Aula 5 - Sistema de Classificação [Modo de Compatibilidade]

Universidade Federal do Rio de Janeiro Faculdade de Farmácia

Departamento de Medicamentos Biofármacia

stemas e ass caç o e Fármacos

Professora: Viviane Lione

TÓPICOS 





Introdução  Importância da Via Oral de administração de fármacos. Sistemas de Classificações Biofarmacêuticas.  Princípios e Fundamentos das Classificações  Classes Biofarmacêuticas Aplicabilidades dos Sistemas de Classificação Biofarmacêuticas  Desenvolvimento de novos fármacos  Bioisenções

TÓPICOS 





Introdução  Importância da Via Oral de administração de fármacos. Sistemas de Classificações Biofarmacêuticas.  Princípios e Fundamentos das Classificações  Classes Biofarmacêuticas Aplicabilidades dos Sistemas de Classificação Biofarmacêuticas  Desenvolvimento de novos fármacos  Bioisenções

INTRODUÇÃO 

Sistemas de Classificação de Fármacos

Principais Vias de Administração de medicamentos

Via Oral a rota pre erenc a para o estudo de administração de fármacos: Conven eniê iênc ncia ia,, baix baixoo cust custo, o, • Conv por ser fácil e não invasiva, o que leva a maior adesão do paciente.

Figuras: www.google.com; www.google.com; acesso em 14/06/11


INTRODUÇÃO 

Entretanto... 

Embora a via oral seja a mais difundida, ela não está isenta de limitações para a absorção...

BIODISPONIBILIDADE

INTRODUÇÃO


Assim... Quando um medicamento é administrado, uma conhecidos como processos ADME (Absorção, (Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção Excreção). ).

INTRODUÇÃO 


Absorção oral de medicamentos  Limitada pelas etapas:  Dissolução, Solubilidade e Permeabilidade

Formas farmacêuticas orais 

Devem ter adequada Solubilidade aquosa e Permeabilidade intestinal, para atingirem sua concentração terapêutica na circulação sistêmica.

INTRODUÇÃO


ENTÃO... Partindo-se da premissa de que os parâmetros de solubilidade e permeabilidade são características específicas do fármaco... 

Amidon e Colaboradores em 1995 propuseram: SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA

Amidon et al., Pharm. Res. 12 (3), 1995.


SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA - SCB 





Agrupa os fármacos em 4 grupos com base em suas características de solubilidade, permeabilidade e dissolução a partir da forma farmacêutica. Permite a elucidação dos processos cinéticos e dinâmicos que o fármaco atravessa no trato gastrointestinal (TGI). Permite prever com maior grau de assertividade que variáveis como formulação, presença de alimento e esquema de dosagens poderão influenciar a absorção oral dos fármacos. Amidon et al., Pharm. Res. 12 (3), 1995; Martinez, Amidon, 2002


SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA - SCB 

Princípios e Fundamentos

Fundamenta-se no princípio de que o controle da extensão e da velocidade de absorção de um fármaco, mini r r vi r l n i m n ...  

Solubilidade do Fármaco; Permeabilidade através das membranas biológicas.




Amidon e Colaboradores (1995): CLASSE

SOLUBILIDADE

PERMEABILIDADE

1

Alta

Alta

2

Baixa

Alta

3

Alta

Baixa

4

Baixa

Baixa




Classes Biofarmacêuticas: Classe 1 - Alta solubilidade e Alta permeabilidade  

Fármacos que são bem absorvidos (extensão de absorção ≥ 90%); Eta a limitante da absor ão: dissolu ão ou esvaziamento gástrico para fármacos de liberação imediata que apresentam dissolução muito rápida.

Metoprolol Reddy et al., Dissolution Technol 18 (1), 2011.



Classes Biofarmacêuticas: Classe 2 - Baixa solubilidade e Alta permeabilidade  

Absorção mais lenta dos que os fármacos de classe 1; Absorção variável devido aos fatores fisiológicos TGI e fatores farmacotécnicos; apa m an e a a sorç o: so u zaç o  Perfil de dissolução determinará a concentração do fármaco ao longo do intestino. Consequentemente, o perfil de dissolução de fármacos classe II precisa ser mais definido e reprodutível. Cetoprofeno Reddy et al., Dissolution Technol 18 (1), 2011.


SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA - SCB

DESTA MANEIRA...

Fármacos Classe II estão sujeitos a estratégias de formulação para melhorar a velocidade de dissolução e, , .

Reddy et al., Dissolution Technol 18 (1), 2011.



Classes Biofarmacêuticas: Classe 3 - Alta solubilidade e Baixa permeabilidade  

Etapa limitante da absorção é a permeabilidade; Velocidade e a extensão da absorção é variável;  Dissolu ão rá ida 85% em 15min ex. fármacos de liberação imediata): as variações na absorção estarão relacionadas aos fatores fisiológicos do TGI e a permeabilidade através das membranas e não fatores relacionados a formulação. Atenolol




Classes Biofarmacêuticas: Classe 4 – Baixa solubilidade e Baixa permeabilidade 

São fármacos que apresentam problemas significativos para administração oral.

Furosemida




Classes Biofarmacêuticas: Classe 4 – Baixa solubilidade e Baixa permeabilidade 

Como estratégias para aumento da absorção de fármacos Classe IV têm-se utilizado pró-farmacos de substâncias ou obtenção de vias alternativas de administração.



Em conclusão... SCB quando combinado com os dados de dissolução do medicamento, mostra que três fatores alteram a ex ens o e a ve oc a e e a sorç o e ormas farmacêuticas sólidas de liberação imediata: dissolução , solubilidade e permeabilidade.



Consequentemente... Atualmente, o SCB tornou-se uma diferentes segmentos da área farmacêutica que envolve o setor de medicamentos.


APLICABILIDADES DO SCB 1. Desenvolvimento farmacotécnico de novas formulações: Classe 1

dissolução

Classe 2

Fármacos

solubilidade

SCB

Ajustes tecnológicos

Tecnologias de liberação controlada: microesferas Surfactantes, emulsões

biodisponibilida de adequada


APLICABILIDADES DO SCB 1. Desenvolvimento farmacotécnico de novas formulações: Classe 3

Classe 4

Fármacos

permeabilidade

solubilidade, permeabilidade

SCB

Ajustes tecnológicos

Sistemas de retenção gástrica, alterações estruturais Outras vias de administração

biodisponibilida de adequada


APLICABILIDADES DO SCB 2. Desenvolvimento químico-farmacêutico moléculas bioativas:

de

novas

Estágios da pesquisa de novas moléculas Bonamici, 2009.



de

novas

Principais falhas em desenvolvimento de fármacos (%)

Bonamici, 2009.


APLICABILIDADES DO SCB 2. Desenvolvimento químico-farmacêutico moléculas bioativas: Descoberta de novos fármacos

Síntese combinatória Síntese em paralelo

Absorção e propriedades farmacocinéticas

de

novas

Dependem: Solubilidade & Permeabilidade

Seleção robotizada

Candidatos à Fármacos Classe 1, 2 Chavda, Patel and Anand, Sys. Ver. Pharm 1 (1), 2010.


APLICABILIDADES DO SCB 2. Desenvolvimento químico-farmacêutico moléculas bioativas: Planejamento de novos candidatos à fármacos

Promover otimização biofarmacêutica

Fármacos Classe 1, 2

Abordagem Adordagem in silico

Solubilidade +

de

novas

Ensaios

in vitro

Validação das predições

Lipofilicidade

Chavda, Patel and Anand, Sys. Ver. Pharm 1 (1), 2010.



de

novas

SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA

Seleção de compostos com perfil farmacocinético que justifique posterior investimento

Bonamici, 2009.


APLICABILIDADES DO SCB 3. Estudos de Bioisenção de medicamentos: Bioisenção: Não exigência de estudo de biodisponibilidade relativa

ou bioequivalência in vivo para o registro de um medicamento pela autoridade sanitária, quando um ensaio in vitro , adequado, pode substituir o estudo in vivo. Originou o conceito

Bioequivalência in vitro

Em alguns casos, é possível comprovar a bioequivalência através da realização de ensaios in vitro. Araújo et al., Rer. Panam. Salud. Publica 28 (6), 2010.


APLICABILIDADES DO SCB 3. Estudos de Bioisenção de medicamentos: Aplicações das Bioisenções:

- Medicamentos genéricos (Bioequivalência); adequação a partir de 2003).

,

http://www.fda.gov ; acessado em 18/08/2011


APLICABILIDADES DO SCB 3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:

Isso porque... SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA É capaz de prever absorção in vivo , identificando se a biodisponibilidade de determinado produto farmacêutico é sensível: • Alterações do processo produtivo; • Constituintes da formulação; • Concentração do fármaco. Bonamici, 2009.



Para isso... SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA Identifica os parâmetros que controlam a absorção (solubilidade e permeabilidade) como um grupo de números admensionais, que compreende:



APLICABILIDADES DO SCB 3. Estudos de Bioisenção de medicamentos: 

Números Admensionais  An: Número de Absorção;  Dn: Número de Dissolução .

Lobenbeg & Amidon, 2000.



Os números admensionais são combinações de parâmetros físico-químicos e fisiológicos e representam a visão mais simplificada e fundamental da absorção intestinal

Indicam a influência dos parâmetros de solubilidade e permeabilidade gastrintestinal na absorção de fármacos Lobenbeg & Amidon, 2000.



Então... Os números admensionais estabelecem a correlação entre a dissolu ão e a absor ão

O SCB estabelece os padrões de dissolução que podem ser usados para solicitar a isenção dos estudos de bioequivalência in vivo, dando ênfase à avaliação in vitro para os produtos. Lobenbeg & Amidon, 2000.



Assim... Fundamento da Bioisenção “Se dois produtos têm o mesmo perfil de dissolução in vivo nas condições do TGI, então superfície da membrana intestinal ao passar do tempo, o que conduziria às mesmas velocidades e extensão de absorção.”

Estabeleceu-se três níveis de correlação para cada uma das 4 classes biofarmacêuticas Amidon et al., Pharm. Res. 12 (3), 1995.



Correlação in vitro in vivo ( CIVIV) Modelo matemático preditivo que correlaciona uma característica in vitro (dissolução) a uma variável resposta in vivo (fração absorvida).




CIVIV: Nível A Representa uma relação ponto a ponto entre a dissolução in vitro e a fração absorvida in vivo. • Modelos devem predizer os níveis plasmáticos a partir de dados in vitro, independente do método utilizado; • É a correlação que mais fornece informações: a Única capaz de prever o comportamento de um fármaco in vivo a partir de dados de dissolução in vitro.



Assim... Sistema de Classificação Biofarmacêutica - SCB 

Subsídio regulatório, que tem auxiliado na substitui ão de estudos in vivo tais como biodisponibilidade relativa/bioequivalência, por ensaios in vitro, já que permitem conclusões indiretas sobre a solubilidade e permeabilidade dos fármacos;

Fornece indicações sobre a eficácia e a segurança do medicamento


APLICABILIDADES DO SCB 3. Estudos de Bioisenção de medicamentos: CIVIV: Nível B Neste tipo de correlação, similar ao de nível A, utilizam-se todos os dados, porém sem . • Baseia-se no tempo médio de dissolução (TMD) in vitro comparado ao tempo médio de residência (TMR) ou ao TMD in vivo. • Não é a única, uma vez que diferentes curvas in vivo podem produzir diferentes TMR. 




CIVIV: Nível C Avalia um único ponto entre um parâmetro de dissolução e um parâmetro farmacocinético.

• curva plasmática. • Correlações de Nível B e C são importantes no campo de desenvolvimento de novas formulações.



APLICABILIDADES DO SCB

Sistema de Classificação Biofarmacêutica - SCB • Definição de uma base teórica para a correlação da dissolução in vitro com a • Define padrões bioequivalência.

para

biodisponibilidade

e

A aplicação mais proeminente do SCB é a de fornecer critérios para a bioisenção de produtos genéricos.


APLICABILIDADES DO SCB SCB trouxe uma mudança de paradigma regulatório desde sua introdução (1995), FDA-Agosto/2000:

• Guia de isenção de Estudos de Bioequivalência e B o spon a e para Formas Farmac ut cas as de Liberação Imediata (FFSLI). • Guia criou padrões para ensaios de dissolução e enfatizou a possibilidade de ensaios in vitro substituírem ensaios in vivo. • Posteriormente: EMEA e OMS lançaram guias de regulamentando pedidos de bioisenção. http://www.fda.gov ; acessado em 18/08/2011



No Brasil a ANVISA (Agencia Nacional de Vigilância Sanitária) cita a SCB na Resolução específica 901/2003 (RE 901), que contém farmacêuticas sólidas orais de liberação imediata (FFSOLI).

Porém, após revogação RE 901, estudos visando à bioisenção de novos candidatos a medicamentos genéricos em nosso país, estavam sendo realizados segundo a RE 897, que não utiliza os conceitos do SCB.




No Brasil



No Brasil



No Brasil



Em conclusão... Medicamento, alteração farmacotécnica

Ensaios de bioequivalência ao medicamento referência

Clínica Analítica Estatística Voluntários sadios Custo elevado Tempo longo de análise e aprovação

Aprovação



Medicamento, alteração farmacotécnica

Ensaios de dissolução, solubilidade, permeabilidade in vitro

Segundo especificações do SCB

Aprovação

Redução de ensaios, tempo, uso de seres humanos.

Voluntários sadios Custo elevado Tempo longo de análise e aprovação


Mas... Apesar do SCB ter efeito marcante na área regulatória, permitindo a bioisenção para fármacos de Classe I, pouco uso preditivo foi rea iza o para as emais c asses e fármacos.


Entretanto... Wu & Benet (2005) 





Em, geral, os compostos de Classe 1 e 2 são altamente metabolizados; Fármacos de Classe 3 e 4 são excretados rimariamente ela via biliar ou renal; Evidenciaram a capacidade preditiva da SCB no que tange a outras a inter-relações:  Efeito dos transportadores de efluxo sobre a absorção de fármaco ou; importância dos efeitos dos alimentos sobre a absorção, entre outras.


Wu & Benet (2005) 

Propõe análise da rota majoritária de eliminação com o objetivo de aumentar o número de fármacos das Classes Biofarmacêuticas su eitos a bioisen ão revisando o SCB.


Recentemente

Sistema de Classificação Biofarmacêutica de Disponibilidade de Fármacos (ou de BENET) 



Propõe incluir como critério adicional de classificação a alta Método alternativo para definir fármacos de Classe I candidatos a bioisenção; ou seja, para que um fármaco administrado oralmente seja metabolizado mais que 90% pelas fases oxidativa e conjugativa, é certo ele tenha sido absorvido.

Storpirtis, 2009


Sistema de Classificação Biofarmacêutica de Disponibilidade de Fármacos (ou de BENET)

Bonamici, 2009.


O QUE É IMPORTANTE... 

Princípio de SCB: controle da extensão e da velocidade de absorção de um fármaco, administrado por via oral, depende basicamente da solubilidade e da permeabilidade através das membranas biológicas;



Propósito de SCB: base teórica para substituir determinados vitro;



Aplicabilidade de SCB: 

Subsídio regulatório, que tem auxiliado na substituição de estudos in vivo, tais como biodisponibilidade/bioequivalência, por ensaios in vitro, já que permitem conclusões indiretas sobre a solubilidade e permeabilidade dos fármacos.


O QUE É IMPORTANTE... 

Aplicabilidade de SCB:  Subsídio regulatório, que tem auxiliado na substituição de estudos in vivo, tais como biodisponibilidade/bioequivalência, por ensaios in vitro, já

que

permitem

conclusões

indiretas

sobre

a

solubilidade

e

permeabilidade dos fármacos;

 Orienta as principais alterações farmacocinéticas/farmacotécnicas que devem ser realizadas para otimização do perfil de absorção.


Bibliografia utilizada • Artigos Científicos  Amidon

e cols. A theoretical basis for a biopharmaceutical drug classification: the

correlation of in vitro drug dissolution and in vivo bioavailability. pharmaceutical Research. v.12; n. 3, 1995. 

Jack A. Cook, Barbara M. Davit and James E. Polli, Impact of Biopharmaceutics

Classification System-Based Biowaivers, Mol. Pharmac. 2010, 7, 5, 1539–1544.  Victoria

E. Thiel-Demby, Joan E. Humphreys, Lisa A. St. John Williams, Harma M. Ellens,

Nipa Shah, Andrew D. Ayrton, and Joseph W. Polli, Biopharmaceutics Classification System: validation and Learnings of an in Vitro Permeability Assay 2008, 6, 1, 11–18.  Vasiliki

Papadopouloua, Georgia Valsamia, Aristides Dokoumetzidis , Panos Macherasa,

Biopharmaceutics classification systems for new molecular entities (BCS-NMEs) and marketed drugs (BCS-MD): Theoretical basis and practical examples, Int. J. Pharm. 2008, 361, 70–77.


Bibliografia utilizada 



Livros  Lüllmann H., Mohr K., Hein L. Farmacologia: Texto e Atlas. Ed. Artmed, 2010, 6ª Edição.  Storpirtis e cols. Ciências Farmacêuticas. Biofarmacotécnica. In: cap 18. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica e as Bioisenções, 2009; Teses e Dissertações Storpirtis e cols. Ciências Farmacêuticas.  Biofarmacotécnica. In: cap 18. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica e as Bioisenções, 2009;  Bonamici, D. Sistema de Classificação Biofarmacêutica e Bioisenções. Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas, 2009.

Aula 5 - Sistema de Classificação [Modo de Compatibilidade]

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