglarea tonusului musculaturii netede


49

vasculare (receptori colinergici, adrenergici, histaminergici) sau cu canalele ionice: antihipertensive, neuroleptice fenotiazinice, colinomimetice, antidepresive triciclice, deriva ţi nitraţi, derivaţi chinidinici; hipotensiunea poate fi permanent ă sau ortostatică; • hipertensiunea arterială - poate fi secundar ă administr ării unor medicamente care cresc reten ţia de apă şi sodiu (estroprogestative, corticosteroizii, AINS), sau care contracareaz ă efectul farmacodinamic al

unor antihipertensive (simpaticomimetice, anticolinergice); • aritmii cardiace - cele mai frecvente aritmii apar dup ă medicaţia antiaritmică, cardiotonică (flecainida, disopiramida, digitalice, verapamil, diltiazem, amiodarona, sotalol, bepridil); tulbur ări de conducere sino-

atriale, atrio-ventriculare sau intraventriculare pot fi induse de betablocante, blocanţi ai canalelor de calciu, digitalice, antracicline; • ischemie miocardică – poate fi indus ă de medicamente care scad fluxul

coronarian (vasodilatatoare, antihipertensive), induc spasme coronariene (alcaloizii de ergot), cresc riscul tromboemboliilor coronariene (contraceptive orale); miocardic ă directă - poate fi indusă de anticanceroasă, reacţiile de hipersensibilitate la antibiotice;

• toxicitate

medicaţia

• efect inotrop negativ – poate fi indus prin accentuarea mecanismelor

fiziologice inotrop negative (betablocante, inhibitori de calciu, antiaritmice) sau prin toxicitate direct ă a fibrei miocardice (antracicline, ciclofosfamidă, interferonii); aceste medicamente pot agrava o insuficien ţă cardiaca preexistentă sau pot releva o disfunc ţie miocardică latentă. c5) Reacţii adverse hepatice pot fi secundare efectului toxic direct al medicamentului asupra hepatocitului sau prin reac ţii imunologice sau idiosincratice la pacienţi cu particularit ăţi constituţionale: • sindroame citolitice – cu creşteri importante ale transaminazelor (TGP, TGO) şi chiar necroză celular ă apar după chimioterapice anticanceroase, paracetamol, izoniazidă, fenilbutazonă, eritromicină; • sindroame colestatice

- icterice (cu creşteri ale bilirubinemiei) sau

nonicterice (cu cre şteri numai ale fosfatazei alcaline sau gamaglutamiltranspeptidazei) apar dup ă rifampicină, sulfamide, estroprogestativi, steroizi anabolizan ţi; • fibroză hepatică – după metotrexat • steatoză hepatică - după tetracicline

50


c6) Reacţii adverse renale se datoresc pe de o parte hipoperfuziei prerenale sau intrarenale pe care le pot induce o serie de medicamente iar pe de alt ă parte, efectului toxic direct glomerular, tubular sau intersti ţial al unor medicamente. Consecinţa clinică este insuficienţa renală funcţională (după diuretice, AINS, inhibitori ai enzimei de conversie) sau organic ă (după aminoglicozide, chimioterapice anticanceroase – ciclofosfamida, hipersensibilitate imunologic ă la peniciline,

sulfamide). c7) Reacţii adverse cutanate la medicamente au diverse mecanisme de apariţie. Unul dintre acestea, şi cel mai frecvent incriminat, este mecanismul imunologic prin reac ţie alergică de tip I sau IV. Mecanismele neimunologice implic ă toxicitatea celular ă directă a medicamentelor sau metaboli ţilor lor. Efectele adverse cutanate sunt diferen ţiate pe criterii semiologice, dup ă tipul de leziune cutanat ă pe care o determin ă medicamentul incriminat. • urticariile – sunt leziuni cutanate papulare edematoase determinate de mediatorii mastocitari elibera ţi de medicamente prin mecanisme imunologice (reacţii anafilactice) sau non-imunologice. Leziunea cutanat ă este expresia vizibilă a unor fenomene alergice ce pot fi extinse şi la alte ţesuturi din organism sau sistemic (angioedemul, şocul anafilactic); substanţele care adesea sunt incriminate sunt: penicilinele, substan ţele

iodate de contrast, vaccinuri, seruri, anestezice generale, sulfamide, opiacee, etc.) • erupţiile maculopapulare – sunt leziuni de dimensiuni mici, asemănătoare cu exantemul din bolile infec ţioase eruptive, rujeola, scarlatina, mononucleoza infec ţioasă, cu care pun probleme de diagnostic diferenţial şi care apar în câteva ore sau zile de la administrarea unor

medicamente cum ar fi: AINS, barbituricele, fenitoina, sulfamidele, allopurinolul, inhibitorii de enzim ă de conversie a angiotensinei; • eritrodermiile – sunt leziuni induse de medicamente ce se caracterizeaz ă prin eritem generalizat cu infiltrare inflamatorie cutanat ă. Se însoţesc

uneori cu febra, adenopatii; pot fi induse de: salazopirina, sulfamidele, sărurile de aur, penicilinele, fenitoina, carbamazepina; • fotosensibilizarea – este o reacţie adversă ce apare dup ă expunerea la lumina solar ă concomitent cu administrarea unui medicament. Leziunea poate fi urmarea absorb ţiei energiei luminoase sau unei reac ţii fotoalergice.

Fotosensibilizare pot da: diureticele tiazidice, chinolonele, amiodarona, tetraciclinele, griseofulvina, sulfamidele, etc. • pigmentare cutanată - se întâlneşte după administrarea de: antimalarice de sinteză, betacaroten, mepacrina, clofazimona, estrogeni.


51

sunt anomalii ce apar dup ă administrarea de chimioterapice anticanceroase, antitiroidiene de sintez ă (alopecie), fenitoin, minoxidil (hipertricoz ă), androgeni, glucocorticosteroizi (hirsutism).

• alopecie/hirsutism/hipertricoz ă

–

sunt leziuni circumscrise, reliefate, cu con ţinut lichidian, cu dimensiuni mari; au fost descrise diferite forme clinice: sindromul Stevens-Johnson apare frecvent după sulfamide, barbiturice, betalactamice şi AINS, sindromul Lyell este o formă foarte sever ă de dermatită buloasă, cu evoluţie spre descuamare masivă a tegumentului că pătând aspectul unei arsuri extinse, cauzat ă de sulfamide antibacteriene, barbiturice.

• erupţii buloase –

c8) Reacţii adverse hematologice • neutropenia şi agranulocitoza - reprezintă anomalii ale num ărului de polimorfonucleare (PMN), respectiv, neutropenia reprezint ă scăderi ale PMN sub 1500/mmc, iar agranulocitoza (neutropenie sever ă) reprezintă scăderi ale PMN este sub 500/mmc. Semnele clinice apar în cazul agranulocitozei şi se manifestă prin febr ă, ulceraţii şi infecţii ale mucoaselor bucofaringiene şi rectale, abcese, stare general ă alterată.. Neutropeniile induse de medicamente se instaleaz ă brutal, sunt reversibile la întreruperea medica ţiei şi sunt izolate. Neutropeniile induse de medicamente se întâlnesc de regul ă în cazul citotoxicelor antitumorale, antivirale. Sunt menţionate şi cazuri de neutropenii induse de: antidepresive, derivaţi pirazolonici, antitiroidiene de sintez ă, sulfamide, antiinflamatoare nesteroidiene, penicilamin ă. Agranulocitoza medicamentoasă este un diagnostic de excludere. Trebuiesc eliminate toate cauzele posibile de neutropenie sever ă: infecţioase, intoxicaţii, boli de

colagen • trombocitopenia – reprezintă scăderea numărului de trombocite sub 100.000/mmc. Cel mai frecvent trombocitopenia indus ă de medicamente are mecanism alergic şi se întâlneşte în foarte pu ţine cazuri, mai ales dup ă

utilizarea benzatinpenicilinei. • eozinofilia – reprezintă creşterea numărului de eozinofile peste 450/mmc.

Hipereozinofiliile(peste 1500/mmc) medicamentoase pot fi induse de aspirină, sulfonamide, nitofurantoin şi au un mecanism alergic de producere. hemolitică – este o manifestare hematologic ă care se caracterizează prin liza hematiilor indus ă de medicamente şi are diverse mecanisme de producere: imunologice şi non-imunologice. Anemia

• anemia

52


hemolitică cu anticorpi anti-eritrocitari (autoimun ă) este mai rar indusă de medicamente, cel mai frecvent este idiopatic ă. Cu toate acestea, orice medicament suspectat a fi o cauz ă de hemoliză se întrerupe, urmând ca regresia hemolizei s ă fie urmărită pe o perioad ă mai lungă. Anemia hemolitică cu anticorpi anti-medicament se întâlne şte în cazul: rifampicinei, antibioticelor beta-lactamice, chinin ă, tolbutamidă, ibuprofenului, fenilbutazon ă, acidul mefenamic, metil-dopa, levo-dopa. Complexele anticorp anti-medicament – medicament se fixeaz ă pe hematii (“martori inocen ţi”) producând liza acestora prin activarea complementului seric. La pacienţii cu deficit de G-6-PDH hemoliza este indus ă de medicamente oxidante cum ar fi primachina, nitrofurantoin, sulfonamide, acid nalidixic, furazolidon, doxorubicin ă, etc. Un alt mecanism de hemoliză indusă de medicamente este cel al micro-angiopatiei trombotice induse de chimioterapice anticanceroase (mitomicina, cisplatin, citarabina, daunorubicina, lomustina), contraceptive orale, metronidazol, ciclosporina. d) Criteriul clasei farmacologice

d1) Efecte secundare specifice tratamentului cu chimioterapice antibacteriene Din microorganismele omorâte prin chimioterapie se elibereaz ă toxine ce produc efecte sistemice, care se încadrează în reacţia Herxheimer. De aceea, atunci când este de aşteptat o reacţie Herxheimer intens ă, terapia trebuie început ă cu doze mici (de ex. doze mici de cloramfenicol în febra tifoid ă, doze mici de penicilin ă G în sifilis, doze mici de tuberculostatice în TBC). Tratamentul infecţiilor cu antibiotice cu spectrul larg (de ex. tetraciclinele) provoacă deseori o modificare a florei microbiene din tubul digestiv, arborele respirator, vagin, tegumente etc. Consecin ţa o constituie frecventa apari ţie a micozelor şi a suprainfec ţiilor, între care cele cu stafilococ rezisten ţi la antibiotice. d2) Efecte secundare specifice medicamentelor cu ac ţiune pe sistemul nervos central Obişnuinţa

Obişnuinţa la un medicament este o sc ădere a r ăspunsului farmacologic la administrarea repetată a medicamentului respectiv, pentru men ţinerea constantă a efectului fiind necesar ă urcarea progresiv ă a dozei. Cauzele obişnuinţei pot fi: − modificarea în farmacocinetica medicamentului (de ex. o metabolizare mai rapidă, prin induc ţie enzimatică)


53

− scăderea numărului de receptori sau trecerea lor dintr-o form ă activă întruna inactivă (de ex. scăderea numărului de receptori la insulin ă în

hiperinsulinism) − reacţii homeostatice ce antagonizeaz ă efectul unui medicament (de ex. reglarea secreţiei hormonilor tiroidieni prin nivelul concentra ţiilor plasmatice ale acestuia − mecanisme necunoscute Obişnuinţa se poate produce inegal pentru diferite efecte ale unei substan ţe. De exemplu, la opiacee obi şnuinţa se poate produce pentru majoritatea efectelor, dar nu pentru efectul intestinal, constipa ţia, indiferent de durata administr ării. Tahifilaxia este o obişnuinţă ce se caracterizeaz ă prin dispari ţia efectului farmacologic dup ă administrarea repetată a dozelor unui medicament, continuarea administr ării lui r ămânând f ăr ă r ăspuns. Mecanismele implicate pot fi: − depleţia depozitelor de mediatori într-un ritm mai rapid decât cel de refacere (ex. tahifilaxia la efedrin ă) − depolarizarea membranelor excitabile (dozele cresc ătoare progresive de acetilcolină dau stimulare tot mai puternic ă a structurilor sensibile, dar peste o anumită doză, acţiunea dispare şi stimularea nu se mai produce, oricât s-ar mări doza; motivul este men ţinerea membranelor celulelor reactive în stare de depolarizare continu ă) − mecanism necunoscut (ex. în tahifilaxia la histamin ă, nitriţi) Dependenţa

Euforia este o stare subiectiv ă plăcută, în care individul se simte satisf ăcut sub aspect fizic şi psihic de propria sa persoan ă şi netulburat sau deplin satisf ăcut de tot ceea ce îl înconjoar ă. Orice medicament utilizat în terapie care exercit ă efecte pe sistemul nervos central manifestate prin senza ţie de bun ă stare psihică şi fizică sau creşterea acestei senzaţii până la atingerea st ării de euforie pot induce dependen ţă. În instalarea unei st ări de dependen ţă, se deosebesc dou ă etape: instalarea dependenţei psihice, urmat ă de instalarea dependen ţei fizice. Dependenţa psihică se caracterizează printr-o senza ţie puternică, cu caracter irezistibil, de a se procura o substan ţă euforizantă cu scopul de a se îndep ărta o stare psihică de proast ă dispoziţie rezultată la întreruperea administr ării acelei substanţe. În această etapă a patogeniei dependen ţei nu există o tendinţă (sau este limitată) de creştere a dozelor. Manifest ările clinice sunt exclusiv de ordin psihic, astfel încât, întreruperea administr ării substanţei respective se poate face pe durate variabile f ăr ă să existe suferinţe de ordin somatic. Din punct de vedere social, efectele nocive vizeaz ă numai persoana consumatoare, rareori se comit acte antisociale (în cazul substan ţelor halucinogene: heroina, LSD). Cele mai frecvente cazuri de dependen ţă psihică se întâlnesc la tutun, cafea sau alte b ăuturi care conţin cafeină.

54


Dependenţa fizică este o consecin ţă a administr ării cronice sau periodice a unei substanţe euforizante. Dependen ţa fizică se caracterizează prin nevoia irezistibil ă, necontrolabilă, de a se continua administrarea unei substan ţe euforizante, motiv pentru care persoana implicată foloseşte orice mijloc, uneori chiar acte antisociale, de a- şi procura substan ţa respectivă. În această etapă a dependenţei există o tendinţă de creştere a dozelor. Oprirea sau sc ăderea bruscă a consumului substan ţei euforizante respective produce reac ţii somatice, uneori suficient de puternice pentru a provoca

moartea dependentului. Prezenţa simultană a dependenţei fizice şi a celei psihice se numeşte addicţie. Alcoolul etilic provoac ă cele mai frecvente addic ţii. Alte substanţe cu acţiune asupra sistemului nervos central care pot provoca addic ţie sunt: eterul, meprobamatul, barbituricele, paraldehida, cloraldehida, opiaceele. Deoarece, între starea de dependen ţă psihică şi fizică există trepte intermediare şi, uneori, delimitatrea celor dou ă stări este greu de f ăcut, Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a introdus no ţiunea mai cuprinz ătoare de farmacodependenţă. Conform defini ţiei OMS, farmacodependen ţa este starea psihică, câteodată şi fizică, care rezult ă din consumarea unui agent farmacologic şi este caracterizată prin reac ţii de comportare sau altele în care exist ă totdeauna nevoia compulsivă de a consuma un agent farmacologic în mod continuu sau periodic, în scopul de a-i simţi efectele psihice şi, câteodată, spre a suprima starea de indispozi ţie consecutivă abstinenţei. Obişnuinţa poate coexista sau nu. O persoan ă poate fi sub dependenţa mai multor droguri. Bazele biologice ale dependen ţei sunt legate de activitatea sistemului dopaminergic şi serotoninergic de la nivelul ariei ventrale tegmentale, nucleului accumbens şi cortexului prefrontal. Alte structuri anatomice implicate în patogenia dependenţei sunt următorii nuclei subcorticali: globus pallidus, amigdala, locus

ceruleus, nucleul rafeului. În cele mai multe din cazurile de abuz de medicamente are loc o eliberare crescut ă de dopamină la nivelul acestor structuri anatomice. Receptorii dopaminergici D2 sunt implicaţi în comportamentul de procurare a substan ţei farmacodependente facilitând eliberarea de dopamin ă în nucleul accumbens. Receptorii dopaminergici D 1 pot aceentua acest r ăspuns de eliberare de dopamin ă. Nucleul accumbens este implicat şi în compartimentul motiva ţional sexual şi alimentar. Alţi neurotransmiţători implicaţi în producerea fenomenului de dependen ţă sunt 5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina) şi glutamatul. 3 FARMACOVIGILENŢA

Prin farmacovigilenţă se înţelege totalitatea activităţilor de detectare, evaluare, validare si prevenire a reac ţiilor adverse la produsele medicamentose.


55

Activitatea de farmacovigilen ţă are ca scop detectarea precoce a reac ţiilor adverse şi a interacţiunilor produselor medicamentoase, monitorizarea frecven ţei reacţiilor adverse cunoscute, identificarea factorilor de risc şi a mecanismelor fundamentale ale reacţiilor adverse, estimarea aspectelor cantitative privind factorii de risc, analiza şi difuzarea informa ţiilor necesare prescrierii corecte şi reglementării circulaţiei produselor medicamentose, utilizarea ra ţională şi în siguranţă a produselor medicamentoase, evaluarea şi comunicarea raportului risc/beneficiu pentru toate produsele medicamentoase pe pia ţă. Supravegherea reac ţiilor adverse se face folosind: − − − −

studii prospective controlate studii retrospective controlate statistici în dinamica studii necontrolate

În România cea mai des folosit ă metodă este cea a raport ării spontane. Aceasta prezintă o serie de avantaje cum ar fi: o arie larg ă de acoperire (practic întreaga populaţie), supraveghează totalitatea medicamentelor folosite la momentul respective, nu interfer ă cu alegerea liber ă a medicamentului fa ţă de un anumit medicament, are un cost sc ăzut, este fiabilă (metodă care generează cele mai multe semnale şi ipoteze şi care arată cu cea mai mare probabilitate reac ţiile adverse rare sau întâlnite la medicamentele rar folosite), stimuleaz ă cercetarea în domeniu în mod ţintit Datele obţinute prin raportare spontan ă, de la o companie farmaceutic ă sau din alte surse sunt prelucrate şi reprezintă o sursă de evaluare a problemelor de farmacovigilenţă din teritoriu care atrag dup ă sine măsuri de control şi de limitare a reacţiilor adverse. Pentru acesta se emit o serie de proceduri care privesc comunicarea şi evaluarea problemelor de farmacovigilen ţă. Diferitele ţări nu agreeaz ă aceiaşi termeni şi concepte privind definirea bolilor iatrogene. Din acest motiv OMS a publicat o serie de terminologii care sunt cel mai frecvent folosite. Din 1968 s-a înfiin ţat un Centru Interna ţional de Farmacovigilen ţă ce funcţionează ca centru pilot de cercet ări pentru studiul reac ţiilor adverse la nivel internaţional şi pentru stabilirea metodologiei de raportare a cazurilor de c ătre ţările care au un centru de colectare a datelor. La nivelul ţărilor s-au înfiin ţat Centre Naţionale şi Regionale de Farmacovigilen ţă, cele din urmă funcţionează pe lângă Serviciile de farmacologie Clinic ă sau de Toxicologie. Principii generale ale sistemului de raportare spontan ă: •

medicii şi deţinătorii de autoriza ţie de punere pe pia ţă (DAPP) raporteaz ă la Agenţia Naţională a Medicamentului (ANM) o reac ţie adversă suspectata în legătur ă cu unul sau mai multe produse medicamentoase, pe o cale aprobata (scrisa sau electronica)

56

Curs 5 -Farmacologie clinică Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru Lector: conf.dr. Elena Albu •

rapoartele sunt colectate, validate şi stocate de Centrul Na ţional de Farmacovigilenţă (CNFV), reacţiile adverse grave fiind tratate în regim de maximă prioritate

•

rapoartele de caz sunt accesibile Agen ţiei Europene de Evaluare a Produselor Medicamentoase (EMEA), autorit ăţilor competente din alte state ale UE precum si DAPP

•

CNFV asigur ă confidenţialitatea şi securitatea datelor, referitoare la identitatea medicului sau pacientului, dac ă acestea au fost incluse in raport

Bibliografie selectivă

[1] Covic M. Genetică medical ă, Editura Polirom, Iaşi, 2004. [2] Dumitrescu S., Bobulescu V., Mungiu O.C., Curs de farmacologie, Litografia UMF Iaşi, 1980. [3] Goodman Gilman A., The pharmacological Basis of Therapeutics, Eleven edition, McGraw-Hill, New York, 2006. [4] Katzung B.G., Basic&Clinical Pharmacology, Nineth edition, Lange Medical Book/McGraw-Hill. New York, 2004. [5] Oniga O., Ionescu C., Reac ţ ii adverse şi interac ţ iuni medicamentoase, Editura Medicală Universitar ă „Iuliu Haţieganu” , Cluj Napoca, 2004. [6] Ritter J.M., Lewis L.D., Mant T.G.K., A textbook of clinical pharmacology, Fourth edition, Oxford University Press Inc., New York, 1999. [7] Voicu V.A. Toxicologie Clinică, Editura Albatros, Bucureşti, 1997.

Reactii adverse ale medicamentelor

Recommend Documents