“UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN MARTÍN”
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA ACADÉMICA ACADÉ MICA PROFESIONAL PROFESI ONAL DE OBSTETRICIA OBS TETRICIA
ASIGNATURA
:
LABORATORIO CLINICO.
TEMA
:
CICLO DE LA UREA/CREATININA.
DOCENTE
:
Blgo. Mblgo. M. Sc. JOSE BLADIMIR SANCHE CRU.
ESTUDIANTES :
EVA MA MARIA CA CASTILLO TA TA!ULLIMA. SHEILA MILENA CORREA !A. DALILA MONTEA VELAS"UE. ANABEL NORIEGA GONGORA. EMMA !ATRICIA REATEGUI DAVILA.
CICLO
:
V. MORALES # !ERU
$%&'
INTRODUCCION
El ciclo de la urea es un conjunto de cinco reacciones metabólicas encaminadas a la eliminación del excedente de amonio que se forma en la degradación de los aminoácidos y otros compuestos nitrogenados. Esencialmente, dos átomos de nitrógeno (uno procedente del carbamil fosfato y otro del aspartato) y un carbono procedente del bicarbonato dan lugar a una molécula de urea en cada vuelta del ciclo, mediante el ciclo de la urea se realia además la bios!ntesis y degradación de arginina. El "!gado es el #nico órgano en donde la ureagénesis es completa, y cuantitativamente importante. El cicl ciclo o de la urea urea es la v!a v!a meta metaból bólic ica a por por la cual cual el amon amonio io,, prov proven enie ient nte e de la degradación de las prote!nas, es transformado a urea para poder ser eliminada del organismo. $inco son las enimas que se encargan de llevar a cabo este procesamiento% carbamilfos carbamilfosfato fato sintetasa sintetasa ($&'), ($&'), ornitina ornitina transcarbami transcarbamilasa lasa (*+$), (*+$), argininasucc argininasuccinato inato sintetasa (''), argininasuccinato liasa ('-) y arginasa (/). 0na sexta enima, 12 acet acetililgl glut utam amat ato o sint sintet etas asa, a, prov provee ee un cofa cofact ctor or nece necesa sari rio o para para la s!nt s!ntes esis is de carbamilfos carbamilfosfato, fato, no es considerada considerada una enima directa del ciclo de la urea. -os defectos del ciclo de la urea corresponden a la deficiencia congénita completa o parcial de alguna de las enimas de este ciclo. 0na triada triada caract caracter! er!sti stica ca repres represent enta a a estos estos errores errores innato innatoss del metabo metabolis lismo, mo, todos todos cursan con niveles de amonio muy elevado, encefalopat!a progresiva que causa da3o neurológico y alcalosis respiratoria. 'i bien ofrece dificultades identificar qué tipo de defecto del ciclo de la urea presenta un paciente, existen pruebas bioqu!micas que facilitan esta tarea. 4ebido a la gravedad del cuadro el diagnóstico se debe "acer con prontitud y la restricción proteica de la dieta es el pilar del manejo. Existen alternativas farmacológicas para controlar los niveles de amonio plasmático y está en desarrollo terapia génica para una de ellas.
I.
CICLO DE LA UREA
El ciclo de la urea es un conjunto de cinco reacciones metabólicas encaminadas a la eliminación del excedente de amonio que se forma en la degradación de los aminoácidos y otros compuestos nitrogenados. Esencialmente, dos átomos de nitrógeno (uno procedente del carbamil fosfato y otro del aspartato) y un carbono procedente del bicarbonato dan lugar a una molécula de urea en cada vuelta del ciclo, mediante el ciclo de la urea se realia además la bios!ntesis y degradación de arginina. El "!gado es el #nico órgano en donde la ureagénesis es completa, y cuantitativamente importante. El cicl ciclo o de la urea urea es la v!a v!a meta metaból bólic ica a por por la cual cual el amon amonio io,, prov proven enie ient nte e de la degradación de las prote!nas, es transformado a urea para poder ser eliminada del organismo. $inco son las enimas que se encargan de llevar a cabo este procesamiento% carbamilfos carbamilfosfato fato sintetasa sintetasa ($&'), ($&'), ornitina ornitina transcarbami transcarbamilasa lasa (*+$), (*+$), argininasucc argininasuccinato inato sintetasa (''), argininasuccinato liasa ('-) y arginasa (/). 0na sexta enima, 12 acet acetililgl glut utam amat ato o sint sintet etas asa, a, prov provee ee un cofa cofact ctor or nece necesa sari rio o para para la s!nt s!ntes esis is de carbamilfos carbamilfosfato, fato, no es considerada considerada una enima directa del ciclo de la urea. -os defectos del ciclo de la urea corresponden a la deficiencia congénita completa o parcial de alguna de las enimas de este ciclo. 0na triada triada caract caracter! er!sti stica ca repres represent enta a a estos estos errores errores innato innatoss del metabo metabolis lismo, mo, todos todos cursan con niveles de amonio muy elevado, encefalopat!a progresiva que causa da3o neurológico y alcalosis respiratoria. 'i bien ofrece dificultades identificar qué tipo de defecto del ciclo de la urea presenta un paciente, existen pruebas bioqu!micas que facilitan esta tarea. 4ebido a la gravedad del cuadro el diagnóstico se debe "acer con prontitud y la restricción proteica de la dieta es el pilar del manejo. Existen alternativas farmacológicas para controlar los niveles de amonio plasmático y está en desarrollo terapia génica para una de ellas.
I.
CICLO DE LA UREA
-os -os orga organi nism smos os vivi vivien ente tess excr excret etan an el exce exceso so de nitr nitróg ógeno eno que que resu resultlta a del del metabolismo de aminoácidos en una de tres formas. 5uc"os organismos acuáticos simplemente excretan amonio. 4onde el agua es menos abundante, el amonio se transforma en una molécula menos tóxica, además de que su excreción necesita de menos agua. 0no de estos productos es la urea, la cual es excretada por la mayor!a de los vertebrados terrestres, el otro producto posible de excreción es el ácido #rico, que es excret excretado ado por aves aves y reptil reptiles es terres terrestre tres. s. -os organi organismo smoss vivient vivientes, es, se clas clasifific ican an en amoni amoniot otél élic icos os (exc (excre reta tan n amon amonio io), ), ureo ureoté télilico coss (exc (excre reta tan n urea) urea) y uricot uricotéli élicos cos (excre (excretan tan ácido ácido #rico) #rico).. lguno lgunoss organis organismos mos pueden pueden cambia cambiarr su metabolismo metabolismo de amonioté amoniotélicos licos a ureotéli ureotélicos cos o uricotél uricotélicos, icos, seg#n las restriccio restricciones nes de agua a las que sean expuestos. En animal animales es amonio amoniotél télico icos, s, por ejempl ejemplo, o, peces peces óseos, óseos, el amon!a amon!aco co se libera libera rápidamente de la sangre en las branquias, gracias al gran volumen de agua que pasa a través de éstas. -as bacterias y protooos simplemente liberan el amon!aco al medio en que el agua es abundante, donde se disuelve este compuesto. 5ientras que los animales uricotélicos, las aves y reptiles, la disponibilidad de agua es limitada. &uesto que la excreción de urea por la orina necesita un gran volumen de agua, esta circunstancia "ar!a imposible el vuelo de las aves y provocar!a una des"idr des"idrata atació ción n de los reptil reptiles es que "abitan "abitan "ábita "ábitats ts áridos áridos.. &ara &ara evitar evitar esto, esto, el amoniaco se convierte en ácido #rico, compuesto insoluble que se excreta en forma de masa semisólida de cristales de ácido #rico en las "eces. En la especie "umana, el ion amonio es un compuesto muy tóxico que se convierte en el "!gado y el ri3ón en urea, en el llamado ciclo de la urea. 6sta pasa al torrente sangu!neo y es eliminada por el ri3ón en la orina. En nuestro organismo, la glutamina, glutamina, es el aminoácido encargado encargado de almacenar de manera temporal, mantener dentro de los niveles aceptados y transportar el amonio. El proceso es el siguiente, el amonio cuando está en tejido se une al ácido glutámico y, después de la reacción mediada por la glutamina sintetasa, se forma la glutamina que pasa a la corriente circulatoria, desde donde la captura el "!gado y la convierte de nuevo en ácido glutámico, separándose el amonio por medio de la acción de la glutaminasa. -a urea, se sintetia en el "!gado por las enimas del ciclo de la urea, que es secretada al torrente sangu!neo y filtrada en los ri3ones para excretarse en la orina. El ciclo fue encontrado en 789: por ;ans
tras traspo port rtad ada a por por la sang sangre re y elim elimin inad ada a en la orin orina. a. -a urea urea se prod produc uce e exclusivamente en el "!gado por medio de una serie c!clica de reacciones (ciclo de la urea) que comiena en las mitocondrias y contin#an en el citoplasma. -os dos nitrógenos amino proceden del 1;, el segundo es incluido previamente en el aspartato y el grupo ceto proviene del "idrogeno carbonato o del dióxido de carbono, que está en equilibrio con el anterior. 4entro del ciclo de la urea "ay que distinguir dos onas en las que act#an las distintas enimas% citoplasma y mitocondria.
a. Las enzim enzimas as que actúa actúan n son las las siguien siguientes tes:: unción ión de esta esta eni enima ma ocur ocurre re en la Carbam Carbamil il osat osato o sintet sintetasa asa% la func mitocondria y consiste en que el amonio se activa por el aporte energético de dos moléculas de +& y se forma el carbamil fosfato. Ornitina transcarbamilasa: el carbamil fosfato se condensa con la ornitina y aparece la citrulina. segund ndo o nitr nitróg ógen eno o nece necesa sari rio o para para la Argininos Argininosucc!n ucc!nico ico sintetasa sintetasa% el segu formación de la urea lo aporta el ácido aspártico que se condensa con la citrulina, dando lugar al ácido argininosucc!nico. Esta reacción ya ocurre en el citoplasma. Arginosuccinasa: el ácido formado en la reacción anterior se divide en fumárico y arginina. Arginasa% en esta reacción se forma urea después de la "idrólisis de la arginina, se produce de nuevo la ornitina que pasará del citoplasma a la mitocondria, donde comiena de nuevo el ciclo.
b. El ciclo ciclo "e la urea se lle#a a ccabo abo me"ian me"iante te $ %asos %asos "on"e "on"e% En el primer paso de la rea reacción se forma en las mitocondrias carbamoilfosfato a partir del ;$*92 y del 1;> con un consumo : +&. El compuesto formado tiene un potencial qu!mico alto debido a su residuo de carbamo!lo (2*2$*21;:). En las mitocondrias "epáticas la enima constituye alrededor del :? @ de las prote!nas de la matri. En el paso siguiente el residuo de carbamo!lo es transferido a la ornitina, que a su ve se convierte en la no proteinógena citrulina. Este compuesto alcana el citoplasma por medio de un trasportador.
El segundo grupo amino de la molécula de urea posterior es donado por el aspartato, que se condensa con la citrulina para formar arginosuccinato. Esta reacción endergónica exige nueva energ!a por lo que el +& es "idroliado a 5& y &&. -a separación de fumarato a partir del arginosuccinato produce el aminoácido proteinógeno arginina, que en el metabolismo de animales es sintetiado a través de esta v!a. El #ltimo paso, a partir del grupo guanidina de la arginina se libera por "idrólisis la isourea, que se trasforma inmediatamente en urea. demás se regenera la ornitina, que regresa a la mitocondria por su transportador espec!fico y vuelve a quedar disponible para el ciclo.
c. Reacciones:
El primer grupo amino que ingresa al ciclo proviene del amon!aco libre intramitocondrial. El amon!aco producido en las mitocondrias, se utilia junto con el bicarbonato (producto de la respiración celular), para producir carbamoilfosfato. eacción dependiente de +& y cataliada por la carbamoil2 fosfato2sintetasa A. Enima alostérica y modulada (>) por el 12acetilglutamato. El carbamoil2fosfato cede su grupo carbamo!lo a la ornitina, para formar citrulina y liberar &i. eacción cataliada por la ornitina transcarbamoilasa. -a citrulina se libera al citoplasma.
El segundo grupo amino procedente del aspartato (producido en la mitocondria por transaminación y posteriormente exportado al citosol) se condensa con la citrulina para formar arginosuccinato. eacción cataliada por la arginosuccinato sintetasa citoplasmática. Enima que necesita +& y produce como intermediario de la reacción citrulil25&. El arginosuccinato se "idrolia por la arginosuccinato liasa, para formar arginina libre y fumarato. El fumarato ingresa en el ciclo de
". ENER&'TICA DEL CICLO El ciclo de la urea re#ne dos grupos amino y un bicarbonato, para formar una molécula de urea%
-a s!ntesis de la urea requiere &i de alta energ!a. : +& para formar el carbamoil 2 & y un +& para producir arginosuccinato. En la segunda reacción el +& se "idrolia a 5& y &&i, que puede ser nuevamente "idroliado para dar : &i. 'e "a calculado que los animales ureotélicos pierden cerca del 7@ de la energ!a procedente de los aminoácidos en la producción de urea. lgunos animales compensan esta pérdida (bovinos) por transferencia de la urea al rumen, donde los microorganismos la utilian como fuente de amon!aco para la s!ntesis de aminoácidos. Este proceso incluso disminuye el consumo de agua.
-a conexión entre ambos ciclos, de la urea y de los ácidos tricarbox!licos, reducen el costo energético de la s!ntesis de urea. El ciclo de la urea conlleva la conversión de oxalacetato en fumarato y la posterior conversión del fumarato "asta oxalacetato producirá un 14;, que podrá generar 9 +& en la respiración mitocondrial, lo que reduce el coste de la s!ntesis de urea.
CONE(I)N ENTRE LO* CICLO* DE LA UREA + DE ,RE-*
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El fumarato producido en la reacción de la arginosuccinato liasa ingresa a la mitocondria, donde es blanco de la fumarasa y malato des"idrogenasa para formar oxalacetato. El aspartato que act#a como dador de 1 en el ciclo de la urea se forma a partir del oxalacetato por transaminación desde el glutamato. 4ado que las reacciones de los dos ciclos están interconectados se les "a denominado como doble ciclo de
e. E/%licaci0n "el ciclo "e la Urea
El "!gado es el principal órgano donde se forma la urea% tres aminoácidos, la ornitina, citrulina y arginina, promueven la formación de urea en rebanadas del "!gadoB la enima arginasa "idrolia la arginina y la convierte en ornitina y urea. El amonio obtenido por la desaminación de los aminoácidos a través de la des"idrogenasa glutámica, es el sustrato de la carbamoilfosfato sintetasa, enima que junto con el $*: y el +&, catalia la formación de carbamoilfosfato, que es el alimentador por excelencia del ciclo de la urea. -a reacción se lleva a cabo en varias etapas y necesita de la 12cetil glutamato como modulador alostérico positivo.
N12 3 CO4 3 4AT5 3 14O 14N 6 C 6 O 6 5O714 3 4AD5 3 5i O CAR-A8IL9O*9ATO El gasto de dos moléculas de +& desplaa el equilibrio de la reacción a la derec"a y fuera la s!ntesis del carbamoilfosfato. -a ornitina se convierte en citrulina directamente por el paso del carbamoil del carbamoilfosfato a la ornitina en la reacción de transcarbamoilación. -a citrulina es, por lo tanto, una carbamil ornitina, cuya s!ntesis se realia en la mitocondria de la cual sale al citosol para continuar el ciclo. -a formación de arginina es un proceso más complejo que requiere la presencia de aspartato, +& y 5g>:. El primer paso es la formación de arginosuccinato por la condensación (en presencia de +& y 5g>:) de citrulina y aspartato. El arginosuccinato se fragmenta en arginina (lista para ser atacada por arginasa) y fumarato, que entra al ciclo de
. 9ormaci0n "e urea 0na molécula de ornitina (alfa aminoácido), se combina con una molécula de amon!aco y una de $*:, para formar citrulina. 'e adiciona un segundo grupo amino a la citrulina formando arginina, que es "idroliada produciendo urea y regenerando ornitina. -os animales ureotélicos presentan grandes cantidades de la enima arginasa en el "!gado. Esta enima catalia la "idrólisis de la arginina en urea y ornitina.
-a ornitina generada se prepara para una próxima vuelta del ciclo de la urea. -a urea pasa a través de la sangre a los ri3ones y es excretada por la orina.
g. 5ro"ucci0n "e urea "e amon!aco El ciclo de la urea comiena en el interior de las mitocondrias de los "epatocitos. El primer grupo amino que ingresa al ciclo proviene del amon!aco intramitocondrial. El amon!aco producido por las mitocondrias, se utilia junto con el bicarbonato (producto de la respiración celular), para producir carbamoil2fosfato. eacción dependiente de +& y cataliada por la carbamoil2fosfato2sintetasa A. Enima alostérica y modulada (>) por el 12acetilglutamato. El carbamoil2fosfato cede su grupo carbamo!lo a la ornitina, para formar citrulina y liberar &i. eacción cataliada por la ornitina transcarbamoilasa. -a citrulina se libera al citoplasma. El segundo grupo amino procedente del aspartato (producido en la mitocondria por transaminación y posteriormente exportado) se condensa con la citrulina para formar arginosuccinato. eacción cataliada por la arginosuccinato sintetasa citoplasmática. Enima que necesita +& utiliando como intermediario citrulil25&. El arginosuccinato se "idrolia por la arginosuccinato liasa, para formar arginina libre y fumarato. El fumarato ingresa al ciclo de
.. I85ORTANCIA CLINICA DE LA UREA 4ada la toxicidad y la necesidad de manejar concentraciones cambiantes de 1;>, el ciclo de la urea muestra una gran capacidad de ajuste pudiendo, de acuerdo con la dieta, formarse y eliminarse, cada : "oras en condiciones normales, de a ? gramos de urea.
-os mecanismos de ajuste pueden ser lentos, requiriendo de 9 a d!as para instalarse, por depender de la cantidad de enimas presentes, o rápidos, bajo control "ormonal, instalados en minutos, en este caso en relación con el mayor acopio de sustratos, sobre todo de acetil2glutamato, el modulador alostérico positivo de la carbamilfosfato sintetasa que forma carbamilfosfato, alimentador del ciclo. 'e conocen algunos cuadros cl!nicos por bloqueos parciales del ciclo de la urea. 'e caracterian por "iperamonemia, retraso mental, vómitos y aversión a comidas ricas en prote!nas. 'e mejoran si disminuyen las prote!nas en la dieta y se suministran cetoácidos correspondientes a los aminoácidos esenciales, pues estos al aminarse disminuyen la "iperamonemia. •
El amoniaco generado por las bacterias entéricas se absorbe en la sangre de la vena porta, por tanto ésta contiene niveles más altos de amoniaco que la sangre sistémica. Da que un "!gado sano metabolia rápidamente el amoniaco de la sangre portal, la sangre periférica se encuentra virtualmente libre de amoniacoB esto resulta esencial, puesto que a#n cantidades m!nimas de amoniaco son tóxicas para el sistema nervioso central. En caso de que la sangre portal no pase por el "!gado, el amoniaco en sangre sistémica puede elevarse a niveles tóxicos. Esto puede ser consecuencia de una disminución pronunciada en la función "epática, o al desarrollo de comunicaciones colaterales entre venas porta y sistémicas, como sucede en la cirrosis. -os s!ntomas de la intoxicación por amoniaco incluyen temblor, lenguaje poco entendible, visión borrosa y, en casos graves, coma y muerte. Estos s!ntomas se asemejan a los del coma "epático, que se presenta cuando los niveles de amoniaco en sangre y en cerebro se elevan en forma significativa. El tratamiento se orienta a la reducción de los niveles sangu!neos de amoniaco. -a toxicidad del amoniaco parece residir en provocar, en el "!gado y el cerebro, una disminución del 2cetoglutarato. l disminuir el 2cetoglutarato, baja el ritmo de actividad del ciclo de
To/ici"a" "el amoniaco ; s!ntomas. El cuerpo produce en promedio : a 9? gramos de urea al d!a Falgo más en personas que comen dieta rica en prote!nas, menos en personas con dieta pobre en prote!nas.
+oda esta urea debe eliminarse por orinaB de lo contrario se acumulará en l!quidos corporales. 'u concentración normal promedio en el plasma es de ?.:G mgHdl, pero se "an observado en estados anormales raros valores de "asta I mgHdlB y pacientes con insuficiencia renal muc"as veces tienen valores tan altos como : mgHdl. •
-os dos actores %rinci%ales que establecen el ritmo de e/creci0n "e urea son%
-a concentración de urea en el plasma.
-a intensidad de filtración glomerular.
Estos factores aumentan la concentración de urea principalmente porque la carga de urea que penetra en t#bulos proximales es igual al producto de la concentración plasmática de urea por la intensidad de filtración glomerular. En general, la cantidad de urea que sigue por los t#bulos y va a la orina es aproximadamente proporcional a la carga de urea que penetra en los t#bulos proximales, en promedio ? a G?@. 'in embargo, esto solo es cierto cuando la intensidad de filtración glomerular no se aleja de lo normal. $uando la intensidad de filtración glomerular es muy baja, el filtrado persiste en los t#bulos por largo tiempo, antes de acabar en la orina. $omo todos los t#bulos son por lo menos ligeramente permeables a la urea, cuanto más tiempo persista el l!quido tubular en los t#bulos, mayor resorción de urea "acia la sangreB la proporción de urea filtrada que llega a la orina disminuye considerablemente. &or otra parte, cuando la filtración glomerular es muy intensa, el l!quido pasa a través del sistema tubular tan rápidamente que se resorbe muy poca urea. &or lo tanto con intensidad de filtración glomerular muy elevada, casi el 7??@ de urea sale "acia la orina. 0na lección muy importante, que debe aprenderse de estas relaciones, es que en pacientes con insuficiencia renal es importante conservar la intensidad de filtrado glomerular en valores altos. $uando la intensidad de filtración glomerular disminuye demasiado, la concentración de urea en sangre aumenta "asta un nivel proporcionalmente mayor.
•
Causas "e "isminuci0n ; aumento "e urea en sangre.
Es un estudio que mide la cantidad de nitrógeno en la sangre. El nitrógeno está presente en otro qu!mico llamado urea. -a urea es un producto de desec"o, producido cuando el cuerpo "a digerido las prote!nas. -a urea es llevada a través de la sangre a los ri3ones, los cuales filtran la urea de la sangre y la depositan en la orina. &or lo general este estudio se realia para saber qué tan bien están funcionando los ri3ones. -as enfermedades renales muc"as veces dificultan el filtrado correcto de la urea. Esto causa niveles altos de urea en sangre. El estudio también se realia a pacientes que están sometidos a diálisis renal para ver si se está realiando bien esta función. $iertos medicamentos alteran las funciones de ciertos órganos como el ri3ón y este estudio ayuda a monitorear si los medicamentos y la dosis son correctos. Este análisis se debe pedir cuando sospec"emos de problemas renales, o cuando queremos saber sobre la dieta del paciente, muc"as veces alta en prote!nas, aunque también es indicador de malnutrición en concentraciones bajas de urea.
-os valores normales en los adultos son entre = y :? mg por decilitro. En los ni3os peque3os se aceptan valores de a 7I mgHdl.
-os valores más altos de 7?? mgHdl se deben a un fallo renal importante.
4ietas con exceso de prote!nas,
Enfermedades renales,
Callo cardiaco,
;emorragias gastrointestinales,
;ipovolemia (quemaduras, des"idratación),
Ananición,
*bstrucciones renales (piedras, tumores).
&uede aparecer la urea disminuida en%
4ieta pobre en prote!nas.
Callo "epático.
Embarao.
Exceso de "idratación.
5alnutrición.
.4. ALTERACIONE* DEL CICLO DE LA =REA A. 1I5ERA8ONE8IA -a correcta bios!ntesis de urea es necesaria, de forma que la deficiencia de una de las enimas de la ureagénesis o el fallo de transporte de sus metabolitos implica la s!ntesis inadecuada de urea y la acumulación de amonio en todas las células del organismo. -a deficiencia de 12acetilglutamato sintetasa (1/') "a sido descrita en muy pocos casos en la literatura, mientras que las otras dos enimas mitocondriales carbamilfosfato sintetasa y ornitina carbamil transferasa ($&' y *$+) es muc"o más frecuente, particularmente esta #ltima, cuya "erencia ligada al cromosoma J determina la existencia de portadoras "eterocigotas más o menos sintomáticas, dependiendo de la inactivación al aar del cromosoma J (fenómeno de -yon). -as deficiencias enimáticas de las tres enimas citoplásmicas, argininsuccinato sintetasa ('), argininsuccinato liasa (-) y arginasa, dan lugar a la citrulinemia, aciduria argininosucc!nico y argininemia, respectivamente.
-. CAU*A* DE 1I5ERA8ONE8IA -a causa principal de "iperamonemia grave es el defecto congénito de una de las enimas del ciclo de la urea (especialmente las dos primeras, $&' y *$+). 'in embargo, se producen "iperamonemia importantes por defectos de transporte de metabolitos intermediarios del ciclo y también por diversas acidemias orgánicas, en las que la acumulación de metabolitos anómalos interfiere en la ureagénesis.
+ambién otros trastornos "epáticos de origen no determinado (s!ndrome de eye, "iperamonemia transitoria del prematuro o recién nacido) pueden causar "iperamonemias graves, incluso de carácter letal.
1i%eramonemia %rimaria: 2
4efectos de los enimas del ciclo de la urea (1/', $&', *$+, ', - y arginasa).
2
4efectos de transporte intermediario del ciclo de la urea% lisinuria con intolerancia a prote!nas, s!ndrome de "iperornitinemia2 "omocitrulinuria"iperamoniemia (;;;), y déficit de $itrina (transportador de aspartato).
1i%eramonemia secun"aria: De causa >ere"itaria 2
cidemias orgánicas% lteraciones del metabolismo de los aminoácidos ramificados, defectos del metabolismo de la cobalamina, deficiencias de biotinidasa y "olocarboxilasa sintetasa. 2 4eficiencia de piruvato carboxilasa. 4eficiencia de piruvato des"idrogenasa. 2 4eficiencias de la b2oxidación de los ácidos grasos. 2 ciduria piroglutámica.
1i%eramonemia a"quiri"a 2 '!ndrome de eye. 2 +ratamiento con valproato. 2 'uministro de arginina insuficiente (malnutrición). 2 4erivaciones "epáticas (malformaciones, cirrosis). 2 Ansuficiencia "epática (infección, intoxicación).
C. 9I*IO5ATOLO&?A -a "iperamonemia y el exceso de glutamina parecen ser las causas desencadenantes de la encefalopat!a aguda o crónica con que se manifiestan los trastornos de la ureagénesis. 1o obstante, el mecanismo exacto de patogenia permanece impreciso, siendo posiblemente la suma de varios factores la que determina su neurotoxicidad, esencialmente cambios osmolares (edema cerebral) y alteración de neurotransmisores.
D. 9OR8A* DE 5RE*ENTACI)N CL?NICA -a sintomatolog!a se centra en la tendencia a padecer crisis de "iperamonemia. -as "iperamonemias leves o moderadas pueden acompa3arse de rec"ao del alimento, vómitos, fallo de medro, mareos, obnubilación, ataxia, irritabilidad, espasticidad. Elevaciones superiores pueden asociarse a convulsiones, letargia, apnea o coma. El amonio y la glutamina son tóxicos cerebrales bien reconocidos que conducen a edema cerebral y excitotoxicidad neuronal. $onsideramos "iperamonemia significativa un valor de amonio plasmático K 7? LmolH- durante el per!odo neonatal y K I? LmolH-, posteriormente (aunque, evidentemente, depende de los valores de referencia de cada laboratorio). 4urante el per!odo neonatal, los recién nacidos pueden presentarse, t!picamente después de algunos d!as de aparente normalidad, pero dentro de la primera semana de vida, con un cuadro tipo intoxicación neurológica con obnubilación, rec"ao del alimento, "iperventilación, letargia y coma. -as presentaciones tard!as son relativamente frecuentes durante la infancia con cuadros cl!nicos muy variados, desde fallo de medro, aversión a las prote!nas, vómitos c!clicos, elevación de transaminasas, episodios intermitentes de ataxia, convulsiones y s!ntomas psiquiátricos, a un s!ndrome de eye con fallo "epático fulminante y coma neurológico. -as formas de presentación tard!as pueden verse incluso en adolescentes y adultos, sobre todo en forma de trastornos psiquiátricos, de comportamiento, y en forma de encefalopat!a recurrente desencadenada por situaciones de estrés catabólico. -as ni3as y mujeres "eterocigotas para el déficit de *+$ pueden presentar, debido al fenómeno de inactivación del cromosoma J, un amplio espectro de presentación cl!nica, desde la más severa presentación neonatal "asta una forma aparentemente asintomática. -a "iperargininemia (déficit de arginasa) no suele cursar con elevaciones importantes del amonio y puede manifestarse cl!nicamente por una diplej!a espástica a partir del segundo a3o de vida, retraso psicomotor y convulsiones.
E. 8ARCADORE* -IO@U?8ICO* -os marcadores bioqu!micos son el amonio y un patrón determinado de aminoácidos en plasma, y de ácidos orgánicos en orina. -os valores normales de
amonio dependen del laboratorio, pero en general los l!mites altos de la normalidad están en ? LmolH-, y en 7?? LmolH- en el recién nacido. -a valoración de la "iperamonemia debe ser muy cuidadosa, ya que los valores plasmáticos de amonio pueden variar enormemente dependiendo del estado cl!nico del paciente, de la perfusión periférica, de la técnica para la obtención de sangre y de la manipulación de la muestra en el laboratorio. 0na extracción de sangre incorrecta y un retraso en el procesamiento de la muestra son dos de las causas más comunes de falsas elevaciones del amonio. Es aconsejable la extracción en ayunas de al menos G "oras y utiliar un tubo previamente enfriado y con E4+ como anticoagulante. El tubo de sangre debe introducirse y transportarse al laboratorio en un recipiente con "ielo, y el plasma debe ser separado en 7 minutos. ctualmente existen diversos métodos de laboratorio para la medida del amonio (colorimétrico, fluorimétrico, detección por electrodo, o enimático), todos ellos supeditados a la correcta extracción y manipulación de la muestra. En cuanto al patrón de aminoácidos en plasma, el déficit de arginina es com#n a todos los defectos enimáticos, excepto en el déficit de arginasa. En general se encuentran también cifras elevadas de glutamina y alanina. El diagnóstico diferencial bioqu!mico se basa en el estudio de metabolitos en plasma y orina antes de la instauración del tratamiento. -a citrulina se encuentra elevada en los trastornos enimáticos distales o citoplasmáticos (deficiencias de ' y -), y baja en los proximales o mitocondriales ($&' y *$+). El ácido orótico y la orotidina constituyen una v!a de escape para el carbamil fosfato intramitocondrial cuando los niveles de éste se elevan anormalmente. &or ello, está particularmente elevado en orina cuando existe un bloqueo metabólico a nivel de *$+ (pero no de $&') y en menor proporción en los defectos de '', '-, arginasa y lisinuria con intolerancia a prote!nas. El ac#mulo de ácido orótico es básico para el diagnóstico diferencial de los trastornos que cursan con citrulina baja &ara la detección de "eterocigotas de *$+ (si el ácido orótico basal es normal) es importante la realiación de una prueba de alopurinol. -a presencia de ácido argininosucc!nico en orina, junto con una elevación de citrulina en plasma, es diagnóstico de déficit de '-.
-a presencia de "iperornitinemia junto con "iperamonemia y "omocitrulinuria indica un defecto del transporte mitocondrial de ornitina. En cambio, la presencia de cantidades anormalmente elevadas de lisina, y en menor proporción de ornitina y arginina en orina, junto a una disminución plasmática de los mismos indicar!a el diagnóstico de lisinuria con intolerancia a las prote!nas. -a citrulinemia tipo AA se debe a un déficit de citrina que es un transportador mitocondrial de aspartatoB cl!nicamente se caracteria por deterioro "epático progresivo que lleva a la cirrosis, y que puede presentarse precomente en el lactante en forma de "epatopat!a colestásica.
En el caso de "iperamonemias secundarias, otros marcadores bioqu!micos espec!ficos pueden conducirnos al diagnóstico% •
cidurias orgánicas% aproximadamente el 9?@ pueden acompa3arse de "iperamonemia severa en el debut neonatal, debido al bloqueo del ciclo de la urea como consecuencia del déficit de acetil2 $o y la in"ibición de 1/' por los ácidos orgánicos. Estos procesos suelen acompa3arse de importante acidosis metabólica, aumento de los cuerpos cetónicos, y un patrón espec!fico de ácidos orgánicos en orina y de acilcarnitinas en sangre y orina.
•
$uando la caracter!stica dominante es una "ipoglucemia "ipocetósica, acompa3ada de "iperamonemia, el perfil de acilcarnitinas en plasma yH de los ácidos grasos libres espec!ficos nos conducirán al diagnóstico de los defectos de la beta2oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. El s!ndrome de "iperamonemia con "iperinsulinismo también cursa con "ipoglucemia "ipocetósica. 4ic"o s!ndrome se debe a mutaciones que da lugar a "iperactividad de glutamato des"idrogenasa, determinando una disminución del pool "epático de glutamato. 0na caracter!stica de este s!ndrome es que la "iperamonemia no se corrige al disminuir las prote!nas de la dieta.
•
En caso de "iperamonemias adquiridas, "ay que valorarlas principalmente en el contexto de un fallo "epático y del tratamiento con valproato.
El patrón bioqu!mico t!pico de los trastornos del ciclo de la urea (+$0) es el de una presentación neonatal, durante la primera semana de vida, después de unos d!as de aparente normalidad, con cifras de amonio K 9?? LmolH-, sin acidosis metabólica, a veces con alcalosis respiratoria, y con una glutamina plasmática K 7.??? LmolH-.
El perfil de aminoácidos en plasma y orina junto a la determinación de ácido orótico en orina pueden ser diagnósticos en el déficit de *+$, '', '-, -&A, y ;;;, sin embargo, para el diagnóstico de las deficiencias de 1/' y $&'7 se requieren estudios enimáticos o moleculares. -os estudios mutacionales "an sido realiados en el déficit de 1/', $&'7, *+$, '', '-, y arginasa. $uando se conoce la(s) mutación(es) en el caso !ndice el análisis genético directo en vellosidades coriónicas o en células amnióticas es factible, rápido y espec!fico, y debe contemplarse como el método de elección para el diagnóstico prenatal.
Tener %resente las siguientes recomen"aciones: a. $onsiderar siempre la posible existencia de "iperamonemia en el recién nacido enfermo. b. Ancluir la determinación del amonio plasmático en el screening (cribado o tamiaje) de sepsis. c. -a presencia de alcalosis respiratoria puede ser indicativo de +$0. ". ealiar transporte rápido a centro de tercer nivel en todo recién nacido con "iperamonemia sintomática. El coma "iperamonémico (amonio plasmático K 9?? LmolH-) requiere tratamiento agresivo de emergencia con el objetivo de prevenir o minimiar un da3o neurológico irreversible. ntes de un eventual traslado debe suspenderse todo aporte de prote!nas, intubación y ventilación mecánica, y estabiliación con aporte de soluciones "ipertónicas de glucosa. 0na ve en el "ospital de referencia, primero "ay que confirmar la "iperamonemia, completar los estudios metabólicos.
.7. CIRRO*I* 1E5TICA -a cirrosis "epática es el estadio final de todas las enfermedades "epáticas crónicas progresivas. Es una alteración "istopatológica difusa del "!gado caracteriada por pérdida del parénquima "epático, formación de septos fibrosos y nódulos de regeneración estructuralmente anormales, dando lugar a una distorsión de la arquitectura "epática normal y a una alteración de la anatom!a de la vasculariación "epática y de la microcirculación. El término cirrosis fue propuesto por -aennec "ace más de 7I? a3os. 4eriva del lat!n scirro, que se traduce tanto por M amarillo grisBceoN como por M "uroN y se
refiere a la coloración y consistencia que adquiere el "!gado en este proceso. En 78==, expertos de la *rganiación 5undial de la 'alud (*5'), partiendo de los datos morfológicos consideraron los siguientes criterios para definir la cirrosis%
a Oue el proceso sea difuso para excluir lesiones locales o focales. b Oue exista necrosis, con lo que queda excluida la fibrosis "epática congénita. c 4ebe existir regeneración nodular y fibrosis difusa, quedando excluida la "iperplasia nodular regenerativa. " 4ebe "aber distorsión del patrón arquitectural y alteración vascular. Estos dos #ltimos criterios son importantes porque constituyen la base del diagnóstico "istopatológico en las biopsias, y porque motivan en gran medida la fisiopatolog!a de la enfermedad. En el pasado se consideraba que la cirrosis nunca era reversible, sin embargo, desde "ace una década el concepto de cirrosis "a pasado de ser un estadio estático a un proceso dinámico. ;oy d!a se conoce que, cuando se elimina la agresión fundamental que "a producido la cirrosis, se puede llegar a resolver la fibrosisB esto se puede observar en pacientes con "emocromatosis tratados con flebotom!as satisfactoriamenteB enfermos con "epatopat!a alco"ólica en abstinencia alco"ólicaB pacientes con cirrosis de etiolog!a autoinmune tratados con inmunosupresores y "epatitis crónica $ con estadio de cirrosis (C) con respuesta virológica sostenida al tratamiento antiviral. -as complicaciones de la cirrosis son las mismas, independientemente de la causa. -a "ipertensión portal es una de las complicaciones más importantes de la cirrosis descompensada e interviene en la aparición de ascitis y "emorragia por varices esofagogástricas. -a disfunción "epatocelular origina ictericia, trastornos de la coagulación e "ipoalbuminemia y contribuye a la encefalopat!a porto2sistémica. -os enfermos que "an desarrollado complicaciones de su "epatopat!a y que se "an descompensado son candidatos a un trasplante "epático. -a cirrosis "epática predispone al desarrollo de "epatocarcinoma. En definitiva, se puede definir la cirrosis "epática como un Ms!ndrome anatomocl!nicoN que corresponde a la fase terminal de muc"as enfermedades "epáticas de etiolog!a diversa que tienen una "istoria natural con frecuencia larga, con un sustrato morfológico que comprende la desestructuración de la arquitectura lobulillar, de carácter difuso, con compromiso del patrón vascular y que se expresa cl!nicamente con una sintomatolog!a variada generalmente relacionada con la "ipertensión portal.
A. E5IDE8IOLO&?A -a cirrosis "epática es una enfermedad frecuente en el mundo, y su prevalencia es variable de un pa!s a otro dependiendo de los factores etiológicos. -a cirrosis suele manifestarse "acia la cuarta o quinta dé2 cada de la vida, aunque "ay casos juveniles e incluso infantiles, y no es excepcional que un paciente sea portador de una cirrosis durante muc"os a3os, y ésta se manifieste en la senectud o incluso sea un "allago de autopsia. -a cirrosis es una enfermedad más frecuente en el sexo masculino, probablemente porque la infección por los virus de las "epatitis y el etilismo son más frecuentes en el varón. -a raa negra, el "ábitat urbano y el menor nivel económico parecen ser factores significativos de riesgo del desarrollo de cirrosis. 0n aspecto interesante es la posible predisposición genética a padecer la enfermedad, "abiéndose excluido las enfermedades "epáticas genético2 "ereditarias.
-. ETIOLO&?A proximadamente el 8?@ de las causas de cirrosis "epática en pa!ses occidentales son el abuso de alco"ol, la enfermedad por "!gado graso no alco"ólico (E;1) y la "epatitis crónica v!rica. escala mundial, la "epatitis crónica por el virus de la "epatitis P (Q;P) y $ (Q;$) con más de ?? millones de enfermos infectados representa la etiolog!a más importante. -a causa de la cirrosis permanece desconocida en cerca del 7?@ de los casos (cirrosis criptogénica) y aproximadamente el =?@ de estos casos se cree que en la actualidad están relacionados con la E;1 dentro del contexto de resistencia a la insulina y s!ndrome metabólico, mientras que el resto puede estar en relación con mecanismos autoinmunes. Qarios factores etiológicos tales como "emocromatosis y alco"ol, o alco"ol y "epatitis $ pueden acelerar la progresión a cirrosis.
Clasiicaci0n etiol0gica "e la cirrosis.
lco"ol.
;epatitis crónica v!rica.
*bstrucción biliar. •
$irrosis biliar primaria.
•
$irrosis biliar secundaria. Ejemplo colangitis esclerosante primaria.
Enfermedad metabólica congénita. •
;emocromatosis.
•
Enfermedad de Rilson.
•
4éficit de alfa272antitripsina.
•
Cibrosis qu!stica.
•
/alactosemia.
•
/lucogenosis tipos AAA y AQ.
•
+irosinemia.
•
Antolerancia "ereditaria a la fructosa.
•
+elangiectasia "emorrágica "ereditaria.
Enfermedad metabólica adquirida. •
Esteato"epatitis no alco"ólica.
$ausas vasculares. •
;!gado de estasis crónico.
•
Enfermedad veno2oclusiva del "!gado.
;epatitis autoinmune.
4rogas y toxinas.
'!filis.
'arcoidosis.
Pypass yeyuno2ileal.
;ipervitaminosis .
Adiopática o criptogenética.
Cirrosis "e etiolog!a #!rica: -as infecciones por Q;P y Q;$ son un problema mundial de salud p#blica y las causas más frecuentes de "epatitis crónica, cirrosis y "epatocarcinoma. En el mundo se calcula que alrededor de 7=? millones de personas tienen "epatitis crónica por el Q;$, y cerca del :?29?@ de los pacientes presentará cirrosis en :?2 9? a3os de evolución. 4e "ec"o, en la población occidental en los #ltimos a3os se "a duplicado la prevalencia de pacientes con cirrosis por el Q;$ y se "a multiplicado por :? la incidencia de "epatocarcinoma. proximadamente un tercio de la población en el mundo tiene evidencia serológica de infección por el Q;P pasada o presente, y alrededor de 9? millones están infectados crónicamente, especialmente en pa!ses subdesarrollados. -a infección por el Q;P puede causar un amplio, diverso y variable espectro de enfermedad a veces con una "istoria natural larga y compleja. -os estudios longitudinales de pacientes con "epatitis crónica P (;$P) indican que después del diagnóstico, la incidencia acumulada de desarrollar cirrosis en a3os oscila entre I2:?@. En pacientes con cirrosis "epática compensada, la incidencia acumulada de descompensación en a3os es de alrededor del :?@, con una probabilidad de supervivencia a los a3os aproximadamente del I?2IG@. -os pacientes con cirrosis descompensada tienen un pronóstico pobre, con una probabilidad de supervivencia a los a3os de 729@. 5#ltiples estudios "an demostrado los efectos beneficiosos del tratamiento antiv!rico con análogos de los nucleósidosHnucleótidos, tales como tenofovir o entecavir, suprimiendo la replicación del Q;P8. 'e "a publicado una regresión de la fibrosis en pacientes que reciben estos fármacos8277. -a incidencia anual de "epatocarcinoma por el Q;P en pacientes con cirrosis "epática oscila entre el :2@ y var!a seg#n el área geográfica.
Cirrosis alco>0lica% El consumo excesivo y prolongado de bebidas alco"ólicas es una de las principales causas de la cirrosis. simismo, el consumo excesivo de alco"ol contribuye a una mayor progresión de la lesión "epática en pacientes con otras "epatopat!as como "epatitis crónica por el Q;$, esteatosis "epática relacionada con s!ndrome metabólico, etc. El umbral para desarrollar una enfermedad "epática alco"ólica grave en los varones se calcula en un consumo superior a G?2I? g de alco"ol
durante 7? a3os, mientras que las mujeres tienen riesgo de desarrollarla consumiendo menos cantidad7:. El diagnóstico de "epatopat!a alco"ólica requiere de un interrogatorio preciso respecto a la cantidad y duración del consumo del alco"ol. En los pacientes que "an tenido complicaciones de cirrosis y que siguen bebiendo, la supervivencia a a3os es inferior al ?@7:. En los que suspenden el consumo de alco"ol y conservan la abstinencia, el pronóstico es significativamente más favorableB en éstos, cuando la "epatopat!a es avanada, el trasplante "epático es una opción viable.
Enerme"a" %or >!ga"o graso no alco>0lico % $ada ve es más frecuente que los pacientes con esteato"epatitis no alco"ólica evolucionen a cirrosis y cada ve se identifica un mayor n#mero de pacientes con E;1. 5uc"os de los pacientes con cirrosis criptogénica tienen E;1. -a E;1 es una de las principales causas de enfermedad "epática crónica en el mundo, y está estrec"amente asociada a la obesidad, diabetes mellitus y s!ndromes metabólicos relacionados con la resistencia a la insulina. -a progresión de la enfermedad a esteato"epatitis no alco"ólica con fibrosis y cirrosis suele ser lenta e indolente, y en la mayor!a de los casos alcana el estadio de cirrosis al final de la vida. -a tasa estimada de desarrollo de cirrosis en alrededor de 7? a3os "a sido del 2:?@ en tres estudios. Estos pacientes tienen una tasa de descompensación inferior a la de los pacientes con infección por el Q;$ y, al igual que ellos, pueden desarrollar "epatocarcinoma.
Cirrosis >e%Btica autoinmune: 5uc"os pacientes con "epatitis autoinmune presentan cirrosis establecida al diagnóstico de la enfermedad "epática7. -a "epatitis autoinmune "a podido tener un curso asintomático e indolente o comenar con alguna complicación de descompensación de la cirrosis. Es una enfermedad de causa desconocida, en la que existe un trastorno en la inmunorregulación. fecta a ambos sexos y a todas las edades, y puede asociarse a otras enfermedades concurrentes de !ndole inmunológica o autoinmune. El diagnóstico requiere la exclusión de otras causas de enfermedad "epáticaB suelen estar presentes los autoanticuerpos antinucleares (1), antim#sculo liso ('5), antimicrosomales "epatorrenales (anti-<527) o antiant!geno soluble "epático (anti'-) e "ipergammaglobulinemia. El tratamiento inmunosupresor con prednisona, aatioprina o con la combinación de ambos fármacos mejora el pronóstico y puede frenar la fibrosis "epática y prevenir las complicaciones de la enfermedad.
Cirrosis biliar %rimaria: -a cirrosis biliar primaria ($P&) tiene una prevalencia de alrededor de 7??2:?? pacientes por millón de "abitantes, y es más frecuente en mujeres de mediana edad. -a presencia de anticuerpos antimitocondriales (5) anti5: diagnostica la enfermedad en casi el 8?@ de los pacientes. El análisis "istopatológico de las biopsias "epáticas muestra estadios de la enfermedad. -a lesión inicial se denomina colangitis destructiva no supurativa crónica, los conductos biliares medianos y peque3os son infiltrados por linfocitos que motivan su destrucciónB conforme la enfermedad evoluciona se produce fibrosis portal, periportal con expansión fibrosa en puentes y finalmente el estadio AQ de cirrosis "epática. El ácido ursodesoxicólico es el #nico tratamiento aprobado que tiene cierto grado de eficacia y que reduce la progresión de la enfermedad. El trasplante "epático es el tratamiento indicado en pacientes con cirrosis descompensada.
Cirrosis biliar secun"aria: -a cirrosis biliar es el resultado de lesiones necroinflamatorias, procesos congénitos o metabólicos o comprensión extr!nseca de las v!as biliares que producen un s!ndrome de colestasis crónica y, por consiguiente, interrupción prolongada del flujo biliar, como ocurre en la colangitis esclerosante primaria, ductopenia idiopática del adulto, fibrosis qu!stica, etc. 4os categor!as reflejan los sitios anatómicos de la interrupción del flujo biliar% intra"epática y extra"epática. -as manifestaciones de la enfermedad "epática terminal en este tipo de cirrosis son las mismas que en las de otra etiolog!a.
Cirrosis car"!aca: -os pacientes con insuficiencia card!aca congestiva crónica del lado derec"o desarrollan lesiones "epáticas crónicas y cirrosis card!aca. 6sta es una causa cada ve más rara de cirrosis "epática.
1emocromatosis: -a "emocromatosis es un trastorno "ereditario del metabolismo del "ierro que produce un aumento progresivo de "ierro en el "!gado que motiva fibrogénesis "epática y que evoluciona a cirrosis y desarrollo de "epatocarcinoma. -a prevalencia de "emocromatosis es elevada, con una susceptibilidad genética que ocurre en uno de cada :? individuos, pero la frecuencia de cirrosis y las manifestaciones terminales de la enfermedad son cada ve más bajas. En la
"emocromatosis "ereditaria es importante valorar los antecedentes familiares de la enfermedad, as! como la presencia de otras manifestaciones card!acas, articulares y endocrinológicas de la enfermedad. El diagnóstico se establece por la determinación de los pará2 metros del metabolismo del "ierro, fundamentalmente el !ndice de saturación de transferrina y la concentración de ferritina que estarán muy elevados. El estudio de las mutaciones del gen ;CE también desempe3a un papel diagnóstico relevante. El tratamiento se realia con flebotom!as terapéuticas que se realian con regularidad.
Enerme"a" "e ilson: ;ay otras causas menos frecuentes de "epatopat!a crónica que pueden evolucionar a cirrosis como "epatopat!as metabólico2"ereditarias tales como la enfermedad de RilsonB fibrosis qu!stica y el déficit de 7 antitripsina que afectan a pacientes jóvenes. -a presencia de alteraciones neuropsiquiátricas en pacientes jóvenes con "epatopat!a crónica, as! como los antecedentes familiares debe "acer sospec"ar el diagnóstico de enfermedad de Rilson7I. -a valoración de los niveles de ceruloplasmina, cupremia y cupruria sugiere el diagnóstico, que en caso necesario se puede confirmar con la cuantificación del cobre en la biopsia "epática. -a presencia del anillo de
C. 5ATO&ENIA
-a cirrosis se desarrolla seg#n el siguiente mecanismo patogénico% con independencia del agente etiológico, se produce una inflamación de la !ntima endotelial, seguida de estasis en las venas centrales y en los sinusoidesB si estos cambios se extienden a las vénulas portales, se genera un cuadro de isquemia acinar. Estas alteraciones conducen a la apoptosis, a la atrofia e "iperplasia nodular regenerativa y, por #ltimo, a una fibrosis (figs. 7 y :).
D. 1I*TORIA NATURAL -a "istoria natural de la cirrosis comprende dos per!odos bien diferenciados. 4urante el primer per!odo, el enfermo permanece asintomático y, de "ec"o, la enfermedad puede permanecer oculta durante a3os, de tal manera que su descubrimiento ocurre de forma accidental, al detectar una "epatomegalia de borde duro y cortante o el "allago de anomal!as de laboratorio en el curso de una anal!tica rutinaria (cirrosis compensada). El segundo per!odo se caracteria por una fase cl!nica rápidamente progresiva marcada por el desarrollo de complicaciones (cirrosis descompensada). -a progresión de la cirrosis va a depender directamente de la causa y de su posible tratamiento. &or ejemplo, el desarrollo de complicaciones en un paciente con cirrosis "epática de etiolog!a alco"ólica que contin#a consumiendo alco"ol es rápido, como también puede serlo la estabiliación de la enfermedad en el caso de que se mantenga la abstinencia alco"ólica.
Cirrosis com%ensa"a% El curso cl!nico de la cirrosis compensada no se conoce con exactitud debido al carácter asintomático u oligosintomático de esta fase. -os factores pronósticos de mortalidad que se identifican con una mayor frecuencia en esta fase compensada están relacionados con la presencia de "ipertensión portal (recuento de plaquetas, tama3o del bao o presencia de varices). &robablemente, estos factores pronósticos
identifican a los pacientes con mayor riesgo de desarrollo de complicaciones caracter!sticas de la fase descompensada de la enfermedad. -a transición de estadio compensado a descompensado ocurre en una tasa de 2=@ por a3o (fig. :). 4urante un seguimiento de 7? a3os de pacientes con cirrosis "epática compensada de origen v!rico, el "epatocarcinoma se desarrolló en el :729:@ de los casos, seguido por ascitis 78,2:9@, ictericia 7=@, "emorragia digestiva alta ,2G@ y encefalopat!a "epática 72:@.
Cirrosis "escom%ensa"a -a cirrosis descompensada se define por la presencia de ascitis, "emorragia por varices, encefalopat!a "epática yHo la aparición de ictericia. -a ascitis es la complicación que marca el inicio de la fase de cirrosis descompensada en la mayor!a de los casosB por lo tanto, se considera el signo clave de cirrosis descompensada. 0na ve alcanada esta fase, el pronóstico con respecto a la supervivencia marcadamente empeora con una supervivencia al a3o y a los dos a3os del G7 y el ?@, respectivamente, y una supervivencia a los 7? a3os del =@::. -a identificación de factores pronósticos de mortalidad en la fase descompensada es de gran relevancia, ya que estos pacientes son los que tienen mayor riesgo de muerte. -os factores que se identifican con mayor frecuencia son aquéllos asociados a la disfunción circulatoria con deterioro de la función renal, la presencia de "epatocarcinoma y las variables asociadas a mayor deterioro de la función "epática. ecientemente, se "a propuesto un nuevo esquema en la "istoria natural de la cirrosis que describe cuatro fases con unas caracter!sticas cl!nicas y un pronóstico bien diferenciados.
Esta"io : 'e caracteria por la ausencia de varices esofágicas y de ascitis. 5ientras los pacientes permanecen en este estadio, la tasa de mortalidad es inferior al 7@ por a3o. -os pacientes salen de este estadio con una tasa acumulada del 77,@ por a3o, =@ debido al desarrollo de varices y ,@ debido al desarrollo de ascitis (con o sin varices). Esta"io 4: 'e caracteria por la presencia de varices esofágicas sin ascitis y sin sangrado. 5ientras los pacientes permanecen en este estadio, la tasa de mortalidad es del 9,@ por a3o. -os pacientes pasan a otro estadio por desarrollar ascitis (G,G@ por a3o) o por presentar "emorragia por varices antes o al tiempo que el desarrollo de ascitis (tasa @ por a3o). Esta"io 7: 'e caracteria por la presencia de ascitis con o sin varices esofágicas en un paciente que nunca "a sangrado. 5ientras los pacientes están en este estadio, la
tasa de mortalidad es del :?@ por a3o, significativamente más elevada que en los otros estadios. -os pacientes salen de este estadio generalmente por "emorragia por varices (=,G@ por a3o).
Esta"io 2: 'e caracteria por "emorragia digestiva por varices con o sin ascitis. En este estadio la tasa de mortalidad anual es del =@ (alrededor de la mitad de estos fallecimientos ocurren en las G semanas posteriores al episodio inicial de sangrado digestivo). -os estadios 7 y : corresponden a pacientes con cirrosis compensada, mientras que los estadios 9 y se refieren a cirrosis descompensada. El "epatocarcinoma puede aparecer en cualquier estadio de cirrosis con una tasa constante del 9@ por a3o. El trasplante "epático mejora significativamente la supervivencia y calidad de vida de pacientes con cirrosis en estado terminal. 1o obstante, una proporción de pacientes importante fallece en la lista de espera de trasplante, debido al insuficiente n#mero de donantes. -a predicción adecuada de la expectativa de vida en estos pacientes es muy importante.
E. *INTO8ATOLO&?A 1o es raro que, a veces, la cirrosis curse de forma asintomática, en cuyo caso el diagnóstico tiene lugar de modo totalmente casual, ya sea en un c"equeo médico o por "allagos "ematológicos a los que se unen pruebas de imagen. 4e "ec"o, es "abitual que la cirrosis curse con un per!odo asintomático u oligosintomático, cuya duración es variable y suele conocerse como fase compensada de la enfermedad, siendo t!pica la aparición de dispepsia, astenia o "iperpirexia. En esta fase puede existir "ipertensión portal y varices esofágicas. Especial mención merece la "ipertensión portal, que condiciona una vasodilatación arteriolar en el bao y una disminución del volumen sangu!neo central, lo que conlleva la activación de sistemas vasoactivos endógenos, cuya finalidad es el restablecimiento de una volemia efectiva. 4ic"a "ipertensión portal, unida a la progresiva destrucción del tejido "epático, favorece el desarrollo de las principales complicaciones a que puede dar lugar la cirrosis%
nivel gastrointestinal, la cirrosis puede generar las siguientes manifestaciones% parotidomegalia, diarrea intermitente, "emorragia digestiva secundaria a las varices esofágicas, gástricas, etc.
-a cirrosis también cursa con manifestaciones "ematológicas, que incluyen anemia, y en los casos avanados, pancitopenia. +ambién pueden producirse alteraciones de la coagulación por déficit de protrombina y factor Q
nivel renal, la cirrosis origina un cuadro de "iperaldosteronismo secundario, que frecuentemente origina el s!ndrome "epatorrenal, el cual aparece como complicación de la cirrosis.
Esta patolog!a "epática también tiene manifestaciones endocrinas tales como "ipogonadismo, atrofia testicular, dismenorrea, telangectasias, eritema palmar, ginecomastia y cambios en el vello pubiano.
-a cirrosis puede cursar con manifestaciones pulmonares, incluyendo "ipertensión pulmonar primaria, "idrotórax "epático y s!ndrome "epatopulmonar.
nivel card!aco, se "a comprobado la existencia de una cardiopat!a, que por sus caracter!sticas se conoce como cardiopat!a propia del cirrótico, siendo independiente del agente etiológico que provoque la cirrosis.
nivel neurológico es posible encontrar alteraciones tales como la neuropat!a periférica y la encefalopat!a "epática.
9. CO85LICACIONE* $omo ya se "a mencionado en ep!grafes anteriores, las principales complicaciones de la cirrosis incluyen ascitis, s!ndrome "epatorrenal, varices esofágicas, encefalopat!a "epática, peritonitis bacteriana espontánea y carcinoma "epatocelular. 'eguidamente se describen las principales caracter!sticas de cada uno de estos procesos patológicos.
Ascitis -a ascitis es un signo cl!nico que se define como la aparición de l!quido libre en la cavidad peritoneal. Es la complicación más com#n y temprana de la cirrosis. 'u aparición marca el inicio de la fase descompensada en la mayor!a de los pacientes cirróticos.
4esde la perspectiva fisiopatológica, existe una resistencia aumentada al flujo portal y una vasoconstricción sinusoidal "epática, con vasodilatación esplácnica secundaria, debida a la producción de mediadores vasodilatadores, tanto en la circulación sistémica, como en el territorio vascular esplácnico. Esa vasodilatación esplácnica incrementa la presión del capilar esplácnico y la formación de linfa, lo que justifica la ascitis. *tra explicación para este fenómeno es que la citada vasodilatación esplácnica origina una "ipovolemia arterial efectiva, detectada por los barorreceptores carot!deos y de la mácula renal, incrementando as! la secreción de renina2 angiotensina2aldosterona, noradrenalina y vasopresina, lo que conlleva retención de agua y sodio, expansión del volumen plasmático y ascitis. $l!nicamente, tiene lugar un aumento del per!metro abdominal, especialmente cuando es superior a cinco litros, disnea por elevación excesiva del diafragma, "erniaciones, derrame pleural y edemas en los miembros inferiores. Es frecuente que el paciente cirrótico con ascitis desarrolle una peritonitis bacteriana espontánea, lo que ensombrece el pronóstico del paciente cirrótico.
*!n"rome >e%atorrenal El s!ndrome "epatorrenal se "a diagnosticado en el 7?@ de los pacientes con cirrosis avanada y ascitis. Es una condición cl!nica que tiene lugar en pacientes con enfermedad "epática avanada, insuficiencia "epática e "ipertensión portal, caracteriada por un deterioro de la función renal, una intensa alteración de la circulación arterial y la activación de los sistemas vasoactivos endógenos. El s!ndrome "epatorrenal puede ser de dos tipos% •
El s!ndrome "epatorrenal tipo 7 se caracteria por un progresivo y rá2 pido deterioro de la función renal. Es el más com#n en el paciente "ospitaliado. Este cuadro aparece frecuentemente en pacientes con cirrosis alco"ólica. 'u pronóstico es bastante malo, con una supervivencia inferior a varias semanas.
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El s!ndrome "epatorrenal tipo : se caracteria por un deterioro lento y estable de la función renal. -a expectativa de vida de estos pacientes es más prolongada en comparación con la de los anteriores.
$lásicamente se "a considerado como factor precipitante de este s!ndrome la "emorragia digestiva.
-a aparición de varices esofágicas es in"erente a la presencia de cirrosis "epática e "ipertensión portal. proximadamente un ?@ de los pacientes asintomáticos presentan dic"as varices cuando son diagnosticadosB a medida que la enfermedad progresa, su frecuencia es mayor, estando presentes en el 8?@ de los enfermos. -as varices originan una "emorragia digestiva alta, que suele ser la complicación caracter!stica de la fase descompensada de la cirrosis. 4ic"a "emorragia causa una mortalidad inicial del ?@ de los afectadosB el riesgo de recidiva en pacientes sin tratamiento se sit#a en el G?@. Estas varices se producen como consecuencia de la "ipertensión portal a expensas de las venas esofagogástricas. -a "ipertensión portal es secundaria a la resistencia vascular al flujo portalB si el gradiente de presión supera los 7: mm;g, aumenta el riesgo de sangrado.
Encealo%at!a >e%Btica -a encefalopat!a "epática consiste en una alteración neuropsiquiátrica de origen metabólico, debida a la existencia de un exceso de amonio en la circulación sistémica, compuesto que alcana el sistema nervioso central y origina s!ntomas psiquiátricos muy diversos. Es una alteración potencialmente reversible, debida a la presencia de insuficiencia "epatocelular y a la circulación colateral secundaria a la "ipertensión portal. &uede considerarse una constante en la cirrosis avanada, y su sintomatolog!a puede ser discreta (alteración mental m!nima y alteraciones del sue3o) o, por el contrario, puede llegar a su máximo grado de expresión, manifestándose en forma de coma "epático. ;abitualmente, como complicación de la cirrosis "epática, su carácter suele ser reversible. nte una encefalopat!a "epática "ay que "acer diagnóstico diferencial con otros tipos de encefalopat!as (metabólica, tóxica), con lesión intracraneal y con alteraciones neuropsiquiátricas.
5eritonitis bacteriana es%ontBnea -a peritonitis bacteriana espontánea es la infección bacteriana del l!quido asc!tico sin que exista un foco infeccioso intraabdominal, como un absceso o una perforación. *curre aproximadamente en el 7?@ de los pacientes "ospitaliados. -a cirrosis es la patolog!a en la que este tipo de peritonitis se da con mayor frecuencia. ;abitualmente las bacterias implicadas suelen ser bacilos aerobios
gramnegativos (que proceden de la propia flora intestinal del paciente, pues no "ay que olvidar que la cirrosis conlleva numerosas alteraciones en los mecanismos de defensa antimicrobiana), as! como cocos /ram positivos (estreptococos y enterococos), cuya frecuencia es superior en los enfermos ingresados en centros "ospitalarios. Este tipo de peritonitis es una complicación "abitual y grave de la cirrosis. -os pacientes cirróticos que sobreviven a este cuadro patológico tienen mal pronóstico a medio plao, pues la supervivencia al cabo de un a3o oscila entre el 9? y el ?@. -a aparición de peritonitis bacteriana espontánea puede conllevar que también se generen otras complicaciones propias de la cirrosis% insuficiencia renal, encefalopat!a "epática o "emorragia digestiva.
Carcinoma >e%atocelular El desarrollo de un carcinoma "epatocelular es frecuente en la evolución de los pacientes con cirrosis "epática, al margen de su etiolog!a. 0na ve diagnosticada la cirrosis, la posibilidad de desarrollar un carcinoma "epatocelular es del :?@ a los cinco a3os. &uesto que este tipo de carcinoma asienta frecuentemente sobre una cirrosis, sus manifestaciones cl!nicas suelen superponerse a las de esta #ltima. El pronóstico de estos enfermos depende de la evolución de la cirrosis en el momento en que se diagnostica el cáncer. 'i la reserva funcional "epática es buena y el carcinoma "epatocelular es asintomático, el paciente puede sobrevivir varios a3os. &or el contrario, cuando la cirrosis está muy avanada y el carcinoma está muy desarrollado, el paciente fallecerá en cuestión de semanas.
&. DIA&N)*TICO ctualmente la cirrosis "epática puede diagnosticarse atendiendo a una serie de "allagos cl!nicos, resultados anal!ticos y ecográficos. 1o obstante, el diagnóstico de certea pasa por el examen "istológico del "!gado previa biopsia. Esta prueba, a pesar de su invasividad, se considera el estándar de oro desde la perspectiva diagnóstica. -a ecograf!a abdominal y la elastometr!a son dos pruebas complementarias muy usadas actualmente dada su escasa invasividad%
-a ecograf!a abdominal tiene el inconveniente de que existe una considerable variabilidad entre diferentes observadores.
-a elastometr!a es una técnica que mide la rigide "epática, que depende del grado de fibrosis "epática existente. En lo referente a pruebas de laboratorio, pueden tener utilidad diagnóstica las siguientes%
&ruebas "ematológicas, con resultado de anemia, leucopenia y trombopenia, as! como alargamiento del tiempo de protrombina.
&ruebas bioqu!micas, cuyos resultados más significativos incluyen bilirrubina elevada, transaminasas moderadamente elevadas o incluso normales, y fosfatasa alcalina significativamente elevada en cirrosis de origen colestático o "epatocarcinoma. $onviene estudiar también los marcadores tumorales, en concreto la a2fetoprote!na.
&ruebas serológicas, especialmente determinación de autoanticuerpos no órgano2espec!ficosB es frecuente encontrar "ipergammaglobulinemia policlonal.
4ebe "acerse diagnóstico diferencial con las siguientes entidades cl!nicas% pericarditis, insuficiencia cardiaca, infiltración neoplásica masiva del "!gado y s!ndrome de Pudd2$"iari.
1. TRATA8IENTO -a posibilidad de efectuar una terapia espec!fica sobre la etiolog!a de la cirrosis es limitada, ya que es relativamente frecuente que la enfermedad se diagnostique cuando ya está avanada. En el caso de la cirrosis alco"ólica, es importante que el paciente abandone el alco"ol, aunque desgraciadamente ello no supone la remisión de la enfermedadB una situación similar se presenta también para las cirrosis de origen v!rico. El efecto de las terapias espec!ficas tales como las sangr!as ("emocromatosis), los antivirales ("epatitis P y $ en etapas tempranas previas al desarrollo de cirrosis), la 42penicilamina para antagoniar el cobre (enfermedad de Rilson), los inmunosupresores (cirrosis de origen autoinmune) y el ácido ursodesoxicólico (cirrosis debidas a una colestasis), es bastante limitado, estando incluso contraindicado en la cirrosis v!rica una ve que se tiene la confirmación diagnóstica mediante biopsia. 'e aconseja reposo y una dieta para pacientes con "epatopat!a% •
Angesta de prote!na animal% ?, gH
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estricción de sodio en función de los electrolitos presentes en orina.
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estricción de la ingesta l!quida a 7.:?? mlHd!a.
Es importante evitar los estados de desnutrición, pudiendo valorarse la introducción de complejos vitam!nicos en caso de que existan estados carenciales, fundamentalmente de vitaminas P, $, < y ácido fólico. -os "ep atoprotectores no son necesarios. En cualquier caso, la terapia definitiva de la cirrosis es el trasplante de "!gado. ctualmente la supervivencia de los pacientes trasplantados al cabo de a3os se sit#a en el I?@. 'in embargo, no "ay que olvidar que el riesgo quir#rgico en el paciente cirrótico, y especialmente la cirug!a abdominal necesaria para el trasplante, es elevado, lo que "ace que la cirug!a deba reservarse para situaciones en las que su no realiación conlleve un riesgo mortal para el enfermo. Es fundamental, por tanto, optimiar el tratamiento de los pacientes con cirrosis, tanto para mejorar su calidad de vida como para prevenir las complicaciones más graves y minimiar los riesgos del trasplante "epático. ctualmente y dadas las limitaciones que tienen los tratamientos existentes, se están buscando nuevos blancos terapéuticos potenciales para revertir la cirrosis. esta b#squeda "a contribuido, sin ning#n género de dudas, la gran cantidad de información disponible respecto a los mecanismos fisiopatológicos que participan en el desarrollo de la fibrosis "epáticaB en este sentido, se "an estudiado un sinn#mero de estrategias terapéuticas para enlentecer el progreso de la cirrosis o incluso revertir el proceso fibrótico, pero lo cierto es que ese blanco terapéutico tan ansiadamente buscado a#n no "a sido encontrado.
II.
CREATININA
:.7. @U' E* LA CREATININAF -a creatinina es un compuesto orgánico generado a partir de la degradación de la creatina (que es un nutriente #til para los m#sculos). -a creatina es un derivado de los aminoácidos arginina, glicina y metionina, el cuerpo la fabrica básicamente en el "!gado, los ri3ones y el páncreas, y también puede obtenerse a través de una dieta rica en carne o pescado (podemos encontrar unos gr., de creatina por cada Silo de carne). 'e acumula básicamente en los m#sculos esqueléticos (aproximadamente un 8I @) en forma de creatina libre unida a una molécula de fosfato (&$r o
fosfocreatina). -a &$r sirve como fuente inmediata de energ!a para la contracción muscular para lo que se degrada produciendo creatinina. Esta es llevada a la sangre a través ri3ones los cuales la filtran del cuerpo en la orina (puede también ser medida en la orina) -a cantidad de creatinina que aparece en la sangre de un individuo depende de su masa muscular, por tanto, esta concentración será constante para cada individuo si no var!a su masa muscular. -a creatinina es una molécula de des"ec"o que se genera a partir del metabolismo muscular. -a creatinina proviene de la creatina, una molécula muy importante para la producción de energ!a muscular. proximadamente el :@ de la creatina del cuerpo se convierte en creatinina cada d!a. -a creatinina se transporta desde los m#sculos por medio de la sangre "acia el ri3ón. -os ri3ones filtran la mayor!a de la creatinina y la eliminan en la orina. unque es una sustancia de des"ec"o, la creatinina es una prueba diagnóstica esencial, ya que se "a observado que su concentración en sangre indica con bastante fiabilidad el estado de la función renal. 'i los ri3ones no funcionan bien, no eliminan bien la creatinina y por lo tanto ésta se acumula en la sangre. &or esto la creatinina puede avisar de una posible disfunción o insuficiencia renal, incluso antes de que se presenten s!ntomas. &or eso la creatinina suele figurar en los análisis de sangre que se realian com#nmente. -os valores de referencia son%
lgunos fármacos pueden producir una elevación anormal de las concentraciones de creatinina en sangre. 0na concentración muy elevada de creatinina en la sangre puede indicar la necesidad de someterse a diálisis para eliminar las sustancias de des"ec"o de la sangre.
4.4. I85ORTANCIA CL?NICA DE LA CREATININA -a $reatinina es un producto de desec"o que se forma en el m#sculo por la degradación de la fosfocreatina, en cantidad proporcional a la masa y función
muscular. -a $reatinina es eliminada del organismo por v!a renal, siendo retirada del plasma por filtración glomerular. -a determinación de la creatinina en suero sirve para el diagnóstico y el control de enfermedades renales agudas y crónicas, obstrucciones urinarias (por afección de próstata, vejiga, uréter) y anurias reflejas (secundarias a cálculos uretrales, por ej.) que pueden producir elevaciones de creatinina, reversibles luego de reparada la afecciónB as! como para la estimación del filtrado glomerular.
4.7. *?NTE*I* DE LA CREATINA -a creatina es sintetiada en el "!gado por metilación del guanidoacetato usando '5 como donante metilo. El guanidoacetato se forma en el ri3ón a partir de los aminoácidos arginina y glicina. -a creatina es utiliada como forma de almacenamiento del fosfato de alta energ!a. El fosfato del +& es transferido a la creatina, generando fosfato de creatina, a través de la acción de la creatina fosfocinasa. -a reacción es reversible cuando la demanda energética es alta (durante el esfuero muscular) la creatinfosfato dona su fosfato al 4& para producir +&. -a creatina y la creatinfosfato se encuentran en m#sculo, cerebro y sangre. -a creatinina es formada en m#sculo a partir de la creatinfosfato por una des"idratación no enimática y perdida del fosfato. -a cantidad de creatinina producida se relaciona con la masa muscular y se mantiene constante d!a a d!a. -a creatinina es excretada por los ri3ones y el nivel de excreción (porcentaje de aclarancia de creatinina) es una medida de la función renal.
4.2. *I&NI9ICADO DE LO*
1ecrosis tubular aguda. 4es"idratación. 1efropat!a diabética. Eclampsia (una afección del embarao que incluye convulsiones). /lomerulonefritis. Ansuficiencia renal. 4istrofia muscular . &reeclampsia ("ipertensión inducida por el embarao). &ielonefritis. educción del flujo de sangre renal ( shock , insuficiencia card!aca congestiva). *bstrucción de las v!as urinarias.
Los ni#eles ineriores a lo normal %ue"en ser in"icio "e:
4istrofia muscular (etapa avanada). 5iastenia grave.
Otras aecciones adicionales bajo las cuales se puede llevar a cabo este examen son%
'!ndrome de lport. Enfermedad renal ateroembólica. Ansuficiencia renal crónica. '!ndrome de $us"ing. 4emencia de origen metabólico. 4ermatomiositis. 4iabetes. +oxicidad por digitálicos. '!ndrome de $us"ing ectópico. $onvulsión tónico2clónica generaliada. '!ndrome de /oodpasture. '!ndrome urémico "emol!tico. '!ndrome "epatorrenal. 1efritis intersticial. 1efritis l#pica. ;ipertensión maligna (nefroesclerosis arteriolar). 1efropat!a qu!stica medular . /lomerulonefritis membranoproliferativa A y AA. 4iabetes tipo :. &olimiositis del adulto. otemia prerrenal. miloidosis primaria. miloide sistémico secundario. &#rpura trombocitopénica trombótica. +umor de Rilms.
