RESEPTOR TIROSIN KINASE Reseptor Reseptor tirosin tirosin kinase (RTK) (RTK) adalah reseptor yang memiliki memiliki aktivitas aktivitas kinase pada protein tirosin, yaitu mengkatalisis transfer fosfat dari ATP ke gugus hidroksil (OH) tirosin pada protein target.
am!ar" Protein Tirosin yang terfosforilasi Reseptor ini merupakan reseptor mem!ran yang terdapat dalam #umlah $ukup $ukup !anyak !anyak (ter!anyak (ter!anyak kedua setelah reseptor tergandeng tergandeng protein protein ). RTK RTK merupakan protein transmem!ran yang memiliki tempat ikatan ligan pada sisi luar mem!ran plasma dan hanya memiliki satu segmen transmem!ran, atau dikatakan !er!entuk monomer. am!aran skematik struktur RTK RTK dapat digam!arkan se!agai !erikut"
Reseptor tirosin kinase (RTK) (RTK) merupakan keluarga reseptor res eptor yang memiliki struktur struktur yang mirip satu sama lain. Keluarga Keluarga reseptor reseptor ini memiliki memiliki satu tyrosin kinase domain, domain, yaitu yang akan memfosforilasi protein pada residu tirosin, satu hormone binding domain, domain , yaitu tempat ikatan dengan ligan atau hormon, dan satu segmen segmen kar!ok kar!oksil sil termina terminall dengan dengan tirosin tirosin ganda ganda untuk untuk autofo autofosfo sforil rilasi. asi.$on $ontoh toh reseptor yang tergolong reseptor tirosin kinase antara lain adalah reseptor%reseptor faktor pertum!uhan seperti" &'R (epithelial (epithelial growth factor receptor ) &'R (vaskular (vaskular endothelial growth factor receptor ) Reseptor sitokin, dan Reseptor insulin Aktiva Aktivasi si resepto reseptorr tirosin tirosin kinase kinase memerlu memerlukan kan minima minimall dua resepto reseptorr yang yang akan akan terdimerisasi #ika suatu ligan (hormon) terikat pada tempat ikatannya. Ketika dua reseptor terdimerisasi (reseptor insulin teraktivasi), maka tirosin kinase domain akan akan salin saling g memf memfos osfo fori rila lasi si u#un u#ung g pada pada resid residu u tiro tirosi sin, n, sehin sehingg ggaa dise! dise!ut ut autofosforilasi karena ter#adi pada reseptor yang se#enis. *elan#utnya tirosin yang terfosforilasi akan !ertindak se!agai tempat ikatan !erafinitas tinggi !ai suatu adaptor protein yaitu protein yang memiliki *H+ domain (*H+ *r$ homology regions +). Adaptor protein ini !erikatan dengan suatu guanyl nu$leotide%releas protein (-RP). ika -RP teraktivasi, dia menye!a!kan protein !ernama Ras (suatu protein yang termasuk TPase monomerik, dan merupakan protein yang penting dalam transduksi signal melalui reseptor tirosin kinase) untuk melepaskan /P dan menukarny menukarnyaa dengan dengan TP. TP.Transduk Transduksi si sinyalnya sinyalnya dapat dilihat dilihat se!agai se!agai !erikut"
Ras !erperan mengantarkan signal dari reseptor ke dalam nukleus untuk menstimulasi proliferasi dan diferensiasi sel. Ras yang teraktivasi akan mengaktifkan Raf, suatu kinase seluler, yang selan#utnya akan mei$u serangkaian peristi0a fosforilasi protein yang !erurutan yaitu" 1&K, &RK, dan faktor transkripsi. Rangkaian forforilasi ini dise!ut kinase $as$ade. *ignal transduksi pada reseptor tirosin kinase ada dua #alur yaitu" 2. alur Ras3Raf31AP kinase, yaitu #alur yang !erperan dalam pem!elahan sel, pertum!uhan dan prliferasi sel. ontohnya adalah reseptor growth factor seperti" reseptor &', reseptor &', reseptor insulin, dll. +. alur ak3*tat, yang diaktivasi oleh !er!agai cytokines dan mengontrol sintesis dan pelepasan !er!agai mediator inflamasi. ontohnya adalah pada reseptor sitokin.
RESEPTOR FAKTOR PERTUMBUHAN (GROWTH FACTOR)
Reseptor gro0th fa$tor merupakan reseptor yang tergolong reseptor tyrosine kinase yang memiliki peran yang sangat penting !agi pertum!uhan sel. /engan adanya ikatan antara suatu gro0th fa$tor dengan reseptornya, maka akan ter#adi serangkaian peristi0a molekuler yang !eru#ung pada transkripsi gen, seperti ditun#ukkan pada gam!ar di!a0ah
*etelah transkripsi gen ter#adi, sintesis protein tertentu yang di!utuhkan pun akan diatur untuk memenuhi ke!utuhan pertum!uhan dan proliferasi sel. 4anyak o!at dikem!angkan dengan gro0th fa$tor reseptor target aksi, o!at kanker adalah salah satunya.
Pada !anyak #enis kanker seperti kanker paru, kanker
payudara, kanker prostate, kanker otak dan kanker usu, reseptor gro0th fa$tor terekspresi hingga 255 kali le!ih !anyak di!an!ing sel normal. Over%ekspresi ini akan menginisiasi pertum!uhan yang tidak terkontrol dari sel%sel kanker maupun tanda%tanda seperti pengham!atan apoptosis, migrasi sel, metastase, dan resistensi terhadap terapi standar. 4e!erapa o!at yang !eraksi pada reseptor gro0tnh fa$tor adalah erlotini! dan gefitini! , suatu inhi!itor reseptor &'. *elain itu, !evasi6uma! (avastin) #uga merupakan o!at anti!ody mono$lonal terhadap &' (vas$ular endhothelial gro0th fa$tor), suatu fa$tor pro%angiogenesis. Angiogenesis adalah proses pem!entukan pem!uluh darah !aru disekitar tumor untukm menyuplai ke!utuhan nutrisi sel. Pengham!atan angiogenesis merupakan salah satu pendekatan terspi kanker dengan $ara menghentikan suplai darah ketempat ter#adinya kanker. *elain untuk mengham!at reseptor tirosin kinase, pengem!angan o!at kanker sekarang #uga ditu#ukan pada target%target pdada #alur transduksi signal sel, sehingga mungkin untuk menghentikan proses signaling, yang nantinya akan menghentikan proliferasi sel.senya0a%senya0a yang telah dikem!angkan antara lain antagonis Ras, inhi!itor Raf, inhi!itor 1&K, dll. 4e!erapa target aksi yang sedang dikem!angkan adalah seperti gam!ar !erikut"
RESEPTOR SITOKIN ( CYTOKINES RESEPTOR)
*itokin adalah senya0a%senya0a endogen yang dilepaskan sel untuk saling !erkomunikasi ($ross%talk). ontoh sitokin adalah interleukin ( 78%29 78%+, dst), tumor nekrosis alfa (T-'%:), interferon gamma ( 7'-%;), dll. *itokin !erperan dalam !r!agai peristi0a !iologis terutama pada inflamasi. *ama dengan reseptor &' tadi, #ika sitokin !erikatan dengan resetornya maka akan ter#adi erangkaian peristi0a yang !eru#ung pada transkripsi gen, lalu akan menginduksi sintesis protein tertentu misalnya produksi anti!ody 7g' oleh limfosit.
*eperti telah dise!utkan !ah0a sitokin !anyakmterli!at pada proses inflamasi, maka !anyak o!at yang telah dikem!angkan dengan sitokin se!gai target aksi o!atnya. ontohnya antagonis, telah diken!angkan o!at dengan target aksi T-'%: yaitu infliksima!, dimana T-'%: ini meupakan salah astu faktoe patoligis dari penyakti rohn>s ini
RESEPTOR INSULIN
Tergolong kedalam reseptor tirosin kinase, namun tidak sama dengan RTK lainnya yang !er!entuk monomer, re$eptor ini !er!entuk dimmer. Terdiri dari + su!unit : dan + su!unit ? yang dihu!ungkan dengan ikatan disulfida. Pada proses signalingnya, #ika ligan terikat pada su!unit : maka su!unit ? akan mengalami autofosforilasi, yang selan#utnya memi$u aktivitas katalitiknya. Reseptor yang
teraktivasi akan memfosforilasi se#umlah reseptor intrasel lainnya sampai akhirnya menim!ulkan respon !iolois. Protein yang men#adi efektor !agi reseptor insulin adalah insulin reseptor su!strat 2 atau 7R*%2. ika 7R*%2 terfosforilasi maka ia akan memi$u serangkaian peristi0a molekuler seperti telihat pada gam!ar !erikut ini"
Akan ter!entuk suatu transporter glukosa yang dise!ut lut%@ menepi dan !erdifusi dengan dengan plasma mem!rane yang memungkinkan glukosa untuk ditranspor ke dalam sel. Tanpa insulin dan aktivasi reseptornya, lut%@ tetap !erada didalam sitoplasma dan tidak !erfungsi untuk mentranspor glukosa. ika kadar insulin menurunatau reseptor insulin tidak lagi teraktivasi, lut%@ akan kem!ali ke sitoplasma.
MEKANISME PENYAKIT 4anyak !entuk molekuler dari gro0th hormon (H). Ke!anyakan H terikat ke protein (ro0th Hormon 4inding Protein, H4P) yang !erasak dari H reseptor. H disekresi ke darah oleh sel somatotrope di kelen#ar pituitary anterior dalam. umlah yang le!ih !esar di!anding hormon pituitary yang lain. 8evel sekresi tertinggi ter#adi selama pu!ertas. 'aktor transkripsi P7T%2 menstimulasi perkem!angan se somatotrop dan produksi H oleh sel terse!ut. Kegagalan pertum!uhan sel somatotrop dan #uga kerusakan kelen#ar pitutary menye!a!kan defisiensi H.
REGULASI
Rilis peptida oleh inti neurose$retory dari hipotalamus ke vena portal di sekitar kelen#at pituitary adalah kontrol utama sekresi H oleh somatotrop. •
HRH dari ar$uate nu$leus dan ghrelin mendorong sekresi H
•
*omatostatin dari periventri$ular nu$leus mengham!at sekresi H
*ekresi H #uga dipengaruhi oleh feed!a$k negatif dari sirkulasi konsentrasi H dan 7'%2 0alaupun keseim!angan dari stimulasi dan pengham!atan peptida menentukan rilis H. Keseim!angan ini dipengaruhi oleh !er!agai stimulator dan inhi!itor fisiologis dari sekresi H. •
*timulator sekresi H antara lain tidur, latihan, hipoglikemi, diet protein dan estradiol.
•
7nhi!itor sekresi H antara lain diet kar!ohidrat dan glukokortikoid.
/an lagi, untuk mengontrol proses endogen, !e!erapa komponen asing (eno!iotik) diketahui mempengaruhi sekresi H. Kenyataan !ah0a '%7' ais (pusat) adalah target utama pada gangguan kimia endokrin.
POLA SEKRESI
Ke!anyakan sekresi H ter#adi seperti dengan !e!erapa pun$ak rilis H setiap hari. Konsentrasi H di plasma selam pun$ak !erkisar antar =%B5 ng3ml atau le!ih. Tiap pun$ak !erlangsung antara 25%B5 menit, se!elum kem!ali ke level !asal (dasar). /iprediksi pun$ak sekresi H kira%kira 2 #am setelah tidur. *e!aliknya da variasi harian dan variasi tiap individu. /iantara pun$ak, level !asal H adalah rendah, !iasanya C B ng3ml !aik siang dan malam. umlah dan pola sekresi H !eru!ah selama hidup. 8evel !asal paling tinggi adalah selama a0al%a0al masa kanak%kanak. Amplitudo dan frekuensi dari pun$ak paling !esar selama pu!ertas. Anak sehat dan pu!er rata%rata menmpunyai D pun$ak setiap +@ #am, orang de0asa punya = pun$ak. 8evel !asal dan frekuensi dan amplitudo pun$ak makin de0asa makin menurun.
DEFISIENSI GH
Kekurangan gro0th hormon (H) merupakan kondisi dimana produksi H tidak $ukup diproduksi oleh tu!uh dan hal ini !eraki!at pda orang de0asa dan anak%anak. H atau yang sering dise!ut somatropin adalah hormon polipeptida yang menstimulasi pertum!uhan dan reproduksi sel. /efisiensi H menghasilkan per!edaan masalah untuk tiap%tiap umur pada anak%anak, gro0th failure dan kerdil 3 pendek adalah manifestasi utama dari defisiensi H. Pada orang de0asa efek dari defisiensi le!ih halus dan termasuk defisiensi kekutan, energi dan massa tulang dan meningkatkan resiko serangan #antung. Ada !e!erapa penye!a! dari defisiensi H antara lain" •
mutasi pada spesifik gen (HRH, H2)
•
malformasi atau $a$at !a0aan yang meli!atkan pituitary (septo%opti$ dysplasia, posterior pituitary e$topia)
•
kerusakan pituitary aki!at penyakit in$ra$ranial (hydro$ephalus)
•
tumor intra$ranial dekat sella tur$i$a, khususnya $raniopharyngioma
•
kerusakan pituitary aki!at dari terapi radiasi di kepala karena leukimia atau tumor otak
•
pem!edahan di daerah sekitar pituitary
•
inflamasi autoimmun (hypophisitis)
•
trauma atau !enturan keras di kepala
•
is$heni$ atau hemorrhagi$ infar$tion dari tekanan darah rendah (*heehan syndrome) atau hemorrhage pituitary apopley (pendarahan di pituitary)
/iagnosa dari kekurangan H meliputi multipel step proses diagnosis, !iasanya pun$aknya dengan tes stimulasi H untuk melihat #ika kelen#ar pituitary pasie0n akan mengeluarkan pulsa%pulsa H ketika di!eri ma$am%ma$am stimulus. Kekurangan H dira0at dengan mengganti H. H yang sering digunakan adalah !iosintesis H manusia diproduksi oleh /-A rekom!inan teknologi. H adalah protein !esar, harus diin#eksi su!kutan untuk memasukkan ke dalam darah. Ketika pasien kekurangan H , ke!erhasilan pengo!atan sering memuaskan dan efek sampingnya #arang. Hasilnya meningkatkan pertum!uhan anak%anak dan meningkatkan tinggi orang de0asa. Keuntungan repla$ement
H yaitu
mengurangi masssa lemak, meningkatkan !erat !adan (untuk orang kurus), meningkatkan densitas tulang, memper!aiki profil lemak, mengurangi resiko serangan #antung dan memper!aiki psikososial.
KRETINISME
Kretinisme adalah suatu kelainan hormonal pada anak%anak. 7ni ter#adi aki!at kurangnya hormon tiroid. Penderita kelainan ini mengalami kelam!atan dalam perkem!angan fisik maupun mentalnya. Kretinisme dapat diderita se#ak lahir atau pada a0al masa kanak%kanak.
iri%$iri penderita kretinisme sangat khas. irinya antara lain !entuk tu!uhnya pendek dengan proporsi yang tak normal. iri lainnya adalah lidahnya !esar dan le!ar, pangkal hidungnya datar, ram!utnya kasar dan kering, kulitnya kusam, serta otot%ototnya lem!ek. Anak%anak penderita kretin ini !iasanya mengalami gangguan pen$ernaan, pendengaran, dan kemampuan !er!i$ara. 4ila kelainan ini ter#adi se!elum usia dua tahun, !iasanya anak mengalami keter!elakangan mental untuk selamanya. 4ila mun$ulnya kelainan ini pada umur setelah dua tahun, anak hanya mengalami kelam!atan pertum!uhan dan perkem!angan fisik. Kelainan ini dio!ati dengan pem!erian hormon tiroid. Hormon di!erikan tiap hari se$ara terus%menerus. 4ila kelainan mun$ul se!elum usia dua tahun, pengo!atan
ini
tak
dapat
memper!aiki
keter!elakangan
mental
yang
ditim!ulkannya. Penyakit lain yang mirip dengan kretinisme adalah mongolisme dan kekurangan hormon tiroid aki!at kurangnya hormon perangsang kelen#ar terse!ut (T*H%thyroid stimulating hormone). T*H diproduksi oleh kelen#ar hipofisis. 4edanya, pada mongolisme,
ditemukan
kelainan genetik
yang
men#adi
penye!a!nya. Hormon tiroid pada penderitanya tetap normal. Kekurangan hormon T*H dapat diketahui dari pemeriksaan kadar hormon yang dihasilkan kelen#ar hipofisis.
*elain itu, !ila tulang diperiksa dengan rontgen, pada anak kretin ditemukan kelainan yang sangat khas, yaitu umur tulang le!ih muda daripada umur yang seharusnya. /itam!ah lagi, pertum!uhan tulang tungkai terganggu.
Tiroid (Kelen#ar ondok) Tiroid merupakan kelen#ar yang !er!entuk $uping kem!ar dan di antara keduanya dapat daerah yang menggenting. Kelen#ar ini terdapat di !a0ah #akun di depan trakea. Kelen#ar tiroid menghasilkan hormon tiroksin yang mempengaruhi meta!olisme sel tu!uh dan pengaturan suhu tu!uh. Tiroksin mengandung !anyak iodium. Kekurangan iodium dalam makanan dalam 0aktu pan#ang mengaki!atkan pem!esaran kelen#ar gondok karena kelen#ar ini harus !eker#a keras untuk mem!entuk tiroksin. Kekurangan tiroksin menurunkan ke$epatan meta!olisme sehingga pertum!uhan lam!at dan ke$erdasan menurun. 4ila ini ter#adi pada anak%anak mengaki!atkan kretinisme, yaitu kelainan fisik dan mental yang menye!a!kan anak tum!uh kerdil dan idiot. Kekurangan iodium yang masih ringan dapat diper!aiki dengan menam!ahkan garam iodium di dalam makanan. Produksi tiroksin yang !erle!ihan menye!a!kan penyakit eksoftalmik tiroid (1or!us 4asedo0i) dengan ge#ala se!agai !erikut9 ke$epatan meta!olisme meningkat, denyut nadi !ertam!ah, gelisah, gugup, dan merasa demam. e#ala lain yang nampak adalah !ola mata menon#ol keluar (eksoftalmus) dan kelen#ar tiroid mem!esar. Hormon
tiroksin
ini
memainkan
peranan
yang
penting
pada
perkem!angan system syaraf pusat. Kekurangan hormon Tiroksin selama -eonatal dan a0al post natal mengaki!atkan retardasi mental yang !ersifat ireversi!el atau yang kita se!ut #uga kretinisme. *alah satu aksi tiroksin pada perkem!angan otak adalah efeknya pada pertum!uhan neurit. Tetapi mekanisme molekuler !agaimana tiroksin !erakasi masih !elum diketahui. Aksi tiroksin dimediasi oleh fa$tor transkripsi yang !ersifat ligant-dependent 7katan antara tiroksin dengan reseptornya meregulasi se#umlah gen yang mengkode !e!erapa spesifik protein yang salah satunya adalah protein 4T&4 (4asi$ Tran$ription &lement%4inding Protein). 1enurut penelitian yang telah dilakukan, 4T&4 dapat menaikkan pertum!uhan neurit pada Neuroblastoma cell line dan mempengaruhi pertum!uhan neurit pada neuron em!rionik primer.
PROFIL OBAT • • • •
-ama o!at Komposisi 4entuk sediaan 7ndikasi Anak%anak
" Omnitrope " 2ml terdiri dari 2,Bmg *omatropin " ser!uk dan solven untuk larutan in#eksi " % gangguan pertum!uhan yang !erhu!ungan dengan kurangnya sekresi gro0th hormone (H) % gangguan pertum!uhan karena sindrom Turner, gangguan gin#al
•
/e0asa ara pem!erian
kronik,
dan yang
masa
kehamilannya pendek " untuk terapi pada defisiensi gro0th hormone (H) " in#eksi su!kutan dengan tempat in#eksi di !e!erapa tempat untuk menghindari lipoatropi, 7n#eksi i.v
•
Dosis
7ndikasi /efisiensi H pada anak *indrom Turner angguan gin#al kronik Anak yang masa
mg3kg44 per hari
mg3m+8uas permukaan
5,5+=%5,5B= 5,5@=%5,5=5 5,5@=%5,5=5 5,5B=
tu!uh per hari 5,E%25 2,@ 2,@ 2,5
kehamilannya pendek
•
Kontra ini!asi Hipersensitifitas somatropin *omatropin tidak !oleh digunakan pada pasien dengan ge# ala tumor Pasien yang !aru mengalami !edah #antung, luka ke$elakaan parah,
kegagalan pernafasan akut tidak !oleh menggunakan somatropin
•
P"rin#atan P"n##$naan *omatropin dapat mema$u resistensi insulin dan hiperglikemia untuk
pasien yang menderita dia!etes militus, perlu terapi antidia!etes !ersamaan dengan somatropin.
•
Int"ra!si "n#an o%at &ain *omatropin dapat meningkatkan
klirens
senya0a%senya0a
yang
dimeta!olisme oleh en6im sytokrom P@=5 •
E'"! an# tia! iin#in!an *etelah terapi somatropin, defisit volume ekstrasel pada pasien yang
kekurangan H dapat teratasi, tetapi terkadang ada reaksi yang menye!a!kan " % Oedema peripheral % Arthralgia % 1yalgia % Paraesthesia angguan sistem imun angguan pada #aringan su!kutan dan kulit Penurunan kadar serum kortisol •
Fara!oinai! *omatropin adalah hormon meta!olik yang sangat penting untuk
meta!olisme lemak, kar!ohidrat, dan protein. Pada anak%anak yang kekurangan hormon pertum!uhan, somatropin akan merangsang dan meningkatkan ke$epatan pertum!uhan, !egitu #uga pada orang de0asa. *omatropin men#aga kondisi tu!uh tetap normal dengan meningkatkan tahanan nitrogen dan merangsang otot skeletal pertum!uhan serta memindahkan atau memo!ilisasi lemak tu!uh. *omatropin mem!erikan respon terutama pada #aringan lemak vis$eral. Fntuk meningkatkan lipolisis, somatropin menurunkan pengam!ilan trigliserida ke dalam tempat penyimpanan lemak tu!uh. Konsentrasi 7'%7 (7nsulin 8ike ro0th 'a$tor 7) dan 7'4PB (7nsulin 8ike ro0th 'a$tor 4inding Protein B) dalam serum meningkat dengan adanya somatropin. a) 1eta!olisme lemak *omatropin menginduksi reseptor kolesterol 8/8 hepar
dan
mempengaruhi profil lipid serum dan lipoprotein. Pada umumnya, pem!erian somatropin pada pasien yang kekurangan hormon pertum!uhan akan menurunkan 8/8 dalam serum dan apolipoprotein !)
4. 1eta!olisme kar!ohidrat
*omatropin meningkatkan insulin, tetapi kadar gula darah tidak !isa se$ara
$epat !eru!ah. Anak%anak yang hipopituitari
mungkin
mengalami hipoglikemi se$ara $epat. Kondisi ini !isa men#adi $)
se!aliknya apa!ila menggunakan somatropin. 1eta!olisme air dan mineral Kekurangan hormon pertum!uhan dihu!ungkan dengan menurunnya volume plasma dan $airan ekstraseluler. Keduanya dapat dinaikkan se$ara $epat setelah diterapi dengan somatropin. *omatropin akan
d)
menginduksi retensi -a, K, dan fosfor. 1eta!olisme tulang *omatropin merangsang penggantian tulang skeletal pada pasien yang kekurangan hormon pertum!uhan dan mengalami osteopoenia. /engan pem!erian #angka pan#ang akan meningkatkan komposisi
e)
mineral tulang dan densitasnya. Kapasitas fisik Kekuatan otot dan kapasitas latihan fisik ditingkatkan setelah pem!erian
somatropin
#angka
pan#ang.
*omatropin
#uga
meningkatkan output #antung, tetapi mekanismenya !elum diketahui. Hal ini diduga !erkaitan dengan menurunnya tahanan pem!uluh perifer. •
Fara!o!in"ti! A!sorpsi Pem!erian somatropin se$ara su!kutan mem!erikan !ioavaili!ilitas
GD5 !aik pada su!#ek u#i sehat maupun pada pasien yang kekurangan hormon pertum!uhan. Pem!erian Omnitrope dosis =mg se$ara su!kutan pada orang de0asa sehat mem!erikan maks
@
Pem!erian somatropin se$ara su!kutan mem!erikan !ioavaili!ilitas yang mirip pada pria dan 0anita. Profil farmakokinetik somatropin pada manusia dan anak%anak dengan ras !er!eda dan pasien yang mengalami gangguan gin#al, hepar, atau #antung !elum diketahui se$ara lengkap. •
Data !"aanan *ra!&ini! *tudi terhadap Omnitrope yang !erkenaan dengan toksisitas su!akut,
toleransi lokal, dan toleransi reproduksi yang sudah diteliti tidak mem!erikan efek klinik. F#i genotoksisitas se$ara in vitro dan in vivo pada mutasi gen dan induksi a!rasi kromosom menun#ukkan hasil negatif. Peningkatan kerapuhan kromosom telah diteliti se$ara in vitro pada limfosit yang telah diam!il dari pasien dengan terapi #angka pan#ang somatropin. Pada u#i yang lain dengan somatropin , tidak ada peningkatan a!normalitas kromosom pada pasien dengan terapi #angka pan#ang somatropin.
•
E'"! sa*in# a. angguan umum sistemik dan reaksi pada tempat in#eksi Reaksi lokal singkat pada tempat in#eksi seperti sakit, kemerahan, dan
le$et sering ter#adi. Terkadang pem!erian somatropin se$ara su!kutan dapat menye!a!kan hilangnya #aringan lemak pada tempat in#eksi. !. *istem otot rangka dan tulang *akit pada otot dan sendi (khususnya pada pinggul dan lutut) ter#adi pada a0al terapi somatropin pada pasien de0asa. $. *istem syaraf angguan sensorik seperti mati rasa dapat ter#adi pada a0al penggunaan somatropin pada pasien de0asa. &fek samping ini !ias !ersifat dose dependent . Atropi otot pada i!u #ari dan gangguan sensori pada #ari dan telapak tangan #arang ter#adi. d. angguan meta!olik dan nutrisi Fdem ringan sering ter#adi pada a0al penggunaan somatropin pada pasien de0asa. Fdem ini dise!a!kan karena gangguan keseim!angan $airan. e. angguan sistem imun Ter#adi pem!entukan anti!odi terhadap somatropin.
•
P"ni*anan *impan dalam kemasan asli untuk melindungi dari !ahaya *impan pada suhu +%D 5 angan di!ekukan *etelah di!uka, o!at harus segera digunakan. 8arutan dapat disimpan
pada suhu +%D5 selama +@ #am Penggunaan single dose Tidak !oleh digunakan setelah kadalu0arsa Tidak !oleh digunakan #ika sediaan telah mem!eku atau suhunya tinggi Tidak !oleh digunakan #ika larutan sudah tidak #ernih
CARA PEMAKAIAN
O1-7TROP& tidak harus diin#eksikan se$ara intravena. Omnitrope T1 2,= mg tersedia dalam + !entuk vial, yang satu mengandung somatropin dalam !entuk ser!uk, dan yang satunya !erisi diluent (air steril untuk in#eksi). *untikan disposa!le digunakan untuk men$ampur antara diluent dan ser!uk somatropin. OmnitropeT1 2=,D mg tersedia dalam + !entuk vial, yang satu mengandung somatropin dalam !entuk ser!uk, dan yang satunya !erisi diluent (air !akteriostatik untuk in#eksi mengandung !en6il alkohol se!agai penga0et) suntikan disposa!le digunakan untuk Pertama diluent ditam!ahkan ke dalam ser!uk somatropin terliofilisasi. Kemudian dipelintir se$ara perlahan. angan digo#og karena dapat menye!a!kan denaturasi. *emua !entuk sediaan o!at se$ara parenteral !ahan parti$ulatenya harus dapat diamati dan tidak !er0arna (#ernih). ika larutan !erka!ut maka tidak !oleh diin#eksikan. Pasien yang akan di!erikan Omnitrope hendaknya di!erikan pen#elasan dan intruksi mengenai $ara pemakaian Omnitrope dari ahli kesehatan yang !erkompeten. +, Cara M"n#in-"!si!an Onitro*"
Omnitrope dengan dosis =,D mg digunakan untuk penggunaan !erulang, karena didalamnya terdapat penga0et #adi tidak harus digunakan setelah proses pem!uatan. Konsentrasi Omnitrope setelah pen$ampuran =mg3ml. ., Pr"*arasi
Persiapkan alat%alat !erikut se!alum pemakaian Omnitrope "
a, P"n/a*$ran Onitro*" 012 #
Pindahkan tutup pelindung + vial, kemudian lap dengan alkohol pada + tutup karet !aik pada vial yang mengandung ser!uk somatropin maupun pada vial yang mengandung diluen.
4erikutnya siapkan vial yang mengandung diluent steril, syringe disposi!le ukuran B ml dan #arum. 1asukkan #arum pada spuit #ika !elum terpasang , tarik spuit dan isi spuit dengan udara. /orong #arum yang telah masuk ke dalam syringe melalui tutup karet dari vial yang !erisi diluent, kemudian dorong air yang !erasal
dari syringe
ke
posisi
dalam
di!uat !a0ah.
vial,
dengan *etelah
dan tutup itu,
diluent dari vial masuk
vial
mengarah ke am!il ke
dalam
spuit in#eksi.
Kemudian, spuit in#eksi yang !erisis diluent tadi dimasukkan ke dalam vial yang !erisis ser!uk putih dengan $ara mendorong #arum melalui tutup karet. 1asukkan diluent se$ara perlahan dengan $ara mengalirkan $airan melalui dinding ka$a untuk men$egah ter!entuknya !usa. Kemudian !uang spuit dan #arum yang telah digunakan.
4erikut gam!ar $ara pelarutan ser!uk somatropin (#angan digo#og) "
ika larutan o!at !erka!ut atau mengandung partikel maka tidak dapat digunakan. /isini larutan o!at harus #ernih setelah pen$ampuran. O!at dalam vial harus digunakan tidak le!ih dari B minggu setelah pem!uatan. Penyimpanan vial disimpan dalam pendingin dengan suhu BJ 5 sampai @J5 ' ( +5%D5). 3, P"n$nti!an Onitro*"
Pemilihan tempat in#eksi pada tu!uh. Tempat ter!aik untuk in#eksi adalah di lapisan lemak antara kulit dan otot. *eperti pada paha, pantat, atau 0ilayah perut. *eperti yang ditun#ukkan pada gam!ar di!a0ah. angan disuntikan di !agian pusar, atau dekat garis pinggang.
Pastikan
rotasi
penyuntikan
dilakukan dalam pemilihan tempat in#eksi dalam tu!uh. *untikan paling sedikit in$hi dari tempat in#eksi terakhir. *e!elum melakukan in#eksi, !ersihkan kulit dengan alkohol dan tunggu kering. /engan menggunakan satu tangan $u!it lipatan kulit yang !erlemak pada tempat in#eksi. /engan tangan yang lain pegang spuit in#eksi seperti layaknya memegang pensil. *isipkan #arum ke dalam kulit
yang di$u!it tegak lurus atau pada sudut slight (@=5%<55). *etelah #arum spuit dimasukkan, gerakkan tangan dengan men$u!it kulit dan gunakan untuk menahan syringe. Tarik kem!ali plunger dengan perlahan menggunakan satu tangan. ika darah mengalir pada syringe, #arum telah masuk ke dalam pem!uluh darah. angan in#eksikan pada !agian ini, tarik #arum dan lakukan sesuai prosedur pada !agian lain. ika tidak ada darah yang mengalir, in#eksikan larutan dengan menekan plunger.
Tarik #arum tegak lurus keluar kulit. *etelah penyuntikan tekan !ekas tempat in#eksi dengan per!an ke$il atau kassa steril #ika di!utuhkan ketika ter#adi pendarahan selama !e!erapa detik. angan pi#at atau gosok tempat in#eksi. 4, S"t"&a5 P"n$nti!an Onitro*" •
4uang !ahan%!ahan in#eksi.
•
4uang spuit in#eksi dalam 0adah tertutup.
•
Ladah yang tepat adalah 0adah yang khusus digunakan untuk meletakan #arum dan spuit yang telah digunakan.
•
ial dari o!at yang telah di$ampur harus disimpan di pendingin pada suhu BJ5 sampai @J5 '.
•
8arutan harus #ernih setelah dipindahkan dari pendingin.
*e!elum penggunaan, disinfek tutup karet dengan melapnya menggunakan alkohol. *e!aiknya hanya digunakan 2 disposiel spuit 2ml dan #arum untuk setiap
kali penyuntikan.Fntuk Omnitope
T1
dosis 2,= mg digunakan 2 kali pakai ( single
use) dengan konsentrasi setelah pen$ampuran 2,= mg3ml. ara pemakaiannya sama dengan penggunaan Omnitrope dosis =,D mg. ika pasien lupa menggunakan Omnitrope #angan menggunakan dosis ganda untuk menutupi kekurangan o!at yang seharusnya diminum. 8an#utkan penggunaan Omnitrope sesuai dengan dosis yang dian#urkan pada resep. /an lakukan kontak dan meminta saran dokter.
am!ar di atas merupakan representasi skematik dari #alur sinyal intraseluler reseptor 7'%2. dengan !erikatan dengan 7'%2, reseptor 7' memulai autofosforilasi 7R*%2 pada !anyak residu tirosin. 4anyak domain *H yang mengandung protein termasuk P7B%kinase, rh+, *yp, dan -$k !erasosiasi dengan phospotirosin yang mengandung motif di dalam 7R*%2, seperti yang terlihat. Aktivasi dari 7R*%2 reseptor #uga dihasilkan pada fosforilasi tirosin dan *h$, yang kemudian mem!entuk kompleks dengan r!+. r!+ !erasosiasi se$ara kuat dengan *os yaitu e$hange fa$tor dari nukleotida guanin mamalia, yang mengaktivasi Ras. 7'%2 dapat mengaktivasi Ras memalui #alur 7R*%2%r!%*os atau *h$%r!%*os. 7ni menye!a!ka! aktivasi dari #alur protein kinase termasuk Raf%2 dan satu atau le!ih kinase terkait, 1AP kinase kinase (1&Ks), 1AP kinase (&RKs) dan * kinase. Protein kinase ini pada gilirannya akan mengaktivasi !er!agai elemen lain termasuk faktor transkripsi nukleus. Pergantian yang !erulang%ulang dalam ekspresi dari !er!agai gen responsif 7'%2 menghasilkan efek #angka pan#ang dari 7'%2 termasuk *"rt$%$5an dan diferensiasi. Hampir setiap sel pada tu!uh manusia dipengaruhi pertum!uhannya oleh 7'%2, khususnya pada sel otot, kartilago (tulang ra0an), tulang, hati, gin#al, saraf, kulit, dan paru%paru. 7'%2 diproduksi selama hidup. 8evel tertinggi produksi 7'%2 ter#adi selama masa pu!ertas. *edangkan level terendah ter#adi pada usia tua dan masa kanak%kanak
STUDI KLINIK A,Paa ana!6ana! an# !"!$ran#an 5oron *"rt$%$5an
&fikasi dan keamanan O1-7TROP&M di!andingkan dengan somatropin lain pada pasien anak%anak yang kekurangan hormon pertum!uhan atau growth hormone deficiency (H/). Pada randoma6ied $lini$al trial dengan mengam!il D< pasien dengan H/, @@ pasien menerima menerima omnitrope dan @= pasien lainya menerima somatropin lainya selama < !ulan. Pem!erian omnitrope dilan#utkan mele!ihi < !ulan dengan perlakuan dan dosis yang sama. Pada kedua kelompok somatropine di!erikan setiap hari dengan in#eksi su!kutan dengan dosis 5,5B mg3kg. Omnitrope dan somatropin pem!andingnya menun#ukkan efek yang sama untuk pertum!uhan selama < !ulan pengo!atan. *u!yek yang menerima omnitrope dilan#utkan pengo!atanya selama J !ulan. Ke$epatan pertum!uhanya dari !ulan ke%< s ampai 2= di!andingkan dengan ke$epatan pertum!uhan pada !ulan ke J sampai <. B, Paa *asi"n "'isi"nsi #ro7t5 5oron "7asa
Randoma6ed pla$e!o%$ontrolled
$lini$al trials pada pasien de0asa
kekurangan hormon pertum!uhan. Pada u#i ini peru!ahan komposisi tu!uh diamati pada akhir periode J !ulan pengo!atan dari pasien yang menerima somatropin di!andingkan yang hanya menerima plase!o. 1assa tu!uh, total $airan tu!uh, rasio lemak meningkat sementara total massa lemak tu!uh dan lingkar pinggang menurun. &fek komposisi tu!uh ini terutama ditun#ukkan ketika pengo!atan dilan#utkan selama J !ulan. /ensitas massa tulang akan menurun setelah J !ulan pengo!atan dan akan kem!ali setelah 2+ !ulan pengo!atan.
F#i invitro preklinik dan klinik menun#ukkan !ah0a somatropin mempunyai efek terapeutik yang sama dengan hH yang dihasilkan oleh tu!uh se$ara alami dan mempunyai profil farmakokinetik yang sama dengan manusia normal.Pada pasien H/ anak%anak, pengo!atan dengan somatropin dapat meningkatkan pertum!uhan se$ara linier dan konsentrasi 7'%2 yang normal. Pada pasien H/ de0asa pengo!atan dengan somatropin menun#ukkan pengurangan massa lemak, peningkatan massa tu!uh, peru!ahan meta!olisme termasuk peru!ahan pada meta!olisme lemak dan normalnya konsentrasi 7'%2. *e!agai tam!ahan !erikut ini merupakan efek dari omnitrope " 2. Pertum!uhan #aringan *omatropin menstimulasi pertum!uhan tulang rangka pasien H/ anak% anak. Pengukuran peningkatan pertum!uhan tulang dilihat dari pertam!ahan pan#ang tulang. Pertum!uhan tulang dipengaruhi oleh 7'%2 yang !iasanya rendah pada pasien H/. Tetapi $enderung meningkat dengan terapi somatropin. Pada pasien anak anak dengan H/ mempunyai tulang yang pendek karena kekurangan hormon pertum!uhan endogen di!andingkan pada anak%anak normalnya. Pengo!atan dengan somatropin dapat meningkatkan #umlah dan ukuran sel otot. +. 1eta!olisme protein Pertum!uhan se$ara linier difasilitasi dengan peningkatan sintesis protein seluler. Pengurangan nitrogen yang
ditun#ukkan oleh penurunan
ekskresi
nitrogen urin dan nitogen urea pada serumnya merupakan a0al dari terapi dengan somatropin. B. 1eta!olisme kar!ohidrat. Pada pasien anak%anak dengan hipopituitarism kadang%kadang mengalami hipoglikemia pada saat puasa yang dapat dio!ati dengan somatropin. Pem!erian dengan dosis !esar dapat mengganggu toleransi glukosa.
@. 1eta!olisme lipid Pada pasien H/, pem!erian somatropin menghasilkan mo!ilisasi lipid, pengurangan penyimpanan lemak tu!uh dan penurunan asam lemak dalam plasma. =. 1eta!olisme mineral *omatropin menginduksi retensi sodium, potasium dan fosfor. Konsentrasi dalam plasma anorganik fosfat menurun pada pasien dengan H/ setelah di!erikan terapi somatropin. Kalsium plasma tidak mengalami peru!ahan se$ara signifikan karena terapi somatropin. ro0th hormon dapat meningkatkan resiko ter#adinya kalsiuria. J. Komposisi tu!uh Pasien H/ de0asa yang di!eri perlakuan dengan somatropin dengan dosis yang sudah direkomendasikan untuk orang de0asa menun#ukkan penurunan massa lemak dan peningkatan dalam massa lean !ody . O!at%o!at lain yang digunakan untuk pengo!atan d0arfisme antara lain Asella$rin dan res$ormon yang #uga merupakan turunan hormon pertum!uhan yang dihasilkan oleh kelen#ar pituitari. O!at ini disetu#ui oleh '/A tahun 2
protein
intramolekular.
yang
tidak
terglikosilasi
dengan
dua
ikatan
disulfida
Alasan '/A mengi#inkan omnitrope se!agai human ro0th Hormon (hH) karena hH mempunyai !e!erapa karakteristik se!agai !erikut" 2. hH mempunyai karakteristik yang !aik dan tidak mempunyai glikosilasi (penam!ahan molekul gula pada protein yang dapat meningkatkan kompleksitas
protein
dan
mem!uatnya
sulit
untuk
di!andingkan
strukturnya dari standar dengan menggunakan spektrofotometri massa) +. *truktur utama hH telah diketahui dan u#i fisikokimia memungkinkan untuk mengelompokkan antara struktur sekunder dan tersie r. B. 4ioassay yang relevan dan !iomarker yang !erkualitas telah tersedia untuk hH. @. hH mempunyai profil klinik yang !agus yang digunakan untuk pasien yang kekurangan gro0th hormon endogen. =. 1ekanisme aksi hH #uga toksisitasnya pada manusia telah diketahui.
