CÁNCER DE ESTÓMAGO M. Arroyo Yustos, T. de Portugal Fernández del Rivero, F. Navarro Expósito y M. Álvavez-Mon Soto Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid.
Concepto El cáncer de estómago sigue siendo una de las neoplasias más frecuentes en la actualidad, constituyendo la octava causa de mortalidad por cáncer en los países occidentales. Es un tumor poco frecuente por debajo de los 30 años, y tiene su máxima incidencia entre la quinta y la sexta década de la vida. Su incidencia ha disminuido en los últimos años, lo que se ha puesto en relación con el cambio en los hábitos dietéticos y en la conservación de los alimentos. Sin embargo, se ha observado un incremento en la incidencia de tumores con peor pronóstico como son los carcinomas de células en anillo de sello y los tumores de localización cardial o unión esofagogástrica. En lo relacionado con la prevalencia existe gran variabilidad según las distintas áreas. Así, constituye la primera causa de mortalidad por cáncer en Japón. En España existe un riesgo medio, con mayor prevalencia en las provincias de Burgos y Soria1,2. El tratamiento fundamental del cáncer gástrico es la cirugía, ya que es el único curativo, pero incluso en los pacientes sometidos a cirugía óptima la enfermedad recurre en el 80% de los pacientes. La supervivencia a 5 años en Estados Unidos y en la mayoría de los países occidentales es del 5%-15%, a diferencia de Japón donde la enfermedad se diagnostica en estadios precoces y las cifras de supervivencia a 5 años están en torno al 50%. La quimioterapia en la enfermedad avanzada tiene un carácter paliativo y consigue respuestas en torno al 40%, que se traducen en un aumento de supervivencia con mejoría en la calidad de vida de los pacientes. Frente a esto, la utilidad de la quimioterapia adyuvante está muy discutida, con gran diversidad de resultados en
los diferentes trabajos publicados en Occidente y Japón3.
Clasificación El adenocarcinoma de estómago constituye el 95% de todas las neoplasias gástricas. Hay diversas clasificaciones que se basan en una correlación clínico-patológica entre las que destacan: 1. La clasificación de Borrmann (1926) divide los tumores gástricos en 5 tipos según su aspecto macroscópico: a) polipoideo o fungoso, b) ulcerado no infiltrado, c) úlcero-infiltrante, d) infiltrativo difuso o escirro o linitis plástica de Brinton y e) lesiones inclasificables según los criterios anteriores. 2. La clasificación de Lauren (1965) se basa en características histológicas y es la más utilizada: intestinal frente a difuso. El tipo intestinal o clásico se caracteriza por ser un tumor bien diferenciado que tiende a formar estructuras glandulares. Suele localizarse en antro, tiene mayor relación con la dieta y Helicobacter pylori, y se origina en lesiones precancerosas, como la atrofia gástrica o la metaplasia intestinal. Es más frecuente en hombres y ancianos. Es el tipo histológico predominante predominante en zonas donde el cáncer de estómago es epidémico. El tipo difuso es un tumor indiferenciado que tiende a diseminarse por la submucosa y metastatizar precozmente. precozmente. Se localiza en fundus y cardias. Es más frecuente en mujeres y jóvenes. Suelen ser tumores infiltrantes con el mal pronóstico que esto conlleva. Es el tipo histológico predominante en áreas endémicas. Tiene mayor incidencia familiar, siendo diagnosticado con mayor frecuencia en personas con grupo sanguíneo A (tabla 1).
1. Dietéticos: ingesta de alimentos conser-
vados en salazón, ahumados, productos con alto contenido en nitratos o dieta pobre en frutas y verduras frescas. 2. Ocupacionales: trabajadores del caucho o mineros del carbón. 3. Otros factores: tabaco, infección por H. pylori, virus de Epstein-Barr, radiaciones y antecedentes de cirugía gástrica por patología benigna. En relación con H. pylori, recientemente se ha observado que no todas las cepas de esta bacteria poseen el mismo potencial carcinógeno, y que las cepas que poseen el gen que codifica la proteína cagA son las de mayor potencialidad carcinogénica.
Factores genéticos Grupo sanguíneo A, anemia perniciosa, historia familiar, síndromes hereditarios no polipósicos de cáncer de colon y síndrome de Li-Fraumeni.
Lesiones preneoplásicas Gastritis crónica atrófica, pólipos adenomatosos, metaplasia intestinal y enfermedad de Menetrier. La mayor incidencia de los tumores de la unión esofagogástrica se ha relacionado con la obesidad, el abuso del tabaco y el reflujo gastroesofágico. Por otro lado, el consumo de ácido acetil-salicílico (AAS) y de fármacos antiinflamatorios no esteroideos se ha asociado con un riesgo menor de estos tumores4.
Manifestaciones clínicas Los síntomas del cáncer de estómago en los estadios iniciales de la enfermedad TABLA 1 Clasificación de Lauren Tipo intestinal Diferenciado
Son diversos los factores relacionados con la patogenia del cáncer de estómago, y entre ellos destacan las siguientes:
T ip o d if u s o Indiferenciado
Disemina Dise minación ción hema hematóge tógena na Peri Peritone toneal al Antro
Factores etiopatogénicos Medicine 2001; 8(59): 3151-3158
Factores Fact ores adquiridos
Fundus-Cardias
Dieta- H. H. pylori
Grupo sanguíneo A
Lesio Le sione ness precan precance ceros rosas as
No relac relación ión con con lesio lesione ness premalignas
Hombres-Ancianos
Mujeres-Jóvenes
Áreas epidérmicas
Áreas endémicas
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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)
son inespecíficos e indistinguibles de afecciones no neoplásicas, como el reflujo gastroesofágico, úlcera péptica o gastritis. Por ello, el diagnóstico suele hacerse en estadios avanzados y sólo es posible realizar un tratamiento quirúrgico con intención radical y curativa en un bajo porcentaje de enfermos. Los síntomas habituales son epigastralgia, náuseas, vómitos, pirosis, regurgitación, dispepsia, saciedad precoz y/o síntomas constitucionales (astenia, anorexia, pérdida ponderal). No es causa frecuente de sangrado significativo, pero hasta 10%15% presentan hemorragia digestiva alta al diagnóstico. También es posible su diagnóstico durante el estudio de anemia ferropénica, por sangrado inaparente. Ciertos síntomas sugieren una localización concreta: disfagia en tumores de la unión gastro-esofágica o vómitos persistentes en los situados en la región antro-pilórica. En muchos enfermos se realiza el diagnóstico cuando presentan síntomas de enfermedad avanzada: masa palpable, ascitis, ictericia, fístula gastrocólica u obstrucción de transverso o a otros niveles, masa ovárica sintomática (tumor de Krukenberg) o implante en pelvis con afectación perirrectal (signo de Blumer), dolor por infiltración pancreática, sintomas de metástasis a distancia (pulmonares, etc.). Al diagnóstico es raro que el enfermo presente disnea secundaria a linfangitis carcinomatosa pulmonar o que la enfermedad aparezca con un síndrome paraneoplásico como la tromboflebitis migratoria o de Trousseau, acantosis nigricans y otros síndromes cutáneos (dermatomiositis, eritema uncinado, pénfigo, psoriasiformes).
Historia natural El cáncer gástrico se extiende por invasión local, diseminación linfática o hematógena. La extensión local se produce por: a) afectación de la serosa gástrica, lo que conlleva mayor riesgo de diseminación peritoneal y de invasión de estructuras adyacentes; b) invasión linfática. En su crecimiento intramural radial invade el esófago y el duodeno, y tras alcanzar la serosa puede afectar estructuras adyacentes como el omento, bazo, glándula adrenal izquierda, diafragma, lóbulo hepático izquierdo, páncreas o colon. Los ganglios linfáticos están afectados al diag3152
nóstico en el 50%-60% de los pacientes. La diseminación linfática sólo es posible cuando el tumor ha atravesado la membrana basal y pasa a la submucosa, ya que en la mucosa gástrica no hay vasos linfáticos. Existe una clara relación entre la profundidad de invasión del tumor primario (T) y la existencia de metástasis en los ganglios linfáticos (N). Se afectan fundamentalmentee los locorregionales aundamentalment que también pueden afectarse ganglios a distancia: ganglio supraclavicular izquierdo o de Virchow, ganglio axilar izquierdo o de Irish y subcutáneo periumbilicales, vía ligamento falciforme-nódulo de la hermana M.ª José. Se ha observado que los tumores de la unión esofagogástrica tienen mayor incidencia de metastatizar en los ganglios linfáticos. La diseminación a distancia vía sanguínea es más probable en tumores localmente avanzados. El hígado es la víscera que se afecta en primer lugar, seguido por el pulmón. Otras localizaciones metastásicas son la pleura, el hueso, las glándulas suprarrenales y el sistema nervioso central.
Diagnóstico. Estudio de extensión La gastroscopia es la exploración de elección para el diagnóstico y estadificación de las neoplasias de estómago. Esta técnica nos facilita la confirmación histológica de malignidad y además nos informa sobre la localización, tamaño, morfología y extensión proximal y distal del tumor. Tras el diagnóstico de carcinoma de estómago se realizarán diversas exploraciones para estadificar clínicamente la enfermedad: a) hemograma, bioquímica renal y hepática y determinación de marcadores tumorales (CEA y CA 19.9), b) radiografía de tórax; c) tomografía axial computarizada (TAC): útil en la detección de enfermedad a distancia pero con sensibilidad y especificidad limitada en el estudio de extensión del tumor primario y el diagnóstico de invasión ganglionar. Se ha observado que más del 50% de los enfermos son infraestadificados en función de los hallazgos de la TAC5. Otras exploraciones complementarias no incluidas por todos los autores dentro del estudio preoperatorio básico son: a) eco grafía endoscópica. Es el mejor procedimiento no quirúrgico para conocer la extensión local del tumor y la afectación
ganglionar locorregional; indicada en protocolos de quimioterapia neoadyuvante. b) Laparoscopia preoperatoria: diagnostica un 23% de casos con diseminación peritoneal no detectados con otras técnicas de imagen. Respecto a tomografía por emisión de positrones (PET), la información disponible en el cáncer gástrico es limitada y se considera actualmente investigacional.
Factores pronósticos Se denominan factores pronósticos a aquellos datos clínicos, patológicos y biológicos, que nos ayudan a conocer la historia natural de una enfermedad, y así planificar mejor el tratamiento en cada caso. Los principales factores pronósticos en el cáncer gástrico son los relacionados con el tumor, especialmente el grado de penetración en la pared (T) y la invasión ganglionar (N). La relación entre T y la supervivencia está bien definida, siendo la supervivencia a 5 años inferior al 50% cuando existe afectación de la serosa (T3). En pacientes con metástasis ganglionares se ha observado que la supervivencia desciende significativamente si el número de ganglios invadidos es superior a 46. Otros factores pronósticos dependientes del tumor son el grado histológico, la presencia de células en anillo de sello, el tipo tumoral (mejor el intestinal), el aspecto macroscópico (peor los infiltrantes) y la localización (peor los de tercio superior). En relación con el paciente, los más importantes son el estado general-escala de Karnofsky-y la pérdida de peso, observándose una supervivencia más corta en aquellos pacientes con pérdida ponderal superior a un 10% de la masa corporal. En cuanto a los factores biológicos, la aneuploidía se asocia con tumores localmente avanzados y menor supervivencia. Otro factor de mal pronóstico es la sobreexpresión del oncogén Her2/neu.
Estadiaje Las neoplasias gástricas se pueden clasificar siguiendo la clasificación TNM (más utilizada en Occidente) de la UICC ( Inter International Union Against Cancer) / AJCC ( Ame American Joint Commitee on Cancer) o según el sistema de clasificación propuesto por la Sociedad Japonesa de Investigación so-
CÁNCER DE ESTÓMAGO
bre el Cáncer Gástrico ( Japanese Society Research for Gastric Cancer-JSRGC). Esta segunda clasificación incluye hallazgos preoperatorios, estadio clínico, hallazgos clínico-patológicos, concepto de “curabilidad” quirúrgica y clasificación histológica 7. La clasificación TNM estadifica los pacientes en diferentes subgrupos pronósticos a partir de la evaluación histológica de la pieza de gastrectomía. En la actualidad se aplica la nueva clasificación patológica aprobada en Seul en 1997, en la que para clasificar el apartado pN –estadificación patológica ganglionar– es preciso que el número de ganglios resecados sea igual o superior a 156 (tablas 2, 3 y 4).
Actitudes terapéuticas El tratamiento del cáncer gástrico en los tumores resecables continúa siendo fundamentalmente quirúrgico. Durante los últimos 20 años no se ha avanzado en el pronóstico de estos pacientes, y la supervivencia a los 5 años tras una cirugía “curativa” continúa siendo del 25% 8. El elevado índice de recaídas locorregionales y metástasis a distancia después del tratamiento quirúrgico muestra la necesidad de un control locorregional más eficaz de la enfermedad y de un tratamiento sistémíco adyuvante. El papel de la radioterapia es pequeño, aunque parece que su administración intraoperatoria puede disminuir las recaídas locales. La quimioterapia se utiliza fundamentalmente con finalidad paliativa en la enfermedad avanzada.
Tratamiento quirúrgico El concepto “cirugía curativa” consiste en la resección del tumor con márgenes de seguridad suficientes, la disección de los TABLA 2 Clasificación TNM (UICC 1997) del cáncer gástrico Tumor primario (T) Tx
No se se pued puedee eva evalua luarr el el tumo tumorr prim primari arioo
To
No evi evide denc ncia ia de de tum tumor or pri prima mari rioo
Tiss Ti
No inv invas asió iónn de lá lámi mina na pro propi piaa
T1
Inva In vasió siónn de de lámi lámina na pro propia pia o submu submucos cosaa
T2
Inva In vasió siónn de mus muscul cular aris is prop propia ia o sub subser serosa osa
T3
Tumo Tu morr pen penet etra ra la se sero rosa sa
T4
Inva In vasió siónn de de estr estruct uctura urass adya adyace cente ntess
TABLA 3 Clasificación TNM (UICC 1997) del cáncer gástrico
D2. El punto de discusión es si la linfa-
Tumor primario (N) Nx
No se pued puedee evalua evaluarr los gan ganglio glioss region regionale aless
To
Ausencia Ause ncia de gan ganglio glioss regio regionale naless afect afectos os
N1
Metástas Metá stasis is en 1 a 6 gang ganglios lios reg regiona ionales les
N2
Metástas Metá stasis is en 7 a 15 15 gangli ganglios os region regionales ales
N4
Metástas Metá stasis is en más de de 15 gan ganglio glioss region regionales ales
Los ganglios regionales son los ganglios perigástricos de las curvaduras menor y mayor, los de las arterias gástrica izquierda, hepática común, esplénica y celíaca, y los ganglios hepatoduodenales. La afectación de otros ganglios intraabdominales como los retropancreáticos, mesentéricos y paraaórticos se clasifican como metástasis a distancia.
TABLA 4 Clasificación por estadios del cáncer gástrico (UICC 1997) del cáncer gástrico Estadio 0
T is
N0
M0
Estadio Ia Ib
T1 T1 T2
N0 N1 N0
M0 M0 M0
Estadio II
T1 T2 T3
N2 N1 N0
M0 M0 M0
Estadio IIIa
T2 T3 T4 T3
N2 N1 N0 N2
M0 M0 M0 M0
T4 T1-2-3 Cualquier T
N 1-2-3 N3 Cualquier N
M0 M0 M1
I IIb Estadio IV
ganglios a los que drena el tumor según su localización y, si es preciso, la extirpación de los órganos vecinos afectos. Actualmente, hay varios puntos de discusión que están siendo analizados en ensayos prospectivos randomizados fase III: a) papel de la linfadenectomía ampliada, b) gastrectomía total versus subtotal, y c) utilidad de la esplenectomía profiláctica. Tipo de linfadenectomía La disección linfática en el tratamiento del cáncer gástrico se basa en el conocimiento del drenaje ganglionar en función de la localización del tumor primario y del beneficio derivado de su resección. La JSRGC ha descrito 16 grupos ganglionares, que se agrupan en cuatro niveles según la localización del primario (N1 a N4)7 (tablas 5 y 6) En Japón se considera que una cirugía completa en el cáncer gástrico ha de incluir como mínimo la resección de los niveles N1 y N2-linfadenectomía ampliada
denectomía D2 mejora o no la supervivencia9. Los grupos de trabajo japoneses han publicado resultados superiores con mínima morbimortalidad con este tipo de cirugía. Los mismos autores han observado que pacientes con metástasis peritoneales, afectación N3-N4 o tumores difusos, no se benefician de la linfadenectomía ampliada D2. Además han demostrado que la linfadenectomía no se puede basar en la apariencia macroscópica los ganglios porque el 30% de las metástasis ocurre en ganglios que miden menos de 3 mm. En el cáncer gástrico precoz (limitado a mucosa o submucosa) hay estudios prospectivos de resección endoscópica en los que se sugiere que la linfadenectomía no es precisa en casos seleccionados como serían tumores de tamaño inferior a 1,5 cm, Borrmann tipo I y aquellos confinados a la mucosa. En el cáncer gástrico avanzado hay 4 estudios prospectivos randomizados publicados –Sudáfrica, Hong Kong, Reino Unido e Italia– en los que no se ha demostrado beneficio en la supervivencia y sí se ha visto mayor morbimortalidad con este tratamiento10. Hay que decir que en estos trabajos la linfadenectomía D2 incluía la pancreatectomía distal y la esplenectomía con las consiguientes complicaciones perioperatorias. Otra crítica a los 2 primeros estudios es el bajo número de pacientes incluidos lo que hace que no se puedan obtener conclusiones estadísticamente significativas. Tipo de gastrectomía En los tumores distales no existen datos en la actualidad que sustenten la gastrectomía total como opción inicial en aquellos pacientes en los que se pueda obtener márgenes suficientes (4 cm en tipo intestinal y 8 cm en difuso). Hay publicados 3 ensayos randomizados –uno francés, otro italiano y otro de Hong Kong– en los que no se evidencia diferencia en la supervivencia a 5 años. Además otros autores han publicado mayor mortalidad operatoria (del 4% al 18%), en relación sobre todo con la dehiscencia de la anastomosis, y peores resultados funcionales. En estos casos se recomienda realizar una gastrectomía subtotal distal, denominada tres cuartos, parcial o subtotal. En los tumores localizados en el tercio superior se 3153
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV) TABLA 5 Grupos ganglionares perigástricos 1 Paracar Paracardiales diales derechos 2 Paracar Paracardiales diales izquierdos 3 A lo largo largo de la curvadura curvadura menor 4 A lo largo largo de la curvadura curvadura mayor 4s o grupo izquierdo arteria gastroepiploica izquierda y vasos breves 4d o grupo derecho arteria gastroepiploica derecha 5 Supr Suprapil apilóric óricos os 6 Inf Infrapi rapilóri lóricos cos 7 Arteria gástrica izquierda 8 Arte Arteria ria hepáti hepática ca común 9 Raíz del del tronco tronco celíaco celíaco 10 Hilio espl espléni énico co 11 Arte Arteria ria espléni esplénica ca 12 Ligament Ligamentoo hepatoduod hepatoduodenal enal 13 Retroduode Retroduodenopancreá nopancreáticos ticos 14 Raíz de mesen mesenteri terioo 15 Arte Arteria ria cólica cólica media media 16 Para Paraaórt aórticos icos A estos hay que añadir los numerados como 110 o ganglios torácicos paraesofágicos inferiores y 111 o ganglios linfáticos infradiafragmáticos.
debe hacer una gastrectomía total ya que las complicaciones funcionales son menores y la supervivencia global a 5 años la misma comparada con una gastrectomía proximal11. Esplenectomía profiláctica Hasta la fecha no hay ningún trabajo que haya demostrado beneficio en la supervivencia y sí un aumento en la morbimortalidad, por lo que sólo estará indicada la esplenectomía si existe la sospecha o certeza de invasión del bazo. En enfermos con cáncer gástrico metastásico no está contraindicada la cirugía paliativa si el tumor primario puede ser ex-
tirpado, ya que este tratamiento mejora la calidad de vida al evitar complicaciones obstructivas y hemorrágicas. En enfermos con tumores de cardias con alto riesgo quirúrgico se valorará la posibilidad de implantar prótesis autoexpandibles.
Tratamiento adyuvante El cáncer gástrico supone un problema importante a nivel mundial, ya que entre el 50% y el 90% de los pacientes sometidos a cirugía sufrirán una recaída del tumor. Sólo se pueden practicar resecciones “curativas” a un 40%-50% de los enfermos, y de éstos, el 80% habrá fallecido a los 5 años. De estos datos se deriva la necesidad de buscar tratamientos que mejoren el pronóstico de esta enfermedad. De hecho, en Japón la supervivencia a 5 años es claramente superior a la de Occidente (50% frente a 25%). Esto se ha puesto en relación con el diagnóstico de la enfermedad en estadios más precoces, la estandarización de amplias linfadenectomías (D2 o D3) y la administración de inmunoquimioterapia adyuvante12. Sin embargo, los resultados de los trabajos japoneses han sido criticados por la falta de estudios randomizados que los confirmen. A través de los diferentes estudios realizados se ha visto que los pacientes que tienen mayor riesgo de recidiva tumoral son aquellos con neoplasias en estadio avanzado (T3-4 y cualquier N). Así mismo, tomando como base estudios clínicos y de necropsias se sabe que el 50% de los enfermos sufren una recaída local y/o intraabdominal, a nivel del lecho gástrico, peritoneo e hígado13. Por todo ello, actualmente están en marcha estudios que combinan tratamientos adyuvantes por vía sistémica e intraperitoneal para intentar mejorar el pronóstico de estos pacientes.
TABLA 6 Niveles ganglionares según la localización del tumor primario. Grupo
Todo estómago
Tercio inferior
Tercio medio
Tercio superior
N1
1,2,3,4,5,6
3,4,5,6
3,4,5,6
1,2,3,4s
N2
7,8,9,10,11
7,8,9,1
2,7,8,9,10
4d,7,8,9,10
N3
12,13,14,110,111
2,10,11,12,13,14
12,13,14
12,13,14,110,111
N4
15,16
15,16
15,16
15,16
Si el tumor se localiza en el tercio superior, los ganglios cardíacos derechos y de la curvadura menor son los que más se afectan, seguidos por los de la arteria gástrica izquierda y el tronco celíaco. Cuando el tumor está en el tercio medio, los ganglios de la curvadura mayor y menor así como los de la arteria gástrica izquierda, se afectan más frecuentemente. En tumores del tercio inferior, los ganglios infrapilóricos son los más afectados, seguidos por los de la curvadura mayor y menor.
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Concepto de quimioterapia adyuvante Se denomina quimioterapia adyuvante (QtA) a aquella que se administra después del tratamiento locorregional de un tumor con cirugía y/o radioterapia. Los objetivos de este tratamiento son evitar la aparición de metástasis a distancia, retrasar la recidiva local y mejorar la supervivencia a largo plazo. La QtA ha demostrado ser útil en algunas neoplasias como es el caso del cáncer de mama. Está indicada en aquellos tumores que tienen un alto porcentaje de recidivas locales o a distancia tras el tratamiento local, que responden a la quimioterapia, pero que no son curables cuando la enfermedad está diseminada14. Quimioterapia adyuvante en el cáncer gástrico En los tumores gástricos se han realizado ensayos con terapias adyuvantes desde hace más de 30 años, con resultados muy diferentes según sean estudios japoneses u occidentales. Mientras que los estudios japoneses obtienen datos positivos que se traducen en aumento de la supervivencia libre de enfermedad y disminución de la tasa de recurrencias, los resultados de los trabajos en los países occidentales son insatisfactorios. La combinación de nuevos fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad avanzada parecen más prometedores15. Quimioterapia sistémica El planteamiento más tradicional del tratamiento adyuvante en el cáncer gástrico consiste en la administración de quimioterapia (Qt) sistémica postoperatoria. Éste es el método más utilizado en los países occidentales. Se utiliza en pacientes sometidos a cirugía curativa en los que no hay evidencia de enfermedad tras la cirugía. Los primeros ensayos clínicos randomizados fueron realizados en los años 60, empleando protocolos de monoquimiote monoquimioterapia rapia a base de tiotepa y 5-fluorodeoxiuridina. En ninguno de estos ensayos se observaron diferencias significativas en la supervivencia a favor de los pacientes tratados con QtA. En los años 70, a la vista de los resultados obtenidos en el cáncer gástrico avanzado, la monoquimioterapia fue sustituida por esquemas de poliquimioterapia.
CÁNCER DE ESTÓMAGO
Hay publicados más de 20 estudios fase III que podemos subclasificar en tres grupos según el fármaco utilizado: Esquemas con nitrosoureas y 5-fluorouracilo. Existen 4 estudios que se basan en la administración de 5-fluorouracilo (5 FU) y semustina (metil-CCNU). De ellos, sólo en uno se ha demostrado ventaja en el brazo de quimioterapia. Entre estos 4 se incluye el trabajo de un grupo español en el que asoció adriamicina a la combinación de 5-FU y m-CCNU sin encontrar diferencias significativas en la supervivencia entre los pacientes que recibieron adriamicina y los que no, y sí una importante toxicidad16. El único ensayo que demostró beneficio en términos de supervivencia global (SG) y supervivencia libre de enfermedad (SLE) en el grupo tratado con QtA sistémica fue el realizado por el Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG)17. Sin embargo, estos resultados no han sido confirmados por otros estudios, lo que podría explicarse por el bajo número de pacientes incluidos en los ensayos, los diferentes criterios de estadificación y los distintos seguimientos. Por otro lado, es importante recordar la toxicidad a largo plazo inducida por la nitrosourea ya que un 12% de pacientes desarrollaron leucemias. Por lo tanto, este esquema no debe ser recomendado como tratamiento estándar posquirúrgico18. En la actualidad la mayoría de los ensayos de QtA no incluyen una nitrosourea en el esquema de tratamiento. Esquemas con mitomicina. Tras los resultados positivos publicados en los trabajos japoneses, en los países occidentales comenzó a incluirse la mitomicina C (MMC) tanto en monoquimioterapia como en combinación con otros fármacos. Hay varios ensayos españoles publicados con este fármaco. En el estudio realizado por Alcobendas y Estapé se comunicaron resultados positivos19 que se han confirmado tras 10 años de segumiento20. La supervivencia en el grupo tratado con MMC fue del 76% frente a un 30% en el grupo control. Estos datos no han sido confirmados en otros ensayos que han incluido MMC21. Las críticas a este estudio fueron que excluyeron pacientes con tumores T4 y, sobre todo, que la serie era pequeña. Otro trabajo español en el que se ha demostrado beneficio en SG y SLE es el pu-
blicado por Cirera et al, en el que incluyen pacientes en estadio III, observando diferencias estadísticamente significativas (56% frente a 51% y 36% frente a 31%) 22. Esquemas con adriamicina. En los años 80, después de obtener buenos resultados con FAM (5-FU, adriamicina y mitomicina C) en enfermos con cáncer gástrico avanzado23, comenzaron a realizarse ensayos clínicos controlados con este protocolo en terapia adyuvante. Recientemente se han terminado 2 estudios con el esquema FAM original, uno en Europa24 y otro en Estados Unidos25, sin encontrarse en ninguno diferencias estadísticamente significativas en la SG y la SLE entre los pacientes tratados y el grupo control. En el trabajo del International Collaborative Cancer Group en el análisis por subgrupos se objetivó beneficio en pacientes T3-T4 con N positivos, pero destacando el sesgo del análisis retrospectivo por subgrupos de pacientes, y la elevada toxicidad de este esquema24. De estos estudios y de otro de la EORTC – European Organization for Research and Treatment of Cancer– se concluye que no debe utilizar-
se FAM como tratamiento adyuvante. La falta de beneficio de estos estudios puede deberse a diversos factores enmascarados más que a una ineficacia de la QtA. Entre estos factores podrían estar una inadecuada resección quirúrgica –linfadenectomías que no incluyan el nivel ganglionar N2– con la consiguiente alteración en la estadificación y/o cirugías no radicales en pacientes con enfermedad “curable”, el bajo número de enfermos incluidos en los ensayos clínicos y el diseño del esquema de tratamiento (administración de QtA tras 4-6 semanas de la cirugía en lugar de hacerlo en el período postoperatorio inmediato), entre otros. Un metaanálisis que analizó los resultados de 11 ensayos clínicos fase III seleccionados entre los estudios más importantes en QtA publicados desde 1980, confirmó la falta de evidencia del beneficio de este abordaje terapeútico en el cáncer gástrico26. Esta publicación fue criticada por su limitada revisión de la literatura, de manera que cuando se hizo un análisis más exhaustivo se encontró beneficio en los grupos tratados con QtA27. Sin embargo, dado que los metaanálisis sobreestiman los resultados terapéuticos, ningún autor justifica la administración de quimiotera-
pia adyuvante en el cáncer gástrico y todos concluyen que los pacientes de riesgo (T3-N+) deben ser incluidos en ensayos prospectivos aleatorizados. Quimioterapia intraperitoneal La quimioterapia intraperitoneal (QtIP) en el período postoperatorio inmediato en el cáncer gástrico es empleada por diversos autores desde hace más de 30 años, basándose en que las recaídas más frecuentes de estos tumores ocurren en el lecho gástrico y en la superficie peritoneal. Con esta vía de administración se logra una concentración superior y un mayor tiempo de exposición del citostático sobre las células tumorales en comparación con la administración sistémica. La finalidad es conseguir el máximo efecto antitumoral con la menor toxicidad sistémica. Los fármacos más utilizados son el cisplatino, 5FU y MMC. Existen diferentes estudios clínicos con QtIP sola o en combinación con Qt sistémica adyuvante o neoadyuvante. En 1989, el grupo de Sugarbaker publicó los posibles beneficios de este abordaje terapeútico en el cáncer gástrico28. Otros investigadores, fundamentalmente japoneses, han puesto en marcha estudios fase II-III, en los que se ha demostrado que la QtIP consigue un descenso estadísticamente significativo en la incidencia de diseminación peritoneal y tiende a mejorar la supervivencia conseguida con el tratamiento quirúrgico29-31. Estos y otros autores, afirman que pacientes con tumores difusos, pobremente diferenciados, Borrmann III-IV y estadios T3-4 tienen un alto riego de diseminación peritoneal y, por lo tanto, pueden beneficiarse del tratamiento con QtIP –con o sin hipertermia– en el acto quirúrgico o inmediatamente tras el mismo. Muchos estudios realizados en Occidente incluyen pacientes con enfermedad residual y diseminación peritoneal32,33, por lo que aunque no demuestran ventaja en la supervivencia en el grupo de QtIP, realmente no son estudios de QtIP adyuvante. Además en estos trabajos, la administración intraperitoneal del tratamiento se realiza a las 2-4 semanas de la cirugía, lo que parece disminuir la potencial eficacia de la QtIP. Sea cual sea la explicación, lo cierto es que tomando como base los resultados de los ensayos fase III publicados no se puede recomendar la QtIP adyuvante como tratamiento estándar en estos 3155
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)
enfermos, y al igual que con la Qt sistémica, los pacientes deben incluirse en protocolos de investigación. Inmunoquimioterapia Esta línea de investigación está siendo desarrollada fundamentalmente en Japón y Corea. Estos tratamientos se basan en la administración de una proteína ligada a un polisacárido que se extrae de Coriolis Versicolor (PSK) o una preparación de Streptococcus pyrogenes tratados con penicilina (OK-432), asociados en la mayoría de los casos a Qt. Los estudios publicados son retrospectivos por lo que las conclusiones a las que llegan deben valorarse con cautela y han de ser confirmadas en ensayos prospectivos3. Quimioterapia neoadyuvante Se denomina quimioterapia neoadyuvante (QNA) a aquella que se administra antes del tratamiento locorregional del tumor. Entre los argumentos a favor de la QNA destacan la disminución de la probabilidad de metástasis a distancia y/o el tratamiento precoz de las mismas, facilitar la cirugía o reducir la agresividad de ésta al disminuir el tamaño tumoral e impedir la diseminación del tumor durante la cirugía. Sin embargo, frente a estas supuestas ventajas, los autores que están en contra de la QNA describen ciertos inconvenientes como son el retraso del tratamiento locorregional y la dificultad de realizar una cirugía radical al difuminarse los márgenes iniciales del tumor14. Son varios los trabajos realizados en los que se combina la administración de QNA con QtIP tras la cirugía. En todos ellos se evidencia que este tratamiento puede administrarse con total seguridad sin aumentar la morbimortalidad operatoria. Entre los estudios publicados, todos fase II, destacan el de Atiq del Memorial Sloan-Kettering en Nueva York y el de Cookes de la Universidad del Sur de California 34,35. En este ensayo fase II, se incluyeron 59 pacientes, 58 de los cuales recibieron QNA a base de cisplatino y 5-FU modulado con ácido folínico y, a las 3-4 semanas de la cirugía, QtIP con floxuridina (FUdR) y cisplatino. De los 40 pacientes a los que se realizó cirugía con intención curativa sólo 9 presentaron recaída tumoral. Con un seguimiento medio de 45 meses, la supervivencia media 3156
calculada es superior a 4 años. Hubo 3 muertes, 2 relacionadas con la cirugía y una por peritonitis asociada a neutropenia grado 4. La conclusión de los investigadores es que este régimen de tratamiento es seguro y parece disminuir la tasa de recaída e incrementar la supervivencia en comparación con los controles históricos. Actualmente, hay en marcha un ensayo clínico prospectivo aleatorizado que compara este esquema terapéutico con cirugía como tratamiento único. Radio-quimioterapia adyuvante Pocos estudios han evaluado el papel de la radioterapia adyuvante de forma aislada, ya que la mayoría se realizaron con 5FU concomitante. Los primeros trabajos sobre radioterapia en cáncer gástrico fueron realizados en la clínica Mayo en los años 60 en pacientes con tumores localmente avanzados. Childs observó que la supervivencia mejoraba si se asociaba 5FU como radiosensibilizante. En otros estudios realizados posteriormente se sugiere que la radioterapia complementaria a la cirugía puede ser beneficiosa en pacientes con afectación de serosa, metástasis ganglionares o márgenes quirúrgicos positivos. Este planteamiento terapéutico ha sido analizado en un ensayo aleatorizado realizado en Estados Unidos (INT 116) dirigido por Macdonald, en el que el brazo experimental era el tratamiento adyuvante con radio-quimioterapia concomitante36 En este estudio, en el que se incluyeron 603 pacientes, se objetivó una mejoría significativa en la supervivencia media (40 meses frente a 26 meses) y en la supervivencia global a 3 años (52% frente a 41%) en los enfermos que recibieron terapia adyuvante tras cirugía con intención curativa. Por ello, los autores concluyen que éste podría ser el tratamiento estándar si se confirman estos datos.
Tratamiento paliativo El cáncer gástrico metastásico es una enfermedad incurable y por lo tanto el papel de la quimioterapia en estos pacientes es puramente paliativo. Desde la década de los 70, muchos agentes citostáticos han sido estudiados observándose tasas de respuestas globales en torno al 40% con algunos esquemas de poliquimioterapia,
lo que ha supuesto un aumento de la supervivencia y una mejoría en la calidad de vida de estos pacientes. Actualmente la supervivencia media de los enfermos tratados con Qt sistémica paliativa es de 9 meses, y el porcentaje de supervivencia global a los 2 años es en algunas series de 10%-15%37. El 5-FU es el citostático más estudiado tanto en monoterapia como en esquemas de combinación, con tasas de respuesta ob jetiva como agente único del 21%. El cisplatino – CDPP– y las antraciclinas – adriamicina y epirrubicina – son otros fármacos con actividad demostrada en el cáncer gástrico avanzado, sobre todo en esquemas de poliquimioterapia. En los años 70 la combinación más activa era el esquema FAM (5-FU, adriamicina y mitomicina C ) con tasas de respuesta objetiva del 42% y una supervivencia media de 5,5 meses. La MMC es un agente estudiado fundamentalmente en Japón, con tasas de respuesta objetiva del 30% y con mielosupresión tardía y acumulativa como toxicidad más importante3. Posteriormente se desarrollaron los esquemas de segunda generación que incluyeron el cisplatino, el etopósido, la epirrubicina, e introdujeron la modulación bioquímica del 5-FU con ácido folínico y metotrexato (MTX). Klein, en los años 80, diseñó el esquema FAMTX (5-FU, adriamicina y MTX) que fue comparado con FAM en dos ensayos aleatorizados dirigidos por la EORTC38. En estos trabajos se evidenció que con FAMTX se obtenían mayores respuestas objetivas –41% frente a 9%– y supervivencia (42 semanas frente a 29 semanas) con menor toxicidad hematológica, por lo que este esquema pasó a ser el tratamiento de referencia en posteriores ensayos fase III. Otro esquema es el ELF que combina etopósido con 5-FU modulado con ácido folínico. Este régimen fue comparado con FAMTX y CDPP-5 FU por la EORTC observándose similares respuestas y supervivencia (7-8 meses), por lo que se considera de elección en pacientes mayores de 65 años y cardiópatas. En la década de los 90 se realizaron muchos estudios fase II con CDPP, sustituyendo la MMC del FAM por este fármaco (FAP). Cunningham ideó el esquema ECF al cambiar la adriamicina por la epirrubicina que es menos cardiotóxica e igualmente eficaz. Este régimen ha sido comparado con FAMTX observándose mejoría
CÁNCER DE ESTÓMAGO
significativa en respuestas objetivas, intervalo libre de progresión, supervivencia y calidad de vida con ECF, por lo que algunos investigadores han propuesto que puede considerarse el tratamiento estándar en la actualidad37. Hay 4 estudios fase III que han comparado la administración de Qt paliativa frente a tratamiento de soporte concluyendo que el mejor tratamiento paliativo en el paciente asintomático con cáncer gástrico metastásico es la quimioterapia ya que aumenta la supervivencia (10 meses frente a 3-5 meses), mejora la calidad de vida y no aumenta el coste por día39. En resumen, hasta la fecha no hay datos que permitan afirmar que un esquema que contenga CDPP y 5-FU sea mejor que otro, pero lo que sí está claro es que el mejor tratamiento paliativo es la quimioterapia sistémica. En la actualidad hay gran interés en el tratamiento con fluoropirimidinas orales – UFT y S1 –que simulan la infusión continua de 5-FU 40 y con nuevos agentes como son los taxanos– paclitaxel y docetaxel – y el irinotecan en un intento de mejorar la calidad de vida y la supervivencia de estos pacientes, estando en marcha 2 estudios fase III que comparan docetaxel y CDPP e irinotecan y CDPP frente a 5-FU y CDPP. Otras modalidades de tratamiento en estudio son la inmunoterapia, el bloqueo angiogénico y la combinación de anticuerpos monoclonales y quimioterapia. En cuanto a la radioterapia paliativa no hay estudios que hayan evaluado su papel en estos pacientes, limitándose su administración a la paliación de síntomas como el sangrado o el dolor debido a la infiltración local del tumor.
Conclusiones Pese a la disminución en la incidencia del cáncer gástrico, su tasa de mortalidad continúa siendo elevada. En Occidente, los esfuerzos realizados para mejorar la supervivencia mediante quimioterapia adyuvante han sido negativos. Frente a esto, los trabajos realizados por grupos japoneses han obtenido buenos resultados al considerar subgrupos con enfermedad avanzada. Esto se ha relacionado con el diagnóstico de la enfermedad en estadios más precoces, la estandarización de amplias linfadenectomías (D2 o D3) y la administración de inmunoquimioterapia ad-
yuvante. Sean cuales sean las razones, el hecho es que la elevada incidencia de recaída intraabdominal del cáncer gástrico tras la cirugía obliga a considerar la inclusión de los pacientes de alto riesgo en ensayos clínicos fase III que analicen el beneficio en la supervivencia del tratamiento con quimioterapia sistémica neoadyuvante, radioquimioterapia concomitante adyuvante y quimioterapia intraperitoneal. En la enfermedad metastásica se están llevando a cabo estudios con nuevos agentes y nuevas terapias intentando mejorar la pobre supervivencia de estos pacientes sin perjuicio en su calidad de vida.
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