Byron Núñez Freile
Antivirales herpes virus
Byron Núñez Freile Las infecciones por virus de la Familia Herpes viridae son muy comunes en los humanos y tienen gran importancia por su capacidad de recurrencia y/o reactivación debido a su latencia intracelular, ya que el mecanismo de respuesta inmunitaria del huésped está determinado por la inmunidad celular. A la vez, la posibilidad de resistencia a los antivirales existentes es muy amplia. Los virus patogénicos que pertenecen a la Familia F amilia Herpes viridae más más importantes en medicina y para los que se ha desarrollado fármacos antivirales son: Virus Herpes simplex tipo 1 (VHS-1) Virus Herpes simplex tipo 2 (VHS-2) Virus Epstein-Barr (VEB) Virus Varicela-Zoster (VVZ) Virus Citomegálico o Citomegalovirus (CMV)
Estructura química Los antivirales con mecanismos de acción en contra de los virus Herpes viridae corresponden a tres grupos farmacológicos importantes:
A.
1.- Análogos de las Purinas. Derivados de la Guanidina y sus ésteres: El aciclovir /valaciclovir /valaciclovir..
B.
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Antivirales herpes virus
Figura 1. Estructura química del aciclovir (A)y el valaciclovir (B) El ganciclovir/valganciclovir ganciclovir/valganciclovir.. A.
B.
Figura 3. Estructura química del penciclovir (A)y el famciclovir(B). 2.- Análogos no nucléosido de Pirofosfato: El Foscarnet
Figura 4. Estructura química del foscarnet. 3.- Inhibidores de los ácidos nucleicos : El Cidofovir
Figura 2. Estructura química del ganciclovir (A)y valganciclovir (B) El penciclovir/famciclovir penciclovir/famciclovir.. A.
Figura 5. Estructura química del cidofovir
Mecanismo de acción. B.
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Todos los antivirales para tratamiento sistémico de los herpes virus actúan en la DNA polimerasa viral . La única diferencia de los antivirales radica en su metabolismo metabolismo que sufren los fármacos para cumplir con su objetivo de inhibición de la replicación viral actuando en la DNA polimerasa.
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Aciclovir/valaciclovir . El aciclovir es monofosforilado por la la timidincinasa timidincinasa expresada por el VHS 1 y 2 o el VVZ y lo convierte por cinasas celulares a su forma activa, trifosfato de aciclovir el cual inhibe la replicación de VHS y VVZ por inhibición competitiva de la polimerasa del DNA viral con la subsecuente terminación de la cadena de DNA del virus. Penciclovir/Famciclovir. Tiene un similar mecanismo de acción que el aciclovir. aciclovir. Actúan como trifosfato de penciclovir, el cual inhibe la síntesis de DNA del VHS y VVZ ya que actúa por inhibición competitiva de la polimerasa del DNA. Valganciclovir/ganciclovir. El ganciclovir es monofosforilado por la cinasa UL97 del CMV, VHS o el VVZ con una acción antiviral similar al aciclovir aciclovir.. Foscarnet .Este análogo del pirofosfato no depende de la activación enzimática previa. Para su activación activación no requiere de la timidincinasa. Se liga selectivamente a la DNA Polimerasa en el ligando de pirofosfato bloqueando la ruptura del pirofosfato en deoxinucleótidos trifosfatados. Cidofovir.. Este análogo de nucleótido no depende de la activación enzimática previa. Por lo que es forforilado por enzimas intracelulares, que al activarlo actúan inhibiendo la DNA polimerasa.
lleva a la deficiencia de la cinasa viral necesaria para la fosforilación del ganciclovir a su forma activa. Un nuevo mecanismo se ha visto en CMV con la mutación del gen UL54 y afectación de la la DNA polimerasa. La resistencia a Foscarnet y Cidofovir se exclusivamente por mutación del gen UL54 que genera mutaciones en la DNA polimerasa de los virus herpes. Foscarnet y cidofovir actúan como drogas antivirales de segunda y tercera línea respectivamente cuando se ha documentado resistencia o toxicidad a los antivirales de primera línea línea como los análogos de las purinas.
Espectro antiviral. Aciclovir y valaciclovir son muy efectivos contra VHS-1, seguido de VHS-2, VVZ y en menor grado VEB. Aciclovir puede ser útil en contra CMV en dosis altas pero no se recomienda su uso. A la vez, no se recomienda su uso contra Herpes Virus Humano (HHV) 6, 7 y 8. Ganciclovir y valganciclovir son eficaces para tratamiento de infecciones por CMV. CMV. Penciclovir y famciclovir son activos activos contra VHS-1, VHS-2 y VVZ. Tienen Tienen menor actividad en contra VEB. Cidofovir y Foscarnet se recomienda para tratamiento de CMV, CMV, otros herpes virus y también virus DNA.
Mecanismo de Resistencia
Farmacocinética
La resistencia al aciclovir se desarrolla de dos maneras: la presencia de mutantes deficientes en timidincinasa (no se metaboliza el aciclovir) o afectación en la DNA polimeras viral con afinidad reducida al trifosfato de aciclovir.
La mayor parte de los antivirales antivirales son fármacos de uso sistémico. La industria farmacéutica ha mejorado su biodisponibilidad biodisponibilidad creando ésteres de los mismos. Un resumen de las características farmacocinéticas se aprecia en la Tabla No. 1 y 2
La resistencia al ganciclovir se desarrolla por la presencia de la mutación mutación del gen UL97 que 43
Antivirales herpes virus Aciclovir
Valaciclovir Ganciclovir Val alga ganc ncic iclo lo-- Famciclovir vir
Biodisponibilidad 10-30%
54%
5%
60%
77%
Pico Sérico
1,2 mcg/mL
3,3 mcg/mL
9,5 mcg/mL
5,61 mcg/mL
3,3 mcg/mL
Vida Media
2,5 h
2,5-3.h h
2,5-4 h
4h
2-3 h
Fijación Proteica
9-33%
14-18%
1-2 %
1-2%
20%
Volumen de Distribución
0,6-0,8 L/kg
0,6-0,8 L/kg
0,7 L/kg
0,7 L/kg
1,6 L/kg
Metabolismo
9-14% a metabolito inactivo
En intestino e hígado a aciclovir
No metabolismo
Metabolizado a ganciclovir
Deacetilado y oxidado a penciclovir 1,5 % Metabolito inactivo.
Eliminación
45-79% no alterado en orina
80-89% en orina como aciclovir
90-99% en orina.
90-99% en orina como ganciclovir
En orina como penciclovir 65% En heces 27%
Tabla No. 1. Características farmacocinéticas de los Análogos de las Purinas
Biodisponibilidad Pico Sérico Vida Media Fijación Proteica Volumen de Distribución Metabolismo Eliminación
Cidofovir No aplica 19,6 mcg/mL 3h17-65 h (Intracelular) 0,5%
Foscarnet 12% Solo IV 575 mcg/mL 3h 14-17%
0,6 L/kg
0,3-0,6 L/kg
Intracelular
No metabolizado
Orina 80-100%
Orina 80-87 %
Tabla No. 2. Características farmacocinéticas del Cidofovir y el Foscarnet.
Usos Clínicos. Infecciones mucocutáneas localizadas, diseminadas o recurrentes por VHS-1 y VHS-2: herpes labial, herpes genital, estomatitis, meningoencefalitis herpética. Se recomienda el tratamiento con aciclovir, valaciclovir.
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Infecciones por VVZ: varicela, herpes zoster localizado o diseminado. Se recomienda el tratamiento con aciclovir a ciclovir y valaciclovir valaciclovir.. Infecciones por CMV: retinitis en VIH/ SIDA, encefalitis, miopericarditis, hepatitis,neumonitis. En pacientes trasplantados se pueden usar para profilaxis primaria
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o secundaria de infección por CMV CMV.. Se recomienda el tratamiento o profilaxis con ganciclovir, valganciclovir, foscarnet y cidofovir.
Efectos Adversos. Aciclovir en dosis altas es nefrotóxico y produce encefalopatía. Valaciclovir en dosis altas se asocia con microangiopatía trombótica en pacientes inmunocomprometidos. Ganciclovir y valganciclovir pueden causar mielosupresión especialmente neutropenia. Foscarnet se asocia con nefrotoxicidad y trastornos electrolíticos. Cidofovr se asocia a neutropenia y nefrotoxicidad cuado es administrado por vía IV o con irritación en aplicación tópica.
Seguridad en el embarazo. Aciclovir/ Valaciclovir Valaciclovir : B. No teratogénico en estudos animales. Se recomienda su uso sopesando riesgo/beneficio. Ganciclovir/valganciclovir : C. Teratogénico, carcinogénico y embriogénico. Se recomienda evitarlo. Famciclovir/Penciclovir: B. Carcinogenico. Se recomienda evitarlo.
Cidofovir se contraindica en administración concomitante con fármacos nefrotóxicos.
Interacciones medicamentosas. Aciclovir/valaciclovir: el micofenolato aumenta las concentración de aciclovir aciclovir.. Probenecid disminuye la excrecion de aciclovir aciclovir.. El aciclovir aumenta niveles de teofilina. Con tacrolimus aumenta la toxicidad renal. Ganciclovir/valganciclovir: Aumenta el riesgo de convulsiones en combinación con imipenem cilastatina. Aumenta los niveles de dinanosina y zidovudina. El micofenolato aumenta las concentración de ganciclovir ganciclovir.. Probenecid disminuye la excrecion de ganciclovir ganciclovir.. Famciclovir/penciclovir. El probenecid dismiFamciclovir/penciclovir. nuye la excrecion de famciclovir famciclovir.. Foscarnet. Combinado con pentamidina aumenta el riesgo de hipocalcemia. Cidofovir. No se recomienda la combinación Cidofovir. con tenofovir.
Dosis, preparados y vías de administración. En la Tabla No 3, puede apreciar un resumen de las presentaciones, dosis, intervalo y vías de administración de los fármaco antivirales para herpes virus.
Foscarnet. C. Se recomienda recomienda evitarlo. evitarlo. Cidofovir: C. Teratogenico, carcinogénico y causa hipospermia. Se recomienda evitarlo.
Contraindicaciones. Se contraindica en presencia de hipersensibilidad a los fármacos. Ganciclovir /valganciclovir se contraindica en pacientes anémicos o neutropénicos.
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Antivirales herpes virus Antivirales Antibiótico
Presentación
Grupo
Dosis
Intervalo
Vía
Aciclovir Zovirax® GSK
Tabletas 200/400/800mg Frascos 250/500 mg
Adultos
200-800 mg
q4-8h
OR
5-10 mg/kg
q8h
IV
Niños
80 mg/kg/d
q6h
OR
Insuficiencia renal ClCr 10-25 ml/m ClCr < 10 ml/m
800 400
q8h q12h
IV/OR IV/OR
q12h
OR
Valaciclovir Valtrex® GSK
Ganciclovir Cytovene® Roche
Tabletas 250/500 mg
Frasco 500 mg
Valganciclovir Tabletas Valyxa® 450mg Roche Jarabe 250mg/5ml
Insuficiencia hepática
Sin cambios
Adultos
500-1 g
Niños
No hay formulaciones
Insuficiencia Renal ClCr 10-50 ml/m ClCr <10 ml/m
1g 500 mg
q24h q24h
OR OR
Insuficiencia hepática
No hay datos
Adultos
5 mg/kg/d
q12h
IV
Niños
5 mg/kg/d
q12h
IV
Insuficiencia Renal ClCr 10-50 ml/m ClCr <10 ml/m
2,5 mg/kg/ 1,25 mg/kg
q24h q24h
IV IV
q12h
OR
Insuficiencia hepática
No hay datos
Adultos
450-900 mg
Niños
Evitarlo si hay otras alternativas
Insuficiencia Renal ClCr 40-60 ml/m ClCr 25-40 ml/m ClCr 10-25 ml/m ClCr <10 ml/m
450 mg 450 mg 450 mg Evitar su uso
Insuficiencia hepática
q12h q24h q48h
OR OR OR
No modificar continúa
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Byron Núñez Freile Famciclovir Famvir® Novartis
Foscarnet Foscavir® Clinigen
Cidofovir Vistide® Gilead
Tabletas 125/250 500mg
Frasco 250 ml 250 mg/ ml
Frasco 75mg/ml
Adultos
250-500 mg
Niños
Evitarlo
Insuficiencia Renal ClCr 20-40 ml/m ClCr <20 ml/m
250 125
q8h
OR
q24h q24h
OR OR
Insuficiencia hepática
Usar con precaución
Adultos
90 mg /kg
q12h
IV
Niños
90 mg /kg
q8h
IV
Insuficiencia Renal ClCr 50-80ml/m ClCr 20-50 ml/m ClCr <20 ml/m
40-50 mg/kg 20-30 mg/kg Evitarlo
q8h q8h
IV IV
IV
Insuficiencia hepática
No hay datos
Adultos
5 mg/kg
semanal
Niños
1 mg/kg
3 veces/ IV ve sem
Insuficiencia Renal ClCr <50 ml/m
Se co c ontraindica
Insuficiencia tica
hepá- Sin cambios
Tabla No 3. Dosis, preparados y vías de administración administración de los fármacos anti- herpes virus En las Tablas 4 y 5 encontrará la dosificación de los antivirales para las enfermedades específicas causadas por la familia herpes viridae. Virus Herpes Simplex 1-2
Enfermedad Mucocutánea
Fármaco aciclovir
valaciclovir Encefalitis aciclovir Supresión aciclovir prolongada valaciclovir Virus Varicela Zoster aciclovir Varicela aciclovir Zoster valaciclovir * En la dosificación q4h se exceptúa exceptúa la madrugada madrugada
V ía IV OR OR IV OR OR IV OR OR
Dosis 5mg/kg q8h 400 mg q8h o 800 mg q12h o 200 mg q4h* 1 g q1 q12h o 500 mg q12h 10 mg/kg q8h 400 mg q12h 500 mg q1 q12h o 1 g q12h 10-12 mg q12h 600-800 q4h* o 1 g q6h 1 g q8h
Tabla No. 4. Tratamiento Tratamiento para las enfermedades por VHS y VVZ 47
Antivirales herpes virus Virus
Enfermedad
Fármaco
V ía
CMV
Infección por CMV en trasplantados
ganciclovir
IV
5 mg /kg q12h
valganciclovir
OR
900 mg q12h
foscanet
IV
Inducción: 90 mg/kg q12h o 60 mg/kg q8h Mantenimiento: 90-120 mg/kg q24h
cidofovir
IV
Inducción: 5 mg/kg dos dosis única por dos semanas. Mantenimiento: 5 mg/kg dosis única cada dos semanas
valganciclovir
OR
900 mg q24h
ganciclovir
IV
5 mg/kg q24h
OR
1 g q8h
valaciclovir
OR
2 g q6h
Terapia presuntiva de CMV en trasplantados
valganciclovir
OR
900 mg q1 q12h
ganciclovir
IV
5 mg/kg q12h
Retinitis por CMV en VIH o Enfermedad por CMV que no sea retinitis en VIH
valganciclovir
OR
Inducción: 900 mg q12h (14-21 días). Mantenimiento: 900 mg q24h
ganciclovir
IV
Inducción: 5 m/kg q12h (14-21 días). Mantenimiento: 5 m/kg q24h
ganciclovir*
I. I.
Implante Intravitreo de 4,5mg. q6-8 meses
foscarnet
IV
Inducción: 90 mg/kg q12h o 60 mg/kg q8h Mantenimiento: 90-120 mg/kg q24h
cidofovir
IV
Inducción : 5 mg/kg dos dosis única por dos semanas Mantenimiento 5 mg/kg cada dos semanas
Profilaxis de CMV en trasplantados
* Solo en Retinitis por CMV en VIH/SIDA
Tabla No. 5. Tratamiento para la enfermedad por CMV. 48
Dosis
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