BIOLOGI MOLEKULER SEL KANKER
dr. Hafiz Soewoto Sp.BK
1
Cancer merupakan penyakit genetik. • Adanya abnornalitas pada gen gen yang mengatur proliferasi seluler menimbulkan pertumbuhan yg tidak terkontrol yg merupakan tanda khas sel yg berubah menjadi ganas • Untuk mendapatkan inisiatif dalam mendeteksi kanker dan melakukan pengobatan para onkologis harus mendalami secara molekuler timbulnya dan perjalanan penyakit itu, mulai dari gen, mRNA, dan macam protein yg dihasilkan oleh sel kanker tersebut yg tercakup dalam mempelajari biologi molekuler dari penyakit kanker. 2
Cancer merupakan penyakit genetik. • Adanya abnornalitas pada gen gen yang mengatur proliferasi seluler menimbulkan pertumbuhan yg tidak terkontrol yg merupakan tanda khas sel yg berubah menjadi ganas • Untuk mendapatkan inisiatif dalam mendeteksi kanker dan melakukan pengobatan para onkologis harus mendalami secara molekuler timbulnya dan perjalanan penyakit itu, mulai dari gen, mRNA, dan macam protein yg dihasilkan oleh sel kanker tersebut yg tercakup dalam mempelajari biologi molekuler dari penyakit kanker. 2
(lanjutan......) • Pada tingkat molekuler sel kanker dapat dibedakan dari sel normal karena adanya abnormalita abnormalitas s baik dari struktur atau ekspresi gen tertertentu. t ertertentu. Abnormalitas Abnormalitas ini terjadi secara langsung maupun tidak langsung akan menyebabkan gangguan pada regulasi siklus sel dan mengindulsii pertumbuhan yg tidak terkontrol pada selmenginduls sel kanker. • Perubahan-perub Perubahan-perubahan ahan molekule molekulerr selama proses bertingkat dari karsinogenesis akan mmempunyai pola tertentu, dimana perubahan itu terjadi segera ( diperlukan untuk perkembangan tumor) diikuti perkembangan lanjutan (diperlukan untuk progresi atau invasi sel kanker) • Leukemia dan lymphoma diketahui berasosiasi dengan beberapa faktor sitogenetik spesifik yang mutakhir dan abnormalitas komponen genetik, sedangkan pada tumor padat sering mengandung perubahan multipel baik yg spesifik maupun yg tidak spesifik.
3
Perubahan genetik secara umum dapat diklasifikasikan sbb: • Onkogen : protein dari sel normal yg mengalami aktivasi secara abnormal. • Tu m o r s u p p r es s o r g en e s : gen antiproliferasi atau produknya yang teraktivasi. • DNA repair genes : jadi terinaktivasi sehingga menyebabkan akumulasi mutasi yg secara potensial merusak. • R e g u l a t o r a p o p t o s i s : inaktivasi gen-gen proapoptosis atau terjadi aktivasi gen apoptosis yang mempromosikan ketahanan hidup sel. 4
Molecular biology of cancer • Dalam mempelajari proses-proses molekuler dan seluler pada organisme yg menjadi model maka diketahui beberapa hal yang terjadi pada sel kanker yaitu ; – Diferensiasi pada sel normal mengaiami gangguan.pada sel kanker. – Sel kanker hilang kemampuannya untuk mengontrol proliferasi sehingga terjadi pembelahan sel yg tidak terkontrol. – Sel kanker berkembang menjadi suatu klon yg berasal dari sel tunggal sebagai hasil dari terjadinya mutasi spesifik ( terjadi dalam untai DNA ) yang mempengaruhi proses-proses dasar dari sel semula. – Mutasi terjadi multipel sehingga menghasilkan suatu kumpulan perubahan yg kemudian berubah menjadi sel kanker. – Sel-sel kanker mempunyai tingkat instabilitas genomik yg tinggi terutama dalam penyusunan kembali kromosom. – Adanya predisposisi familial yg diturunkan untuk kanker merupakan hasil yg diturunkannya salah satu mutasi yg selanjutnya akan menjadi kanker pada turunannya.. 5
Sel Normal : • Terdapat lk 30 triliun sel dalam tubuh manusia • Sel 1) tumbuh berdiferensiasi, proses ini sangat terkendali dan diatur. 2) berproliferasi bila saatnya tiba, hal ini disebabkan adanya keseimbangan antara mekanisme yang mengatur promosi tumbuh ( growth promoting) dan proses penghambat tumbuh (growth inhibiting). • Pada sel-sel kanker pengaturan itu dilanggar dan sel itu membuat aturan mereka sendiri terutama yang berhubungan dengan proses dan waktu reproduksinya. Sejalan dengan waktu, sel-sel itu meningkatkan kemampuan untuk bermigrasi dari tempat asalnya, menyerang sel-sel lain dan membentuk tumor baru metastasis
6
Siklus sel: • Siklus sel : proses duplikasi akurat untuk menghasilkan jumlah DNA kromosom yg cukup dan mendukung segregasi untuk menghasilkan dua sel anak yang identik. Proses ini berlangsung berulang kali (siklik), sampai sel itu mati. • Pertumbuhan dan perkembangan sel tidak lepas dari siklus kehidupan yg dialami sel agar bertahan hidup. • Siklus ini mengatur pertumbuhan sel dengan meregulasi waktu pembelahan dan perkembangan sel dengan mengatur jumlah ekspresi atau translasi gen pada setiap sel dan menentukan pula proses diferensiasinya. 7
Fase pada siklus sel •
Sel yg tidak membelah berada pada fase G0 misal sel-sel neuron dan serat-serat otot akan tetap berada pada fase ini. Pada sel lain yg dpt membelah sel itu baru masuk ke siklus sel bila ada faktor-faktor eksternal dan internal yang menstimulasinya. Biakan fibroblast yg semula berada pada fase G0 akan masuk ke siklus sel bila terdapat „ Platelet derived grawth factor (PDRF)“ . Hal ini terlihat pada penyembuhan luka . Limfosit juga dapat memasuki siklus sel bila terdapat sitokin dan antigen yang dihasilkan oleh “T cells helper”
•
Fase G0, sel berada dalam keadaan diam atau sel tidak melakukan pertumbuhan maupun perkembangan. Umum terjadi dan beberapa sel tidak melanjutkan pertumbuhan (dormant) dan akhirnya mati. Fase S (sintesis) Tahap terjadinya replikasi DNA Fase M (mitosis) Tahap di mana terjadi pembelahan sel Fase G (gap) Tahap pertumbuhan sel. – Fase G1, sel eukariot mendapatkan sinyal untuk tumbuh, antara sitokinesis dan sintesis. – Fase G2, pertumbuhan sel eukariot antara sintesis dan mitosis.
• • •
8
• Fase tersebut berlangsung dengan urutan S > G2 > M > G0 > G1 > kembali ke S. Dalam konteks Mitosis, fase G dan S disebut sebagai Interfase. Kelanjutan siklus sel tergantung pada keselarasan ekspresi dan aktivasi dari suatu enzim spesifik yang disebut Cylin dependent Kinase (Cdk) yg membentuk holoenzim dengan subunit regulasinya yaitu cyclin. CKI (p27KIP1 dan p21CIP1) yg dapat terikat pada enzim itu sehingga menghambat pengaktifan cyclin-CDK komplex . Bagian yang berwarna oranye yaitu CDC2 (cell division cycle-2) menunjukkan tempat dimana dilakukan intervensi terapetik pafa penyakit proliferasi 9 pada organ vaskuler
Cyclin dan Cdk yg digunakan Cell Cycle Phase
Cyclin
Cdk
G1
D,E
S
A,E
CDK2
G2
A
CDK2
M
B
CDK1
CDK4,CDK2, CDK6
10
Checkpoint pada pengaturan siklus sel : • Terdapat dua checkpoint selama siklus sel itu berjalan yaitu pertama pada akhir fase G1 dimana terjadi penentuan apakah sel itu akan memasuki fase S. Replikasi DNA hanya terjadi bila sel itu sudah siap untuk menjalaninya a.l. apakah DNA yang rusak sudah diperbaiki dll. • Checkpoint kedua terjadi sewaktu akhir G2 dimana sel itu memastikan apakah akan memasuki fase mitosis. Mitosis hanya terjadi bila replikasi DNA telah komplit dan tetap utuh serta terjadi kondensasi DNA. 11
(lanjutan....) • Siklus sel perlu sintesis protein regulator untuk mengatur apakah sel akan masuk ke siklus sel. • Beberapa hal terlihat sewaktu siklus sel : – Ada faktor-faktor mitogen yang menentukan apakah sel yang dalam fase G0 akan masuk siklus sel – Proliferasi sel hanya terjadi pada tempatnya berlabuh – Bila telah terjadi kontak dengan matrix intersel maka pertumbuhan sel akan berhenti. – Sel itu bersifat mortal.
• Hal ini hanya ditemukan pada sel normal. Bila sel itu berubah menjadi maligna/sel kanker maka sel itu tidak lagi diatur oleh faktor-faktor yang mengatur pertumbuhan sel normal. 12
SEL KANKER : • Pengaturan pertumbuhan yg ada pd sel normal dilanggar dan mengikuti cara-cara sendiri tanpa diatur lagi, hal ini disebabkan m u t a s i g e n e t ik . • Sel-sel yang alami kerusakan genetik tidak peka lagi terhadap mekanisme regulasi siklus sel normal sehingga akan terus melakukan proliferasi tanpa kontrol. • Mutasi terjadi pada DNA dari gen yg meregulasi siklus sel (pertumbuhan, kematian dan pemeliharaan sel) sehingga terjadi siklus sel yg tak teratur, dan salah satu akibatnya adalah pembentukan sel kanker atau k a r s i n o g e n e s i s . • Dengan berkembangnya sel kanker, sel itu memperoleh pula kesanggupan untuk bermigrasi dari tempat asal, menyerang sel-sel lain dan membentuk tumor baru metastasis.
• Sel itu jadi bersifat mematikan, karena dapat menyerang sel-sel normal yang penting untuk mempertahankan kehidupan 13
an u an… • •
•
•
•
Sel kanker perlu sekitar 5-6 mutasi untuk ubah sel normal menjadi sel kanker Ada tiga faktor penting dalam proses terjadinya mutasi gen yaitu; – (1) faktor lingkungan yang meliputi nutrisi, agen infektor, gaya hidup; – (2) faktor kebetulan, dan – (3) faktor keturunan atau bawaan . Faktor lingkungan a.l. gaya hidup dan pola makan berkorelasi dengan insiden kanker; misalnya paparan sinar ultraviolet dgn kanker kulit, merokok dengan kanker paru. Tetapi tidak semua perokok atau berjemur menderita kanker, jadi ada faktor lain di luar faktor lingkungan yakni kesalahan replikasi DNA dan bawaan . Faktor kebetulan sbb:. Tubuh melakukan replikasi DNA secara akurat, tetapi masih terjadi kesalahan. Kemudian yg salah dalam replikasi, dikoreksi dan diperbaiki, tetapi replikasi DNA yang salah masih tersisa. Proses metabolisme normal dalam tubuh menghasilkan radikal bebas yg reaktif dan sebabkan kerusakan oksidatif pada DNA secara terusmenerus. Kanker terjadi akibat akumulasi DNA termutasi dalam gen terutama yang mengatur proses siklus dan pertumbuhan sel. Faktor ke tiga mutasi DNA melalui faktor keturunan, yang menyebabkan 5-10% kanker. Mutasi DNA di dalam gen yang meregulasi siklus sel akibatkan penyimpangan, dan salah satu dampak negatifnya adalah pembentukan kanker atau karsinogenesis 14
Gen yang terlibat dalam regulasi pertumbuhan sel •
Tiga kelompok gen yang terlibat pada regulasi pertumbuhan sel yaitu p r o t o - o n k o g e n , g e n p e n e k a n t u m o r (t u m o r s u p p r e s o r g e n e = T S G) atau gen gatekeeper. – Proto-onkogen menstimulasi dan meregulasi pertumbuhan dan pembelahan sel. – Gen penekan tumor / dan gatekeeper biasanya hambat pertumbuhan sel atau menginduksi apoptosis (kematian sel terprogram). Kelompok gen ini dikenal sebagai anti-onkogen, karena berfungsi melakukan kontrol negatif (penekanan) pada pertumbuhan sel. Gen p53 merupakan salah satu dari TSG yang menyandi protein dengan berat molekul 53 kDa. Gen p53 juga berfungsi mendeteksi kerusakan DNA, menginduksi reparasi DNA, Gen gatekeeper berfungsi mempertahankan integritas genomik dgn mendeteksi kesalahan pd genom dan memperbaikinya.(proses repair DNA)
• •
•
Mutasi pada gen-gen ini karena berbagai faktor membuka peluang terbentuknya kanker Pada keadaan normal, pertumbuhan sel akan terjadi sesuai dengan kebutuhan melalui siklus sel normal yang dikendalikan secara terpadu oleh fungsi ketiga gen: proto-onkogen, gen tumor supressor dan gen gatekeeper secara seimbang. Jika terjadi ketidakseimbangan fungsi ketiga gen ini, atau salah satu tidak berfungsi dengan baik karena mutasi, maka keadaan ini akan menyebabkan penyimpangan siklus sel. 15
Mekanisme perubahan sel normal jadi sel kanker •
Pertumbuhan sel tidak normal pada proses terbentuknya kanker dapat terjadi melalui tiga mekanisme, yaitu – perpendekan waktu siklus sel, sehingga akan menghasilkan lebih banyak sel dalam satuan waktu, – penurunan jumlah kematian sel akibat gangguan yg sebabkan proses apoptosis, dan – masuknya kembali populasi sel yang tidak aktif berproliferasi ke dalam siklus proliferasi. Misalnya, pada kondisi TSG kurang aktif atau protoonkogen terlalu aktif.
• •
Kurva pertumbuhan sel kanker Kurva pertumbuhan ini merupakan kurva eksponensial. Sel kanker mempunyai tingkat ketidak stabilan yang tinggi pada genomnya, terutama pd proses pengaturan kromosom
16
KANKER : (neoplasma maligna): S eg o l o n g a n p e n y a k i t y a n g d i t an d a i d e n g a n p e m b e l a h a n /p ertu m b u h an s el y an g t id ak ter k en d ali d a n k em a m p u a n s e l t er s e b u t u n t u k m e n y er an g j ar i n g a n b i o l o g i s l a in n y a ( i n v a s i ), b a i k d e n g a n p e rt u m b u h a n l an g s u n g d i j ar i n g a n y a n g b e r s e b e l ah a n a t a u d e n g a n m i g r a s i s e l k e t e m p a t yang jauh (metastasis ).
• • •
Sel-sel kanker mengandung gen o n k o g e n yang berasal dari p r o t o - (pada sel normal) onkogen Onkogen itu adalah materi genetik yg mengalami gangguan/mutasi (yang tidak dapat diperbaiki) dan berperan bagi timbulnya pertumbuhan tumor (t u m o r i g e n e s i s ) . Bedakan dengan tumor benigna yg bersifat terbatas (self limited), tidak melakukan invasi dan metastasis
17
Kanker dikategorikan : • Sesuai dengan tipe sel asalnya : – k a r s i n o m a (dari sel epitel); – l i m f o m a dan l e u k e m i a (Dari sel-sel darah dan sumsum tulang); – sarkoma (sel mesenkim); – mesotelioma (sel-sel mesotelial yang membatasi ruang peritoneum dan pleura). – g l i o m a (sel-sel glia otak), – g e r m i n o m a (dari germ cell dari ovarium atau testes) – k h o r i o k a r s i n o m a (placenta). 18
Berbagai tipe kanker yang berasal dari jaringan berbeda yang terdapat dalam tubuh
19
Carcinogenesis • Karsinogenesis merupakan proses mutasi genetik yang dapat diinduksi oleh agen –agen fisik maupun kimia • Proses ini terdiri dari tiga fase yaitu : inisiasi, promosi, dan progresi. – Inisiasi meliputi perubahan genetik yang ireversibel yg biasanya berupa perubahan mutasi pada suatu gen tunggal. – P r o m o s i berasosiasi dengan peningkatan proliferasi sel yg terinisaisi , sehingga meningkatkan populasi sel-sel yg terinisiasi. – P r o g r e s i merupakan akumulasi mutasi-mutasi genetik tambahan yg mengarah pada pembentukan fenotip invasif yang malignan.
20
PENYEBAB TIMBULNYA KANKER : • Interaksi faktor fisik eksogen dan endogen • Faktor eksogen : – Sinar dengan radiasi besar (UV-dimer basa pirimidin DNA, Sinar X-cross link basa-basa DNA, Sinar gama dan sinar kosmis terbentuknya radikal bebas) . kerusakan pada DNA, mutasi DNA e fe k k a r s i n o g en i k – Senyawa-senyawa kimia, pemaparan karena – faktor kerja (benzene dan asbes), – pengaruh diet (aflatoksin B1), – merokok dan obat-obatan tertentu. – Senyawa-senyawa ini dikenal sebagai senyawa karsinogenik yang berinteraksi langsung dengan molekul sasaran (direct carcinogenesis) atau ada yang mengalami metabolisme dahulu sebelum aktif jadi senyawa karsinogenik (procarcinogen). 21
Lanjutan….
• Procarcinogen proximate carcinogen ultimate carcinogen ikatan kovalen dengan gugus fosfodiester DNA. unrepaired DNA. – Gangguan sistim repair DNA, yang bila tidak dapat diperbaiki mutasi gen (mutagenesis) juga disebabkan oleh gangguan dari fungsi tumor suppresive gen. – Mutagenesis juga dapat ditimbulkan oleh virus, baik virus DNA maupun virus RNA (retrovirus) yang mengubah proto-onkogen menjadi onkogen.
• Faktor endogen : hormon, reseptor, faktor tumbuh (growth factor), dan kelainan gen sendiri. 22
Faktor diet dalam hubungan dengan kanker Makanan adalah penyebab utama kematian akibat kanker di Amerika. Faktor makanan sebagai penyebab kanker a.l oleh – Mikrokomponen genotoksik yang menyebabkan kerusakan DNA, a.l. • Senyawa amin heterosiklik yang terbentuk selama memanggang dan menggoreng daging. • Paparan nitrosamin dalam daging yang diolah menggunakan natrium nitrit meningkatkan insidensi kanker kolorektal. • Kontaminasi Aflatoksin B1 dapat menimbulkan kanker termasuk kanker hati. • Minuman beralkohol juga dapat memicu terjadinya kanker saluran cerna terutama kanker kolorektal, • Konsumsi suplemen asam lemak omega-3 khususnya eicosapentaenoic acid (EPA) dan docosahexaenoic acid (DHA) diketahui bermanfaat selama terapi kanker. 23
Lanjutan …. – Kerusakan oksidatif DNA disebabkan radikal bebas merupakan bagian dari karsinogenesis. Masyarakat yang mengkonsumsi banyak sayur dan buah lebih sehat dengan risiko penyakit degeneneratif//kanker rendah. – Sifat protektif ini karena kandungan berbagai antioksidan yang terdapat di dalam sayur dan buah.. – Antioksidan mungkin mencegah inisiasi dan perkembangan kanker dengan meredam aktivitas sifat mutagenik radikal bebas atau meredam radikal bebas yang berperan penting pada peningkatan apoptosis. Ketidakseimbangan antioksidan dan radikal bebas memungkinkan kecepatan proliferasi dalam tumor melebihi kemampuan untuk apoptosis yang berakhir dengan karsinogenesis 24
MUTASI PADA SEL KANKER • •
Mutasi terjadi secara spontan (diperoleh) ataupun diwariskan (mutasi g e r m l i n e ). Karsinogenesis berlangsung lama dan dibagi tiga tahap yakni i n i s i a s i , p r o m o s i dan p e r k e m b a n g a n ( p r o g r e s s i o n ).
– Pada tahap inisiasi terjadi perubahan permanen di dalam genom sel akibat kerusakan DNA yang berakhir pada mutagenesis.. Pada tahap ini proses mutasi akan mengaktivasi atau menghambat proto-onkogen. atau tumor suppressor gene..Penyebabnya a.l. adalah karsinogen yang mengubah struktur DNA, radiasi yang memicu pembentukan spesies kimia reaktif juga radikal bebas, dan virus. Tahap ini berlangsung dalam satu sampai beberapa hari. – Tahap promosi bisa lebih dari sepuluh tahun. Suatu proses panjang yang disebabkan kerusakan yang melekat dalam materi genetik di dalam sel. Melalui mekanisme epigenetik akan terjadi ekspansi sel-sel rusak membentuk premalignansi dari populasi multiseluler tumor yang melakukan proliferasi. Senyawa yg merangsang pembelahan itu disebut promotor atau epigenetik karsinogen. – Pada tahap perkembangan, terjadi instabilitas genetik yg sebabkan perubahan- mutagenik dan epigenetik. Proses ini menghasilkan klon baru sel-sel tumor yang memiliki aktivitas proliferasi, bersifat invasif dan potensi metastatiknya meningkat. Selama tahapan ini, sel-sel maligna berkembang biak menyerbu jaringan sekitar. Jika tidak ada yang menghalangi pertumbuhannya, akan terbentuk dalam jumlah yg cukup besar untuk mempengaruhi fungsi tubuh, dan gejala kanker muncul. Tahap akhir ini berlangsung lebih dari satu tahun, sehingga seluruh proses karsinogenesis dapat berlangsung selama 20 tahun. 25
PENYEBAB GENETIK PERUBAHAN SEL NORMAL MENJADI SEL KANKER : • Kelainan pada materi genetik dari sel yang mengalami perubahan (transformasi). proto-onkogen onkogen m u t a s i s e l • Abnormalitas transformasi yang terjadi dapat ditimbulkan oleh : – 1) pengaruh dari karsinogen, seperti asap rokok, radiasi pengion, bahan kimia, agen yang infektius. – 2) abnormalitas genetik (misal pd proses repair DNA) pemicu kanker dapat terjadi secara acak karena: • Kesalahan proses replikasi DNA a.l disebabkan radikal bebas • Atau dapat pula disebabkan kelainan genetik turunan, dimana kemunculan kanker dipicu oleh adanya interaksi kompleks antara karsinogen dengan genom dari hospes. 26
DNA repair dan kanker •
Mutasi yang diturunkan yang mempengaruhi proses repair gen DNA sering dijumpai dan menyebabkan risiko kanker pada manusia. • Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) sering dijumpai berasosiasi dengan mutasi spesifik yg terjadi pada jalur repair DNA yang tidak tepat. Mutasi dijumpai pada gen BRCA1 dan BRCA2, yang menyebabkan kanker mammae. • Bila jumlah DNA yang rusak melebihi kapasitas sel untuk memperbaikinya maka pengumpulan kesalahan akan bertumpuk sehingga sel mengalami perubahan berupa proses penuaan dini, apoptosis atau kanker. 27
METASTASIS PADA KANKER : • •
•
Metastasis dan invasi sel kanker merupakan aspek yang mematikan dari suatu proses keganasan. Metastasis adalah kemampuan sel tumor untuk berpindah ke tempat yang jauh dari tumor primer yang bilamana tiba pada organ lain akan bertumbuh. Oleh sebab itu metastasis menyebabkan peningkatan angka kesakitan dan bahkan kematian. Kejadian tersebut juga merupakan salah satu tanda utama tumor ganas, sebab tumor jinak tidak mengadakan metastasis. Sifat sel ganas itu antara lain karena – a) perubahan biokimia permukaan sel, seperti: – pertambahan motilitas, – kemampuan mengeluarkan zat litik, – dapat membentuk pembuluh darah baru (angiogenesis) – b) Berkurangnya adhesi sel tumor satu dengan lainnya dan hilangnya daya pertumbuhan bersama antara sesama sel tumor dan sel normal diantaranya.
• • •
Ternyata tidak semua sel mempunyai kemampuan untuk bermetastasis. Ini berarti bahwa sel-sel ganas tersebut mempunyai sifat sifat yang berbeda, ada yang tidak mampu mengadakan metastasis dan ada yang mampu, tergantung pd subklonnya. Tumor sel-sel glia di otak dan tumor sel basal dikulit yang sangat 28 destruktif secara lokal tetapi jarang sekali metastasis.
Angiogenesis.
• Pertumbuhan dan ekspansi tumor atau metastasisnya tergentung pada angiogenesis atau pembentukan pembuluh darah baru. • Angiogenesis diatur oleh suatu kompleks stimulator d ada an inhibitor tertentu. • Sel Tumor dapat mensekresikan faktor-faktor proangiogenic paracrine, yg menstimulasi sel endotel untuk membentuk pembuluh darah baru. • Angiogenesis tidak terdapat lagi pada dewasa, hanya ditemui pada sel embrionik berupa timbulnya kapilerkapiler baru dari pembuluh yg sudah ada. Pada wanita dewasa ditemukan kekecualian sewaktu siklus reproduksi atau pada proses penyembuhan luka. • Salah satu faktor terlarut yg menentukan pada angiogenesis adalah suatu growth faktor yang disebut VGEF ( vascular endothelial growth factor) 29
Stimulators Inhibitors • Fibroblast growth factor • VEGF • HGF • PDGF • EGF
Inhibitor • Angiostatin • Endostatin • Thrombospondin-1 • Troponin I • Vasostatin
Stimulation of angiogenesis and neovascularization
Inhibition of angiogenesis and vascular quiescence
Figure 1.14. Stimulators and inhibitors of angiogenesis. Under hysiological conditions, the balance of factors that affect angiogenesis is precisely regulated. However, under pathophysiological conditions, normal angiogenesis is disturbed because of the continued production of stimulators.
30
Bukti bahwa VEGF berperan pada tumor angiogenesis. 1. VEGF terdapat pada hampir semua macam tumor manusia. Terdapat dalam kadar yg tinggi disekitar pembuluh darah dan regio hipoksia dari tumor itu. 2. VEGF receptor ditemukan pada pembuluh darah didalanm atau disekitar tumor. 3. Monoclonal neutralizing antibodies terhadap VEGF dapat melakukan supresi pada pertumbuhan VEGF expressing solid tumors pada tikus, hal ini tidak ditemui pada sel normal. 31
Terdapat pula sitokin dan growth factor lainnya yg berperan mempromosikan angiogenesis. • Beberapa diantaranya bekerja langsung terhadap sel endotel, dan ada pula menstimulasi sel-sel peradangan yang berdekatan. • Selain itu adapula yg dapat menyebabkan migrasi dan bukan pembelahan sel seperti : – angiotropin, macrophage-derived factor, dan TNF, atau menstimulasi proliferasi seperti EGF, acidic dan basic fibroblast growth factors (aFGF, bFGF), transforming growth factor (TGF), dan VEGF. – Tumor dapat pula mensekresikan faktor-faktor yg menstimulasi migrasi endotel, proliferasi , aktivitas proteolitik, dan mofogenesis kapiler. 32
Abnormalitas genetik pd sel kanker •
Mempengaruhi dua jenis material genetik gen – 1) On k o g e n materi genetik untuk promosi kanker mengalami pengaktifan dari materi genetik normal (proto-onkogen), menyebabkan sel itu memperoleh sifat-sifat baru, seperti pertumbuhan/pembelahan yang hiperaktif , proteksi terhadap apoptosis (kematian sel yang terprogram), hilangnya pembatas antar jaringan dan kemampuan untuk tetap eksis dalam bebagai perubahan lingkungan jaringan.
Gen-gen itu bersifat dominan. – 2 )T u m o r s u p p r e s s o r g e n e s merupakan materi genetik yg mengalami i n a k t i v a s i pada sel-sel kanker yang mengakibatkan lenyapnya fungsi normal sel, seperti replikasi DNA tidak akurat, kontrol thd siklus sel (cell cycle) orientasi dan adhesi jaringan, dan interaksi dengan sistem imun yang memproteksi sel. – Mutasi pada macam ini bersifat r e s e s i f , dan gen ini disebut juga anti onkogen. – Sel yang bertumbuh mempunyai pembatasan melalui 2 macam cara : • 1) inaktivasi jalur pertumbuhan • 2) melalui aktivasi jalur apoptosis atau jalur lainnya. – Suatu tumor dapat berkembang hanya bila telah menemukan jalan untuk memintas jalur (bypass) kedua jalur diatas, 33
Proto-onkogen
• Proto-onkogen (suatu gen normal dalam sel) merupakan gen yg mempunyai kode protein yang berperan pada regulasi pertumbuhan sel/pembelahan sel dan diferensiasi sel. • Proto-onkogen menghasilkan protein yang terlibat pada proses t r an s d u k s i s i n y a l d a la m s e l atau m e n g e k s e k u s i s i n y a l -s i n y a l m i t o g en i k (sinyal yg berperan pada proses pembelahan sel). • Bila suatu proto-onkogen atau produknya mengalami aktivasi dia dapat berubah menjadi suatu agen penginduksi tumor yang disebut o n k o g e n . Contoh protoonkogen misalnya c-RAS, c-SRC, c-MYC, c-SIS, dan cERB-B. • Proto-onkogen yang bermutasi ini diketahui ada dua macam yaitu – Sebagai onkogen –gen yang mengalami transformasi dari mutasi atau infeksi oleh retrovirus – Melalui transfeksi DNA dari lini sel tumor (tumor cell lines) ke sel normal sehingga timbul keadaan tumorigenesis.
34
O n k o g e n t er b e n t u k b i l a p r o t o - o k o g e n b e r m u t a s i at a u d i p i n d a h k an k e b a g i an l a i n s u a tu sehingga ekspresinya jauh genom
meningkat,misal suatu virus dapat memasukkan DNA-nya pada kromosom manusia bersebelahan dengan proto-onkogen. Onkogen adalah bentuk bermutasi dari gen sel normal, terutama yang berperan dalam pengaturan sinyal pertumbuhan dari proto-onkogen . Bila gen tersebut bermutasi tidak diperlukan lagi sinyal pertumbuhan (misal: growth factor) dalam sel itu sehingga berlangsung siklus sel dengan pertumbuhan yang tidak terbatas/terkendali...
35
Faktor Transkripsi sebagai onkogen : • Faktor transkripsi adalah senyawa yg dapat mengkodekan protein nuklear , yg berperan pada transduksi sinyal dalam sel, dan diantaranya ada yg berupa onkogen. • Contohnya adalah AP-1 dan c-myc. Activator protein-1 (AP-1) merupakan anggota keluarga Fos (c-fos, fos B, Fra 1, dan Fra 2) dan Jun family members (c-jun, jun B, and jun D), yang dapat berdimerisasi melalui interaksi domain protein/protein yg dikenal sebagai l e u c i n e z i p p e r . • Fos-jun heterodimer merupakan yg paling aktif sedangkan junjun homodimer lebih lemah dan fos-fos homodimer terbentuk hanya pada keadaan yg sangat jarang. 36
FUNCTION OF PROTOONCOGENE- ENCODED PROTEINS
EXAMPLE
Control of DNA transcription (found in nucleus)
myc
Signaling of hormone/growth factor binding such as a tyrosine kinase
GTP-binding proteins involved in signal transduction from a surface receptor to the nucleus
Growth factors
src is a membrane-bound tyr
kinase.
ras
sis is an altered form of platelet-
derived growth factor B chain
erb -B is a homolog of the
Growth factor receptors
epidermal growth factor receptor (it is also a tyrosine kinase). fms is a homolog of the macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) receptor
Proto-onkogen diklasifikasikan dalam berbagai grup berdasarkan peran/fungsi normal dari protein yg dihasilkan dalam sel atau berdasarkan deret homologinya dengan protein lainnya dalam sel, contoh : Growth Factors, Receptor Tyrosine Kinases (growth factor receptors ), Membrane Associated NonReceptor Tyrosine Kinases, G-Protein Coupled Receptors, Membrane Associated GProteins, Serine/Threonine Kinases, dan Nuclear DNA-Binding / Transcription Factors. 37
Aktivasi proto-onkogen menjadi onkogen : •
Proto-onkogen dapat menjadi onkogen dengan sedikit modifikasi pada fungsi aslinya. Ada dua tipe pengaktifan: – 1) Terjadi mutasi pada satu proto-onkogen yang berakibat perubahan pada struktur protein, yang disebabkan oleh: • kenaikan aktivitas protein (enzim) • hilangnya regulasi • terjadinya hibrid antar protein melalui kerusakan kromosom pada pembelahan sel. Telah diketahui bahwa kerusakan kromosom yang terjadi saat pembelahan sel pada sumsum tulang belakang dapat menimbulkan leukemia.
– 2) Meningkatnya konsentrasi protein, yang disebabkan oleh: • meningkatnya ekspresi protein akibat kesalahan regulasi • meningkatnya stabilitas protein, yang membuat keberadaan dan aktivitasnya dalam sel menjadi lebih lama • duplikasi gen, yang berakibat meningkatnya jumlah protein dalam sel.
•
B e b e r a p a k e l as p r o t e i n , p r o d u k / y a n g d i h a s i l k an p r o t o -o n k o g e n seluler : – GF = growth factors – REC = membrane receptors – GP = G-protein transducers of signals – KINASE = membrane bound tyrosine kinase – CYT KINASE = cytoplasmic protein kinase – Transcription factor (nukleus) 38
Mutasi yang bersifat dominan (proto-onkogen onkogen) merupakan salah satu fungsi yang diperoleh dan bersifat dominan, dimana kedua alel mengalami mutasi
Rb dan adenovirus E1A Pada retinoblastoma, lesi bersifat resesif, dimana kanker yang disebabkan mutasi menimbulkan hilangnya fungsi tumor suppressor tersebut. 39
MUTASI DOMINAN •
•
•
Telah diketahui pada umumnya tumor ditimbulkan oleh adanya mutasi yang dominan misalnya fungsi yang menyebabkan pertumbuhan sel sedangkan seharusnya dalam keadaan normal hal itu tidak terjadi. Sebagai contoh bila ada suatu reseptor yang memberikan sinyal bila terikat pada suatu faktor tumbuh (growth factor) melalui pengaktifan suatu tirosin kinase dimana reseptornya mengalami mutasi sehingga untuk seterusnya aktivitas tirosin kinase terus berlanjut/menjadi permanen. Dan sel itu akan mengalami pertumbuhan tak terbatas yg juga ditemukan pd heterozigot. Dalam hal ini alel mutan itu bersifat dominan bila dibandingkan dengan alel normal. Mutasi pada factor yang menginduksi dan mengatur pertumbuhan sel, proliferasi dan diferensiasi, meliputi gen yang menghasilkan growth factor,reseptor growth factor dan berbagai protein yang berperan pada proses kaskade transduksi sinyal dapat menjurus ke proses transformasi seluler.
40
Onkogen (oncogene) • • • •
•
•
adalah gen yang termodifikasi sehingga meningkatkan keganasan sel tumor. Onkogen umumnya berperan pada tahap awal pembentukan tumor. Onkogen meningkatkan kemungkinan sel normal menjadi sel tumor, yang pada akhirnya dapat menyebabkan kanker. Riset terbaru menunjukkan bawa RNA pendek ( small RNA) sepanjang 21-25 nukleotida yang dikenal sebagai RNA mikro (miRNA) berperan mengontrol terbentuknya onkogen. Dalam situasi normal dapat terjadi suatu proses a p o p t o s i s (sel mengalami kematian yang sudah terprogram), akan tetapi bila ada onkogen yang teraktivasi sel yang seharusnya mati itu dapat terus hidup dan mengalami proliferasi yang tidak lagi terkendali. Umumnya onkogen memerlukan langkah-langkah tambahan untuk mengaktifkannya seperti terjadi mutasi pada gen yang lain, keadaan lingkungan, misalnya infeksi virus yang dapat mengembangkan kanker. Sejak th 1970, telah banyak onkogen yang dikatahui dari kanker pada manusia. Beberapa macam obat-obat kanker dewasa ini mempunyai sasaran pada untai DNA yangbermutasi atau/dan produknya yang bermutasi tersebut. 41
Faktor pembelahan sel/faktor tumbuh (G r o w t h ) factors • • •
•
Faktor pembelahan sel, atau mitogen, umumnya dihasilkan oleh beberapa sel khusus untuk menginduksi pembelahan sel. Bila suatu cell yang umumnya tidak memproduksi growth factors tiba-tiba mulai memproduksinya (karena berubah menjadi onkogen), sel tersebut akan mengalami pembelahan tak terkontrol. Onkogen merupakan bentuk protein regulasi yang bermutasi yang terdapat pada kedua jalur diatas, antara lain memproduksi faktor tumbuh (growth factor) dalam jumlah besar, misalnya membangun reseptor aktif atau molekul-molekul perantara yang termodifikasi sehingga meningkatkan ekspresi protein yang berperan menghambat apoptosis, Hal ini dapat juga menyebar ke sel-sel yang berdekatan sel kanker.
Virus : • Virus termasuk penyebab kanker karena virus itu dapat membawa suatu kopi salah satu gen atau mengubah ekspresi proses kopi dari sel itu yang berasal dari salah satu gennya. 42
R es e p t o r y g b e r m o d i f i k a s i :
Dalam keadaan normal reseptor yang terdapat pada membran sel memerlukan pengaktifan sebelum mengikat ligan-nya. Akan tetapi reseptor yang dihasilkan dari onkogen tidak memerlukan regulasi pengaktifan lebih dahulu,
43
P r o t o -o n k o g e n d a p a t d i u b a h m e n j ad i o n k o g e n .
Proto-onkogen mengandung kode untuk pembentukan protein sel yang normal, yang berperan pada jalur sinyal pertumbuhan. Bilamana gen itu bermutasi misalnya karena pengaruh zat-zat kimia tertentu,radiasi pengion, atau terpapar kasinogen lain maka gen normal berubah menjadi onkogen
44
Proses aktivasi protoonkogen menjadi onkogen terjadi karena : • retroviral transduction atau retroviral integration , • point mutations atau insertion mutations, • gene amplification, • chromosomal translocation dan/atau interaksi protein dengan protein. 45
ONKOGEN : •
•
•
• •
Onkogen pertama kali ditemukan tahun 1970, dan dinamakan v-SRC (baca: "sark"). ditemukan sebagai onkogen pada retrovirus ayam. Riset yang dilakukan oleh Dr. G. S. Martin dari Universitas California Berkeley menemukan bahwa vSRC adalah benar onkogen virus. Tahun 1976 Dr. John Michael Bishop dan Dr. Harold E. Varmus membuktikan bahwa onkogen berasal dari proto-onkogen yang mengalami kerusakan. Protoonkogen telah ditemukan pada banyak organisme, termasuk manusia. Atas penemuan penting ini, Dr. Bishop dan Dr. Varmus dapat penghargaan Nobel 1989. Onkogen berasal dari protoonkogen yang teraktivasi. Produk onkogen berupa penyalur sinyal (transduksi sinyal) yang berasal dari permukaan sel sampai ke materi genetik pada inti sel,
Disease
C-onc
translocation
Burkitt's lymphoma *
myc
8 to 14
Acute myeloblasti c leukemia
mos
8 to 21
Chronic myelogeno us leukemia
abl
9 to 22
Acute promyelocy tic leukemia
fes
15 to 17
Acute lymphocyti c leukemia
myb
6 deletion
Ovarian cancer
myb
6 to 14
46
Rantai sinyal (transduksi sinyal ) dalam sel terdiri dari protein yang merupakan : 1. Faktor tumbuh (growth factors) 2. Reseptor faktor tumbuh (growth factor receptors) 3. Protein-protein untuk transduksi sinyal dalam membran sel (signal transducing proteins in cell membranes), 4. Enzim fosfokinase di sitoplasma (phosphokinases) 5. Protein yang ditransportasi dari sitoplasma ke dalam inti sel yang kemudian terikat pada DNA.
Lokalisasi berbagai produk onkogen (Sis, ErbB, Ras, Src, Myc) yg berperan pada rantai sinyal (transduksi sinyal ) diperlihatkan secara skematis 47
Virus dan Kanker • Sel tumor dapat tumbuh melalui cara nongenetik misalnya melalui infeksi oleh suatu virus tumor khas. Terdapat virus tumor yang berasal dari – a) genom DNA ( misal: papilloma dan adenovirus) – b) genom RNA (retrovirus). • Virus tumor RNA sering dijumpai pada ayam, tikus dan kucing dan jarang dijumpai pada manusia kecuali “human T-cell T -cell leukemia viruses” (HTLV) dan “human immunodeficiency virus” (HIV). 48
VIRUS TUMOR DNA BERPERAN PADA TIMBULNYA KANKER PADA MANUSIA •
Tahun 1930 Richard Shope menemukan virus fibroma pada kelinci dan virus papiloma. • Papiloma merupakan tumor benigna seperti pada kutil pada kulit kelinci liar. Dari ekstrak sel epitel dari tumor itu dan kemudian disuntikan pada kelinci liar lain menghasilkan pertumbuhan papiloma pada kelinci itu. • Akan tetapi bila filtrat filtrat itu disuntikan pada kelinci peliharaan hasilnya adalah karsinoma yang merupakan suatu tumor ganas, dan virus itu sekarang tidak berhasil diisolasi dari pertumbuhan ganas tsb. • Hal disebabkan oleh karena virus itu telah berintegrasi pada kromosom sel sehingga terbentuk tumor ganas.
Aliran informasi pada DNA tumor adalah sama dengan yang ditemukan pada sel eukariot 49
TUMOR VIRUS DNA : • • • •
•
Transformasi seluler oleh tumor virus virus DNA umumnya berupa interaksi antara protein dengan protein. Protein yg dikode oleh tumor virus DNA disebut antigen tumor atau T antigen. Yang mana akan berinteraksi dengan protein seluler. Interaksi ini secara efektif memisahkan protein-protein sel menjauh dari lokasi dimana ia berfungsi normal di dalam sel. Virus dapat dianggap sebagai suatu elemen parasit genetik yang perlu menginfeksi sel agar dapat berreplikasi. Proliferasi sel merupakan syarat mutlak untuk menunjang replikasi virus. Pada akhirnya virus memperoleh kesanggupan untuk menginduksi proliferasi pada sel yang yang terinfeksi melalui melalui berbagai mekanisme. mekanisme. Sebagai tambahan banyak virus sanggup membangun fenotip sel yang bertransformasi bertransformasi dalam dalam sistem in vitro dan membentuk tumor pada model binatang percobaan. Virus juga berperan pada pada timbulnya proses keganasan (malignancy) pada manusia. Virusvirus itu a.l. human papillomavirus (HPV) dan human hepatitis B dan C (HBV and HCV).. Tipe protein yang paling dipisahkan dipisahkan oleh antigen T virus virus ternyata merupakan protein jenis tumor supresor yang fungsinya menjadi hilang menghasilkan transformasi sel 50
Virus dapat dianggap sebagai suatu elemen parasit genetik yang perlu menginfeksi sel agar dapat berreplikasi. Proliferasi sel merupakan syarat mutlak untuk menunjang replikasi virus. Pada akhirnya virus memperoleh kesanggupan untuk menginduksi proliferasi pada sel yang terinfeksi melalui berbagai mekanisme. Sebagai tambahan banyak virus sanggup membangun fenotip sel yang bertransformasi dalam sistem in vitro dan membentuk tumor pada model binatang percobaan. Virus juga berperan pada timbulnya proses keganasan (malignancy) pada manusia. Virus-virus itu a.l. human papillomavirus (HPV) dan human hepatitis B dan C (HBV and HCV).. 51
RETROVIRUS •
Retrovirus dapat menginduksi perubahan transformasi dalam sel yang diinfeksinya melalui dua macam mekanisme, dimana kedua mekanisme ini berhubungan dengan siklus hidup virus itu : – 1) Bila retrovirus menginfeksi suatu sel maka genom RNA nya diubah menjadi DNA oleh enzim “RNA-dependent DNA polymerase II” (reverse transcriptase). – DNA itu kemudian berintegrasi pada genom sel hospes yg akan ikut dikopi. – Pada deret paling akhir dari genom yang berasal dari retrovirus terdapat suatu promoter transkripsi yang disebut “long terminal repeats” (LTR). LTR tersebut mempromosikan transkripsi DNA yang berasal dari virus yang akan menghasilkan partikel virus baru. – 2) Transformasi sel oleh retrovirus yg berhubungan dengan efek transkripsi yang kuat dari LTR, karena bila suatu genom retrovirus berintegrasi pada genom hospes, integrasi itu dapat terjadi secara acak. Bila penempatan itu terjadi berdekatan dengan gen yang mengkode duatu protein yang mengatur pertumbuhan, bila protein itu diekspresikan dalam jumlah yg meningkat abnormal maka akan terjadi transformasi sel. Hal ini disebut transformasi seluler yang diinduksi oleh retrovirus. HIV diketahui menginduksi infeksi pada individu melalui cara ini. 52
Struktur genom DNA dari bentuk provirus yang menjadi retrovirus
Struktur genom RNA dari retrovirus yang sudah matang
53
Perbedaan antara onkogen pada retrovirus dan dalam sel : . Di dalam retrovirus penyebab tumor terdapat segmen yang berasal dari asam nukleat yg bertransformasi yg berasal dari suatu sel. Gen pada sel terpisah (gen mosaik) sedangkan pada virus bersambung kontinu. Penemuan ini sampai pd konklusi bahwa onkogen tidak menunjukkan suatu gen virus yang sesungguhnya akan tetapi merupakan suatu gen seluler yg telah diambil jauh sewaktu replikasinya dalam sel dan kemudian terus dibawa. Gen seluler ini mempunyai fungsi sentral dalam sel yg mempengaruhi pertumbuhan dan pembelahan sel. 54
Peran retrovirus pada karsinogenesis : • Retrovirus mempunyai genom dan mempunyai dua sifat khas yang sama pada sel eukariot yaitu ujung 5’ dengan “cap”-nya dan bagian ekor dengan “polytail AAA” • Selanjutnya pada retrovirus yang telah bertransformasi (onkogen) bisa terdapat gen ke 4 dan gen ini merupakan gen yang penting untuk proses transformasi misalnya dengan menghasilkan suatu enzim protein kinase yang bersifat “pleiotropik” (bermacam-macam variasi) misalnya suatu protein yang terdapat pada struktur perlekatan (adhesi) antar sel yang kemudian akan mengalami fosforilasi abnormal sehingga perlekatan antar sel menjadi berkurang. • Nama suatu onkogen berasal darimana tumor itu pertama kali ditemukan, misal v-mos (M aloney sarcoma virus), v-abl ( Abelson l eukemia virus) dan v-sis (Si mian sarcoma virus). • Homolognya yang terdapat pada sel ditandai dengan c-onc 55 (cellular oncogenes), misal c-myc .
“Tumor suppressor gene” • •
• • •
Suatu t u m o r s u p p r e s s o r g en e , atau anti-oncogene, merupakan suatu gen yang melindungi dalam suatu langkah dimana sel itu berubah menjadi sel kanker. Gen Resesif : – Meliputi tumor suppressor genes, growth suppressors, onkogen resesif atau lebih dikenal sebagai anti-onkogen. Bila gen ini bermutasi maka fungsi melindunginya akan berkurang/menghilang dan akibatnya sel itu berubah menjadi sel kanker, dan biasanya disertai pula oleh perubahan genetik lainnya. “Tumor-suppressor genes”, atau protein yang dihasilkannya mempunyai efek meredam atau represif dalam pengaturan siklus sel atau membangkitkan proses apoptosis atau ke dua-duanya. Berikut ini adalah kategori fungsi dari protein yg dihasilkan tumor-suppressor : – Represi gen yg penting untuk kelanjutan siklus sel. Bila gen ini tidsk berekspresi pembelahan sel terhambat dan siklus sel berhenti. – Kerusakan DNA dapat berangkai dengan siklus sel, dimana siklus sel terhenti, atau siklus sel dapat kembali terjadi bila DNA telah diperbaiki (DNA repair). – Apabila kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki maka sel itu akan menjalani apoptosis (programmed cell death), untuk menghindari ancaman yg berat terhadap organisme i tu. – Beberapa protein yang berperan pada proses adhesi sel mencegah sel tumor berpencaran, memblokir kehilangan inhibitin untuk kontak dan m enghambat metastasis, karena itu protein tsb disebut juga “ metastasis suppressor”.
56
Tumour suppressor genes merupakan gen yang dapat pula berperan pada jalur apoptosis.. Dalam keadaan normal fungsi tumor suppressor yaitu memeriksa adanya pemutusan atau defek pada DNA bila protein yang dihasilkan konsentrasinya berkurang/ rendah maka sel itu akan menghentikan siklus sel dan mengaktifkan proses repair DNA. Bila konsentrasi protein itu meningkat berlebihan maka tumor suppressor gene akan menghentikan siklus sel dan akan terjadi apoptosis. Bila gen ini bermutasi terjadi keadaan disfungsi dimana kedua proses diatas tidak terjadi pertumbuhan liar! 57
Suatu gen yg dikenal yaitu p 53 menghasilkan protein yg diketahui berhubungan dengan timbulnya bermacam kanker dan beberapa diantaranya diturunkan. Pada kanker turunan ini juga ditemukan p53 yang telah bermutasi . Gangguan pada protein produknya ternyata merupakan dasar baik langsung maupun tidak pada terjadinya kanker pd manusia. Total 60& kanker manusia disebabkan oleh mutasi gen ini. 80% kanker kolon juga diketahui disebabkan oleh mutasi gen p53 ini.
Human cancers that involve p53
cervix
liver
breast
lung
bladder
skin
prostate
colon
58
TUMOR MARKERS • Adalah substansi biologis atau biokimia yang dihasilkan oleh sel tumor dan disekresikan ke dalam darah urin, cairan atau jaringan tubuh lainnya pada berbagai tipe kanker dan disekresikan melebihi normal . TM dapat dihasilkan oleh tumor itu sendiri atau oleh tubuh sebagai respons adanya kanker ataupun keadaan non-kanker tertentu. • Tumor markers berguna untuk membantu mendiagnosis kanker, meramalkan respons penderita terhadap pengobatan dan mendeteksi respons penderita terhadap pengobatan, atau untuk menentukan relaps kembali kanker seseorang. • Secara umum TM tidak dapat digunakan tersendiri dan harus digunakan dengan dikombinasikan pemeriksaan lain untuk mendiagnosis secara lebih tepat. 59
Pemeriksaan TM berguna untuk : • 1. Skrening penyakit. • 2. Diagnosis gejala pada penderita. • 3. Staging kanker • 4. Indikator prognostik. • 5. Mendeteksi penyakit kanker yg kambuh kembali. • 6. Memonitor respons terhadap terapi.
60
TUMOR MARKERS /PETANDA TUMOR dapat berupa : 1.
E n z i m d a n i s o e n zi m .(LDH -Lactic Dehydrogenase, PLAP
2.
(Placental Alkaline Phosphatase):- Membedakan sumber tumor antara hati, tulang dan germ sel) Hormon .(Insulin - islet cell tumor, Calcitonin - medullary thyroid carcinoma, dan catecholamines pheochromocytoma.
3.
Immunoglobulin .(Thyroglobulin:- ditemukan pada follicular
4. 5. 6. 7.
carcinoma, monoclonal immunoglobulin molecule is characteristic of multiple myeloma.) Antigen (oncofetal dan CHO) (CA 15-3 (Cancer Antigen 153:-metastatic breast cancers) R e c e p t o r . (Estrogen resetpr –ET, Progesteron reseptor-PR) P ro d u k o n k o g en .(ras, HER-2/neu, bcl-2, c-myc.):dan Tumor suppressor genes (Retinoblastoma, p53, BRCA1 and 2) G e n et i c m a r k e r / petanda genetik(Philadelphia Chromosome – Ph1- chronic myelogenous leukemia) 61
Bahan yg dapat digunakan untuk pemeriksaan TM : • 1- Blood, plasma, and Serum. • 2- Pleural fluid, ascetic fluid, or pericardial fluid. • 3- Urine. • 4- CSF.
62
