BAB I PENDAHULUAN I.1 Latar Belakang Diabetes insipidus adalah suatu penyakit yang jarang ditemukan. Menurut sebuah konsorsium European partner, menyatakan ini merupakan penyakit langka yang terdapat 1 tiap 2.000 orang. 1 Penyakit ini diakibatkan oleh berbagai penyebab yang dapat mengganggu mekanisme neurohypophyseal-renal reflex sehingga mengakibatkan kegagalan tubuh dalam menkonversi air. Gejala dari diabetes insipidus adalah poliuria dan polidipsia, hal ini dapat terjadi karena defisiensi ADH atau disebut diabetes insipidus sentral dan tidak sensitifnya vasopresin pada ginjal atau disebut juga diabetes insipidus nefrogenik. Kedua jenis diabetes insipidus ini dapat terjadi akibat defek congenital (kehamilan) atau bisa terjadi pada saat awal kelahiran. Diabetes insipidus sentral sering terjadi akibat mutasi gen autosomal dominan pada awal 5 tahun kehidupan anak-anak sedangkan diabetes insipidus nefrogenik sering terjadi pada neonatus atau awal beberapa minggu kehidupan, dan lebih dari 50 persen kasus adalah idiopatik. gambaran klinis dan gejala jangka panjang dari kekacauan ini sebagian besar tak tergambarkan. metode yang dipelajari dari 79 pasien dengan diabetes insipidus sentral yang diteliti pada empat pusat endokrinologi anak antara tahun 1970 dan 1996. Terdiri 37 laki-laki dan 42 pasien wanita dengan rata rata umur 7 tahun. Kebanyakan kasus-kasus yang pernah ditemui merupakan kasus idiopatik yang dapat bermanifestasi pada berbagai tingkatan umur dan jenis kelamin.2,3,5
BAB II ISI 2.1 Definisi dan Epidemiologi Diabetes Insipidus adalah suatu kelainan dimana terdapat kekurangan hormon antidiuretik yang menyebabkan rasa haus yang berlebihan (polidipsi) dan pengeluaran sejumlah besar air kemih (poliuri). Yang disebabkan oleh 2 hal, antara lain :4 -
Diabetes insipidus terjadi akibat penurunan pembentukan hormon antidiuretik (vasopresin), yaitu hormon yang secara alami mencegah pembentukan air kemih yang terlalu banyak (diabetes insipidus sentral).
-
Diabetes insipidus juga bisa terjadi jika kadar hormon antidiuretik normal tetapi ginjal tidak memberikan respon yang normal terhadap hormon ini (diabetes insipidus nefrogenik).
2.2 Etiologi Diabetes insipidus secara umum dapat disebabkan oleh karena beberapa faktor dari dalam maupun luar tubuh, yaitu :4 -
Hipotalamus mengalami kelainan fungsi dan menghasilkan terlalu sedikit hormon antidiuretik
-
Kelenjar hipofisa gagal melepaskan hormon antidiuretik ke dalam aliran darah
-
Kerusakan hipotalamus atau kelenjar hipofisa akibat pembedahan
-
Cedera otak (terutama patah tulang di dasar tengkorak)
-
Tumor
-
Aneurisma atau penyumbatan arteri yang menuju ke otak
-
Beberapa bentuk ensefalitis atau meningitis
Sedangkan Diabetes Insipidus Nefrogenik dapat disebabkan oleh beberapa hal yaitu
1. Penyakit ginjal kronik Seperti penyakit ginjal polikistik, medullary cystic disease, pielonefretis, obstruksi ureteral, gagal ginjal lanjut. 2. Gangguan elektrolit 3. Obat –obatan Seperti Amfoterisin B, Litium, Demoksiklin, Asetoheksamid, Tolazamid, Glikurid, Loop Diuretic , Methoxyflurane, Propoksifen. 4. Penyakit sickle cell, kehamilan, multiple mieloma, serta gangguan diet. 2.3 Patogenesis Vasopresin dibuat oleh sel-sel hipotalamus (terletak di otak) dan disimpan dan disekresi oleh bagian lain dari otak yang disebut kelenjar hipofisis posterior. Hormon antidiuretik kemudian dilepaskan ke dalam aliran darah dimana hal itu menyebabkan tubulus ginjal menyerap air. Air yang tidak dapat diserap kembali dilewatkan keluar dari tubuh dalam bentuk urin. Penurunan sekresi vasopresin menyebabkan sedikit air diserap kembali dan lebih banyak urin yang akan dibentuk. Ketika vasopresin hadir pada tingkat normal, lebih banyak air diserap kembali dan urin kurang terbentuk.5 Ada dua jenis diabetes insipidus. Sedangkan gejala dari kedua gangguan yang serupa, penyebab berbeda. Klasifikasi tersebut antara lain diabetes insipidus sentral dan diabetes insipidus nefrogenik.5 Diabetes insipidus sentral terjadi apabila terdapat gangguan pada proses sintesis, transpor dan sekresi dari AVP. Sekresi AVP dari pituitary posterior utamanya tergantung pada informasi tonisitas yang disampaikan oleh sel osmoreseptor pada hypothalamus anterior. AVP dan protein pembawanya, neurophysin II, disintesis sebagai precursor oleh neuron magnoselular pada nuclei supraoptik dan paraventrikular dari hypothalamus. Precursor tersebut kemudian dikemas dalam bentuk neurosecretory granule dan ditranspor melalui serabut saraf (axonally) menuju pituitary posterior. Saat menuju neurohypophysis precursor tersebut
kemudian diproses menjadi hormone aktif. AVP kemudian disimpan pada pituitary posterior dalam bentuk vesikel, dan akan disekresikan secara eksositosis apabila terdapat peningkatan dari osmolalitas serum.7,9 Gangguan pada proses sintesis, transpor dan sekresi dari AVP dapat disebabkan oleh: 1.
Kerusakan pada hypothalamo-neurophyseal region karena adanya trauma kepala, operasi atau kanker metastasis. Kanker yang sering adalah craniopharyngioma, kanker payudara dan kanker paru-paru yang bermetastasis menuju pituitary. 8.9
2.
Karena adanya mutasi pada neurophysin II coding region dari gen AVP, yaitu ekson 2 dimana thymin disubstitusi oleh guanine pada nucleotide ke-1884 menyebabkan perubahan molekul asam amino dari glycine menjadi valine pada molekul AVP. Yang rentan untuk menginduksi kematian dari sel magnoselular.7
3.
Idiopatik
Pada Nephrogenic diabetes insipidus (NDI) terjadi hiperstimulasi dari pituitary posterior akibat peningkatan osmolalitas plasma dalam memproduksi AVP, namun ginjal tidak dapat memproduksi urine yang pekat sebagai respons dari sekresi AVP. Pengikatan AVP pada reseptornya pada membran basolateral dari sel
collecting
duct
yang
menyebabkan
peningkatan
dari
aktivitas
adenylatecyclase dan mengkatalisasi pembentukan cAMP dari adenosine triphosphate (ATP). cAMP kemudian akan mengaktivasi serinthreoninkinase , protein kinase A. Vesikelsitoplasmik yang membawa protein kanal air (aquaporin-2 / AQP-2) kemudian bermigrasi dan mengalami fusi dengan membran apical sehingga akan meningkatkan permeabilitas air pada sel-sel collecting duct.7,10
Pada NDI terjadi 3 mekanisme yang dapat mengganggu keseimbangan dari proses diatas, yaitu: 1.
Gangguan dalam mempertahankan corticomedullary osmotic gradient. Gradien tersebut dipertahankan melalui 2 mekanisme, yaitu: a) reabsorpsi aktif NaCl pada ascending limb lengkung Henle yang diperantarai oleh Na-K-2Cl transporter; b) reabsorpsi pasif pada inner medullary collecting duct yang disebabkan oleh adanya konsentrasi tinggi urea pada medullaryinterstitium.8,9
2.
Adanya defek pada komponen proksimal dari ADH-cyclic adenosine monophosphate system.8,9
3.
Osmotikdiuresis 8 ADH secara fisiologis dihasilkan di hipotalamus dan melalui saraf fiber menuju ke pituitary posterior untuk disimpan dan dikeluarkan
Peningkatan osmolalitas plasma normal menstimulasi pelepasan ADH. Jika urin osmolalitas tetap lebih rendah dari plasma osmolalitas selama restriksi cairan, pasien tersebut mengalami diabetes insipidus central
Pituitary Posterior
ADH secara fisiologis merangsang reabsorpsi air di saluran pengumpulan nefron. Jika osmolaritas urin tidak meningkat setelah injeksi ADH eksogen, pasien mungkin mengalami diabetes insipidus nefrogenik
2.4 Manifestasi Gambar1. patogenesis Klinis diabetes insipidus Keluhan dan gejala utama diabetes insipidus adalah poliuria dan polidipsia. Jumlah cairan yang diminum maupun produksi urin dalam 24 jam sangat banyak dan dapat mencapai 5 – 10 liter sehari. Berat jenis urin biasanya sangat rendah , berkisar antara 1001 – 1005 atau 50 – 200 mOsmol/kg berat badan. Selain poliuria dan polidipsia , biasanya tidak terdapat gejala –gejala lain kecuali jika ada penyakit lain yang menyebabkan timbulnya gangguan pada mekanisme neurohypophyseal renal reflex.(2) Jika merupakan penyakit keturunan, maka gejala biasanya mulai timbul segera setelah lahir. Gejalanya berupa rasa haus yang berlebihan (polidipsi) dan pengeluaran sejumlah besar air kemih yang encer (poliuri). Bayi bisa mengalami demam tinggi yang disertai dengan muntah dan kejangkejang. Bayi tidak dapat menyatakan rasa hausnya, sehingga mereka bisa mengalami dehidrasi. Jika terlambat terdiagnosis dan diobati, bisa terjadi kerusakan otak, sehingga bayi mengalami keterbelakangan mental. Dehidrasi yang sering berulang juga akan menghambat perkembangan fisik. Dehidrasi yang sering berulang juga akan menghambat perkembangan fisik dan menyebabkan penurunan berat badan. Pada anak-anak, kelelahan dan anorexia biasanya mendominasi. 11 2.5 Diagnosis dan Diagnosis Banding Diagnosis diabetes insipidus ditegakkan berdasarkan gejala klinik, laboratorium (urinalisis fisis dan kimia dan tes deprivasi air). Untuk mendiagnosa penyebab suatu poliuria adalah dengan menjawab tiga pertanyaan yang dapat kita ketahui dengan anamnesa dan pemeriksaan.2,12 1. Apakah yang menyebabkan poliuria tersebut adalah pemasukan bahan tersebut (dalam hal ini air) yang berlebihan ke ginjal atau pengeluaran yang
berlebihan. Bila pada anamnesa ditemukan bahwa pasien memang minum banyak, maka wajar apabila poliuria itu terjadi 2. Apakah penyebab poliuria ini adalah faktor renal atau bukan. Poliuria bisa terjadi pada penyakit gagal ginjal akut pada periode diuresis ketika penyembuhan. Namun, apabila poliuria ini terjadi karena penyakit gagal ginjal akut, maka akan ada riwayat oliguria (sedikit kencing). 3. Apakah bahan utama yang membentuk urin pada poliuria tersebut adalah air tanpa atau dengan zat-zat terlarut. Pada umumnya poliuria akibat diabetes insipidus mengeluarkan air murni, namun tidak menutup kemungkinan ditemukan adanya zat-zat terlarut. Apabila ditemukan zat-zat terlarut berupa kadar glukosa yang tinggi (abnormal) maka dicurigai bahwa poliuria tersebut akibat diabetes melitus yang merupakan salah satu diagnosis banding dari diabetes insipidus. Diagnosis diabetes insipidus semakin kuat jika sebagai respon terhadap hormon antidiuretik: (1) pembuangan air kemih yang berlebihan berhenti; (2) tekanan darah naik ; dan (3) denyut jantung kembali normal. Adapun diagnosis banding dari diabetes insipidus ini adalah : 1. Kelainan ginjal (penyakit polikistik, pielonefritis kronis) 2. Hipokalemia dan hiperkalsemia yang bisa menyebabkan poliuria dengan berat jenis urin yang rendah. 3. Insufisiensi adrenal (salt-losing syndrome) 4. Polidipsia psikogenik yang disebut juga compulsive water drinkers. Dalam keadaan ini terdapat kelainan jiwa seperti neurosis yang mempunyai latar belakang keinginan memperoleh perhatian. 2.6 Pemeriksaaan Penunjang. Ada beberapa pemeriksaan pada Diabetes Insipidus, antara lain: 1. Fluid deprivation menurut martin Goldberg
Sebelum pengujian dimulai, pasien diminta untuk mengosongkan kandung kencingnya kemudian ditimbang berat badannya, diperiksa volum dan jenis atau osmolalitas urin pertama. Pada saat ini pasien diambil sampel plasma untuk diukur osmolalitasnya. Pasien diminta buang air kecil sesering mungkin paling sedikit setiap jam. Pasien ditimbang setiap jam bila dieresis lebih dari 300ml/jam atau setiap 3 jam bila dieresis kurang dari 300ml/jam. Setiap sampel urin sebaiknya diperiksa osmolalitasnya dalam keadaan segar atau kalau hal ini tidak mungkin dilakukan semua sampel harus disimpan dalam botol yang tertutup rapat serta disimpan dalam lemari es. Pengujian dihentikan setelah 16 jam atau berat badan menurun 3-4% tergantung mana yang terjadi lebih dahulu.(13) 2. Hickey Hare atau Carter-Robbins test Cairan NaCl hipertonis diberikan intravena dan akan menunjukkan bagaimana respon osmoreseptor dan daya pembuatan ADH. a. Infuse dengan dextrose dan air sampai terjadi dieresis 5 ml/menit b. Infuse diganti dengan NaCl 2,5 % dengan jumlah 0,25 ml/menit/kgbb. c. Urin ditampung selama 15 menit. Penilaian : kalau normal dieresis akan menurun secara mencolok. Perhatian : pemeriksaan ini cukup berbahaya. 3. Uji haus Dilihat berapa lama penderita bisa bertahan tanpa minum. Biasanya tidak lama anak akan menjadi gelisah, banyak kencing dan terjadi dehidrasi. Berat jenis urin tetap rendah, sedangkan pada compulsive water drinker berat jenis urin akan naik. 4. Masukan air Diukur jumlah minum kalau diberi kesempatan bebas. 5. Uji nikotin
Produksi vasopressin oleh sel hipotalamus langsung dirangsang oleh nikotin. Obat yang dipakai adalah nikotin salisilat secara intravena. Efek sampingnya adalah mual dan muntah. Penilaian
: kalau normal dieresis akan menurun secara mencolok.
Perhatian
: pemeriksaan ini cukup berbahaya.
6. Uji Vasopresin Pemeriksaan ini untuk membuktikan bahwa ginjal dapat memberikan respons terhadap ADH. Obat yang dipakai adalah pitresin. a. Untuk intravena diberikan pitresin dalam air 5 ml unit/menit dalam infus lambat selama 1 jam. b. Untuk pemberian intramuscular diberikan vasopressin tanat dalam minyak 5 U. 7. Pemeriksaan yang paling sederhana dan paling dapat dipercaya untuk diabetes insipidus adalah water deprivation test. Selama menjalani pemeriksaan ini penderita tidak boleh minum dan bisa terjadi dehidrasi berat. Oleh karena itu pemeriksaan ini harus dilakukan di rumah sakit atau tempat praktek dokter. Pembentukan air kemih, kadar elektrolit darah (natrium) dan berat badan diukur secara rutin selama beberapa jam. Segera setelah tekanan darah turun atau denyut jantung meningkat atau terjadi penurunan berat badan lebih dari 5%, maka tes ini dihentikan dan diberikan suntikan hormon antidiuretik. 2.7 Penatalaksanaan Pengobatan
diabetes
insipidus
harus
disesuaikan
dengan
gejala
yang
ditimbulkannya. Pada pasien diabetes insipidus sentral parsial dengan rasa haus tidak diperlukan terapi apa-apa selama gejala nokturia dan poliuria tidak mengganggu tidur dan aktivitas sehari-hari. Tetapi pasien dengan gangguan pada pusat rasa haus, diterapi dengan pengawasan yang ketat untuk mencegah terjadinya dehidrasi. Ini juga berlaku bagi penderita diabetes insipidus sentral
parsial yang masih belum menunjukkan gejala klinis, tetapi pada suatu saat kehilangan kesadaran atau tidak dapat berkomunikasi. Pada diabetes insipidus sentral yang komplit biasanya diperlukan terapi hormon pengganti
(hormonal
replacement).
DDAVP
(1-desamino-8-d-arginine
vasopressine) merupakan obat pilihan utama untuk diabetes insipidus sentral. Selain terapi hormon pengganti dapat juga dipakai terapi adjuvant yang secara fisiologis mengatur keseimbangan air dengan cara : (1) Mengurangi jumlah air ke tubulus distal dan collecting duct, (2) Memacu penglepasan ADH endogen, (3) Meningkatkan efek ADH endogen yang masih ada pada tubulus ginjal.14 Obat-obatan yang biasa dipakai adalah antara lain:15 1. diuretik tiazid Obat ini dapat dipakai pada diabetes insipidus baik sentral maupun nefrogenik. Obat ini menyebabkan suatu antineuresis sementara, deplesi ECF ringan dan penurunan GFR. Terjadi peningkatan reabsorbsi Na+ dan air pada nefron proksimal sehingga menyebabkan berkurangnya air yang masuk ke tubulus distal dan collecting duct. Tetapi penurunan EAVB (effective arterial blood volume) dapat menyebabkan terjadinya hipotensi ortostatik. 2. Klorpropamid Obat ini tidak dapat dipakai pada diabetes inipidus sentral komplit atau diabetes insipidus nefrogenik. Hal ini disebabkan karena obat ini bekerja dengan cara meningkatkan efek ADH yang masih ada terhadap tubulus ginjal dan mungkin pula dapat meningkatkan penglepasan ADH dari hipofisis. Efek samping yang harus diperhatikan adalah timbulnya hipoglikemia. Obat ini dapat dikombinasi dengan tiazid untuk mencapai efek maksimal. 3. Klofibrat Klofibrat juga meningkatkan pelepasan ADH endogen. Klofibrat harus diberikan 4 kali sehari, akan tetapi tidak menimbulkan hipoglikemia. Efek samping lain adalah gangguan saluran cerna, miositis, gangguan fungsi hati.
Dapat dikombinasi dengan tiazid dan klorpropamid untuk dapat memperoleh efek maksimal dan mengurangi efek samping pada diabetes insipidus sentral parsial.
4. Karbamazepin Suatu anti konvulsan yang terutama efektif dalam pengobatan tic douloureux, mempunyai efek seperti klofibrat tetapi hanya mempunyai sedikit kegunaan dan tidak dianjurkan untuk dipakai secara rutin.
2.8 Komplikasi 1. Retardasi mental Diabetes insipidus nefrogenik primer disertai dengan retardasi mental. Retardasi tersebut lebih mungkin merupakan akibat dari episode dehidrasi hipertonik berulang daripada akibat penyakitnya sendiri.14 2. Gagal tumbuh Biasanya, kegagalan pertumbuhan diduga diakibatkan oleh masukkan kalori yang tidak cukup karena masukan cairan yang berlebihan, tetapi sekarang tampaknya kegagalan pertumbuhan tersebut bersifat intrinsic karena keadaan homozigot.14 2.9 Prognosis Diabetes insipidus nefrogenik primer merupakan penyakit seumur hidup dengan prognosis baik jika dehidrasi hipernatremik dapat dihindari. Konseling genetic harus diberikan pada keluarganya. Prognosis bentuk penyakit sekunder tergantung pada sifat gangguan primer. Sindrom ini dapat sembuh sesudah koreksi lesi obstruktif.(13)
BAB III PENUTUP
Diabetes Insipidus adalah suatu kelainan dimana terdapat kekurangan hormon antidiuretik(ADH) yang menyebabkan rasa haus yang berlebihan (polidipsi) dan pengeluaran sejumlah besar air kemih yang sangat encer (poliuri). Diabetes Insipidus dibagi menjadi dua yaitu diabetes insipidus sentral dan diabetes insipidus nefrogenik. Etiopatogenesis pada diabetes insipidus dibagi menjadi 2, antara lain: (1) Diabetes Insipidus Sentralis ( DIS ) disebabkan oleh pengangkutan ADH/AVP yang tidak bekerja dengan baik akibat rusaknya akson pada traktus supraoptikohipofisealis, sintesis ADH terganggu, kerusakan pada nucleus supraoptik paraventricular, Gagalnya pengeluaran Vasopresin. (2) Diabetes Insipidus Nefrogenik ( DIN ) disebabkan oleh ginjal yang tidak responsive terhadap ADH eksogen. Keluhan dan gejala utama diabetes insipidus adalah poliuria dan polidipsia. Diagnosis untuk menegakkan Diabetes insipidus adalah dengan melakukan
anamnesa dan
pemeriksaan. Adapun diagnosis banding pada diabetes inipidus antara lain : Kelainan ginjal, hipokalemia dan hiperkalsemia, insufisiensi adrenal, diantaranya yaitu saltlosing syndrome, dan polidipsia psikogenik. Pemeriksaan penunjang yang dilakukan untuk menegakkan diabetes insipidus adalah Fluid deprivation menurut martin Goldberg, Hickey Hare atau Carter-Robbins test, uji haus, masukan air, uji nikotin, dan uji Vasopresin. Komplikasi pada Diabetes insipidus nefrogenik primer dapat disertai dengan retardasi mental. Pengobatan diabetes insipidus harus disesuaikan dengan gejala yang ditimbulkannya. DDAVP (1-desamino-8-d-arginine vasopressine) merupakan obat pilihan utama untuk diabetes insipidus sentral. Obat-obatan yang biasa dipakai adalah antara lain adalah : diuretik tiazid, Klorpropamid, Klofibrat, Karbamazepin. Prognosis pada Diabetes insipidus nefrogenik primer merupakan penyakit seumur hidup dengan baik jika dehidrasi hipernatremik dapat dihindari.
Daftar Pustaka 1. Asman Boedi Santoso. Diabetes Insipidus. Dalam : Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta, FK UI, hal 816 2. National Kidney and urologic Disease Information Clearingh ouse. 2009. Diabetes insipidus. From http://www.niddk.org. Diakses 6 November 2011. 3. Askep Diabetes Insipidus.2009. from http//www.medikastrore.com diakses 6 november 2011 4. Mahmud.2009. Definisi dan Etiologi Diabetes Insip idus . From http://www.perisaihusada.net. Diakses 6 November 2011 5. C.B. Pender dan Clarke Fraser. 2009. Dominant Inheritance Of Diabetes Insipidus: A Family Study. American Academy of Pediatrics ournal, 15 : 246254 6. Makaryus, A M. McFarlane, S I. 2006.Diabetes Insipidus: Diagnosis and Treatment of Complex Disease. Cleaveland Clinic Journal Of Medicine. 73(1): 65-71 7. Fujiwara, T M. Bichet, D G. 2005.Molecular Biology of Hereditary Diabetes Insipidus.J Am Soc Nephrol16: 2836–2846 8. Kumar, S. Berl. T. 2007. Disease of Water Metabolism.Atlas of Disease of the Kidney vol. 1: 1-22.ISN Informatics Commission 9. Sands, J M. Bichet, D G. 2006.Nephrogenic Diabetes Insipidus.Ann Intern Med. 144: 186-194 10. Kumar, S. Berl. T. 2007. Disease of Water Metabolism.Atlas of Disease of the Kidney vol. 1: 1-22.ISN Informatics Commission 11. Endokrinologi Anak. Dalam : Manual textbook of Nelson’s Pediatrics 12. Gardner, D G. Shoback, D M. Greenspan, F S. 2007.Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. McGraw-Hill Medical. 13. Abdelaxis Elamin,2009,Diabetes Insipidus. Deparment of Child Health and Pediatric Endocrinologist Sultan Quaboos University
14. James R West dan James G. Kramer. Nephrogenic Diabetic Insipidus, AAPJ, 15 ; 424-432 15. Amgad N. Makaryus,MD.2006.Diabetes Insipidus : diagnosis and treatment of a complex disease. Clinic Journal of Medicine volume 73.no 1
