Derivat Asam propionate
Turunan asam propionat yang yang disetujui untuk digunakan dalam pengobatan gejala rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, spondylitis, arthritis gout akut dan, juga digunakan sebagai analgesik, untuk
tendinitis
akut
dan
bursitis,
dan
dismenore
primer.
Ibuprofen, yang paling umum digunakan tNSAID di Amerika Serikat, adalah anggota pertama dari kelas asam propionat NSAID untuk datang ke dalam penggunaan umum, dan tersedia tanpa resep di Amerika Serikat. Naproxen, juga tersedia tanpa resep, memiliki panjang tetapi variabel paruh, membuat administrasi dua kali sehari layak (dan mungkin sekali sehari pada beberapa individu). Oxaprozin juga memiliki
paruh
yang
panjang
dan
mungkin
dapat
diberikan
sekali
sehari.
studi klinis mal menunjukkan bahwa turunan asam propionat sebanding dalam keberhasilan terhadap aspirin untuk kontrol tanda-tanda dan gejala rheumatoid arthritis dan osteoarthritis, mungkin dengan meningkatkan tolerabilitas. Ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen, dan oxaprozin, yang tersedia di Amerika Serikat, dijelaskan secara individual di bawah ini. Beberapa agen tambahan di kelas ini sedang digunakan atau diteliti di negara lain. Ini termasuk fenbufen, car profen, pirprofen, indobufen, dan asam tiaprofenic. Properti Farmakologi Sifat farmakodinamik dari turunan asam propionat tidak berbeda sec ara signifikan. Semua adalah penghambat siklooksigenase nonselektif dengan efek dan efek samping umum untuk tNSAIDs lainnya. Meskipun ada cukup banyak variasi dalam potensi mereka sebagai inhibitor COX, ini bukan konsekuensi klinis yang jelas. Beberapa turunan asam propionat, khususnya naproxen, memiliki efek penghambatan yang menonjol pada fungsi leukosit, dan beberapa data menunjukkan bahwa naproxen mungkin memiliki khasiat sedikit lebih baik berkaitan dengan analgesia dan relief pagi kekakuan (Hart dan Huskisson, 1984). Studi epidemiologis menunjukkan bahwa sementara risiko relatif infark miokard berubah dengan ibuprofen, itu dikurangi dengan sekitar 10% naproxen, dibandingkan dengan penurunan dari 20% menjadi 25% oleh aspirin. Ini saran perjanjian manfaat dengan farmakologi klinis naproxen yang menunjukkan bahwa beberapa tapi tidak semua individu diobati dengan 500 mg dua kali sehari mempertahankan penghambatan t rombosit seluruh interval dosis. Interaksi Obat
Seperti halnya NSAID lain, turunan asam propionat dapat mengganggu aksi antihipertensi dan agen diuretik, meningkatkan risiko perdarahan dengan warfarin, dan m eningkatkan risiko penekanan sumsum tulang dengan methotrexate. Ibuprofen juga telah terbukti mengganggu efek antiplatelet dari aspirin (lihat di atas). Ada juga bukti untuk interaksi sama antara aspirin dan naproxen. Selain itu, turunan asam propionat dapat berinteraksi dengan obat lain karena aviditas tinggi untuk albumin. Namun, mereka belum terbukti mengubah farmakokinetik obat hipoglikemik oral atau warfarin. Farmakokinetik Farmakokinetik Ibruprofen
Mekanisme Ibuprofen diserap dengan cepat, terikat
untuk protein, dan mengalami metabolisme
hepatik (90% dimetabolisme untuk turunan hydroxylate atau karboksilat) dan ekskresi ginjal dari
metabolit. Waktu paruh adalah sekitar 2 jam. Equilibrium lambat dengan ruang sinovial berarti bahwa efek antiartritik yang dapat bertahan setelah penurunan kadar plasma. Pada hewan percobaan, ibuprofen dan metabolitnya mudah melewati plasenta. Efek samping yang umum
Ibuprofen dianggap lebih baik ditoleransi daripada aspirin dan indometasin dan telah digunakan pada pasien dengan riwayat intoleransi gastrointestinal NSAID lainnya. Namun demikian, 5% sampai 15% dari pasien
mengalami
efek
samping
gastrointestinal.
Dampak merugikan lainnya ibuprofen telah dilaporkan lebih jarang. Mereka termasuk trombositopenia, ruam, sakit kepala, pusing, penglihatan kabur, dan dalam beberapa kasus amblyopia beracun, retensi cairan, dan edema. Pasien yang mengembangkan gangguan mata harus menghentikan penggunaan ibuprofen. Ibuprofen dapat digunakan sesekali oleh wanita hamil, namun kekhawatiran menerapkan tentang efek trimester ketiga, termasuk penundaan kelahiran. Ekskresi dalam ASI dianggap minim, sehingga ibuprofen juga dapat digunakan dengan hati-hati oleh wanita yang sedang menyusui.
Naproxen
Sifat farmakologi dan penggunaan terapi naproxen (Aleve, Naprosyn, lain-lain) telah ditinjau (Davies dan Anderson, 1997).
Farmakokinetik
Naproxen diserap sepenuhnya bila diberikan secara oral. Makanan penundaan tingkat tetapi tidak tingkat penyerapan. Puncak konsentrasi dalam plasma terjadi dalam 2 sampai 4 jam dan agak lebih cepat setelah pemberian natrium naproxen. Penyerapan dipercepat oleh administrasi bersamaan natrium bikarbonat namun ditunda oleh magnesium oksida atau aluminium hidroksida. Naproxen juga diserap dubur, namun lebih lambat dibandingkan setelah pemberian oral. The paruh naproxen dalam plasma adalah variabel. Sekitar 14 jam pada yang muda, mungkin meningkat sekitar dua kali lipat pada orang tua karena penurunan berhubungan dengan usia pada fungsi ginjal (Tabel 26-1). Metabolit dari naproxen diekskresikan hampir seluruhnya dalam urin. Sekitar 30% dari obat mengalami 6-demethylation, dan sebagian besar metabolit ini, serta naproxen sendiri, diekskresikan sebagai glukuronida konjugasi atau lainnya.
Naproxen hampir sepenuhnya (99%) terikat pada protein plasma setelah dosis terapi normal. Naproxen melintasi plasenta dan muncul dalam susu wanita menyusui pada sekitar 1% dari konsentrasi plasma ibu.
Efek samping yang umum
Khas efek samping gastrointestinal dengan naproxen terjadi pada sekitar frekuensi yang sama seperti dengan indometasin, tapi mungkin dengan kurang keparahan. SSP efek samping mulai dari mengantuk,
sakit kepala, pusing, dan berkeringat, kelelahan, depresi, dan ototoxicity. Reaksi yang kurang umum termasuk pruritus, dan berbagai masalah dermatologis. Beberapa contoh penyakit kuning, gangguan fungsi ginjal, angioedema, trombositopenia, dan agranulositosis telah dilaporkan.
Fenoprofen
Sifat farmakologi dan penggunaan terapi fenoprofen (NALFON) telah ditinjau (Brogden et al., 1981).
Farmakokinetik dan Metabolisme
Dosis oral fenoprofen yang mudah tetapi tidak sempurna (85%) diserap. Kehadiran makanan dalam penyerapan menghambat perut dan menurunkan konsentrasi puncak dalam plasma, yang biasanya dicapai dalam waktu 2 jam. Pemberian bersamaan antasida tampaknya tidak mengubah konsentrasi yang dicapai. Setelah penyerapan, fenoprofen mengikat rajin protein, secara ekstensif dimetabolisme, dan diekskresikan dalam urin dengan waktu paruh sekitar 3 jam (Tabel 26 -1).
Efek samping yang umum
Efek samping gastrointestinal fenoprofen yang mirip dengan ibuprofen atau naproxen dan terjadi pada sekitar 15% pasien.
Ketoprofen
Ketoprofen (Orudis, ORUVAIL) berbagi sifat farmakologi turunan asam propionat lainnya (Veys, 1991) dan tersedia untuk dijual tanpa resep di Amerika Serikat. Yang lebih ampuh S-enansiomer tersedia di Eropa (Barbanoj et al., 2001). Selain penghambatan COX, ketoprofen dapat menstabilkan membran lisosomal dan memusuhi tindakan bradikinin. Tidak diketahui apakah tindakan ini relevan dengan kemanjurannya pada manusia.
Farmakokinetik
Ketoprofen menunjukkan profil farmakokinetik mirip dengan fenoprofen (Tabel 26-1). Ia memiliki paruh dalam plasma sekitar 2 jam kecuali pada orang tua, di antaranya itu sedikit berkepanjangan. Ketoprofen adalah terkonjugasi dengan asam glukuronat dalam hati, dan konjugat diekskresikan dalam urin. Pasien dengan gangguan fungsi ginjal menghilangkan obat lebih lambat.
Efek samping yang umum
Sekitar 30% dari pasien mengalami efek samping gastrointestinal ringan dengan ketoprofen, yang berkurang jika obat ini diambil dengan makanan atau antasida. Ketoprofen dapat menyebabkan retensi
cairan dan konsentrasi plasma peningkatan kreatinin. Efek ini umumnya bersifat sementara dan tanpa gejala dan lebih umum pada pasien yang menerima diuretik atau pada orang yang lebih tua dari 60. Dengan demikian, fungsi ginjal harus dipantau pada pasien tersebut.
Flurbiprofen
Sifat farmakologi, indikasi terapi, dan efek samping dari flurbiprofen (ANSAID) serupa dengan derivatif antiinflamasi lain asam propionat (Tabel 26-1) dan telah ditinjau (Davies, 1995). Flurbiprofen juga telah diteliti sebagai terapi antiplatelet, namun bukti yang menawarkan keuntungan lebih dari aspirin dalam hal ini belum muncul.
Oxaprozin
Oxaprozin (DAYPRO) memiliki sifat serupa farmakologi, efek samping, dan menggunakan terapi untuk orang-orang dari turunan asam propionat lainnya (Davies, 1998b). Namun, sifat farmakokinetik yang sangat berbeda. Tingkat puncak plasma tidak tercapai sampai 3 sampai 6 jam setelah dosis oral, sedangkan paruhnya dari 40 sampai 60 jam memungkinkan untuk pemberian sekali sehari.
Asam Enolic (Oxicams)
Derivatif oxicam adalah asam enolic yang menghambat COX-1 dan COX-2 dan memiliki antiinflamasi, analgesik, antipiretik dan aktivitas. Secara umum, mereka inhibitor COX nonselektif, meskipun satu anggota (meloxicam) menunjukkan sederhana COX-2 selektivitas sebanding dengan celecoxib dalam darah manusia in vitro dan telah disetujui sebagai selektif COX-2 inhibitor di beberapa negara (lihat di bawah). Mereka sama efektifnya dengan aspirin, indometasin, atau naproxen untuk pengobatan jangka panjang rheumatoid arthritis atau osteoarthritis. Percobaan terkontrol membandingkan pencernaan tolerabilitas dengan aspirin belum dilakukan. Keuntungan utama disarankan untuk senyawa ini panjang paruh, yang memungkinkan dosis sekali sehari.
Piroksikam
Sifat farmakologi dan penggunaan terapi piroksikam telah ditinjau (Guttadauria, 1986).
Properti Farmakologi
Piroksikam efektif sebagai agen antiinflamasi. Hal ini dapat menghambat aktivasi neutrofil, ternyata independen dari kemampuannya untuk menghambat siklooksigenase, maka, mode tambahan tindakan antiinflamasi telah diusulkan, termasuk penghambatan proteoglycanase dan kolagenase di tulang rawan. Sekitar 20% dari pasien mengalami efek samping dengan piroksikam, dan sekitar 5% pasien menghentikan penggunaan karena efek ini.
Farmakokinetik dan Metabolisme
Piroksikam diserap sepenuhnya setelah pemberian oral dan mengalami enterohepatik resirkulasi, konsentrasi puncak plasma terjadi dalam 2 sampai 4 jam (Tabel 26-1). Makanan dapat menunda penyerapan. Perkiraan waktu paruh dalam plasma telah variabel, rata-rata adalah sekitar 50 jam. Setelah penyerapan, piroksikam adalah luas (99%) terikat pada protein plasma. Konsentrasi dalam plasma dan cairan sinovial yang serupa di steady state (misalnya, setelah 7 sampai 12 hari). Kurang dari 5% dari obat ini diekskresikan ke dalam urin t idak berubah. Transformasi metabolik utama pada manusia adalah CYP-dimediasi hidroksilasi dari cincin piridil (terutama oleh isozim dari subfamili CYP2C), dan ini tidak aktif metabolit dan konjugasi glukuronida akun untuk sekitar 60% dari obat diekskresikan dalam urin dan feses.
Penggunaan Terapi
Piroksikam (Felden) disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan rheumatoid arthritis dan osteoarthritis. Karena onset lambat kerjanya dan pencapaian tertunda steady state, itu kurang cocok untuk analgesia akut tetapi telah digunakan dalam gout akut. Perhatian diperlukan pada pasien yang memakai lithium karena piroksikam dapat mengurangi ekskresi ginjal obat ini sampai batas yang signifikan secara klinis. Dosis harian adalah 20 mg dan karena waktu paruh yang panjang, tingkat darah mapan tidak tercapai selama 7 sampai 12 hari.
Meloxicam
Meloxicam (MObic) disetujui baru-baru ini oleh FDA untuk digunakan pada osteoartritis. Telah terakhir (Fleischmann et al., 2002).
Dosis yang dianjurkan untuk meloxicam adalah 7,5-15 mg sekali sehari selama osteoarthritis dan 15 mg sekali sehari untuk rheumatoid arthritis. Meloxicam menunjukkan kira-kira sepuluh kali lipat COX-2 selektivitas rata-rata dalam tes ex vivo (Panara et al., 1999). Namun, hal ini cukup bervariasi, dan keuntungan klinis atau bahaya belum ditetapkan. Memang, bahkan dengan tanda pengganti, hubungan dengan dosis nonlinier. Ada luka lambung secara signifikan kurang dibandingkan dengan piroksikam (20 mg / hari) pada subyek diobati dengan 7,5 mg / hari meloxicam, tetapi keuntungan hilang dengan 15 mg / hari (Patoia et al., 1996). Seperti diklofenak, meloxicam tidak akan tampak seperti alternatif yang diinginkan untuk resep celecoxib kepada pasien pada peningkatan risiko infark miokard atau stroke.
Oxicams Lainnya
Sejumlah turunan oxicam lainnya berada di bawah studi atau penggunaan di luar Amerika Serikat. Ini termasuk beberapa prodrugs piroksikam (ampiroxicam, droxicam, dan pivoxicam), yang telah dirancang untuk mengurangi iritasi gastrointestinal. Namun, seperti sulindac, setiap penurunan teoritis dalam toksisitas lambung yang berkaitan dengan administrasi prodrug yang diimbangi oleh lambung COX-1 penghambatan dari obat aktif beredar secara sistemik. Oxicams lain yang diteliti atau di gunakan di luar Amerika Serikat termasuk lornoxicam (XEFO [Inggris]) (Balfour et al., 1996), cinnoxicam (SINARTROL [ITALY]), sudoxicam, dan tenoxicam (Nilsen, 1994). Efikasi dan toksisitas obat ini mirip dengan piroksikam. Lornoxicam adalah unik di antara turunan asam enolic dalam hal ini memiliki onset yang cepat tindakan dan relatif singkat paruh (3 sampai 5 jam) (Skjodt dan Davies, 1998).
Nabumetone
Nabumetone adalah agen antiinflamasi disetujui pada tahun 1991 untuk digunakan di Amerika Serikat. Telah terakhir (Davies, 1997). Struktur nabumetone adalah: Uji klinis dengan nabumetone (RELAFEN) telah menunjukkan keberhasilan yang cukup besar dalam pengobatan rheumatoid arthritis dan osteoarthritis, dengan kejadian yang relatif rendah efek samping. Dosis biasanya adalah 1000 mg diberikan sekali sehari. Obat ini juga memiliki penggunaan off-label dalam pengobatan jangka pendek cedera jaringan lunak.
Properti Farmakologi
Nabumetone adalah prodrug a; sehingga merupakan inhibitor COX lemah in vitro tetapi COX inhibitor poten in vivo.
Farmakokinetik dan Metabolisme
Nabumetone diserap dengan cepat dan dikonversi dalam hati untuk satu atau lebih metabolit aktif, terutama asam 6-metoksi-2-naphthylacetic, inhibitor nonselektif ampuh COX (Patrignani et al., 1994). Metabolit ini, dilemahkan oleh O-demethylation dalam hati, kemudian terkonjugasi sebelum ekskresi, dan dieliminasi dengan waktu paruh sekitar 24 jam.
Efek Samping
Nabumetone dikaitkan dengan nyeri perut kram dan diare lebih rendah, namun kejadian ulserasi gastrointestinal tampaknya lebih rendah dibandingkan dengan tNSAIDs lain (Scott et al., 2000), meskipun acak, studi terkontrol langsung membandingkan tolerabilitas dan hasil klinis belum dilakukan. Efek samping lain termasuk ruam, sakit kepala, pusing, mulas, tinnitus, dan pruritus.
Pyrazolon Derivatif
Kelompok ini mencakup obat fenilbutazon, oxyphenbutazone, antipyrine, aminopyrine, dan dipyrone, saat ini, hanya tetes otic antipyrine tersedia di Amerika Serikat. Obat ini digunakan secara klinis selama bertahun-tahun tetapi pada dasarnya ditinggalkan karena kecenderungan mereka untuk menyebabkan ireversibel agranulositosis. Dipyrone diperkenalkan kembali di Eropa sekitar 10 tahun yang lalu karena penelitian epidemiologi menunjukkan bahwa risiko efek samping adalah serupa dengan yang acetaminophen dan lebih rendah dari aspirin. Namun, penggunaannya masih terbatas. Derivatif pirazolon dibahas dalam edisi sebelumnya buku ini.
Cyclcooxygenase-2 NSAID Selektif
Penggunaan terapi dari tNSAIDs telah dibatasi oleh tolerabilitas yang rendah. Pengguna kronis rentan terhadap iritasi GI pada sampai dengan 20% kasus. Namun, kejadian ini efek samping telah jatuh dalam populasi sebelum pengenalan coxib, mungkin mencerminkan pindah dari penggunaan aspirin dosis tinggi sebagai strategi obat antiperadangan dan luas penggunaan inhibitor pompa proton. Studi gen awal langsung disebabkan oleh sitokin inflamasi menyebabkan penemuan gen dengan homologi yang signifikan terhadap COX enzim asli, sekarang ditunjuk COX -2. Karena ekspresi COX ini enzim kedua diatur oleh sitokin dan mitogens, diusulkan untuk menjadi sumber dominan pembentukan prostaglandin pada peradangan dan kanker. Lebih lanjut diusulkan bahwa aslinya, konstitutif COX adalah sumber utama dari prostaglandin cytoprotective dibentuk oleh epitel pencernaan. Dengan demikian, penghambatan selektif COX-2 dipostulatkan untuk membeli khasiat mirip dengan tNSAIDs tetapi dengan tolerabilitas lebih baik. Kristalisasi selanjutnya dari COX-1 dan COX-2 mengungkapkan konservasi yang luar biasa dari struktur tersier. Namun, salah satu perbedaan adalah dalam saluran hidrofobik AA substrat keuntungan akses ke situs aktif COX dimana, terkubur di dalam molekul. Saluran ini lebih akomodatif dalam COX-2 struktur dan akibatnya menunjukkan spesifisitas substrat yang lebih luas daripada di COX-1. Hal ini juga berisi saku samping yang dalam retrospeksi memberi penjelasan struktural untuk identifikasi di layar dari dua enzim in vitro inhibitor molekul kecil yang berbeda-beda spesifik untuk COX-2 (Smith et al., 2000). Meskipun ada perbedaan dalam hierarki relatif, tergantung pada apakah layar dilakukan dengan menggunakan enzim rekombinan, sel, atau tes darah utuh, sebagian tNSAIDs menyatakan selektivitas yang sama untuk menghambat kedua enzim. Bagian ini berfokus pada obat yang dikembangkan secara khusus untuk mendukung penghambatan COX-2, yang kelas awal adalah coxib. Sebagaimana dibahas di atas, beberapa obat yang lebih tua (misalnya, Nimesulide [tidak tersedia di Amerika Serikat], diklofenak, dan meloxicam) menunjukkan relatif selektivitas untuk COX-2 penghambatan dalam tes darah utuh yang menyerupai inhibitor spesifik pertama yang disetujui COX- 2, c elecoxib (Brune dan Hinz, 2004; FitzGerald dan Patrono, 2001 ). Tiga anggota dari kelas awal COX-2 inhibitor, yang coxib, telah disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat dan Eropa. Kedua rofecoxib dan valdecoxib kini telah ditarik dari pasar dalam pandangan profil peristiwa buruk mereka. Dua orang lainnya, parecoxib dan etoricoxib, disetujui di Eropa tapi masih dalam pertimbangan di Amerika Serikat. Obat terbaru di kelas, lumiracoxib, sedang dipertimbangkan untuk disetujui di Eropa dan Amerika Serikat. Relatif tingkat selektivitas untuk COX-2 inhibisi lumiracoxib = etoricoxib> valdecoxib = rofecoxib >> celecoxib. Namun, ada perbedaan yang cukup besar dalam
menanggapi coxib antara individu-individu dan tidak diketahui berapa tingkat selektivitas dapat berhubungan dengan baik keberhasilan atau profil efek samping, meskipun tampaknya mungkin berhubungan dengan keduanya. Tidak ada uji klinis terkontrol membandingkan hasil antara coxib telah dilakukan. Struktur kimia dari coxib ditunjukkan pada Gambar 26-4.
Farmakokinetik
Sebagian besar coxib didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh. Celecoxib sangat lipofilik, sehingga terakumulasi dalam lemak dan mudah diangkut ke SSP. Lumiracoxib lebih asam daripada yang lain, yang dapat mendukung akumulasi pada lokasi inflamasi. Meskipun perbedaan halus, semua coxib mencapai konsentrasi otak yang cukup untuk memiliki efek analgesik pusat dan mengurangi pembentukan prostaglandin semua dalam sendi meradang. Semua diserap dengan baik, tetapi konsentrasi puncak yang dicapai dengan lumiracoxib dan etoricoxib di sekitar 1 jam dibandingkan dengan 2 sampai 4 jam dengan agen lainnya (Tabel 26-1). Semua coxib yang ekstensif protein-terikat (etoricoxib dan rofecoxib sekitar 90%, yang lain sekitar 97% sampai 99%). Perkiraan yang diterbitkan dari paruh obat ini bervariasi (2 sampai 6 jam untuk lumiracoxib, 6 sampai 12 jam untuk celecoxib dan valdecoxib, 15 sampai 18 jam untuk rofecoxib, dan 20 hingga 26 jam untuk etoricoxib). Namun, konsentrasi plasma puncak lumiracoxib melebihi jauh yang diperlukan untuk menghambat COX-2, menunjukkan diperpanjang farmakodinamik paruh. Beberapa data yang menghubungkan ke farmakokinetik farmakodinamik untuk salah satu coxib berada dalam domain publik. Demikian juga, ada sedikit informasi tentang penyebab antar dan intraindividual variabilitas dalam respon obat, yang cukup besar.
Interaksi Obat-obat
Para coxib dimetabolisme oleh berbagai CYPs, termasuk CYP3A, CYP2C9, CYP2D6, dan CYP1A2. Rofecoxib sedikit berbeda dalam bahwa langkah pertama dalam metabolisme dikatalisis oleh reductases sitosol. Celecoxib, valdecoxib, dan prodrug parecoxib semua dimetabolisme terutama oleh CYP2D6, yang memetabolisme sekitar 20% dari semua obat (lihat Bab 3). Meskipun buruk diinduksi, ia memiliki farmakogenetik penting karena varian polimorfik dengan aktivitas yang sangat rendah berbeda dalam frekuensi antara populasi. Prevalensi homozigositas untuk varian ini adalah sekitar 10% di Kaukasia, 5% di India, 2% sampai 3% di Afrika, dan 1% di Asia. Metabolisme miskin rentan untuk mengembangkan konsentrasi tinggi NSAID yang relevan, sementara metabolisme ekstensif rentan terhadap interaksi obat yang melibatkan penghambatan kompetitif dari enzim. Misalnya, celecoxib menghambat metabolisme metoprolol dan hasil dalam akumulasi. Interaksi serupa telah diamati dengan selective serotonin reuptake inhibitor, antidepresan trisiklik, beberapa agen neuroleptik dan obat antiaritmia. Valdecoxib (dan parecoxib) rentan terhadap interaksi yang sama, sementara rofecoxib berinteraksi dengan teofilin. Tidak seperti tNSAIDs, inhibitor spesifik COX-2 tidak akan diharapkan untuk pharmacodynamically menambah risiko pendarahan pada warfarin. Namun, baik rofecoxib dan valdecoxib dapat mempengaruhi disposisi dari warfarin, meningkatkan langkah-langkah kerja obat seperti waktu protrombin dan memperkuat risiko perdarahan. Ada saran anekdot dari interaksi dengan methotrexate mengakibatkan depresi sumsum tulang. Spesifik COX-2 inhibitor, seperti tNSAIDs, dapat membatasi efektivitas beberapa kelas obat antihipertensi. Saat ini, kejadian komparatif komplikasi renovascular
pada tNSAIDs versus-2 COX inhibitor selektif tidak diketahui. Seperti dengan semua NSAID, penggunaan obat ini harus berhati-hati pada pasien dengan hiperaldosteronisme sekunder karena hati, jantung, atau ginjal dekompensasi.
Gunakan Klinis
Pertama COX-2 inhibitor (misalnya, celecoxib, rofecoxib, dan valdecoxib) mendapat persetujuan FDA didasarkan pada profil efek samping gastrointestinal unggul dalam penelitian endoskopi bila dibandingkan dengan tNSAIDs. Setelah persetujuan, hasil studi klinis terhadap tNSAIDs dilakukan dengan celecoxib (studi CLASS,. Silverstein et al, 2000) dan rofecoxib (studi VIGOR,. Bombardier et al, 2000). Hanya salah satu dari ini, studi VIGOR, melaporkan perbedaan yang signifikan dalam hasil pencernaan klinis yang signifikan, ini yang dibelah dua dari 4% pada komparator tNSAID, naproxen, sampai 2% pada rofecoxib. Publikasi dataset penuh dari studi CLASS mengungkapkan tidak ada perbedaan antara celecoxib dan pembanding nya, ibuprofen dan diklofenak (Juni et al., 2002). Sedangkan hasil uji coba ini tercermin dalam pelabelan coxib, data tidak membenarkan label COX-2 inhibitor selektif sebagai kelas obat yang berbeda dari NSAID. Semua tiga dari coxib disetujui FDA telah terbukti mampu bantuan dari postextraction sakit gigi dan untuk membayar bantuan tergantung dosis dari peradangan pada osteoarthritis dan rheumatoid arthritis. Celecoxib juga disetujui untuk chemoprevention coli poliposis, namun uji coba terkontrol plasebo menunjukkan peningkatan dosis-tergantung pada infark miokard dan stroke (Bresalier et al, 2005.).
Celecoxib
Celecoxib (Celebrex) disetujui untuk pemasaran di Amerika Serikat pada tahun 1998. Rincian farmakologi yang telah ditinjau (Davies et al., 2000).
Farmakokinetik
Bioavailabilitas celecoxib oral tidak diketahui, namun kadar plasma puncak terjadi pada 2 sampai 4 jam postdose. Celecoxib terikat secara ekstensif pada protein plasma. Obat sedikit diekskresikan tidak berubah, sebagian diekskresikan sebagai asam karboksilat dan metabolit glukuronat dalam urin dan feses. Penghapusan paruh adalah sekitar 11 jam. Obat biasanya diberikan sekali atau dua kali per hari selama pengobatan kronis. Insufisiensi ginjal dikaitkan dengan sederhana, penurunan klinis signifikan dalam konsentrasi plasma. Celecoxib belum diteliti pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat. Konsentrasi plasma yang meningkat sekitar 40% dan 180% pada pasien dengan gangguan hati ringan dan sedang, masing-masing, dan dosis harus dikurangi oleh setidaknya 50% pada pasien dengan gangguan hati moderat. Interaksi yang signifikan terjadi dengan flukonazol dan lithium tapi tidak dengan ketokonazol atau metotreksat. Celecoxib dimetabolisme terutama oleh CYP2C9. Meski tidak substrat, celecoxib juga merupakan penghambat CYP2D6. Kewaspadaan klinis diperlukan selama pemberian bersamaan obat yang diketahui menghambat CYP2C9 dan obat yang dimetabolisme oleh CYP2D6. Properti
farmakologi,
efek
samping,
dan
Penggunaan
Terapi
Efek dikaitkan dengan penghambatan produksi prostaglandin di ginjal-hipertensi dan edema-terjadi
dengan inhibitor COX nonselektif dan juga dengan celecoxib. Studi pada tikus dan beberapa bukti epidemiologis menunjukkan bahwa kemungkinan hipertensi pada NSAID mencerminkan tingkat penghambatan COX-2 dan selektivitas dengan yang dicapai. Dengan demikian, risiko trombosis, hipertensi, dan aterosklerosis dipercepat secara mekanis terintegrasi. Para coxib harus dihindari pada pasien rentan terhadap penyakit kardiovaskular atau serebrovaskular. Tak satu pun dari coxib telah membentuk kemanjuran klinis selama tNSAIDs, sementara celecoxib telah gagal untuk memantapkan keunggulan lewat tNSAIDs dalam mengurangi efek samping gastrointestinal. Sementara selektif COX-2 inhibitor tidak berinteraksi untuk mencegah efek antiplatelet aspirin, sekarang diperkirakan bahwa mereka kehilangan keuntungan pencernaan mereka selama tNSAID sendirian ketika digunakan bersama dengan aspirin. Pengalaman dengan selektif COX-2 inhibitor pada pasien yang menunjukkan hipersensitivitas aspirin terbatas, dan hati-hati harus diamati. Celecoxib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis. Dosis yang dianjurkan untuk mengobati osteoarthritis adalah 200 mg per hari sebagai dosis tunggal atau sebagai dua dosis 100 mg. Dalam pengobatan rheumatoid arthritis, dosis yang dianjurkan adalah 100 hingga 200 mg dua kali per hari. Dalam terang informasi baru pada bahaya kardiovaskular potensial, dokter disarankan untuk menggunakan dosis serendah mungkin untuk waktu sesingkat mungkin. Bukti saat ini tidak mendukung penggunaan coxib sebagai pilihan pertama di antara tNSAIDs.
Valdecoxib Farmakokinetik
Valdecoxib (Bextra) diserap dengan cepat (1 sampai 2 jam), tetapi konsentrasi serum puncak yang tertunda oleh adanya makanan (Tabel 26-1). Ini mengalami met abolisme hati yang luas oleh CYP3A4 dan CYP2C9 dan glucuronidation non-CYP-dependen. Valdecoxib adalah inhibitor lemah CYP2C9 dan lemah sampai sedang inhibitor CYP2C19. Administrasi seiring dengan valdecoxib diketahui CYP3A4 dan 2C9 inhibitor (misalnya, flukonazol dan ketokonazol) meningkatkan kadar plasma valdecoxib. Penggunaan bersama valdecoxib dengan warfarin (a CYP2C9 substrat) menyebabkan peningkatan kecil tapi signifikan dalam tingkat plasma dan efek antikoagulan dari warfarin. Interaksi dengan diazepam, glyburide, norethindrone, etinil estradiol, omeprazole, dan dekstrometorfan juga telah didokumentasikan. Metabolit dari valdecoxib diekskresikan dalam urin. Waktu paruh adalah sekitar 7 sampai 8 jam, tetapi dapat secara signifikan diperpanjang pada orang tua atau orang-orang dengan kerusakan hati, dengan akumulasi obat berikutnya (Fenton et al., 2004). Di luar Amerika Serikat, valdecoxib tersedia untuk injeksi.
Properti farmakologi, efek samping, dan Penggunaan Terapi Pada dosis terapi, valdecoxib telah menunjukkan secara signifikan lebih sedikit lesi endoskopi dibuktikan dari tNSAIDs. Seperti NSAID lainnya, valdecoxib dapat meningkatkan tekanan darah pada individu cenderung (Fenton et al., 2004). Valdecoxib telah menerima persetujuan FDA untuk digunakan dalam osteoarthritis, rheumatoid arthritis dewasa, dan dismenore primer. Hal ini juga efektif dalam nyeri sedang sampai akut, terutama jika diberikan preemptively (misalnya, sebelum prosedur gigi) dan telah terbukti menurunkan kebutuhan opioid pasca operasi secara substansial (Fenton et al., 2004). Namun, valdecoxib telah dikaitkan dengan
tiga kali lipat peningkatan risiko kardiovaskular pada dua studi pasien yang menjalani operasi bypass graft kardiovaskular (Furberg et al., 2005). Seperti dengan celecoxib, komite penasihat FDA terakhir totalitas bukti dan menyimpulkan bahwa valdecoxib memang meningkatkan risiko serangan jantung dan stroke dan harus dihindari pada pasien rentan terhadap kondisi ini. Sebuah kekhawatiran tambahan adalah penyebab link ke sindrom Stevens-Johnson, suatu kondisi kulit yang menodai (lihat di bawah). Berdasarkan pertimbangan dan tidak adanya manfaat yang didirikan dibandingkan dengan NSAID tradisional, FDA diminta penarikan valdecoxib dari pasar. Tidak ada studi hasil pencernaan dengan valdecoxib telah dilakukan dan tidak ada bukti bahwa kemanjuran klinis melebihi tNSAIDs. Dengan demikian, bukti saat ini manfaat: risiko tidak akan mendukung pemilihan valdecoxib sebagai NSAID pilihan pertama, jika sama sekali. Akhirnya, reaksi kulit yang mengancam jiwa (termasuk nekrolisis epidermal toksik, sindrom Stevens-Johnson, dan eritema multiforme) telah dilaporkan dalam hubungan dengan valdecoxib. Obat ini harus dihentikan pada tanda pertama dari ruam, lesi mukosa, atau tandatanda lain dari hipersensitivitas. Ini bahaya tambahan membuat valdecoxib pilihan terapi mungkin.
Rofecoxib
Rofecoxib (Vioxx) diperkenalkan pada tahun 1999. Rincian yang farmakodinamik, farmakokinetik, efikasi terapi, dan toksisitas telah ditinjau (Davies et al., 2003). Berdasarkan analisis sementara data dari polip Pencegahan Adenomatous pada Vioxx (menyetujui) studi, yang menunjukkan (dua kali lipat) peningkatan yang signifikan dalam kejadian kejadian tromboemboli serius dalam subyek menerima 25 mg rofecoxib relatif terhadap plasebo (Bresalier et al., 2005 ), rofecoxib ditarik dari pasar di seluruh dunia (FitzGerald, 2004). FDA panel penasehat sepakat bahwa rofecoxib meningkatkan risiko infark miokard dan stroke dan bahwa bukti yang dikumpulkan lebih besar daripada valdecoxib dan muncul lebih meyakinkan daripada celecoxib. Hanya rofecoxib, bagaimanapun, telah membentuk keunggulan atas tNSAIDs dalam hal hasil pencernaan, yang menyesuaikan risiko: rasio manfaat. Jika diperkenalkan kembali, itu hanya akan dasar pertimbangan pada pasien dengan intoleransi gastrointestinal parah tNSAIDs yang berisiko terbukti rendah terhadap penyakit kardiovaskular atau serebrovaskular.
Coxib lain
Pengalaman klinis dengan coxib lainnya terbatas. Parecoxib adalah prodrug dari valdecoxib dan dapat diberikan secara parenteral. Etoricoxib diberikan sekali sehari dan telah di pasar di Eropa. Badan pengawas Eropa menyimpulkan bahwa, bersama dengan coxib lain, meningkatkan risiko serangan jantung dan stroke, mereka dibatasi khusus penggunaannya pada pasien dengan hipertensi. Lumiracoxib masih dikaji di Eropa dan Amerika Serikat. Pertimbangan farmakokinetik diuraikan dalam Tabel 26-1.
Parecoxib Farmakokinetik
Parecoxib tersedia di luar Amerika Serikat untuk injeksi intravena dan intramuskular. Hal ini diserap dengan cepat (sekitar 15 menit) dan diubah (15-52 menit) oleh deoxymethylation ke valdecoxib, obat aktif (Tabel 26-1) (Karim dkk., 2001).
Properti farmakologis, Efek samping umum, dan Penggunaan Terapi Parecoxib (DynaStat) tersedia di Jerman dan Australia, tetapi tidak di Inggris atau Amerika Serikat. Ini adalah satu-satunya coxib tersedia melalui suntikan dan telah terbukti menjadi analgesik efektif untuk periode perioperatif ketika pasien tidak dapat mengambil obat oral. Namun, belum tersedia secara luas, dan pengalaman klinis terbatas. Secara umum, keuntungan dan kerugian yang berkaitan dengan valdecoxib (lihat di atas) berlaku untuk parecoxib, termasuk risiko reaksi hipersensitivitas atau kulit.
Lumiracoxib Farmakokinetik
Lumiracoxib adalah unik di antara coxib dalam menjadi asam lemah. Hal ini cepat dan diserap dengan baik, dengan konsentrasi plasma puncak terjadi dalam 1 sampai 3 jam. Sifat asam yang memungkinkan untuk menembus baik ke daerah peradangan. Waktu paruh dalam cairan sinovial yang jauh lebih lama dari dalam plasma. Konsentrasi lumiracoxib dalam cairan sinovial 24 jam setelah pemberian dosis tunggal akan diharapkan dapat menghasilkan substansial COX-2 penghambatan. Hal ini mungkin menjelaskan mengapa dosis sekali sehari mungkin cukup untuk beberapa pengguna meskipun plasma pendek setengah-hidup. Setelah dosis 900 mg, konsentrasi plasma puncak jauh melampaui yang diperlukan untuk maksimal menghambat COX-2, konsisten dengan lebih lama farmakodinamik paruh, tercermin penghambatan berkelanjutan prostasiklin metabolit ekskresi sebanding dengan yang diamati dengan coxib lainnya. In vitro, lumiracoxib menunjukkan besar COX-2 selektivitas dari salah satu coxib saat
ini
Properti
tersedia
farmakologis,
Efek
(Tacconelli samping
et
umum,
dan
al., Penggunaan
2004). Terapi
Lumiracoxib menunjukkan potensi yang sama untuk naproxen tetapi dengan jauh lebih besar COX-2 selektivitas. Studi dalam jumlah kecil mata pelajaran menunjukkan sedikit atau tidak ada bukti endoskopik cedera lambung pada dosis terapi yang tinggi (Kivitz et al, 2004;. Atherton et al, 2004.). Telah terbukti efektif dalam pengobatan dismenore dengan keberhasilan mirip dengan naproxen (Bitner et
al.,
2004).
Perlu
dicatat
bahwa
ini
bukan
studi
kesetaraan.
Informasi lebih lanjut mengenai keamanan lumiracoxib telah disediakan oleh temuan Arthritis Research Terapi dan gastrointestinal acara Trial (TARGET; Farkouh et al, 2004;.. Schnitzer et al, 2004). Sidang sebenarnya terdiri dari dua studi yang berbeda membandingkan lumiracoxib untuk baik ibuprofen atau naproxen di lebih dari 18.000 pasien osteoarthritis pada agregat. Pasien berusia 50 tahun atau lebih tua dan percobaan dikelompokkan berdasarkan aspirin dosis rendah. Pasien dengan penyakit arteri koroner yang signifikan sudah ada sebelumnya dikeluarkan. TARGET mendeteksi nomor non-signifikan infark miokard antara pasien yang memakai lumiracoxib dibandingkan dengan naproxen dan perbedaan ini dilemahkan oleh aspirin. Sebaliknya, ibuprofen muncul untuk merusak efek dari Aspirin. Angka kejadian kardiovaskular pada lumiracoxib berbeda jauh antara dua studi, membuat kompleks penilaian gabungan mereka. TARGET adalah terlalu kurang bertenaga untuk menilai dampak relatif dari lumiracoxib versus tNSAIDs pada kejadian vaskular. Sementara lumiracoxib tekanan darah tinggi pada tingkat sedikit lebih rendah dari NSAID, perbedaan-perbedaan dari beberapa milimeter merkuri rata-rata dinilai secara retrospektif dan sulit untuk menafsirkan. Lumiracoxib dikaitkan dengan penurunan yang signifikan
dalam frekuensi komplikasi ulkus pada pasien yang tidak bersamaan mengkonsumsi aspirin dosis rendah, manfaat menghilang, namun, pada pasien yang me ngkonsumsi aspirin. Akhirnya, frekuensi lebih dari tiga kali lipat ketinggian transaminase hati adalah 2,6% untuk lumiracoxib dibandingkan 0,6% untuk tNSAIDs pembanding. Diseimbangkan dengan pengorbanan risiko berpotensi meningkat untuk kejadian kardiovaskuler dan hepatotoksisitas, sempit manfaat perlindungan gastrointestinal lumiracoxib membuat penggunaannya sulit untuk membenarkan, terutama pada pasien juga meminum aspirin dosis rendah.
Etoricoxib Farmakokinetik
Etoricoxib tidak sempurna (83%) diserap dan memiliki panjang paruh sekitar 20 sampai 26 jam (Tabel 26-1) (Rodrigues et al., 2003). Itu adalah secara ekstensif dimetabolisme sebelum ekskresi. Penelitian kecil menunjukkan bahwa mereka dengan gangguan hati sedang rentan terhadap akumulasi obat, dan interval dosis harus disesuaikan (Agrawal et al., 2003). Insufisiensi ginjal tidak mempengaruhi klirens obat (Agrawal et al., 2004). Properti farmakologis, Efek samping umum, dan Penggunaan Terapi Etoricoxib (Arcoxia) disetujui di Inggris sebagai obat sekali sehari untuk mengurangi gejala-gejala dalam pengobatan osteoarthritis, rheumatoid arthritis, dan arthritis gout akut, serta untuk pengobatan jangka pendek nyeri muskuloskeletal, nyeri pasca operasi, dan dismenore primer (Patrignani et al., 2003). Its COX-2 selektivitas hanya kedua lumiracoxib, dan sesuai dengan coxib lain, itu menunjukkan cedera gastrointestinal menurun karena dinilai endoskopi. Sebuah studi acak hasil klinis besar etoricoxib (MEDALI) sedang berlangsung.
Lainnya Obat Antiinflamasi nonsteroid Apazone (Azapropazone) Apazone adalah tNSAID yang memiliki antiinflamasi, analgesik, dan antipiretik kegiatan dan merupakan agen uricosuric ampuh. Ini tersedia di Eropa tapi bukan Amerika Serikat. Beberapa fungsinya mungkin timbul dari kemampuannya untuk menghambat migrasi neutrofil, degranulasi, dan produksi superoksida. Apazone telah digunakan untuk pengobatan rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, dan asam urat, tetapi biasanya terbatas pada kasus-kasus di mana tNSAIDs lain telah gagal. Dosis tipikal adalah 600 mg tiga kali per hari untuk gout akut. Setelah gejala telah mereda, atau untuk indikasi nongout, dosis khas adalah 300 mg 3-4 kali per hari. Pengalaman klinis saat ini menunjukkan bahwa apazone ditoleransi dengan baik. Mild efek samping gastrointestinal (mual, nyeri epigastrium, dispepsia) dan ruam terjadi pada sekitar 3% pasien, sedangkan efek CNS (sakit kepala, vertigo) dilaporkan lebih jarang. Tindakan pencegahan yang tepat untuk inhibitor COX nonselektif lainnya juga berlaku untuk apazone.
Nimesulide
Nimesulide adalah senyawa sulfonanilide tersedia di Eropa yang menunjukkan COX-2 selektivitas mirip dengan celecoxib dalam tes darah utuh. Efek tambahan meliputi penghambatan aktivasi neutrofil, penurunan produksi sitokin, penurunan produksi enzim degradatif, dan mungkin aktivasi reseptor glukokortikoid
(Bennet,
1999).
Strukturnya
adalah:
Nimesulide adalah antiinflamasi, analgesik, dan antipiretik dan dilaporkan dikaitkan dengan rendah insiden efek samping gastrointestinal. Mengingat profil selektivitas, itu bukanlah alternatif logis untuk pasien beralih dari coxib karena risiko kejadian kardiovaskular dan serebrovaskular.
Obat lain untuk Rheumatoid Arthritis
Rheumatoid arthritis adalah penyakit autoimun yang mempengaruhi sekitar 1% dari populasi. Manajemen farmakologis rheumatoid arthritis ringan diarahkan bantuan gejala melalui penggunaan NSAID. Meskipun mereka memiliki efek antiinflamasi, mereka tidak menceg ah atau menunda deformitas sendi. Dengan demikian, ada sekarang adalah kecenderungan untuk menggunakan penyakitmemodifikasi obat antirematik sebelumnya dalam perjalanan penyakit (Olson dan Stein, 2004; O'Dell, 2004). Sebagian besar agen imunosupresif dan kekebalan-modulatory telah dibahas dalam bab-bab lain (lihat Bab 38 dan 52) dan akan disebutkan hanya sebentar di sini. Penggunaan agen ini di awal perjalanan penyakit harus ditimbang terhadap efek samping yang berpotensi serius mereka. Terapi disesuaikan dengan masing-masing pasien, tapi glukokortikoid jangka pendek sering digunakan untuk membawa tingkat peradangan cepat di bawah kendali. Glukokortikoid tidak cocok untuk penggunaan jangka panjang karena supresi adrenal, sehingga methotrexate, sulfasalazine, atau imunosupresan dosis rendah yang biasa digunakan di awal perjalanan penyakit. Haruskah agen ini tidak efektif, TNF-reseptor antagonis atau antagonis IL-1-reseptor dapat diberikan. Kombinasi NSAID dengan agen ini semakin umum.
Para agen yang lebih tua (emas, penisilamin, sulfasalazine, dan hydroxychloroquine) memiliki mekanisme jelas tindakan dan dengan pengecualian sulfasalazine, cenderung memiliki khasiat sedikit dan efek samping yang signifikan.
Emas
Emas dalam bentuk unsurnya, telah digunakan selama berabad-abad untuk meredakan telapak gatal. Penggunaan lebih baru emas dalam pengobatan rheumatoid arthritis terus berkurang agen lebih efektif dan lebih baik ditoleransi menjadi tersedia.
Emas berasosiasi dengan efek samping yang serius pada kulit dan selaput lendir (misalnya, eritema,
glositis, dermatitis eksfoliatif), ginjal (misalnya, proteinuria, glomerulonefritis membran), dan darah (misalnya, trombositopenia, leukopenia, agranulositosis, anemia aplastik). Efek samping ini cenderung meningkat dengan dosis kumulatif. Terapi emas dicadangkan untuk pasien dengan penyakit progresif yang tidak mendapatkan bantuan yang memuaskan dari terapi dengan NSAID dan yang tidak bisa mentolerir imunosupresan lebih umum digunakan atau sitokin antagonis reseptor. Emas tidak harus digunakan jika penyakit tersebut adalah ringan dan biasanya adalah sedikit manfaat dalam penyakit lanjut.
Farmakoterapi Gout
Hasil Gout dari pengendapan kristal urat dalam jaringan dan respon inflamasi selanjutnya. Gout akut biasanya menyebabkan monoarthritis distal indah menyakitkan, tetapi juga dapat menyebabkan kerusakan sendi, deposito subkutan (tophi), dan batu ginjal dan kerusakan. Gout mempengaruhi sekitar 0,5
sampai
1%
dari
populasi
negara-negara
Barat.
Patofisiologi gout dipahami buruk. Sementara prasyarat, hyperuricemia tidak pasti menyebabkan asam urat. Asam urat, produk akhir dari metabolisme purin, relatif tidak larut dibandingkan dengan hipoksantin dan xanthine prekursor, dan tingkat serum asam urat yang normal mendekati batas kelarutan. Pada kebanyakan pasien dengan gout, hiperurisemia muncul dari underexcretion daripada kelebihan asam urat. Urat cenderung mengkristal dalam kondisi asam lebih dingin atau lebih. Neutrofil menelan kristal urat mengeluarkan mediator inflamasi yang menurunkan pH lokal dan menyebabkan lebih lanjut urat presipitasi.
Tujuan pengobatan adalah untuk mengurangi gejala serangan akut, mengurangi risiko serangan berulang, dan tingkat serum asam urat yang lebih rendah. Bagian ini berfokus pada colchicine, allopurinol, dan uricosuric agen-probenesid, sulfinpyrazone, dan benzbromarone.
Pengobatan Gout Akut
Beberapa tNSAIDs dilaporkan efektif dalam pengobatan gout akut. The spesifik etoricoxib COX-2 inhibitor telah terbukti efektif dalam gout (Rubin et al., 2004). Ketika efektif, NSAID harus diberikan pada dosis yang relatif tinggi selama 3 sampai 4 hari dan kemudian meruncing untuk total 7 sampai 10 hari. Indometasin, naproxen, sulindac, dan celecoxib semua telah ditemukan untuk menjadi efektif, meskipun tiga pertama adalah satu-satunya NSAID yang telah menerima persetujuan FDA untuk pengobatan asam urat. Aspirin tidak digunakan karena dapat menghambat ekskresi asam urat pada dosis rendah, dan melalui tindakan uricosuric yang meningkatkan risiko batu ginjal pada dosis tinggi. Selain itu, aspirin dapat menghambat tindakan agen uricosuric. Demikian juga, apazone tidak boleh digunakan dalam gout akut karena kekhawatiran bahwa efek uricosuric yang dapat mempromosikan nefrolitiasis.
Glukokortikoid dan corticotropin (jarang digunakan saat ini) memberikan bantuan yang cepat dalam beberapa jam terapi. Dosis tinggi yang digunakan pada awalnya dan kemudian meruncing dengan cepat (misalnya, prednison 30 sampai 60 mg / hari selama 3 hari kemudian meruncing selama 10 sampai 14 hari), tergantung pada ukuran dan jumlah sendi yang terkena. Glukokortikoid Intra-artikular berguna jika hanya beberapa sendi yang terlibat dan septic arthritis telah dikesampingkan. Informasi lebih lanjut tentang agen ini tersedia dalam Bab 59. Colchicine juga digunakan dalam pengobatan gout akut (lihat di bawah). Ada laporan anekdotal penggunaan ondansetron pada gout akut (lihat Bab 11), tetapi tidak digunakan umumnya untuk tujuan ini (Schworer dan Ramadori, 1994).
Pencegahan Serangan berulang
Serangan berulang dari gout dapat dicegah dengan penggunaan colchicine (misalnya, 0,6 mg setiap hari atau pada hari alternatif). Indometasin (25 mg / hari) juga telah digunakan. Agen ini digunakan di awal kursus terapi uricosuric ketika mobilisasi urat dikaitkan dengan peningkatan sementara risiko artritis gout akut.
Terapi Antihyperuricemic
Hiperurisemia Terisolasi belum tentu merupakan indikasi untuk terapi, karena tidak semua pasien ini mengembangkan gout. Kadar asam urat tinggi terus menerus, rumit oleh arthritis gout berulang, nefropati, atau subkutan tophi, dapat diturunkan dengan allopurinol, yang menghambat pembentukan asam urat, atau agen uricosuric. Beberapa dokter menyarankan mengukur kadar asam urat urin 24 jam pada pasien yang sedang menjalani diet rendah purin untuk membedakan underexcretors dari overproducers. Namun, terapi disesuaikan dan empiris memiliki hasil yang sama (Terkeltaub, 2003).
Obat-obatan tertentu, terutama diuretik thiazide (lihat Bab 28) dan agen imunosupresan (terutama siklosporin) dapat mengganggu ekskresi asam urat dan dengan demikian meningkatkan risiko gout.
