Facultad de Ciencias Biológicas Departamento de Ciencias Biológicas
Acción y Resistencia de Antifúngicos
DEFINICIÓN El concepto de agente antififú úngico o antimicótico engloba cualquier sustancia capaz de producir una alteración tal de las estructuras de una célula fúngica que consiga inhibir su desarrollo, alterando su viabilidad o capacidad de supervivencia,, directa o indirectamente, lo que facilita el supervivencia funcionamiento de los sistemas de defensa del huésped.
Pared Fúngica
Moléculas target
Membrana Plasmática
ESTRUCTURA: - Fosf Fosfol olíp ípid idos os - Prot Proteí eína nass - Ergosterol:
Molécula target de la mayoría de los antifúngicos: * Polienos (anfotericina B) * Azoles Azoles (fluconazol, voriconazol) * Alilaminas Alilaminas (terbinafina)
Historia de los Antifúngicos Antifúngicos La síntesis de estos fármacos comenzó en el siglo XX y desde entonces no ha cesado el diseño de nuevas moléculas para combatir a las infecciones fúngicas invasoras.
2010
Inhibición de la formación de1,3-B-D glucano
Pared celular
Clasificación de los antifúngicos Los antimicóticos incluye una amplia variedad de sustancias con diferentes estructuras químicas y mecanismos de acción. La clasificación se realiza según criterios ios conven vencion ionales de acuerdo a su: • •
E s t r u c t u r a : polienos, polienos, azoles, alilaminas, alilaminas, entre otros. Origen: sustancias producidas por organismos vivos o
derivados de síntesis química. • •
Espectro de acc a cc ió ión: n: amplio o restringido Sitio d e acc a cc ió ión: n: membrana celular, pared fúngica, ARN.
Tipos de Antimicóticos y Clasificación C lasificación química
Antimicóticos Clásicos
ANTIFÚNGICOS •
•
La mayoría mayoría de los los antifúngicos antifúngicos actúan sobre sobre la síntesis síntesis o función de membrana y pared celular. No existen No existen antifúngicos de inhibidores de síntesis proteica proteica Sin que actúen sobre las proteínas de las demás células eucariotas.
ANTIFÚNGICOS
ANTIFÚNGICOS •
•
Los compuestos AZOL inhiben la síntesis de membrana celular a partir de la enzima demetilasa, la cual es importante en la síntesis del esterol. La anfotericina B y la nistatina inhiben la función de membrana, estos compuestos se unen a esteroles de membrana, produciendo la salida del contenido celular con la consecuente consec uente muerte celular. celular.
ANTIFÚNGICOS Pared y membrana
ANTIFÚNGICOS Micosis superficiales, cutáneas y subcutáneas.
•
Infección
Antimicótico de elección
Vía de administración
Tiña (dermatofitos)
Griseofulvina ketoconazol
Oral Oral
Candidiasis
Fluconazol Nistatina
Oral Tópico
ANTIFÚNGICOS Micosis profundas.
•
Infección
Antimicótico de elección
Vía de administración
Histoplasmosis
Ketoconazol
Oral
Blastomicosis
Ketoconazol
Oral
Coccidioimicosis
Ketoconazol
Oral
Paracoccidioimocosis
Ketoconazol
Oral
Aspergilosis
Amfotericina
I.V. I.V.
Candidiasis
Fluconazol Amfotericina B1 Flucitisina
Oral I.V. Oral
Criptococcosis
Amfotericina B1 Flucitosina
I.V. Oral
PRUEBAS DE SENSIBILIDAD Hay dos estándares internacionales: el Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI), EU, y el estándar europeo (EUCAST). En levaduras es más fácil estandarizar la técnica que en hongos filamentosos. Se debe solicitar un estudio de sensibilidad a los ATF ATF en las siguientes situaciones: Fracaso terapéutico; Enfermos que han recibido profilaxis previa, debido a que se pueden seleccionar poblaciones más resistentes; En caso de aislar una especie poco frecuente, con sensibilidad in
vitro desconocida (por ej., cuando aparece una Candida poco común,
que no se puede identificar con facilidad en el laboratorio).
FACTORES EPIDEMIOLOGICOS Y CLINICOS DE LA RESISTENCIA Es importante identificar levaduras y hongos filamentosos a nivel de especie, ya que algunos presentan distinta sensibilidad a ciertos fármacos.
ANFOTERICINA B Resistencia intrínseca: Fusarium, Trichosporon,Scedosporium Resistencia secundaria: C. lusitaniae, C. guillermondii, C. parapsilosis
Mecanismos de Resistencia: * Reducción en la biosíntesis del ergosterol * Síntesis alternativa de esteroles que limitan la capacidad de ATF ATF de interactuar con la membrana citoplasmática
FLUCONAZOL Resistencia intrínseca: C. krusei, Aspergillus, Sporothrix, Rhizopus. Otros hongos filamentosos
Resistencia secundaria: C. glabrata y C. guillermondii
Vacuna contra la candidiasis Ca nd ida albic al bic ans Vacunación para el hongo Cand NDV-3, NDV-3, a recombinant alum-adjuvanted alum-adjuvanted vaccine for Candida and Stap Staphy hylo loco cocc ccus us aure aureus us,, is safe safe and and imm immunog unogen enic ic in heal health thy y adul adults ts.. Schmidt CS, White CJ, Ibrahim AS, Filler SG, Fu Y, Yeaman MR, et al. Vaccine 2012; 30:7594-600
Cecilia Tapia P. Programa de Microbiología y Micología, Instituto de Ciencias Biomédicas Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Rev Chilena Infectol 2013; 30 (1): 109-110 www.sochinf.cl
Mecanismos de Acción de Antivirales
DEFINICIÓN Los antivirales son un tipo de fármaco usado para el tratamiento de infe infecc ccio ione ness prod produc ucid idas as por por viru virus. s. Tal como los antibióticos (específicos para bacteria), existen antivirales específicos para distintos tipos de virus. Son relativamente inocuos para el huésped (hay excepciones), por lo que su aplicación es relativamente segura segura.. Deben distinguirse de los viricidas, que son compuestos químicos que destruyen las part partíc ícul ulas as vira virale less pres presen ente tess en el ambi ambien ente te..
Fármacos antivirales. Antecedentes Los Fármacos Antivirales deben tener un alto grado de selectividad selectividad..
No existe un compuesto anti-viral capaz de inhi inhibi birr comp comple leta tame ment ntee la replicación de un virus. Esto hace indispensable el funcionamiento del sist sistem ema a inmun nmune e para para cont contro rola larr la infe infecc cció ión n ( competenc competencia ia inmunoló inmunológica gica). Los Los viru viruss pued pueden en desa desarr rrol olla lar r resistencias resistencias.. La mayoría no son eficaces sobre los virus latentes.
Problemas de la terapia antivírica •
•
•
Los virus son parásitos intracelulares obligados Utilizan la maquinaria celular para su replicación La terapia debe estar dirigida a: –
–
Estructuras víricas claves para la replicación Estimulación de la respuesta inmunitaria innata
Terapia antivírica Inte Interf rfie iere re con: con: •
•
Una función vírica específica, ej. Una enzima codificada por el viru irus. Una fu func nció ión n ce celu lula lar r q que el virus necesita para replicar. Si int interfie fiere con una función cel celular: Debe ser crucial para el virus, pero no para la célula. o Sólo la célula infectada debe morir (Activación de la droga sólo en célula infectada) •
•
Ejemplos de Virus que se tratan con Antivirales •
•
•
•
•
•
•
•
•
Virus Herpes simple Virus Varicela Zoster Citomegalovirus Virus de la Inmunodeficiencia Humana Virus de la influenza A y B Virus Respiratorio Sincicial Virus de las Hepatitis B y C Papilomavirus Picornavirus
Antivirales en la Replicación Replicación Viral Viral
Antivirales en la Replicación Replicación Viral Viral
Nuevos Fármacos Antivirales Antivirales El diseño de los antivirales modernos busca identificar las pr prot oteí eína nass vir viral ales es,, que pueden ser debilitadas. Éstas deberían ser generalmente distintas de las proteínas humanas o sólo partes de ellas, para reducir la probabilidad de los efecto efe ctoss secu secunda ndario rioss. Lo ideal sería que los blancos a contrarrestar, deberían ser com comunes para muchas variedades de un vir virus o inclu cluso entre diferentes especies de virus en la misma familia, de tal manera que un único medicamento tendría una alta alta efecti efectivid vidad. ad. Una de las las caracte cterísti sticas cas más desal salentadoras en la quimioterapia antiti-vir viral es la ineficiencia de una una molé molécu cula la anti anti-v -vir iral al de in inhi hibi birr co comp mple leta tame ment nte e la repl replic icac ació ión n vira viral.l. La actividad anti-viral tiende a producir una reducción de 100 a 1000 veces el títu títullo de partícu ículas virales; sin embargo, es posible que algunas partícu ículas virales sobr sobrev eviv ivan an.. Esto Esto es impo import rta ante nte en pacie acien ntes tes inm inmunc uncomp omprom rometi etidos dos VIH VIH,, los cuales son incapaces de erradicar erradicar la la infe infecc cció ión n vira viral.l.
Agentes antivirales más comunes, inhibidores inhibidores de la replicación ACICLOVIR (ACV) Es un nucleósido sintético de guanina. Se activa en las células mediante fosforilación. HSV. Inhibe la replicación de HSV. tiene activid actividad ad antianti-vir viral al contr contraa otros otros Herpes virus, virus, tales ACV tiene como Varicela como Varicela Zoster Virus y Virus y Epstein-Barr Epstein-Barr Virus. Virus.
Agentes antivirales más comunes, inhibidores inhibidores de la replicación GANCICLOVIR. Nucleósido de guanina similar a aciclovir. Actúa inhibiendo la replicación del DNA Actúa inhibiendo viral.. viral nciclovires un inhibi hibid dor in vitro Ganci potent potentee contr contraa herpesv herpesviru irus, s, incluy incluyend endo o CMV. Posee osee acti activi vida dad d contr ontraa ot otrros viru viruss de DNA, DNA, como como Adenovirus. Adenovirus. Es más activo contra CMV CMV,, comparado con aciclovir. Se utiliza con frecuencia en el tratamiento tratamiento de infecciones severas con CMV en pacientes inmunocomprometidos. Se han reportado cepas de CMV resistentes a Ganciclovir en estos pacientes.
Resistencia contra los antivíricos •
•
El mecanismo principal de resistencia frente a los antivíricos es la modif mod ific icac ació ión n de la mol moléc écul ulaa bl blan anco co.. Esto ocurre a través de mutaciones.. mutaciones Las mutaciones en el genoma de un virus están determinadas por varios factores:
Velo Veloci cida dad d de repl replic icac ació ión n del del viru virus: s: A mayo mayorr repl replic icac ació ión n vira viral, l, más más frecuentes se hacen las mutaciones. Selecció Selección n por el uso de la droga: droga: Mientras Mientras más largo largo sea el tratamient tratamiento, o, más frecuentes se hacen las mutaciones que generan que generan resistencia. resistencia. Velocida idad d de ap apar aric ició ión n de las las mutac mutacio ione nes: s: En gener general al lo loss viru viruss cuyo cuyo Veloc genoma es RNA de RNA de hebra simple mutan simple mutan mucho más rápida rápidamente mente que que los virus cuyo material genético es DNA (¿Por qué?) Velocidad de mutación de distintos genes: Se ha visto que dentro del geno genoma ma de un viru virus, s, exis existe ten n genes que son más más pr prope openso nsoss a su sufr frir ir mutaciones.. mutaciones
Terapia contra VIH Tiene por objetivo limi limittar la cap apac acid idad ad reproductiva de del virus, no eliminarlo directamente. Esto se consigue con: fármacos que inhiben la tran tr ansc scri ript ptas asee inve in vers rsaa y la proteasa, proteasa, indispensables para su reproducción La terapia La terapia anti-HIV anti-HIV es complicada es complicada por por el hecho de que el genoma el genoma viral se viral se incorpora incorpora al al genoma de la célul célulaa hos hosped peder eraa po por un período prolongado, hasta que es reactivado. A pesar de los esfuerzos, el HIV no ha sido complet completamen amente te erradic erradicado; ado; además, además, existe existe la posibilidad de que nunca se presente la infección infección y la célula muera con el virus.
Terapia contra VIH HIV Agentes Anti-Retrovirales A. Inhi Inhibi bido dorres de la RT RT,, tipo tipo y nucle nucleót ótid idos os (INT (INTR): R): Zido Zidovu vudi dina na,, Dida Didano nosi sina na,, Zalcitabina, Emtricitabina, Lamivudina, Tenofovir, Abacavir.
B. Inhibidores B. Inhibidores de la RT, RT, no nucleósidos (INNTR): Nevirapina, Efavirenz, Efavirenz, Etravirina Etravirina y Rilpivirina. C. Inhibidores C. Inhibidores de la Proteasa IP, IP, (MVC) Lapinovir/Ritonavir, Saquinavir, Ritonavir, Atazanavir, Atazanavir, Fosamprenavir Fos amprenavir y Darunavir Dar unavir.. D. Inhibidores D. Inhibidores de la Fusión de Fusión de HIV (ENF). ( ENF). Enfuvirtide, Maraviroc. Maraviroc. E. Inhibidor E. Inhibidor de la enzima Integr Integrasa asa (INI): (INI): Elvitegravir, Cobicistat
Terapia contra VIH
Terapia antiviral Inmunoglobulinas Terapia con Inmunogl oglobu bullinas preformados).
(Ig) Ig).
Inmu nmunida dad d
pasiva
(anticuer uerpo poss
Las Igs son utilizadas como profilácticos para prevenir infecciones virales en individuos expuestos; se expuestos; se unen a la partícula viral e impiden la unión y entrada en la célula susceptible. susceptible. El efecto El efecto protector es corto, corto, debido a que el organismo las metaboliza. Igs"Normales . Contienen bajos títulos de anticuerpos contra un amplio rango de viru viruss hu huma mano nos. s. Se usan usan como omo profilácticos contr contra: a: HAV HAV, pa parv rvovi oviru russ y enterovirus (en neonatos). También han sido útiles como protección como protección pasiva pasiva en pacientes infantiles infectados con HIV. HIV. ”
Igs Hiperinmune . Cont Contie iene nen n alt altos títu título loss de an anti ticu cuer erpo poss con ontr traa un viru viruss particular. Han sido utilizados contra: VZV en la prevención la prevención de de varicela en niños y neonatos inmunocomprometidos, rabia en humanos que han sido mordidos por animales, y HBV. HBV. “
”
Terapia antiviral Interferón Agente antivírico sintetizado por células vivas como resultado de una infección vírica, bacteriana, parasitaria o por cont ontacto de esas células con cierto ciertoss compue compuesto stoss induct inductore ores. s.
Los interferones fueron identificados como proteínas secretadas por células infectadas por virus que son capaces de proteger de la infección viral a otras células, debido a que los interferones estimulan en las células no infectadas la producción de proteínas que inhiben la replicación de diferentes tipos de viru irus.
