METABOLISMO DE XENOBIOTICOS H. FREDY FRE DY ZEGARRA ARAGON ARAGON
INTRODUCCION DEFINICION : Sustancia extraña a nuestro organismo PRINCIPALES FUENTES DE XENOBIOTICOS FASE I y FASE II DEL METABOLISMO DE LOS XENOBIOTICOS FASE I : - Participación del Citocromo P 450 - Vía de Transporte Transporte de electrones electrones en el retículo endoplásmico ( microsomal ) con la participación del citocromo P-450 - Sistema de transporte de electrones del NADPH al citocromo P-450 en la mitocondria FASE II:II:- Conjugación Moléculas conjugantes: Ac. Ac. Glucurónico, glucosa, ribosa, etc. Glicina, glutation, ornitina, etc. Sulfato activo, SAM, acetil CoA. Fuentes de moléculas conjugantes.
Medicamentos
Anutrientes
Aditivos alimenticios
Cosméticos Detergentes
Insecticidas
Ingestión
Sustancias extrañas, dañinas …
¿..
Inhalación
Absorción
..? Metabolismo de Xenobióticos Desintoxicación Biotransformación
DOSIS LD50 APROXIMADA PARA ALGUNOS AGENTES QUIMICOS
Químico
Etanol Cloruro de sodio Sulfato ferroso Fenobarbital Morfina DDT Nicotina Estricnina Picroxina Tetrodotoxina Ricina Toxina botulínica
Animal
examinado
Vía de Administración
LD 50 ( mg/Kg)
Rata Rata Ratón Rata Ratón Rata Rata Rata Ratón Ratón Ratón Rata
Oral Oral Oral Oral Subcutánea Oral Oral Oral Intravenosa Intraperitoneal Intraperitoneal Intravenosa
13,700 3,750 1,520 620 500 200 50 5 4 0.01 0.001 0.00001
PRINCIPALES FUENTES DE XENOBIOTICOS DROGAS FARMACEUTICAS
QUMICOS INDUSTRIALES
COSMETICOS
ADITIVOS ALIMENTICIOS
Aspirina Tranquilizantes : Corpromazina , Imipramina Antibióticos Acetominofen Benzeno Tetracloruro de carbono Tricloroetileno Detergentes Colorantes : Beta naftilamina Agentes blanqueadores Lápiz de labios Colorantes para el cabello : p-fenil enediamina Hidratantes de la piel Colorantes : Mantequilla amarilla (p-dimetilamina azobenzeno) Azocolorantes (Sudan I. Tratrazina) Edulcorantes : Ciclamatos, Sacarina Antioxidantes: 2,6 Di-ter-butil-4-metilfenol, propil gallato , etc
PESTICIDAS
ANUTRIENTES PRESENTES EN LOS ALIMENTOS
METABOLITOS Y TOXINAS BACTERIANAS
Insecticidas: DDT, Aldrin, Dieldrin, Paratión Hervicidas Pigmentos : Antocianinas Terpenos Fenoles Acido cafeico Cafeína , etc, etc.
Metabolitos y toxinas bacterianas : Putrescina, cadaverina
ANUTRIENTES ENCONTRADOS EN EL REPOLLO 2-propenil glucosinolato (sinegrina), 3-butenil glucosinolato, benzil glucosinolato, 3indolilmetilglucosinolato, y otros glucosinolatos, indol-3-carbinol, indol-3-acetonitrilo y otros indoles, alilisotiocianato, 3-metilpropil isotiocianato, benzil isotiocianato, otros isotiocianatos, 1-ciano-3,4epitiopentano, alil cianida, otras cianidas, Terpenos: mentol, neomentol, carvona, Fenoles: 2-metoxifenol, ácido cafeilquínico, ácido 5-feruloilquínico, etc, etc.
FASE I
FASE II Conjugación
X1 X2
Oxidación
X3
Reducción
X4
Hidrólisis
Conjugación
Metabolitos Excretados en Fase I
Metabolitos excretados luego de pasar por Fase I y II ( más común )
Metabolitos excretados solamente después de pasar la Fase II
EJEMPOS DEL METABOLISMO MAS COMUN SE ALGUNOS XENOBIOTICOS
Xenobiótico
Tolueno
Fase I Oxidación
Fase II Conjugación con Glicina
Ac. Benzoico
Ac. Hipúrico
Conjugación con Ac. glucurónico
Oxidación
Benceno
Excreción
Fenol
Fenilglucurónico
TIPOS DE REACCIONES DE OXIDACION HIDROXILACION
Alifática
R – CH3
Alicíclica Aromática
O2
R – CH2OH
O2
*
- OH
O2
- OH
*
O
*
O2 EPOXIDACION R – CH2 = CH2 – CH3
O2
R – CH – CH – CH3
*
O
DEALQUILACION N-Dealquilación
O2 R – CH2 – CH2 – NH – CH3
R – CH2 – CH2 – NH2
+
R – CH2 – CH2 – SH
+
O2 S-Dealquilación
R – CH2 – CH2 – S – CH3
O2 O-Dealquilación
R – CH2 – CH2 – O – CH3
R – CH2 – CH2OH +
HCHO
* HCHO* *
HCHO
O2 DEAMINACION
R – CH2 – CH2 – NH2
R – CH2 – CH2OH
´+
NH3
O2 DESULFURACION
R 2 – C = S
R 2 – C = O
*
O2 R 2 – P = S
DECLORINACION
CCl3+
CCl4
N - R
N-OXIDACION
R 2 – P = O
*
Cl-
CHCl3
+
O2
N - R
*
O SULFOXIDACION
- S – R
O2
- S – R
*
O
* NADPH + H +
O2
+ S
Cit. P450
NADP+ + H2O + S-OH
*
ENZIMAS METABOLIZANTES DE XENOBIOTICOS
Tipo de Reacción
Enzima
Sustrato representativo
Oxidación
Citocromo P 450 Alcohol Deshidrogenasa Monooxigenasa flavino depensiente
Tolueno Alcohol etílico Dimetilanilina
Reducción
Cetona Reductasa
Metirapona
Hidratación
Epóxido hidrolasa
Benzopireno 7, 8 epóxido
Hidrólisis
Esterasa
Procaina
Conjugación
UDP-Glucoronil transferasa Sulfotransferasa N-Acetil transferasa Metil transferasa Glutation transferasa
Acetaminofen – Naptol Sulfanilamida Tiouracilo Acetaminofen
PARTICIPACION DEL CITOCROMO P-450 EN LA FASE I DEL METABOLISMO DE LOS XENOBIOTICOS
Citocromo P450 Reductasa NADPH
2 e-
FAD
2 e-
FMN
Citocromo b5
? 2 e-
Fe
Fe
Citocromo P450 FIGURA Nº
Componentes del Sistema Citocromo P450 del Retículo Endoplásmico ( microsomal )
Primer e
-
P 450 - S S
Citocromo P 450 Reductasa
NADPH
( FAD
P 450
FMN ) Segundo e-
NADH
Citocromo b5 Reductasa
( FAD )
O2
Cit. b5
S -OH
P 450 - S O2
Vía de transporte de electrones en el retículo endoplásmico con la participación del Citocromo P 450
S : Sustrato
Adrenodoxina Reductasa
Adrenodoxina
FAD Fe
Citocromo P 450 Componentes del sistema de transporte de electrones del NADPH al citocromo P-450 en la mitocondria
NADPH
NADP+
FAD
Fe++
Fe+++
Adrenodoxina Reductasa
ADRENO DOXINA
P 450
FADH2
Fe+++
Fe++
SOH + H2O
S + O2
Transferencia de electrones del NADPH al citocromo P 450 en la mitocondria
ALGUNAS FAMILIAS Y SUBFAMILIAS DE CITOCROMOS P – 450 Citocromos
Fam. P-450 1 ( familia inducible por compuestos aromáticos policíclicos ) Fam. P-450 2 Subfamilias: P-450 2A P-450 2B ( Inducible por fenobarbital ) P-450 2C P-450 2D P-450 2E1 ( Inducible por etanol ) MEOS P-450 2F Fam. P-450 3 ( Inducible por esteroides ) Fam. P-450 4 Fam. P-450 6 Fam. P-450 26 Fam. P-450 21 ( esteroide 21 hidrolasa ) Fam. P-450 19 ( esteroide aromatasa ) Fam. P-450 17 ( esteroide 17 – hidroxilasa ) Fam. P-450 11 ( esteroide 11 – hidroxilasa )
HIDROCARBURO AROMATICO POLICICLICO
Benzo Pireno
Cit. P-450 1
(Carcinógeno débil)
Benzo Pireno – 7, 8 – dihidroliol 10 Epóxido (Carcinógeno y mutagénico potente )
¿…?
FASE II : REACCIONES DE CONJUGACION MOLECULAS USADAS PARA LA CONJUGACION FUENTE
MOLECULACONJUGANTE
PRODUCTOS
Acido glucurónico
Glucurónido
Glucosa
Glucósido
Ribosa
Ribósido
Xilosa
Xilósido
Glicina
----
Glutation
Acido Mercaptúrico
Ornitina
----
Glutamina
----
Sulfato Activo
Derivado Sulfatado
DERIVADOS DE AMINOACIDOS
Metilo ( Metionina Activa )
Derivado Metilado
OTROS
Acetil CoA
Derivado acetilado
CARBOHIDRATOS
AMINOACIDOS
