Solemne III, Bioquímica CLASE 12: LÍPIDOS Y ÁCIDOS GRASOS Los lípidos cumplen las siguientes funciones en nuestro organismo:
Son una fuente de almacenamiento de energía : Se obtiene más energía desde los lípidos que desde la glucosa, sin embargo, es un proceso mucho más largo y lento. Es el mayor constituyente de las membranas, las cuales presentan fosfolípidos en toda su estructura. Sirven como pigmentos (retinal, caroteno). Pueden actuar como cofactores (vitamina K). Sirven como detergentes (sales biliares). Las sales biliares son producidas por la vesícula biliar, y son un derivado del colesterol, por lo que separan las grasas (emulsionan). Convierte una gota de grasas a gotitas que serán absorbidas. Producen hormonas (derivados de la vitamina D). Son mensajeros extracelulares (eicosanoides) e intracelulares (fosfotilinositol). Transportadores de electrones.
Como almacén de energía los ácidos grasos pueden ser saturados, es decir, que no presentan dobles enlaces, o insaturados cuando sí los presentan. La colita del ácido graso no presenta carga por lo que es hidrofóbica, mientras que la cabeza sí presenta carga por lo que es hidrofílica. Los ácidos grasos son anfipáticos, presenta partes con carga y otras sin. En los ácidos grasos insaturados los átomos se encuentran alejados, por lo que presentan una consistencia aceitosa, son líquidos. Sin embargo, los átomos de los ácidos grasos saturados se encuentran muy unidos otorgándole una consistencia cerosa, son sólidos y lineales. El doble enlace hace que la estructura se doble, por lo que, aleja los átomos entre sí. La fórmula general de un ácido graso saturado es CH 3(CH2)nCOOH donde n corresponde al número de CH 2 que se encuentran entre medio del grupo metilo (CH 3) y el grupo carboxilo (COOH). Por otro lado, la fórmula general de de un ácido graso insaturado es CH3(CH2)n(CH=CH)mCOOH donde n corresponde al número de CH 2 entre los extremos, y m corresponde al número de dobles enlaces que presenta el ácido graso. La fórmula para representar el número de carbonos y de dobles enlaces es: n° de carbonos : n° de dobles enlaces ( △UBICACIÓN DOBLE ENLACE). El doble enlace de tipo cis se encuentra e la mayoría de los ácidos grasos insaturados naturales, sin embargo, el doble enlace trans es poco frecuente y mientras más ácidos grasos trans más difícil es separarlos debido a que son lineales igual que los ácidos grasos saturados, y son so n sólidos.
Pregunta Solemne: El ácido graso palmitato es el más importante y posee 16 carbonos.
Las grasas y carbohidratos de nuestra dieta van hacia el tejido adiposo. Las placas de ateroma son la acumulación de lípidos en una arteria, aquella acumulación reduce el calibre del vaso sanguíneo, por lo que, la presión aumenta. Es por ello que la presión sanguínea aumenta aumenta con los años, a medida que aumenta la cantidad de grasa acumulada.
Los ácidos grasos se almacenan como triglicérido, que corresponde a la unión de un glicerol y tres ácidos grasos, los cuales son elegidos debido a la proximidad al momento de producir el triglicérido. Los ácidos grasos como fuente de energía comúnmente son organizados en la forma de triglicéridos (grasas) que actúan como fuente de almacenamiento de energía y aislante. No presenta carga, dado que el glicerol presenta grupo s OH’s que se unen a cada cabecita de los ácidos grasos, perdiendo así toda la carga. Los esteroles son lípidos presentes en las membranas celulares y son precursores de moléculas con importantes roles biológicos. El colesterol es un precursor para la formación de hormonas tipo esteroidales como lo son las hormonas sexuales. Estas hormonas esteroidales se diferencian según lo que sale del núcleo, que corresponde al grupo esterol. La mayoría de los lípidos se transportan como lipoproteínas en la sangre. Estas lipoproteínas están compuestas por una proteína que es reconocida por receptores que le dan la señal para entregar los triglicéridos que se encuentran en su interior. Pregunta Solemne: Las lipoproteínas se ordenan según:
Tamaño: o Quilomicrones (50-200 nm de diámetro). o VLDL (28-70 nm de diámetro). o LDL (20-25 nm de diámetro). HDL (8-11 nm de diámetro). o Densidad: o Quilomicrones (<1.006 g/ml). o VLDL (0.95 - 1.006 g/ml). o LDL (1.006 – 1.063 g/ml). o HDL (1.063 – 12.10 g/ml). Cantidad de triglicéridos: Quilomicrones (85 triglicéridos). o o VLDL (50 triglicéridos). o LDL (10 triglicéridos). HDL (4 triglicéridos). o
Los quilomicrones son la forma de almacenamiento de los triglicéridos que provienen de la dieta, los cuales son captados desde el lumen del intestino por el sistema linfático para pasar a la sangre y al ser reconocidos entregar su contenido. Los VDL son la forma de almacenamiento de los triglicéridos sintetizados por el hígado, los cuales se dirigen hacia los tejidos. Los HDL transportan los triglicéridos desde los tejidos hacia el hígado cuando es necesario utilizar la reserva de lípidos, son conocidos como el colesterol bueno debido a que si se encuentran en la sangre significa que los lípidos están siendo ocupados, y no acumulados. Por último, los LDL transportan los triglicéridos durante todo el tiempo sin ninguna meta, por lo que los lípidos se acumulan en la sangre y se generan las placas de ateroma, es por ello que son conocidos como el colesterol malo. Mientras más grasa, mayor cantidad de LDL, debido a que, si los lípidos no se ocupan, siguen dando vueltas por la sangre.
CLASE 13: OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS La oxidación de los ácidos grasos explica cómo se logra utilizar a los ácidos grasos como energía. En simples palabras, los ácidos grasos se van cortando de a dos carbonos, produciendo acetil CoA, liberando NADH y FADH2. Por lo tanto, un ácido graso de 10 carbonos producirá 5 acetil CoA, realizándose 4 cortes. ¡Recordar! Un Acetil Coa produce 12 ATP. La lipoproteína lipasa ingresa a las lipoproteínas para cortar los lípidos. Los ácidos grasos se almacenan en forma de triglicéridos en las células adiposas. Los triglicéridos son una forma muy eficiente de almacenamiento de energía. La primera señal que existe para la oxidación de los ácidos grasos es una baja cantidad de glucosa en la sangre y, por consecuencia, una alta cantidad de glucagón.
TRANSPORTE DE LOS ÁCIDOS GRASOS DESDE ADIPOCITOS A MIOCITOS La oxidación ocurre en la mitocondria de las células, es por ello que es necesario transportar los ácidos grasos desde el tejido en el que se encuentra almacenado, al tejido que los va a utilizar. Transporte de lípidos desde los adipocitos (células del tejido adiposo) a los miocitos (células del tejido muscular). Todo el exceso de comida se acumula como lípidos. 1. Glucagón se une a un receptor activando la enzima adenilato ciclasa. 2. La adenilato ciclasa activa la enzima PKA. 3. Se abre la capa de peripilina por la acción de la PKA, ingresando la enzima lipasa. 4. La lipasa corta los triglicéridos, exportando los ácidos grasos al citoplasma. 5. Los ácidos grasos pasan al torrente sanguíneo. 6. Se llega al miocito del tejido muscular que necesita de energía. PASO 1: ACTIVACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS La activación de los ácidos grasos ocurre en la membrana externa de la mitocondria, donde se le “avisa” al ácido graso que será ocupado.
El ácido graso no puede entrar por si sola a la membrana externa de la mitocondria, por lo que necesita de la “banderita” que permite su
paso, esta banderita es la coenzima A. 1. El ácido graso se une a la coenzima A a través de la enzima acil Coa sintasa , que se encuentra anclada en la membrana externa de la mitocondria. 2. Se utiliza un ATP (gasto de energía). 3. Se produce Acil Coa que ingresa al espacio intermembrana. PASO 2: TRANSPORTE DE LOS ÁCIDOS GRASOS AL INTERIOR DE LA MITOCONDRIA La banderita que permite el ingreso de los ácidos grasos a la mitocondria es la carnitina. La coenzima A es el impedimento del Acil Coa para ingresar a la matriz mitocondrial. 1. La enzima carnitina acil transferasa intercambia la coezima A por la carnitina. 2. A través de un transportador de carnitina ingresa la molécula a la matriz mitocondrial.
3. El ácido graso pegado a la carnitina ingresa a la matriz mitocondrial. 4. La enzima carnitina acil transferasa II intercambia la carnitina por la coenzima A.
5. Acil Coa dentro de la matriz mitocondrial, listo para realizar la β-oxidación. PASO 3: β-OXIDACIÓN La β-oxidación ocurre al interior de la mitocondria, donde se producen cuatro procesos cada vez que se van
cortando los ácidos grasos. Cada vez que se corta se genera Acetil CoA, FADH2 y NADH. 1. 2. 3. 4.
Oxidación: Se libera FADH 2 que realizará fosforilación oxidativa. Hidratación Oxidación: Se libera NADH que realizará fosforilación oxidativa. Lisis
Pregunta Solemne: Para calcular el ATP resultante de un ácido graso con una cantidad par de carbonos se
divide la cantidad de carbonos para calcular los Acetil Coa que se producen, se le resta uno para saber la cantidad de cortes que se realizaron y así los NADH y FADH 2 resultantes. Los NADH se multiplican por 3, los FADH2 por 2 y los Acetil CoA por 12, obteniéndose así la cantidad de ATP resultante. Sin embargo, se le resta uno cuando es ATP neto puesto que se utilizó un ATP en la activación. Este ATP se resta únicamente en ácidos grasos de 13 o más carbonos. Por ejemplo: Un ácido graso de 10 carbonos produce 5 Acetil CoA, 4 NADH, y 4 FADH 2. Al realizar la multiplicación nos da 80 ATP resultantes, sin embargo, neto se producen 79 ATP. Pregunta Solemne: Para calcular el ATP resultante de un ácido graso con una cantidad impar de carbonos se
debe tener en cuenta que al realizar los cortes de a dos carbonos, sobrarán tres que conformarán el priopoinil CoA que corresponde a una molécula de tres carbonos que es liberado en el catabolismo de ácidos grasos con carbonos impares y produce 6 ATP debido a que se transforma en succinil CoA, intermediario del ciclo de Krebs. Al contar la cantidad de cortes sabemos la cantidad de Acetil Coa, NADH y FADH 2 que se producen. Se realiza la multiplicación correspondiente y se calcula la cantidad de ATP resultante. Sin embargo, si calculamos el ATP neto debemos restarle dos ATP al ATP resultante, debido a que se ocupa uno en la activación y uno en la transformación de propinil CoA a succinil CoA (intermediario del ciclo de Krebs). Por ejemplo: Un ácido graso de 17 carbonos produce 7 cortes, por lo tanto, son 7 Acetil CoA, 7 NADH, y 7 FADH 2, h y debido a los tres carbonos sobrantes, genera un Priopionil CoA. Se realiza la multiplicación correspondiente y se obtienen 125 ATP resultantes. Sin embargo, neto se producen 123 ATP.
Se realiza el corte de los ácidos grasos, los Acetil CoA pasan al ciclo de Krebs, mientras los FADH 2 y NADH pasan a realizar fosforilación oxidativa. CUERPOS CETÓNICOS Los cuerpos cetónicos son una fuente de energía derivada de los ácidos grasos (Acetil CoA), que es fácil de transportar debido a que son solubles en la sangre, y son transportados desde el hígado hacia tejidos con alta demanda energética. La gluconeogénesis nos deja débiles, es por ello, que es necesario producir energía desde otra parte. Los cuerpos cetónicos son acetil CoA enmascarados. Los cuerpos cetónicos se le colocan al Acetil CoA como disfraz, salen del hígado como cuerpo cetónico, hasta viajar por la sangre y ser entregados a un órgano donde se sacan su disfraz. Los tres cuerpos cetónicos son acetona, acetoacetato, y D-β-hidroxibutirato. No se utiliza la acetona, debido a que, esta es liberada por la boca. Pregunta Solemne: Aplicación en casos clínicos (saber qué le pasa a un paciente). Por ejemplo, un paciente en
huelga de hambre presenta una glucosa basal baja (80-100), por lo tanto, presenta elevados cuerpos cetónicos y glucagón. El D-β-hidroxibutirato es sintetizado en el hígado, y pasa hasta otros tejidos a través de la sangre (como el músculo esquelético y al cerebro principalmente). El Acetil Coa formado (ejemplo, en el corazón) es utilizado para la producción de energía. Se obtiene glucosa a través de los lípidos indirectamente, ¡NUNCA directamente!
CLASE 14: BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS La biosíntesis de ácidos grasos es el proceso contrario a la oxidación, dado que, en vez de romper los ácidos grasos en busca de energía, se producen los ácidos grasos de tal forma de almacenarlos en caso de ser utilizados posteriormente. Presenta las siguientes características:
Ocurre en el citoplasma de la célula, a diferencia de la oxidación que ocurre en la mitocondria. Son reacciones de reducción. Son reacciones endergónicas (gastan ATP), mientras que en la oxidación se produce ATP. Involucra la oxidación de NADPH, puesto que este permite la biosíntesis de ácidos grasos.
RESUMEN DEL PROCESO La síntesis de ácidos grasos se produce a partir de dos moléculas: Acetil CoA y Malonil CoA.
1. Primera etapa: Síntesis de malonil CoA, que le hace saber a la célula que debe sintetizar ácidos grasos (es la “banderita”). Esta etapa es activada por la hormona insulina.
2. Segunda etapa: Unión de grupos acetilos y malonilos al complejo ácido graso sintasa. 3. Tercera etapa: Ciclo de elongación. Se van pegando de dos en dos carpos a través de cuatro etapas, cada vez que se quieren pegar. Condensación, reducción, deshidratación y reducción. PRIMERA ETAPA: SÍNTESIS DEL INTERMEDIARIO MALONIL COA
Todo el exceso de azúcar llega al hígado donde se une el bicarbonato con el acetil coA, proveniente del piruvato de los azúcares en exceso que no se guardaron como glicógeno. Esta unión es catalizada por la enzima acetil CoA carboxilasa gastándose ATP. Es una reacción irreversible, por lo tanto, es una etapa limitante. Es el mayor punto de control de la síntesis de ácidos grasos. La reacción es inhibida por ácidos grasos de cadena larga y activada por citrato. Al unir bicarbonato y acetil CoA se genera el malonil CoA. La coenzima biotin cumple la función de anclar. SEGUNDA ETAPA: UNIÓN DE LOS GRUPOS MALONILOS Y ACETILOS A LA ÁCIDO GRASO SINTASA (COMPLEJO ENZIMÁTICO) El complejo enzimático presenta la forma de una torta, donde cada uno de sus trazos simboliza una reacción. Presenta dos “velas” que tienen un grupo tiol en sus extremos. 1. Se hace un intercambio simple, donde el Acetil CoA se une a la vela pequeña, liberando la Coenzima A con un grupo tiol. Esta reacción es catalizada por la enzima acetil CoA ACP transacetilasa. Se cambia la Coenzima A debido a que su tamaño es muy grande como para traspasar membranas. 2. En la vela pequeña queda pegado un acetil debido al intercambio anterior. 3. El malonil realiza un intercambio similar al acetil CoA, quedando anclado en la vela grande. Esto sucede gracias a la enzima malonil CoA ACP transferasa. La vela de mayor tamaño corresponde al ácido pantoténico, el cual presenta una naturaleza lipídica y un grupo tiol en su extremo inferior. Se encuentra anclado a la torta al revés. Por otro lado, el azufre que quedó anclado con el acetil proviene de un aminoácido (cisteína). TERCERA ETAPA: ELONGACIÓN DE LA CADENA DEL ÁCIDO GRASO La elongación de la cadena del ácido graso se produce por el complejo enzimático ácido graso sintasa. Su mecanismo es a base de cuatro pasos repetitivos (condensación, reducción con NADPH, deshidratación y reducción con NADPH), elongando de dos en dos. El ciclo termina a los 16 carbonos, donde el ácido graso se suelta y hay otras enzimas que lo pueden seguir elongando. 1. Condensación: Se transfiere el grupo acetilo a la vela de mayor tamaño, generándose la unión entre el malonil y el acetil CoA, liberándose el carbono proveniente del bicarbonato que forma parte del malonil. 2. Reducción con NADPH: Se utiliza el NADPH para eliminar el doble enlace del grupo acetilo. 3. Deshidratación: Se libera agua, generándose un doble enlace entre carbonos. 4. Reducción con NADPH: Se utiliza el NADPH para eliminar el doble enlace entre carbonos, quedando únicamente el doble enlace proveniente del acetil CoA. •
Después de haber realizado esos cuatro pasos, se transloca la vela grande a la pequeña, de tal forma de dejar la vela de mayor tamaño libre para que vuelva a recibir un malonil CoA, de tal forma de volver a realizar las cuatro reacciones. El ácido graso de 16 carbonos recibe el nombre de palmitato. Se libera CO2 por cada reacción de condensación. RECUENTO DE MOLÉCULAS PARA LA PRODUCCIÓN DE UN ÁCIDO GRASO DE 16 CARBONOS Se ocuparon 7 malonil CoA provenientes del primer malonil utilizado para la elongación, y los siguientes 6,
1ª Etapa:
7 acetyl CoA + 7 CO + 7 ATP 2
7 malonyl CoA + 7
ADP + 7 P
i
•
2ª y 3ª Etapa:
Acetyl CoA + 7 malonlyl CoA + 14 NADPH + 14 H palmitate + 7 CO + 8 CoA + 14 NADP
+
2
•
General: +
8 Acetyl CoA + 14 NADPH + 14 H + 7 ATP palmitate + 8 CoA + 7 ADP + 7 P + 14 NADP i
+
+
dado que se pegan de dos en dos 6 veces. Así mismo, se utilizaron 8 Acetil CoA para la producción de malon il CoA + 1 proveniente del primer acetil CoA que se utiliza en el complejo enzimático. Además, se usaron 14 NADHP debido a que se realizaron las cuatro etapas 7 veces y el NADPH es utilizado dos veces en esas cuatro reacciones. Se liberaron 7 CO2, 7H20, y se gastaron 7 ATP para la formación de los 7 malonil CoA. REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS La hormona insulina activa directamente a la que enzima que produce el malonil CoA ( acetil CoA carboxilasa), siendo esta inhibida por glucagón en bajas cantidades de azúcar y por la epinefrina en situaciones de alerta. La activación de la insulina activa a la enzima citrato liasa que da la señal para que el acetil CoA se traslade desde la mitocondria al citoplasma. Este acetil CoA es producido por el complejo piruvato deshidrogenasa en la mitocondria, es por ello por lo que para la síntesis necesita dirigirse al citoplasma. El glucagón impide que el Acetil CoA sea utilizado para la síntesis de ácidos grasos, sino que hace que sea utilizado para la producción de energía mediante el ciclo de Krebs.
Pregunta Solemne: Una alta cantidad de glucosa en la sangre activa la hormona insulina que a su vez activa una
fosfatasa que activa la enzima acetil CoA carboxilasa, generando malonil CoA a partir de acetil CoA, el cual será utilizado para la biosíntesis de ácidos grasos, a la vez que inhibe la acción de la carnitina acil-transferasa I perteneciente a la oxidación. Por otro lado, si existe una baja cantidad de glucosa en la sangre se activa la hormona glucagón que activa la PKA que inhibe la enzima acetil CoA carboxilasa, por lo que se activa la carnitina aciltransferasa I. TRANSPORTE DE ACETILOS 1. El oxaloacetato junto al acetil CoA generan el citrato a través de la enzima citrato sintasa. Etapa del ciclo de Krebs. Es necesario eliminar la coenzima A debido a su gran tamaño y como impide el traspaso de membranas de la molécula. 2. El citrato sale de la mitocondria, entrando en el citoplasma a través de un transportador proteico. 3. A través de la enzima, citrato liasa el citrato pasa a ser acetil CoA que será utilizado para la síntesis de ácidos grasos.
A su vez, el citrato puede pasar a ser oxaloacetato, este oxaloacetato pasa a ser malato utilizando NADH. El malato tiene dos opciones: Pasar a ser piruvato liberando NADPH y CO2 a través de la enzima málica, o puede ingresar nuevamente a la mitocondria y convertirse en oxaloacetato para seguir el proceso o ser utilizado en el ciclo de Krebs. La glucosa se utiliza para distintos procesos:
Para almacenar glicógeno. Para producir piruvato y así producir acetil CoA. Para hacer vía de las pentosas y así producir NADPH, necesario para la biosíntesis de ácidos grasos.
BIOSÍNTESIS DE TRIGLICÉRIDOS Un triglicérido es un glicerol unido a tres ácidos grasos. Se genera a través de dos precursores: un acil CoA, que es cualquier ácido graso unido a una coenzima A, y un glicerol 3-fosfato. El acil CoA es producido por la enzima acil CoA sintetasa. El glicerol 3-fosfato producido a través del:
puede
ser
Intermediario de la glicólisis dihidroxiacetona fosfato, utilizando la enzima glicerol 3-fosfato deshidrogenasa liberando NADH. Esto lo pueden realizar en todos los tejidos. Glicerol, utilizando la enzima glicerol quinasa que agrega un fosfato. Esto ocurre únicamente en el hígado y riñón.
Aquel glicerol recibe el primer ácido graso a través de la enzima acil tranferasa, de la misma forma que recibe el según ácido graso. Se elimina el grupo fosfato que queda de ambas uniones con la enzima ácido fosfático fosfatasa, para luego utilizar la acil transferasa y transferir el tercer ácido graso, formando así un triglicérido.
CLASE 15: CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS, PARTE UNO La mayoría de los aminoácidos son metabolizados en el hígado, es decir, cuando se desea utilizar los aminoácidos como fuente de energía se les extrae el grupo amino, para que este sea eliminado de nuestro organismo a través de la orina. Los mayores desechos del cuerpo humano son el CO2 y la urea, esta última se encuentra formada por el nitrógeno de los aminoácidos. El esqueleto carbonado se transforma en acetil CoA y en intermediarios del ciclo de Krebs, mientras que el grupo amino es reciclado y utilizado en diversas rutas biosintéticas y el exceso entra al ciclo de la urea para ser excretado. El problema del nitrógeno es que cambia el ph de la sangre a un ph alcalino, alterando todo lo que es trasnportado a través de este medio. La urea, por lo tanto, es producida en el hígado, sin embargo, es transportada a los riñones a través de la sangre para ser exportada en la orina. Es extremadamente importante consumir aminoácidos, dado que, son utilizados por todas las células para la producción de proteínas y enzimas, sin los cuales no se desarrollaría el metabolismo.
Glutamato, glutamina y alanina juegan un importante rol en el metabolismo del nitrógeno (grupo amino de aminoácidos):
Siempre que se le extrae un grupo amino a un aminoácido, este es recibido por el α-Ketoglutarato convirtiéndose en Glutamato. Esto ocurre en todas las células de nuestro organismo a la hora de utilizar los aminoácidos como fuente de energía. Se mantiene como glutamato en el hígado cuando los aminoácidos vienen de la dieta. Para transportar el glutamato desde un órgano cualquiera al hígado, este se transforma en Glutamina. En caso de ejercicio físico intenso, el glutamato se transporta como Alanina desde el músculo hasta el hígado.
PROCESO DE DESAMINACIÓN El primer paso den el catabolismo de los aminoácidos es la remoción del grupo amino. Las enzimas son denominadas amino transferasas o transaminasas. El grupo amino proveniente de los aminoácidos es transferido al α-Ketoglutarato para formar glutamato. El efecto de éste proceso es acumular los grupos amino de los distintos aminoácidos en el glutamato. Las amino transferasas cortan el grupo amino del aminoácido y se lo pegan al α-Ketoglutarato pasando a glutamato. Cada una de las amino transferasas reconoce a su propio aminoácido, por ejemplo, la amino trasnferasa de la valina recibe el nombre de “valina amino transferasa”. Además, éstas enzimas funcionan para los dos lados, es decir, también pueden hacer la reacción al revés donde le sacan el grupo amino al α-Ketoglutarato y se lo pueden pegar a un aminoácido.
Todas las amino transferasa tienen el mismo prostético. El piridoxal fosfato (PLP) es una coenzima ubicada en el sitio activo de la amino transferasa, funcionando como un transportador de grupos aminos en el sitio activo de la enzima. Por otro lado, al recibir el grupo amino recibe el nombre de piridoxamina fosfato , que es la forma aminada del PLP. Pregunta solemne: Nombres y funciones piridoxal fosfato y piridoxamina fosfato.
CONVERSIÓN GLUTAMINA
DE
GLUTAMATO
EN
¿Qué ocurre en el tejido extrahepático con el exceso de amonio?
Algunos aminoácidos también son catabolizados fuera del hígado. El nitrógeno cuando se encuentra libre recibe el nombre de amonio, el cual es tóxico para los tejidos animales. Se debe transformar en un metabolito no tóxico para ser transportado por la sangre hasta el hígado. La glutamina es una forma eficiente de transportar el exceso de amonio. La glutamina se encuentra en la sangre en concentraciones mayores que el resto de los aminoácidos. Hay que recordar que en cualquier órgano hay enzimas amino transferasas, por lo que, todas las células generan el glutamato, el cual presenta carga por lo que no puede atravesar membranas, por lo que necesita ser transportado
como otra molécula. En el tejido extrahepático, es decir, fuera del hígado, la enzima glutamina sintetasa le agrega un amonio al glutamato transformándolo en Glutamina, la cual viaja por el torrente sanguíneo hasta llegar al hígado donde una glutaminasa le extrae el amonio que será exportado en la orina, volviendo a dejar la glutamina como Glutamato ya en el hígado. TRANSPORTE DE ALANINA (CICLO GLUCOSA-ALANINA) ¿Qué ocurre en el músculo esquelético con el exceso de amonio?
La alanina sirve como un transportador de amonio y de esqueletos carbonados desde el músculo en ejercicio al hígado. Este ciclo es distinto al ciclo de cori, ciclo en el cual se recupera lactato para generar energía. En este ciclo se recuperan aminoácidos para realizar gluconeogénesis. Como estamos en ejercicio físico intento se produce mucho piruvato proveniente de la glicólisis. Este ciclo se realizan reacciones inversas. 1. Se les extrae el grupo amino a los aminoácidos, transformando el α-Ketoglutarato en glutamato. 2. El nitrógeno del glutamato se le agrega a un piruvato, generando la Alanina. 3. La alanina se transporta al hígado. 4. En el hígado, se le extrae el nitrógeno a la alanina y se le agrega a un α-Ketoglutarato generando nuevamente glutamato. El piruvato proveniente de la alanina realiza gluconeogénesis, produciendo glucosa que es llevada al músculo para que éste logre realizar glicólisis y así producir más piruvato en el músculo para que se vuelva a generar el ciclo. DEAMINACIÓN OXIDATIVA La deaminación oxidativa se produce a nivel de la matriz mitocondrial, donde existe la pérdida del grupo amino desde el glutamato. Este proceso es exclusivo del hígado al interior de la mitocondria. Es necesario sacarle el nitrógeno al glutamato, quedando libre como amonio, que será exportado a través de los riñones por la urea. La enzima que hace dicha reacción es la glutamato deshidrogenasa que utiliza NAD+ o NADP+. Es una enzima modulada alostericamente y es activada por ADP e inhibida por GTP (ATP).
CLASE 16: CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS, PARTE DOS ¿Cómo formamos la urea a partir del exceso de nitrógeno? Los nitrógenos no utilizados para formar otra cosa desde los aminoácidos realizan ciclo de la urea, donde los nitrógenos pasan a ser urea y son exportados desde el hígado (donde es producida) hacia los riñones, para ser excretada a través de la orina. El nitrógeno es excretado como urea en la mayoría de los animales vertebrados y en los tiburones, sin embargo, en aves y reptiles es excretada como ácido úrico y en la mayoría de los animales acuáticos como amonio.
ANTES DE REALIZAR EL CICLO La urea se encuentra compuesta por dos nitrógenos, que vienen desde procesos distintos:
Un nitrógeno proviene directamente desde la glutamina o del glutamato. Cuando a la glutamina se le extrae su nitrógeno a través de la glutaminasa, queda como glutamato al cual se le extrae directamente el nitrógeno. Otro nitrógeno proviene desde el aspartato. El aspartato es producto de la transferencia de un nitrógeno al oxaloacetato proveniente del ciclo de Krebs, reacción catalizada por la enzima aspartato amino transferasa.
El hígado necesita de una señal (banderita) que le avise que debe fabricar urea a partir de los nitrógenos en exceso, aquella señal es la formación de carbamoil fosfato. Carbamoil fosfato es producto de una reacción de condensación entre los amonios, bicarbonato y ATP, encontrándose compuesto por nitrógenos (desde amonios), carbono (desde el bicarbonato) y un grupo fosfato (desde ATP). Aquella reacción de condensación se encuentra catalizada por la enzima carbamoil fofato sintetasa . Este compuesto se produce dentro de la mitocondria. CICLO DE LA UREA El ciclo de la urea consta de cuatro reacciones donde la primera reacción ocurre en la mitocondria, luego continua en el citoplasma. 1. Formación de citrulina en la mitocondria. La citrulina se genera por la unión entre el carbamoil fosfato y la ornitina (presenta un nitrógeno), además de un ATP que servirá sólo para pegar, es un intermediario. 2. Unión de citrulina y aspartato. Una vez que se realiza dicha unión se libera el ATP utilizado. Se produce argininosuccinato. Esta reacción ocurre en el citoplasma. 3. Al argininosuccinato se le corta el esqueleto del aspartato y se libera fumarato. Se genera arginina debido a la eliminación del esqueleto.
4. Se le corta lo que sobre a la arginina, y se agrega oxígeno desde una molécula de agua, produciendo así la urea. El resto que fue cortado de la arginina corresponde al esqueleto de la ornitina que permite iniciar un nuevo ciclo. Pregunta solemne: Relación entre el ciclo de la urea y el ciclo de Krebs. El oxaloacetato producido en el ciclo de
Krebs, ayuda a la formación del aspartato que realiza ciclo de la urea y permite la creación de aquella. A su vez, el fumarato liberado al córtale el esqueleto al argininosuccinato del ciclo de la urea, será utilizado en el ciclo de K rebs como fumarato, malato o oxaloacetato, lo cual depende de lo que necesite el cuerpo. REGULACIÓN DEL CICLO DE LA UREA El flujo de nitrógeno a través del ciclo de la urea varía según la dieta. Se activa el ciclo cuando la dieta es rica en proteínas o cuando se está en un ayuno prolongado (dieta estricta) aumentando la expresión de las enzimas de ciclo y la Carbamoil Fosfato sintetasa. Para ajustar de forma más precisa el flujo del ciclo de la urea, la enzima carbamoil fosfato sintetasa I es regulada alostéricamente. El regulador alostérico de carbamoil fosfato sintetasa es la molécula N-Acetilglutamato, generada de la unión de acetil CoA proveniente de la oxidación de ácidos grasos, y glutamato proveniente de las proteínas. El que sea un regulador alostérico significa que se une a un sitio distinto al sitio activo de la enzima. Esta molécula activa e inhibe la enzima carbamoil fosfato sintetasa I. Existen aminoácidos que permiten la formación de moléculas para realizar gluconeogénesis.
ENFERMEDADES Existen aminoácidos denominados aminoácidos esenciales que no los podemos sintetizar y solo pueden ser obtenidos de la dieta. El organismo debe tener la capacidad de catabolizar cada uno de los aminoácidos de lo contrario se presentan enfermedades asociadas al metabolismo. Las personas co n algún defecto en las enzimas que participan por ej. en el ciclo de la urea no pueden tolerar una dieta rica en proteínas y deben ser tratadas. El albinismo es generado debido a una deficiencia en el cuerpo humano que impide la producción de melanina desde la tirosina. A su vez, fenilcetonuria es una enfermedad donde la persona no puede catalizar la fenilalanina, por lo que, se genera un retardo mental. La fenilcetonuria es una deficiencia en la primera enzima del metabolismo de fenilalanina (fenilalanina hidroxilasa). Se activa una vía alternativa para el metabolismo de fenilalanina, donde se producen tres compuestos que se acumulan en la sangre (fenilpiruvato, fenilactato y fenilacetato). Si es detectada a tiempo se puede prevenir el retardo mental por medio de una dieta especial baja en fenilalanina.
CLASE 17: INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO Se debe apreciar la significancia de las rutas metabólicas en función de todo el organismo, es decir, cómo se regulan coordinadamente. Cada tejido posee una función determinada, el hígado posee un rol central dentro del metabolismo. Existen señales hormonales (insulina y glucagón preferentemente) que integran y coordinan la actividad metabólica. ÓRGANOS Y SUS FUNCIONES El cerebro genera iones para mantener el potencial de membrana, es decir, para mantener la diferencia de cargas entre éstas. A su vez, necesita de ATP para realizar sinapsis, por lo que necesita de glucosa constantemente. Éste órgano no necesita de insulina, debido a que las compuertas de la célula siempre se encuentran abiertas, por lo que no necesitan de la insulina para abrirlas. El sistema linfático es el sistema de defensa del organismo, además se encarga de llevar los ácidos grasos como quilomicrones. Por su parte, el tejido adiposo es la acumulación de las grasas. El músculo esquelético utiliza ATP para realizar la contracción muscular. El cómo funciona nuestro cuerpo siempre va a depender de la condición en que se encuentro y en el consumo de alimentos. El intestino delgado es el lugar donde se absorben la mayoría de los nutrientes (duodeno). La vena porta lleva los nutrientes desde el
organismo hacia el hígado, a su vez éste presenta muchas funciones. Por último, el páncreas secreta las hormonas insulina y glucagón dependiendo del caso. HÍGADO Los hidratos de carbono, las proteínas y lípidos llegan al hígado a través de la sangre. Los lípidos lo hacen también a través del sistema linfático. Las células del hígado transforman estos nutrientes en precursores que necesitan otros tejidos y los exporta a través de la sangre.
Metabolismo de la glucosa en el hígado: La glucosa que llega al hígado por la sangre es fosforilada por la glucoquinasa (hexoquinasa IV). El hígado es capaz de sensar cuánta glucosa hay debido a su hexoquinasa, debido a que ésta tiene menor afinidad por la glucosa. El hígado toma un poco de glucosa para él, y lo demás lo exporta debido a que prefiere obtener su energía desde los lípidos. Metabolismo de aminoácidos en el hígado: Los aminoácidos sirven para generar proteínas del plasma, además de generar las enzimas. En exceso se separa el cuerpo carbonado del amino del aminoácido, y se realiza ciclo de la urea. El cuerpo carbonado se convierte en piruvato o en intermediarios del ciclo de Krebs. Metabolismo de lípidos en el hígado: Algunos de los lípidos se quedan en el hígado. Para obtener energía se realiza la oxidación de los lípidos. Se exportan como cuerpos cetónicos y se puede sintetizar colesterol.
FUENTES DE ENERGÍA
En el músculo en contracción: En estado de alerta se produce ATP a través de la fosforilación a nivel de sustrato de la molécula fosfocreatina, donde se le elimina el grupo fosfato para agregárselo a un ADP, y así quedando como creatina. Este proceso se realiza a través de la creatina quinasa. Si sobra ATP después de la alerta, se vuelve a guardar como fosfocreatina. Pregunta solemne: Conocer la hormona, qué enzimas están activadas y cuáles son inhibidas.
