CURS 10 ONCOLOGIE
CHIMIOTERAPIA: Se bazeaza pe aplicarea unor medicamente care prin interferarea lor cu metabolismul celular si citoliza produsa duc la inhibarea cresterii tumorale. Scopul principal al tratamentelor cu agenti chimioterapici este prevenirea ca celulele canceroase sa se multiplice, sa invadeze, sa metastazeze si in final sa ucida gazda.
hvhgvj Majoritatea citostaticelor actuale isi exercita efectele asupra multiplicarii celulare si cresterii tumorale, deoarece multiplicarea celulara este o caracteristica a celulelor normale si canceroase. Citostaticele exercita efecte toxice asupra tuturor celulelor cu rata rapida de diviziune: maduva osoasa, celulele mucoaselor, celulelor germinale. Scopul selectiei unui citostatic eficace este acela de a identifica agenti citostatici cu efect inhibitor al cresterii tumorale, dar cu efecte minime asupra celulelor normale. Agentii chimioterapici pot fi grupati in functtie de actiunea lor in cicl ul celular; daca celulele sunt in cilul celular activitatea acestora este mai crescuta in anumite faze ale ciclului.
Actiunea citostaticelor in raport cu cilul celular: -
Clasa I – ciclo-nespecifice: actioneaza in toate fazele, inclusiv G0: derivati ai platinei, antracicline
-
-
Clasa II – fazo-specifice: actioneaza numai intr-o anumita faza a ciclului celular: o
G1 – asparaginaza
o
S – antimetaboliti, camptotecine
o
G2 – bleomicina
o
M – alcaloizi de Vinca, taxani
Clasa III – ciclo-specifice: actioneaza in toate fazele cicluluic elular, nu si in G0: alchilati, 5FU.
Pentru citostaticele fazo-specifice (clasa II), cresterea dozei peste anumite limite nu va duce la cresterea efectului antitumoral, intrucat actioneaza numai asupra celulelor aflate intr-o anumita faza a cilului celular. Expunerea prelungita la citostatic poate creste eficacitatea intrucat un numar mai mare de celule va intra in faza in care sunt sensibile la actiunea citostaticului respectiv. Pentru citostaticele fazo-nespecifice (clasele I, III) exista o curba doza-raspuns liniara: cu cat este mai mare cantitatea de citostatic administrata, cu atat este mai mare fractiunea de celule distruse.
Clasificarea citostaticelor:
1. AGENTII ALCHILANTI: actioneaza prin transformarea lor metabolica in produsi intermediari reactivi, proces numit alchilare care formeaza legaturi covalente cu moleculele biologic nucleofilice (care au un exces de electroni). Bazele ADN sunt tinta preferentiala a procesului de alchilare si determina toxicitate predominent hematogena.
REPREZENTANTI: 1.1 Derivati de nitrogen mustar: -
CICLOFOSFAMIDA – unul din cele mai utilizate citostatice; prezinta toxicitate vezicala si determina greturi, varsaturi, alopecie
-
MECLORETAMINA (nitrogen mustar) – unul din primele citostatice utilizate, azi se utilizeaza limitat numai in tratamentul bolii Hodgkin
-
CLORAMBUCILUL (leukeran) – care se utilizeaza in leucemia limfatica cronica, boala Hodgkin
-
MELFALAN – utilizat in mielomul multiplu, cancer de ovar, mamar
-
IFOSFAMIDA – utilizat in sarcoamele de parti moi, LMNH, tumori germinale testiculare
Pentru a preveni toxicitatea vezicala, pacientul va fi hidratat – 2 litri/zi, asociat cu Mesna sodium – 2 mercapto etan sulfonat care asigura uroprotectie.
1.2 Nitrozuree: -
CARMUSTIN – BCNU – efecte adverse: mielosupresia cumulativa care apare la 4-6 saptamani de la tratament
-
LOMUSTIN – CCNU – efecte adverse: stomatita, fibroza pulmonara
-
CARMUSTIN – BCNU si LOMUSTIN – CCNU – in tumorile SNC datorita proprietatii singulare de traversare a barierei hemato-encefalice
-
STREPTOZOCIN – utilizat in carcinomul celulelor insulare pancreatice
1.3 Alchil-sulfonati: -
BUSULFAN – utilizat in leucemia mieloida cronica
1.4 Alti agenti alchilanti: -
DACARBAZINA – in melanomul malign, sarcoame de parti moi, limfoame Hodgkin, nonHodgkin. Prezinta toxicitate digestiva si mielotoxicitate; poate determina sindrom pseudogripal: febra, hipotensiune, mialgii. Extravazarea locala determina durere severa si necroza tesuturilor.
-
PROCARBAZINA sau NATULAN – in BH in protocolul MOPP, se administreaza oral. Alte indicatii: boala non-Hodgkin, mielom multipli, tumori cerebrale, melanom
-
TEMOZOLOMIDA – tumori cerebrale 2. DERIVATI DE PLATINA:
-
CISPLATINUL – Actioneaza in modalitatea unui agent alchilant fazo-nespecific, activ in majoritatea tumorilor solide: cancer de testicul, vezica urinara, ovar, ORL, bronhopulmonar. Are activitate si de radiosensibilizator, dar prezinta toxicitate renala. Se administreaza 50-75 mg/m2/la 3 saptamani. Determina neuro, ototoxicitae, emeza puternica
-
CARBOPLATINUL – analog al cisplatinului, dezvoltat pentru a diminua efectele toxice renale ale cisplatinului. Este mielotoxic si determina trombocitopenie.
-
OXALIPLATIN – neurotoxicitate (neuropatie periferica senzitiva). Indicatii: cancer colo-rectal 3. ANTIBIOTICE ANTITUMORALE SI INTERCALANTE: prin intercalare intre bazele ADN impiedica replicarea si/sau transcrierea ADN-ului.
3.1 ANTRACICLINELE – sunt printre cele mai active citostatice -
ADRIAMICINA – DOXORUBICINA: in neuroblastom, sarcoame de parti moi, san, vezica urinara, bronhopulmonar, limfoame, gastric. Sunt moderat emetogene, puternic cardiotoxice (in fucntie de doza). Insuficienta cardiaca poate apare dupa administrare de Adriamicina. Apar frecvent cardiomiopatii. o
Iv 60-75 mg/m2, in bolus – determina in caz de extravazare accidentala durere, eritem care progreseaza spre necroza atona.
-
EPIDOXORUBICINA (FARMORUBICIN): Marele dezavantaj: efecte cardiotoxice acute si cronice, dependente de doza. Determina alopecie la 3-4 saptamani. 90-120 mg/m2 in bolus la 21-28 zile.
-
DAUNORUBICINA – leucemii acute nonlimfocitare
-
BLEOMICINA – in tumori testiculare, cancere ORL, limfoame, vulva, col uterin. Efecte secundare: leziuni pulmonare si fibroza care sunt dependente de doza, sindroame febrile, hipotensiune.
-
MITOMICINA C – in tumorile solide ale tubului digestiv, cancerele bronhopulminare
-
MITOXANTRON – in leucemii, limfoame, cancere mamare, de prostata hormorezistente, ovariene
-
MITHRAMICINA – in tratamentul hipercalcemiilor din metastazele osoase, tumori germinale testiculare
-
ACTINOMICINA D – in coriocarcinom, nefroblastom 4. ANTIMETABOLITI: Printre primele citostatice introduse in clinica. Exercita efect citostatic interferand competitiv fie cu metabolitii normali, precursorii ADN si ARN, fie cu enzimele catalitice care conduc la sinteza ARN si ADN. Actiunea se exercita in faza S a ciclului celular, mai putin activi in G0.
4.1 Antifolati: -
METOTREXAT – poate fi administrat iv, intrarectal, intraarterial, indicat in limfoame, osteosarcoame
4.2 Analogi pirimidinici: -
5 – FLUOROURACILUL – utilizat in cancerele de colon, mamare, ORL; prezinta toxicitate gastro-intestinala, stomatite, ulceratii, esofagite, diaree
-
CAPECITABINA (Xeloda) – indicat in cancere de colon si mamare. Toxicitate hematologica, stomatita, diaree, eritrodisestezie palmo-plantara. Forma de prezentare – tablete
-
TEGAFUR – asociere de uracil si ftorafur – in tratametnul cancerelor colorectale avansate
-
GEMCITABINA – utilizat in cancerele bronhopulmonare, sfera ORL, pancreas, vezica urinara, ovar
4.3 Analogi purinici: -
FLUDARABINA – este indicat in LLC, limfoame non-Hodgkinene de malignitate joasa
-
6-MERCAPTOPURINA – indicat in leucemii
-
6-TIOGUANINA – indicat in leucemii
4.4 Analogi de adenozina: -
CLADRIBINA – in hemopatii limfoide
4.5 Uree substituita: -
HYDROXIUREEA – utilizata in leucemia mieloida cronica
4.6 Antifolati cu tinte multiple: -
PEMETREXED (Alimta) – cancerul bronhopulmonar non-microcelular
Antimetabolitii prezinta o curba doza-raspuns de aspect neliniar, adica dupa o anumita doza nu sunt distruse mai multe celule in ciuda cresterii dozelor (5FU este o exceptie), spre deosebire de alchilanti. Determina rar mielosupresie severa prelungita si nu c resc riscul de malignitate secundara. 5. PRODUSI NATURALI VEGETALI: Citostatice cu actiune pe microtubulii fusului de diviziune. 5.1 Alcaloizii de Vinca: actioneaza in faza M a ciclului celular, impiedica diviziunea celulara prin legarea de proteinele microtubulilor -
VINCRISTINA, VINBLASTINA – in cancerul bronhopulmonar, hemopatii maligne, ca ncer mamar, testicular
-
VINORELBIN – utilizat in special in cancerul bronhopulmonar non-microcelular
5.2 Taxanii: Determina polimerizarea microtubulilor si stabilizarea sa (inhiba depolimerizarea) -
PACLITAXEL – Derivat din scoarta arborilor din Pacific, Taxus brevifolia. Activitate in cancerele bronhopulmonare non-microcelulare, ovariene, mamare, ORL. Determina o hipersensibilitate manifestata prin hipotensiune arteriala, bronhospasm , dispnee, urticarie cauzate de eliberarea histaminei. Acestea se previn prin administrarea medicatiei antihistaminice cu 30 min inainte si cu 12 si 6 ore inainte de perfuzia cu Paclitaxel se administreaza dexametazona.
-
DOCETAXEL – In cancerul bronhopulmonar, ovar, san, pancreas, prostata. Efecte adverse hematologice: neutropenie, anemie, trombocitopenie, alopecie, greturi, varsaturi, parastezii.
-
CABAZITAXEL – cancer prostata hormonorefractar
HALAVEN (mesilat de eribulin) este un inhibitor non-taxanic al dinamicii microtubulilor, apartinand medicamentelor antineoplazice din clasa halicondrinelor. Din punct de vedere structural, acesta este un analog simplificat al halicondrinei B, un produs natural izolat din buretele de mare Halichondria okadai . Eribulin inhiba faza de crestere a microtubulilor fara sa influenteze faza de scurtare si
sechestreaza tubulina in agregate neproductive. Eribulin isi exercita efectele prin intermediul unui mecanism antimitotic pe baza de tubulina, ducand la blocarea ciclului celular G2/M, ruperea fusurilor mitotice si in cele din urma la apoptoza celulara, dupa blocajul mitotic prelungit. Monoterapia este indicata pentru tratamentul pacientilor cu neoplasm mamar local in stadiu avansat sau metastatic, la care boala a progresat dupa cel putin 2 regimuri chimioterapice pentru boala in stadiu avansat. Tratamentul anterior ar fi trebuit sa includa o antraciclina si un taxan. 5.3 Inhibitorii de topoizomeraza:
Antitopoizomerazice de tip I: -
IRINOTECAN – CPT-11 – indicat in cancere de colon, rect metastazate erezistente la 5-FU, gastric, esofag, bronhopulmonar
-
TOPOTECAN sau HYCAMTIN – Formeaza legaturi covalente cu topoizomeraza I in momentul clivarii ADN-ului, blocand procesul de reparare a ADN bicatenar care prin rupere conduce la moartea celulei. Utilizat in cancerele ovariene metastatice rezistente la alte tratamente, tratamentul cancerelor bronhopulmonare microcelulare si non-microcelulare. Determina neutropenie, trombocitopenie. Se administreaza 1,5 mg/m2, 5 zile consecutiv, la 21 zile interval.
Antitopoizomerazice de tip II:
-
ETOPOSID – VP-16 – activ oral, iv; in protocoalele de PCT in cancere testiculare, bronhopulmonare non-microcelulare, limfoame maligne, leucemii. Se administreaza 100 mg/m2 x 5 zile
CINETICA CELULARA SI VOLUMUL TUMORAL: Eficacitatea si administrarea citostaticelor sunt influentate de diferentele cinetice intre tesuturile normale si tumorale ca si de volumul tumoral. Celulele in proliferare sunt mai sensibile la actiunea citostaticelor, iar diferentele cinetice intre tesuturile tumorale si cele normale conditioneaza marimea dozelor administrate si implicit intensitatea fenomenelor toxice sau gradul de distrugere celulara. Tesuturile normale cu turn-over rapid, cum sunt maduva hematopoetica, mucoasele digestive, parul sau gonadele, sunt foarte sensibile la actiunea citostaticelor pentru care sunt adevarate tesuturi tinta. Reactiile acestor tesuturi sunt cele care in primul rand limiteaza marimea dozelor si ritmul de administrare. Numarul celulelor stem proliferative in tesuturile normale este mai redus decat in tumori, dar dupa o distrugere celulara masiva ele vor reintra in ciclu. Din aceasta cauza, administrarea citostaticelor se recomanda sa se faca in perioade scurte de 24-48 ore, deoarece in cazul unor tratamente prelungite celulele stem atrase in ciclu vor fi distruse in proportie mult mai mare si efectul diferential intre tesutul tumoral si tesuturile normale se pierde, eficacitatea chimioterapiei fiind diminuata. Reluarea administrarii citostaticelor trebuie facuta imediat cand tesuturile tinta normale s-au refacut, intervalul de timp fiind determinat de citostaticul folosit si toxicitatea lui specifica: -
6 saptamani pentru CCNU (toxic trombocitar)
-
2 saptamani pentru ciclofosfamida (toxic hematopoetic)
-
3 saptamani petnru farmorubicin.
Moartea celulelor intr-o proportie intotdeauna constanta pentru aceeasi doza si unitate de timp defineste fenomenul de ucidere sau moarte logaritmica, log Kill, identic cu moartea celulara prin iradiere. Rezulta legea fundamentala a CMT , si anume proportionalitatea inversa intre numarul de
celule sau volumul tumoral si curabilitatea prin citostatice. Caracteristicile cinetice ale tumorii determina alegerea citostaticului. Tumorile cu proliferare rapida sunt mai bine influentate de citostaticele de clasa a II fazo-specifice si a III cic lo-specifice (ciclofosfamida) pentru a nu afecta celuleel stem normale, care in mod obisnuit se afla in faza G0. Tumorile lent proliferative raspund la citostatice din clasa I, ciclo-nespecifice (agenti alchilanti, cisplatin cu tratamente prelungite si i ntermitente.
REZISTENTA LA CITOSTATICE: Rezistenta la citostatice este unul din cele mai frustrante aspecte ale CMT: dupa evolutii extrem de favorabile, de lunga durata, asistam frecvent la resute ale bolii care nu mai respund la nici un citostatic, in timp ce efectul lor asupra tesuturilor normale este la fel de puternic ca si cel initial. Rezistenta la citostatice poate fi temporara sau permanenta.
Rezistenta temporara este expresia unor sanctuarii farmacologice create in anumite zone (spatiu extravascular, tesut cerebral, testicul) datorita unor particularitati ale microvascularizatiei care se opun difuziunii drogului. Rezistenta temporara poate fi secundara unor modificari in cinetica celulara, cunoscand ca sensibilitatea lor este conditionata de pozitia in ciclul celular.
Rezistenta permanenta, de natura genetica, este cea mai importanta, fiind principala cauza a esecurilor CMT. Rezistenta permanenta poate caracteriza de novo c elulele tumorale sau sa fie indusa de o expunere prealabila la unul sau mai multe citostatice.
Rezistenta specifica a unui anumit citostatic Celulele tumorale dupa expunere la un c itostatic pot sa dezvolte rezistenta fata de altele, neinrudite din punct de vedere chimic sau al actiunii lor. Acest fenomen constituie rezistenta multidrog sau pleiotropica, care poate aparea spontan, fara un contact prealabil cu un citostatic, se datoreste amplificarii genei mdr. Doza de citostatice este un factor decisiv in CMT care, corect utilizat, obtine efectul terapeutic maxim. Doza de citostatice se calculeaza in raport cu suprafata corporala a bolnavului, este corelata cu debitul cardiac si rata de perfuzare a rinichilor si ficatului, principalele organe care intervin in detoxifiere si eliminare.
Doza se calculeaza in mg/m2. Scaderea dozelor poate avea efecte dezastruoase in ceea ce priveste rezultatul terapeutic, iar doze cu 20% inferioare valorilor optime reduc cu mai mult de 50% rata vindecarilor. In acelasi timp, este valabil si fenomenul invers: cresterea dozelor c u 30-50& poate produce diferente substantiale in raspuns atat pentru tumorile voluminoase, cat mai ales pentru CMT adjuvanta, situatie in care pot creste semnificativ frecventa si durata supravietuitorilor fara resute.
Intensitatea dozei este definita ca nivelul de citostatic administrat in unitatea de timp, exprimat in mg/mm2/saptamana, in functie de calea de administrare. Intensitatea dozei in polichimioterapie se raporteaza fata de o schema standard.
Principiilor asocierii chimioterapicelor: -
Sa determine efect tumoricid maxim, cu o toxicitate minima pentru gazda pentru fiecare citostatic din asociatie.
-
Sa ofere un spectru de actiune care sa includa si subpopulatiile chimiorezistente dintr-o tumora
-
Sa previna sau sa intarzie aparitia unor noi clone celulare citostatic – rezistente
Alegerea unei scheme de chimioterapie este condusa dupa urmatoarele principii: -
In asocierile de citostatice se aleg cei mai activi agenti in monochimioterapie, de preferinta acele citostatice care induc remisiune completa
-
Se aleg citostatice cu mecanisme diferite de actiune pentru a aobtine ef ecte aditive sau sinergice asupra tumorii
-
Citostaticele trebuie administrate in doze si scheme optime
-
Intervalele de timp intre administrari vor fi cat mai scurte posibil, dar fara a determina toxicitate asupra tesuturilor sensibile
CONTRAINDICATIILE TRATAMETNULUI CHIMIOTERAPIC: Contraindicatii absolute: -
Boala neoplazica in stadiu terminal
-
Administrarea la gravide (se initiaza tratametnul numai dupa intreruperea sarcinii)
-
Bolnavii denutriti, casectici, comatosi
-
Pacientii cu neoplasme curabile prin interventie chirurgicala sau radioterapie curativa
-
Insuficienta medulara recenta: neutrofile < 1500, trombocite < 100.000, HB < 8g/dl
Contraindicatii relative: -
Grade severe de insuficienta renala, hepatica, cardiaca dozele de citostatice se administreaza in functie de valoarea constantelor biologice
-
Asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infectii severe, tulburari psihice
-
In caz de asociere cu boala neoplazica a unor afectiuni care pot fi agravate de administrarea citostaticelor (ex: fibroza pulmonara poate fi agravata de administrarea Bleomicinei)
-
Chimiorezistenta tumorii
-
Copii de varsta sub 3 luni
-
Pacienti necooperanti
-
Persoane varstnice, debilitate, depresie psihica sau lipsa de cooperare
-
Varsta mai mare de 75 ani
-
Anemie sub 8 g/dl, hiponatremie
Efectele toxice acute ale medicatiei citostatice: O anumita toxicitate este inerenta si trebuie acceptata datorita lezarii cu predilectie a tesuturilor rapid proliferative, respectiv maduva hematopoetica, mucoasele digestive, tegumentele si fanerele sau gonadele. Fenomenele toxice sunt in m are parte reversibile, in general cele la nivelul tesuturilor cu turn-over crescut si organismul se reface mai mult sau putin rapid in functie de particularitatile farmacodinamice ale citostaticului. Fenomenele toxice determina limitarea atat a dozei cat si ritmului de administrare a citostaticului, dar fara aceste reactii secundare o chimioterapie nu poate fi eficace.
TOXICITATEA HEMATOLOGICA: -
Este cea mai frecventa dintre toxicitati si este legata de utilizarea majoritatii citostaticelor.
-
Exceptie: Bleomicina, VCR, Asparaginaza
-
Afecteaza toate liniile hematopoetice
-
Dupa administrarea citostaticului: o
Leucocitele scad cel mai rapid datorita duratei de viata foarte scurt de 1-2 zile
-
o
Urmeaza trombocitele de 4-7 zile
o
Foarte rar scad eritrocitele, durata de viata 120 zile
Scaderea leucocitelor are loc progresiv, incepand din zilele 3-4 pana cand ajung la o valoare minima sau nadir, in zilele 7-10 dupa care se refac treptat
-
Revenirea la normal a numarului de leucocite se face in 3-4 saptamani, cu exceptia nitrozureelor, pentru care este necesara o perioada mai lunga de 6-7 saptamani.
-
Pe linie eritrocitara – anemii (ce justifica administrarea de concemtrat eritrocitar, eritropoetina)
-
Linia alba: neutropenii care pot determina infectii
-
Linia plachetara: trombocitopenii implica risc de hemoragii la valori <100.000/mm3 – tratament specific, corticoterapie; >50.000/mm3 nu necesita tratament specific – administrarea de concentrate plachetare
TOXICITATEA DIGESTIVA: -
Este mai putin grava ca toxicitatea hematologica
-
Rareori impune suspendarea tratametnului, dar poate fi foarte suparatoare pentru pacient, incat sa determine pacientul sa refuze sa continue tratamentul, respectiv lipsa de complianta.
Manifestari: -
Greturi, varsaturi mai ales dupa CDDP, DTIC, Antracicline, Alchilanti, Metotrexat, 5-FU.
-
Varsaturile sunt acute, intarziate, care apar dupa 48 si anticipatorii (inainte de a incepe chimioterapia)
-
Diaree dupa 5-FU, CPT-11
-
Constipatie dupa alcaloizii de Vinca care produc un ileus paralitic prin toxicitate neurologica
-
Toxicitate mucoasa mai ales dupa MTX
Toxicitatea digestiva este datorata lezarii constante de c atre citostatice a mucoasei intestinului subtire, ale carui celule epiteliale prezinta un turn-over rapid.
TOXICITATEA CARDIACA: -
Disfunctia VS
-
Ischemia miocardica
-
HTA
-
Prelungirea intervalului QTc
Disfunctia ventriculului stang: -
Cardiotoxicitatea indusa de antracicline
-
Acuta imediat dupa perfuzia cu antracicline, de obicei reversibila
-
Forma cronica progresiva cu debut precoce pe parcursul terapiei sau in primul an de tratament
-
Forma cronica progresiva cu debut tardiv apare la cel putin 1 an dupa incheierea tratamentului, in unele cazuri nu se asociaza cu manifestarile clinice pana la 10-20 ani dupa prima doza de tratament
Agentii alchilanti: -
Ciclofosfamida – revarsate pericardice, miopericardita
-
Ifosfamida – poate induce IC
Ischemia cardiaca: -
Antimetaboliti – 5-FU: 1-68%
-
Inhibitori ai polimerizarii tubulilor – Paclitaxel – ischemie si infarct miocardic – 5% pacienti
-
Agenti endocrini – inhibitori ai aromatazei
-
Agentii tintiti Sunitinib – leziuni ischemice cardiace
-
Inhibitori VEGH – Bevacizumab
-
Rata HTA depinde si de factori ce tin de pacient inclusiv varsta, comorbiditati
HTA:
Toxicitatea pulmonara – complicatia cea mai grava este fibroza pulmonara produsa de Bleomicina si Gemcitabina.
Nefrotoxicitatea si cistita hemoragica - Insuficienta renala dupa Cisplatin, Metotrexat (in doze mari) Toxicitatea vezicala este frecventa dupa ciclofosfamida si mai ales dupa ifosfamida, datorita produsului lor metabolic, acroleina. Acumularea in vezica determina toxicitate locala, care se manifesta sub forma unei cistite banale cu disurie, polakiurie, dar fara febra sau hematurie.
Toxicitate mucoasa: Stomatita – dupa Metotrexat, 5-FU, mai rar alterare gust, xerostomie, esofagita.
Alopecia: -
Este semnul cel evident al toxicitatii, dar si al eficacitatii chimioterapiei
-
Este temporara, cu durata variabila in functie de administrare
-
Apare dupa antracicline, ciclofosfamida, vincristin
Modificari cutanate: -
Leziuni eritematoase sau urticariforme
-
Necroza la locul administrarii determinata de extravazarea citostaticului dupa Adriamicina, Actinomicina D, Melfalan, Taxani
-
Pot fi generalizate sau localizate in zona de administrare
-
Ele apar la cateva ore dupa injectare si dispar apoi spontan
-
Alte leziuni pot fi hiperpigmentari care pot persista 2-3 saptamani dupa chimioterapie
Efecte toxice cronice
Manifestari toxice hepatice determinate de Metotrexat si Citarabina. Manifestarile constau in dureri abdominale superioare, hepatomegalie, ascita, icter, crestere ponderala.
Toxicitatea neurologica periferica se manifesta sub forma: neuropatii – polinevrite si sindroamelor subocluzive: Vincristin, Cisplatin, Taxani, Oxaliplatin
Tulburari psihice – procarbazina Surditate – cisplatin Complicatii tardive: Al doilea cancer – riscul unui al doilea cancer (mai frecvent o leucemie acuta sau un limfom nonHodgkin) dupa chimioterapie este crescut in cazul utilizarii unor agenti alchilanti, care au si proprietati mutagenice, de exemplu mustargen, procarbazina.
Sterilitate – riscul sterilitatii dupa chimioterapie depinde de citostaticele folosite (mai mare la alchilanti), de dozele acestora, iar la femei creste cu varsta.
Depresie imunologica
MODALITATI DE ADMINISTRARE A CMT Intravenoasa: -
In bolus
-
Perfuzie
-
In perfuzie continua
CMT IN PERFUZIE CONTINUA se administreaza timp de 48-120 ore, cu sisteme de pompa programabila care permit mentinerea unei expuneri prelungite a celulelor tumorale la agentii citotoxici si totodata o ameliorare a tolerantei pacientului la efectele secundare imediate ale citostaticelor (mai ales toxicitatea hematologica). Citostaticele utilizate sunt 5-FU, CDDP, ADR.
CMT INTRAPERITONEALA este un mijloc de a obtine o concentratie crescuta de substante citotoxice in contact direct cu seroasa peritoneala. Sunt utilizate in special in cancere digestive si ovariene: 5FU, CDDP, Taxol, Thiotepa.
CMT INTRAVEZICALA CMT INTRAARTERIALA consta in admistrarea citostaticului direct in artera nutritiva a tumorii, dupa introducerea unui cateter intraarterial pe cale chirurgicala sau radiologica, permitand cresterea concentratiei intratumorale a produselor citotoxice si expunerea minima sistemica la efectele secundare. Cele mai utilizate localizari sunt metastazele hepatice, tumorile hepatice primitive, tumorile cerebrale recidivate, sarcoamele extremitatilor.
CMT ORALA scopul acestei modalitati terapeutice este acela de a obtine o durata de expunere mai lunga la medicament si reprezinta o modalitate comoda de administrare in conditiile de ambulator
lac ei cu status biologic depreciat. Cele mai frecvente citostatice utilizate sunt Lomustina (CCNU), Capecitabina (Xeloda).
CMT INTENSIVA (high dose) se bazeaza pe cresterea cantitatii de citostatic administrata pe unitatea de timp (saptamana) pentru a permite ameliorarea nivelurilor de raspuns si prelungirea supravietuirii. Se poate realiza fie prin cresterea dozelor de medicament, fie prin scurtarea intervalului dintre administrari sau asociind cele doua modalitati. Administrarea factorilor de crestere hematopoetici si a celulelor stem hematopoetice periferice a permis cresterea dozelor unor agenti citostatici.
HORMONOTERAPIA Este definita ca tratametnul tumorilor hormono-dependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea actiunii acestora la nivel celular. Principalele cancere hormono-dependente sunt: san, prostata, endometru, in mai mica masura tiroida. Diversele metode de HT pot fi grupate in 2 mari categorii: -
HT ablativa - in cancerele de san si prostata
-
HT aditiva – in cancerele san, prostat, endometru
-
HT de frenare – in cancerul tiroidian
Hormonoterapia ablativa sau subpresiva: consta in suprimarea unei secretii hormonale prin chirurgie sau iradiere -
castrarea ovariana sau radiologica in cancerele mamare
-
orhiectomia in cancerele de prostata
Indicata in cazurile avansate cu metastaze osoase. Interventia chirurgicala suprima 95% din secretia de testosteron cu rezultate asemanatoare tratamentelor cu estrogeni, dar li psita de efectele secundare ale acestora. In 50% se obtine involutia prostatei si un efect antialgic net asupra metastazelor osoase. Durata remisiunii este insa limitata la 1-2 ani si spre deosebire de anexectomie, raspunsul initial nu poate fi repetat de alte tratamente hormonale.
Hormonoterapia aditiva: utilizeaza hormoni sexuali si derivatii lor de sinteza sau compusii nesteroidici. Actiunea lor poate fi competitiva sau primitiva. HT competitiva se realizeaza cu compusi care au afinitate crescuta pentru receptorii citosolici, ceea ce le permite sa se substitue hormonilor respectivi. Totodata aceasta substituire declanseaza al doilea mecanism de inhibitie a stimulilor hipofizari tropi corespunzatori.
Estrogenii: folositi mult in trecut in tratamentul cancerelor mamare metastazate si in cancerele de prostata metastazate. Azi se folosesc mult mai putin datorita efectelor secundare cardiovasculare. Preparate utilizate: estradiol, dietilstibestrol, clorotrianisen (TACE), estramustin este o combinatie de estrogen + agent alchilant.
Androgenii: au fost utilizati in cancerul mamar insa datorita rezultatelor modeste nu se mai folosesc. Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhiba cancerul mamar este necunoscut desi dovezi experimentale si clinice evidentiaza inhibitia hormonilor gonadotrofinici hipofizari si productia de estrogeni. Preparatele disponibile sunt: testosteron propionat.
Progestativi: modul de actiune este indirect asupra axului hipotalamo-hipofizar si consta in inhibarea prohormonilor gonadotrofici hipofizari si o actiune directa de inhibare a proliferarii celulare. -
Megastrol acetat (Megace)
-
Medroxiprogesteron acetat (Farlutal) : sunt preparatele cele mai utilizate in linia a II-a si a III-a de tratametn hormonal
-
Medroxiprogesteronul determina si o crestere a apertitului si castig ponderal, motiv pentru care sunt utilizate si in terapia simptomatica.
Antiestrogenii: inhiba proliferarea celulara prin mecanism de competitie blocand receptorii de estrogeni. Medicamentul cel mai utilizat este Tamoxifenul. Alte preparate de generatia a II-a sunt:
Toremifen, Raloxifen. Fulvestrat – antagonist competitiv a RE, indicat in neoplasmul mamar avansat loco-regional sau metastazat, cu RE prezenti. Afinitate de 100 de ori mai mare pentru RE fata de tamoxifen, inhiba complet expresia RE. In cancerele mamare avansate Tamoxifenul este utilizat ca prima linie de tratametn la pecientele cu cancer mamar metastazat, cu receptori de estrogeni si progesteroni pozitivi, determinand rate de raspuns de 60-70%. Tamoxifenul se fixeaza de receptorii estrogenici din citosolul tumoral pe care il blocheaza. Impiedica actiunea estrogenilor, ceea ce determina inhibarea cresterii tumorilor de san estrogen-dependete.
Reactii adverse: -
Evenimente trombembolice – inclusiv tromboza venoasa profunda sau embolie pulmonara – riscul acestora creste cand tamoxifen este coadministrat cu citostatice
-
Modificari endometriale, inclusiv hiperplazie, polipi, c ancer endometrial, sarcom uterin
-
Modificari ale nivelului enzimelor hepatice sau anomalii hepatice mai
-
Agranulocitoza asociata necrozei hepatocitare
Antiandrogenii: -
Steroidieni (acetatul de cyproteron)
-
Nesteroidieni flutamidul (Flutamid, Bicalutamid)
-
Acestia actioneaza supra dihidrotestosteronului prin blocarea receptorilor citozolici si nucleari
Hormonoterapia privativa: determina o blocare a surselor de hormoni fie prin: suprimarea stimulilor hipofizari prin acelasi mecanism de reglare (analogi LH-RL), fie prin blocarea sintezei hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii antiaromatazici).
Inhibitorii functiei hipofizare si gonadice (analogi LH -RH): Determina o forma de castrare chimica ce poate fi reversibila daca se aplica pe o perioada limitata de timp (sub un an). Analogii LH-RH disponibili sunt: Leuprorelin acetat (Eligard), Goserelin acetat
(Zoladex), Triptorelina (Diphereline). Indicatiile analogilor LH-RH sunt cancerele de prostata avansate, cancerele mamare avansate la femeile in premenopauza. Determina scaderea nivelelor testosteronului si estrogenilor cu rezultate echivalente cu cele obtinute prin castrare chirurgicala. Se
produce o hipofizectomie farmacologica selectiva si reversibila pentru ca nu afecteaza secretia endocrina a celorlalte glande si care se mentine atat timp cat se administreaza acesti analogi.
Inhibitori ai functiei suprarenale si inhibitorii aromatazei: Androgenii circulanti secretati de suprarenala sunt convertiti in estrogeni sub actiunea enzimei aromataza care converteste androgenii la estrogeni. Aromataza se gaseste nu numai in suprerenale, dar si in unele tesuturi precum tesutul adipos, ovare, muschi, glanda mamara. Antiaromatazele determina o suprarenalectomie chimica si in acelasi timp blocarea aromatazei periferice a estrogenilor. Din acestia fac parte: -
Inhibitorii nesteroidieni de generatia I – Aminoglutetimid
-
Inhibitorii nesteroidieni de generatia a II-a – Fadrozol, Anastrazol (Arimidex), Letrozol
-
Inhibitori steroidieni – Formestan, Exemestan
Abiraterona – antiandrogen steroidian, inhibitor al sintezei de androgeni – in cancerul de prostata rezistent la castrare (hormono-rezistent).
Hormonoterapia frenatorie: Dupa tiroidectomie pentru cancer tiroidian, se administreaza hormoni tiroidieni cu scopul de a inhiba secretia hipofizara de TSH (care reprezinta un factor de crestere pentru carcinoamele tiroidiene).
Analogi somatostatinici: ocreotid, lanreotid Analogi somatostatinici – sunt utilizati in tratametnul tumorii neuroendocrine pe baza identificarii receptorilor pentru somatostatin in 80-90% din acestea, mai ales cand se manifesta sindromul carcinoid.
Terapiile biologice: Cuprind acele tratamente antitumorale care utilizeaza act iunea mecanismelor naturale de aparare ale organismului impotriva tumorii si /sau substante implicate in diferentierea, proliferarea si activitatea celulelor imune.
