Metabolizarea Medicamentelor Metabolizarea medicamentelor medicamentelor poate avea loc la nivelul diverselor tipuri de tesuturi din momentul absorbirii si pana in momentul eliminarii din organism. Prin metabolizare nu se intelege obligatoriu descompunere intrucat uneori se formeaza compusi cu o complexitate mai mare. Metabolizarea nu este sinonima cu inactivarea intrucat uneori pot rezulta compusi mai activi. Clasificarea medicamentelor medicamentelor din punct de vedere al metabolizarii lor: 1. medicamente care nu sufera transformari in organism eliminandu-se eliminandu-se ca atare: penicilina, carbemicilina, eter, stricnina. 2. medicamente ai caror metaboliti sunt inactivi din punct de vedere farmacologic: barbiturice, fenitoina, meprobramat. 3. medicamente ai caror metaboliti sunt initial mai activi , ulterior si ei transformandu-se in metaboliti inactivi: fenacetina in org form un metabolit mai activ: paracetamol, bromexim in org form un metabolit mai active: ambroxol, diazepam in org form un metabolit mai active: oxazepam !. me medic dicam ament entee ai caror caror me metab taboli oliti ti au alta alta actiun actiunee decat decat subst substant antaa de baza baza "x: fenilb fenilbuta utazon zonaa #antiinflamator$ #antiinflamator$ in organism formeaza un metabolit: fenilidroxibutilfenazona fenilidroxibutilfenazona care are actiune uricozurica #eliminarea uratilor$. %ocul metabolizarii: metabolizarii: - la locul de administrare - la niv sangelui - in unele tesuturi si organe - la niv organelor de eliminare - ma&oritatea la niv ficatului ex: la locul de administrare: bicarbonat bicarbonat de sodiu se transforma la nivelul stomacului' stomacului' uleiul de ricin sufera metabolizarea la niv intestinului sub actiunea lipazei pancreatice in sange: procaine, aspirina in rinici: urotropina Ma&oritatea reactiilor ce au loc pe parcursul metabolizarii sunt catalizate de enzime microzomale ele participa si la metabolizarea metabolizarea subst toxice toxice si subst din propriul propriul metabolism. metabolism. "nzimele implicate in procesul de metabolizare (e gasesc la nivelul citocromului citocromului P!)*. Particularitati: -unele izoenzime prezente la animale pot lipsi la om -unele dintre ele lipsesc si la unele specii de animale -unele medicamente pot stimula activitatea acestor enzime grabind metabolizarea metabolizarea altor medicamente sau a propriei molecule' molecule' fenomenul se numeste numeste inductie enzimatica enzimatica -alt -altee medic edicam amen ente te pot pot in iniba iba acti actiun unea ea aces acesto torr enzi enzim me impi impied edic ican andd metab etabol oliz izar area ea alto altorr medicamente'fenomenul medicamente'fenomenul se numeste inibitie enzimatica 1
Metabolizarea medicamentelor depinde de: structura lor cimica capacitatea functionala a ficatului -unele medicamente pot fi inactivate in totalitate la primul pasa& epatic,acestea nu se vor administra pe cale orala -cand este administrata pe alte cai se spune ca este suntata circulatia epatica Medicamentele considerate de organism ca substan+e nespecifice #xenobiotice$ sunt supuse n consecin+ unor procese de epurare cu modificri ale propriet+ilor fizico-cimice ct /i ale ac+iunii lor biologice. 0iotransformarea #metabolismul$ medicamentelor define/te, n general transformrile cimice suferite de acestea n organism sub ac+iunea enzimelor microzomiale sau nemicrozomiale. "fectul acestui proces const n principal n reducerea liposolubilit+ii, respectiv modificarea ac+iunii biologice a medicamentului. Ma&oritatea medicamentelor se transform n unul sau mai mul+i metaboli+i #ex.: Clorpromazina are identifica+i pn n prezent 2* de metaboli+i$. Metaboli+ii pot fi: - inactivi #ma&oritatea$' - la fel de activi sau ciar mai activi dect medicamentul' - toxici #uneori$. bserva+ie: unele medicamente devin biologic active numai dup metabolizarea lor n organism' aceste medicamente care nu au activitate farmacologic dect prin metabolizare se numesc: promedicamente #pro-drugs$. "xemple: Medicament activ 4 metabolit inactiv #ma&oritatea$ Medicament activ 4 metabolit activ metabolit toxic Codeina, 5eroina 4 Morfin 6enacetina 4 Paracetamol 4 7-acetil-p-benzo-cinon-imina 8iazepam 4 7ordiazepam 4 xazepam Medicament activ 4 metabolit activ 9mitriptilina 4 7ortriptilina Propranolol 4 !-idroxi-propranolol Medicament inactiv #pro-medicament$4 metabolit activ Ciclofosfamida 4 !idroxi-ciclofosfamida aldofosfamida Pivampicilina 0acampicilina 4 9mpicilina %evodopa 4 8opamina "nalapril 4 "nalaprilat. %ocul biotransformrii Metabolizarea medicamentelor ar putea avea loc virtual n orice +esut al organismului, dar cantitativ cele mai importante sisteme enzimatice pentru biotransformarea substan+elor exogene sunt localizate n ficat. Principalul loc al metabolizrii este n ficat, n microzomii epatici, dar exist /i alte +esuturi unde medicamentele pot fi metabolizate: plmni, rinici, snge, mucoasa intestinal. "xemple: - idroliza procainei are loc n snge' - izoprenalina este metabolizat de enzimele prezente n mucoasa intestinal. "fectul primului pasa& epatic Medicamentele administrate oral a&ung prin vena port n ficat nainte de a ptrunde n circula+ia sistemic. 8ac medicamentul este metabolizat n propor+ie mare la nivel epatic ; diminuarea ac+iunii farmacologice. 9cest metabolism este cunoscut sub denumirea de efectul primului pasa& sau metabolism presistemic. "xemple de medicamente care sufer o eliminare presistemic semnificativ: 9cid acetil salicilic, 7itroglicerina, 9lprenolol, 7ortriptilina, Clorpromazina, Petidina, ilina 2
Consecin+a: n cazul unui medicament cu o metabolizare semnificativ dup primul pasa& epatic, doza necesar unei administrri intravenoase va fi mult mai mic dect n cazul administrrii sale pe cale oral. 9lte medicamente #ex.: >ilina$ sufer o metabolizare important /i rapid la primul pasa& epatic nct nu pot fi utilizate pe cale oral. "tapele biotransformrii medicamentelor 0iotransformarea medicamentelor n metaboli+i mai pu+in polari #idrosolubili$ cuprinde un numr important de reac+ii biocimice. 0iotransformarea este catalizat de enzime microzomiale #localizate mai ales n ficat$ sau nemicrozomiale #localizate n plasm, ficat, etc.$. "xemple: - enzime microzomiale epatice: monooxigenaze, idroxilaze, esteraze' - esterazele #din plasma sanguin$' - proteaze, lipaze, decarboxilaze #din mucoasa intestinal$' - reductaze, decarboxilaze #din bacteriile intestinale$' - oxidaze #din plmn$' - M9, decarboxilaze #din sistemul nervos$. ?n general se consider c procesul de metabolizare are loc n dou faze care deseori de/i nu invariabil decurg secven+ial, fiind cunoscute ca: reac+iile fazei <, respectiv ale fazei <<. 90(@0A<9 M"8
3
69CB@<< C9@" <76%F"7A"9H 0<B@97(6@M9@"9 M"8ilina, Morfina, Propranolol, =erapamil. g$ 9socierea medicamentelor 9ctivitatea enzimelor metabolizante poate fi influen+at determinnd stimularea sau diminuarea biotransformrii substratului medicamentos administrate simultan. 1$ induc+ia enzimatic stimularea metabolismului substratului medicamentos, fenomen care determin accelerarea metabolizrii medicamentului coadmininistrat, dar /i diminuarea eficien+ei lui farmacologice. "fectul inductor ac+ioneaz asupra enzimelor microzomiale epatice #mai ales$ /i este dependent de substratul medicamentos, doz /i durata administrrii.
4
"xemple de inductori enzimatici #M$: - 6enobarbitalul /i alte barbiturice, Carbamazepina, 6enitoina' - @ifampicina, Griseofulvina' - 8iazepam, Clordiazepoxid' - 6enilbutazona. ?n asocierea 6enobarbital E anticoagulante orale 7F se ntrerupe brusc inductorul 4 risc crescut de emoragie. 2$ inibi+ia enzimatic 9dministrarea concomitent a dou medicamente poate determina /i o diminuare a metabolizrii unui medicament cu consecin+a cre/terii efectului su terapeutic, dar /i a inciden+ei /i gravit+ii efectelor adverse. "xemple: (ubstan+e inibitoare. cu biotransformare diminuat Cloramfenicol 8icumarol, Bolbutamida ilina, Beofilina 8e re+inut: 6enilbutazona poate avea fie efect de inductor fie de inibitor enzimatic.
5
