“EFIKASI PENGGUNAAN NIFEDIPIN SEBAGAI ANTI HIPERTENSI PADA IBU HAMIL”
KEPANTITERAAN KEPANTITERAAN KLINIK FARMASI FARMASI
Disusun oleh Kelompok A No)
N*m*
NPM
()
A+,i*n R*hm*-ul S
'.''(/&
&)
An,+i*ni Sum*+no
'0.''(12
2)
I #*3*n P*n4i Su*+5*n* G*m*
('.'''/'
)
D*niel 6*n,+i*n-o
('.'''/
0)
M) A7m*n P*sh*
('.''(/
8)
I5hs*n
('.''&21
.)
As-+i Melin,* P*elon9*n
('.''2(
FAKULTAS KED!KTERAN UNI"ERSITAS #I$A%A KUSUMA SURABA%A SURABA%A &'(
i
“EFIKASI PENGGUNAAN NIFEDIPIN SEBAGAI ANTI HIPERTENSI PADA IBU HAMIL”
KEPANTITERAAN KEPANTITERAAN KLINIK FARMASI FARMASI
Disusun oleh Kelompok A No)
N*m*
NPM
()
A+,i*n R*hm*-ul S
'.''(/&
&)
An,+i*ni Sum*+no
'0.''(12
2)
I #*3*n P*n4i Su*+5*n* G*m*
('.'''/'
)
D*niel 6*n,+i*n-o
('.'''/
0)
M) A7m*n P*sh*
('.''(/
8)
I5hs*n
('.''&21
.)
As-+i Melin,* P*elon9*n
('.''2(
FAKULTAS KED!KTERAN UNI"ERSITAS #I$A%A KUSUMA SURABA%A SURABA%A &'(
i
“EFIKASI PENGGUNAAN NIFEDIPIN SEBAGAI ANTI HIPERTENSI PADA IBU HAMIL”
KEPANTITERAAN KEPANTITERAAN KLINIK FARMASI FARMASI
Disusun oleh Kelompok A No)
N*m*
NPM
()
A+,i*n R*hm*-ul S
'.''(/&
&)
An,+i*ni Sum*+no
'0.''(12
2)
I #*3*n P*n4i Su*+5*n* G*m*
('.'''/'
)
D*niel 6*n,+i*n-o
('.'''/
0)
M) A7m*n P*sh*
('.''(/
8)
I5hs*n
('.''&21
.)
As-+i Melin,* P*elon9*n
('.''2(
FAKULTAS KED!KTERAN UNI"ERSITAS #I$A%A KUSUMA SURABA%A SURABA%A &'(
ii
KATA KATA PENGANTAR PENG ANTAR
Puji Puji dan dan Syuk Syukur ur keha kehadi dira ratt Tuhan uhan YME YME kare karena na atas atas anug anugera erah h yang diberikan-N diberikan-Nya, ya, kami bisa menyelesaikan menyelesaikan tugas kepaniteraan kepaniteraan klinik klinik farmasi yang sangat sederhana sederhana ini. Kami berharap agar tugas ini dapat dipergunak dipergunakan an sebaik baiknya dan dapat menunjukkan hasil belajar kami untuk memajukan setiap maha mahasis sisa a ked! ked!kt ktera eran n dalam dalam berp berpik ikir ir dan dan meme meme"ah "ahka kan n masal masalahah-ma masal salah ah ked!keran yang ada saat ini. #engan #engan kerend kerendaha ahan n hati, hati, kami kami berhar berharap ap tugas tugas ini dapat dapat bergu berguna na bagi bagi semua pihak dan bisa menjadi referensi bagi tugas-tugas yang akan kami susun selanjutnya. $tas perhatian, kami u"apkan terima kasih dan apabila ada kesalahan penulisan kata-kata kami mem!h!n maaf.
Surabaya, %& Maret %&'( Tim Penyusun
iii
DAFTAR ISI
h*l*m*n
)udul..................................................................................................................
i
Kata Pengantar..................................................................................................
ii
#aftar *si...........................................................................................................
iii
#aftar +ambar...................................................................................................
#aftar Tabel.......................................................................................................
i
BAB I
'.' '.% '.0
PENDAHULUAN
atar elakang...................................................................................... /umusan Masalah................................................................................. Tujuan Penelitian...................................................................................
BAB II
%.' %.% %.0
%.( %.4 %.5 %.7
' 0 0
TIN$AUAN PUSTAKA
#efinisi 1ipertensi................................................................................ Sifat 2isik! Kimia dan /umus Kimia Nifedipin................................... 2armasi 3mum Nifedipin..................................................................... %.0.' #!sis......................................................................................... %.0.% Sediaan...................................................................................... %.0.0 6ara Penggunaan...................................................................... 2armak!l!gi 3mum Nifedipin ............................................................. 2armak!dinamik Nidedipin.................................................................. 2armak!kinetik Nidedipin.................................................................... T!ksisitas dan Penanggulangan T!ksisitas............................................ %.7.' Efek Samping............................................................................ %.7.% +ejala T!ksisitas dan Penanggulangan +ejalan T!ksisitas...................................................................................
( ( 4 4 5 5 7 8 '' '% '% '0
i
PEN%ELIDIKAN : PENELITIAN..................................... PEMBAHASAN...................................................................... RINGKASAN.......................................................................... SUMAR%.................................................................................
'4 '8 %' %%
#aftar Pustaka...................................................................................................
%0
BAB III BAB I" BAB " BAB "I
DAFTAR GAMBAR h*l*m*n
+ambar '9 /umus Kimia Nifedipin (
i
DAFTAR TABEL h*l*m*n
Tabel *
9 Sifat 2isik! Kimia Nifedipin.........................................................
Tabel **
9 #!sis :bat Nifedipin .................................................................................................. ..................................................................................................
4
4 .................................................................................................. Tabel ***
9 *ndikasi dan K!ntra *ndikasi Pemberian Nifedipin......................
Tabel *;
9 2armak!kinetik Nifedipin .................................................................................................. ..................................................................................................
7
'% .................................................................................................. Tabel ;
9 +ejala T!ksisitas dan Penanganan +ejala T!ksisitas....................
'0
BAB I PENDAHULUAN
()(
L*-*+ Bel*k*n9
Kehamilan adalah suatu keadaan yang sangat didambakan !leh semua anita yang sudah menikah. Selama < bulan akan dijalani pr!ses kehamilan yang bersejarah bagi masing-masing ibu sampai pada saatnya kelahiran sang buah hati yang sangat dinantikan. Namun tidak semua kehamilan dapat berjalan dengan lan"ar, terdapat beberapa penyulit yang bisa terjadi pada masa kehamilan ini sehingga dapat mengan"am jia ibu maupun janin. Salah satu k!mplikasi yang sering terjadi adalah hipertensi dalam kehamilan. =%> 1ipertensi diderita sekitar '& ? dari insiden kehamilan, merupakan satu di antara tiga penyebab m!rtalitas dan m!rbiditas ibu bersalin selain infeksi dan pendarahan. Penyakit hipertensi bagi ibu hamil dapat membaa pada kematian kelahiran. 1al itu dikarenakan angka kejadian yang tinggi dan penyakit ini mengenai semua lapisan masyarakat. Penyakit hipertensi dalam kehamilan dapat menyebabkan berbagai ma"am k!mplikasi dari yang paling ringan sampai berat, bahkan kematian dan meliputi berbagai !rgan. Pada penderita penyakit ini dapat terjadi hip!!lemia yaitu kekurangan "airan plasma akibat gangguan pembuluh darah, gangguan ginjal, gangguan hemat!l!gis, gangguan hati, gangguan neur!l!gis, dan gangguan penglihatan. ='4,%5> Penyakit hipertensi dalam kehamilan merupakan kelainan askular yang terjadi sebelum kehamilan atau timbul dalam kehamilan atau pada masa nifas. 1ipertensi dalam kehamilan adalah suatu termin!l!gi luas dan terdapat pembagian di dalamnya, antara lain hipertensi gestasi!nal =hipertensi yang timbul pada kehamilan dan menghilang setelah '% minggu pas"a persalinan>, hipertensi kr!nis =hipertensi yang timbul sebelum umur kehamilan %& minggu dan menetap '% minggu pas"a persalinan>. =7>
'
%
1ipertensi atau tekanan darah tinggi yang menimpa ibu hamil akan sangat membahayakan baik kehamilan itu sendiri maupun bagi ibu. 1ipertensi atau tekanan darah tinggi terjadi ketika darah yang dip!mpakan !leh jantung mengalami peningkatan tekanan, hingga hal ini dapat membuat adanaya tekanan dan merusak dinding arteri di pembuluh darah. Sese!rang dikatakan mengalami hipertensi jika tekanan darahnya di atas '(&@<& mm1g. 1ipertensi pada kehamilan banyak terjadi pada usia ibu hamil di baah %& tahun atau di atas (& tahun, kehamilan dengan bayi kembar, atau terjadi pada ibu hamil dengan kehamilan pertama.='5> $da dua hal penyebab hipertensi, yaitu hipertensi esensial atau hipertensi primer di mana penyebabnya bukan disebabkan !leh adanya gangguan pada jantung atau ginjal, melainkan disebabkan !leh fakt!r lain seperti p!la hidup yang tidak sehatA mengalami stress, mengk!nsumsi garam yang berlebih, mer!k!k, minuman alk!h!l dan kafein, p!la makan yang tidak sehat yang mengakibatkan timbunan lemak dan kelebihan berat badan dan adanya fakt!r keturunan. =7> Sedangkan hipertensi yang disebabkan !leh adanya gangguan ginjal atau jantung disebut dengan hipertensi sekunder. )enis hipertensi pada kehamilan yang paling berbahaya adalah preeklampsia atau di sebut juga kera"unan kehamilan. Preeklampsia ialah penyakit yang timbul dengan tanda-tanda hipertensi, edema dan pr!teinuria yg timbul karena kehamilan. =7> Pada akhirnya hipertensi dalam kehamilan dapat menimbulkan berbagai kerusakan !rgan ital sehingga dapat mengakibatkan kematian. Seperti diketahui, penyebab kematian maternal utama adalah9 '> Perdarahan, %> *nfeksi, 0> 1ipertensi pada kehamilan.=''> Nifepidin sebenarnya adalah preparat yang lebih banyak digunakan sebagai !bat t!k!litik dibandingkan sebagai !bat hipertensi. Nifedipin merupakan antag!nis kalsium =calcium channel blocker > yang mengakibatkan penurunan k!nsumsi !ksigen jantung, memperbaiki t!leransi latihan pada pasien angina pekt!ris, mengurangi kebutuhan nitr!gliserin dan mengurangi perubahan iskemik jantung saat beristirahat dan beraktiitas. Pada per"!baan terhadap hean, menunjukkan perbaikan perfusi pada mi!kardium yang iskemik. Pada angina
0
PrintBmetal dimana nyeri dada disebabkan !leh spasme k!r!ner, nifedipin terbukti merupakan terapi yang efektif. Nifedipin merupakan antihipertensi p!ten, dimana resp!nnya lebih bermakna pada tekanan darah inisial yang lebih tinggi. Pada indiidu dengan n!rm!tensif, tekanan darahnya hampir tidak turun sama sekali Pada pasien hipertensi, nifedipin menurunkan resistensi perifer serta tekanan darah sist!lik dan diast!lik, meningkatkan !lume per menit dan ke"epatan jantung, juga mengurangi resistensi k!r!ner, meningkatkan aliran k!r!ner dan menurunkan k!nsumsi !ksigen jantung. Efek antihipertensi dari nifedipinC dalam d!sis tunggal !ral memberi !nset sangat "epat dalam aktu '4-0& menit dan berlangsung selama 5-'% jam.=<> Nifepidin lebih berhasil mengurangi tekanan darah dan mempunyai efek samping lebih ke"il dibanding !bat lain. Nifedipin "!"!k untuk terapi antihipertensi ringan, sedang dan berat. Terapi dapat dik!mbinasikan dengan beta bl!ker, diuretik, metild!pa atau kl!nidin. Pada kasus resistensi terhadap beta bl!ker atau terapi k!mbmasi beta bl!ker dan diuretik, resp!n p!sitif dapat diper!leh dengan penambahan nifedipin dalam terapi. Pemberian nifedipin se"ara !ral pada krisis hipertensi akan menurunkan tekanan darah dengan "epat dan efektif.
Nifedipin
juga
digunakan
untuk
terapi
hipertensi
nefr!genik,
hiperald!ster!nisme dan fe!kr!m!sit!ma. ='&> Sesuai dengan apa yang telah dijelaskan di atas, peneliti tertarik untuk mengetahui apakah nifedipin efektif digunakan pada ibu hamil dengan hipertensi dan tidak memberikan efek buruk pada janin.
()&
Pe+m*s*l*h*n a. $pakah pemberian nifedipin efektif pada ibu hamil dengan hipertensiD b. $pakah pemberian nifedipin aman bagi janinD
()2
Tu4u*n Penulis*n a. Mengetahui efektifikasi penggunaan nifedipin pada ibu hamil dengan
hipertensi. b. Mengetahui manfaat penggunaan nifedipin
BAB II TIN$AUAN PUSTAKA
&)(
De;inisi Hipe+-ensi
1ipertensi dikenal sebagai salah satu penyebab utama kematian di $merika Serikat. Sekitar seperempat jumlah penduduk deasa menderita hipertensi. Mereka yang menderita hipertensi mempunyai risik! besar bukan saja terhadap penyakit jantung, tetapi juga terhadap penyakit lain seperti penyakit saraf, ginjal, dan askular. Makin tinggi tekanan darah makin besar resik!nya. =%7> 1ipertensi didefinisikan sebagai suatu peningkatan tekanan darah sist!lik dan@atau diast!lik yang tidak n!rmal. atas yang tepat dari kelainan ini tidak pasti. Nilai yang dapat diterima berbeda sesuai dengan usia dan jenis kelamin. Namun umumnya, sist!lik yang berkisar dari '(&-'5& mm1g dan diast!lik antara <&-<4 mm1g dianggap merupakan garis batas hipertensi. #iagn!sis hipertensi sudah jelas pada kasus dimana tekanan darah sist!lik melebihi '5& mm1g dan diast!lik melebihi <4 mm1g. Nilai-nilai ini sesuai dengan definisi k!nseptual hipertensi yaitu peningkatan tekanan darah yang berkaitan dengan peningkatan m!rtalitas kardi!askular lebih dari 4&?. =%7>
&)&
Si;*- Fisiko Kimi* ,*n Rumus Kimi* Ni;e,ipin
G*m<*+ ()( Rumus Kimi* Ni;e,ipin
(
4
TABEL I) SIFAT FISIK! KIMIA NIFEDIPIN =4,'%,'8> Rumus Molekul N*m* Kimi*
6'71'8 N%:5 #imetil ',( dihidr! -%,5 dimetil -(- = !- nitr!fenil > -0,4 piridina dikarb!ksilat =%'8%< -%4 -( > 0(5,0(
Suhu Le
'7'F sampai '74F 6 Praktis tidak larut dalam airA mudah larut dalam aset!n dan kl!r!f!rmA kurang larut dalam etan!l Nifedipin, suatu turunan (-=%-nitr!fenil>-',(-
S-*
dihidr!piridin, di baah pengaruh "ahaya mengalami tata ulang f!t!kimia akanberubah menjadi turunan (-=%nitr!fenil-piridin>
&)2 &)2)(
F*+m*si Umum Ni;e,ipin Dosis
TABEL II) D!SIS !BAT NIFEDIPIN=0,%&> Dosis De=*s*
#!sis aal '& mg =usia lanjut dan gangguan hati 4 mg> 0 kali sehari dengan An9in* Pen3*ki- R*3n*u,
atau setelah makanA d!sis pemeliharaan 4-%& mg 0 kali sehariA untuk efek yang segera pada angina9 gigit kapsul dan telan dengan "airan
Hipe+-ensi Rin9*n > Se,*n9 P+o;il*ksis An9in*
Sediaan lepas lambat, 0& mg sekali sehari =tingkatkan bila perlu, maksimum <& mg sekali sehari> atau %& mg % kali sehari dengan atau setelah makan =aalnya '&
5
mg % kali sehari, d!sis pemeliharaan laBim '&-(& mg % kali sehari> Dosis An*k
1ipertr!fi kardi!pati &,5-&,< mg@kg@%( jam dalam 0-( d!sis terbagi Tidak diperlukan d!sis tambahan
Dosis P*sien Hemo,i*lis*
#iperlukan penurunan Dosis p*sien ,en9*n 9*n99u*n hep*+
pada
pasien
yang
d!sis
menderita
4&-5&? sir!sis
hepati"
&)2)&
Se,i**n
#alam perdagangan, nifedipin tersedia dalam bentuk tablet mengandung 4 mgA '& mg, tablet retard '& mgA %& mg dan tablet !r!s %& mgA 0& mgA 5& mg. Kapsul '& mg, %& mg. Tidak ada sediaan i.
&)2)2
6*+* Pen99un**n Nifedipin tersedia sebagai tablet dan tablet kerja panjang untuk digunakan
melalui mulut. Tablet biasanya digunakan dua atau tiga kali sehari. Tablet kerja panjang harus digunakan sekali sehari pada aktu perut k!s!ng, baik ' jam sebelum atau % jam setelah makan. +unakan nifedipin pada sekitar aktu yang sama setiap hari.
&)
F*+m*kolo9i Umum Ni;e,ipin
Nifedipin adalah Bat pertama ='<74> dari kel!mp!k dihidr!piridin dengan gugusan fenil pada p!sisi-para. Khasiat utamanya adalah as!dilatasi, maka terutama digunakan pada hipertensi esensil =ringan@ sedang>, juga pada angina ariant berdasarkan efeknya terhadap jantung yang relatif ringan9 tak berkhasiat i!n!tr!p negatif. Pada angina stabil hanya digunakan bila k!ntraindikasi beta-
7
bl!ker atau kurang efektif. Khususnya dianjurkan tablet long-acting :r!s =system !sm!tis yang melepaskan !bat se"ara teratur untuk aktu lama>. =%&> +!l!ngan antag!nis kalsiummenghambat influk kalsium pada sel !t!t p!l!s pembuluh darah dan mi!kard. #i pembuluh darah antag!nis kalsium terutama menimbulkan relaksasi arteri!l, sedangkan ena kurang di pengaruhi. Penurunan resistensi perifer ini sering di ikuti !leh reflek takikardia dan as!k!ntriksi, terutama bila menggunakan g!l!ngan dehidr!piridin kerja pendek seperti nifedipin.=(> Nifedipin memiliki sifat askul!selektif, ini menguntungkan karena9 a> efek langsung pada n!dus $; dan S$ minimal, b> menurunkan resistensi perifer tanpa penurunan fungsi jantung yang berarti, "> relatif aman dalam k!mbinasi dengan beta-bl!ker. $gar efeknya pesat, tablet dapat dikunyah dan diletakkan di baah lidah =pada krisis hipertensi>. Selanjutnya !bat ini juga berguna pada Penyakit /aynaud dan serangan sedu =hiccup>.=(,%&> TABEL III) INDIKASI DAN K!NTRA INDIKASI PEMBERIAN NIFEDIPIN
Peng!batan In,ik*si
dan
pen"egahan
insufisiensi k!r!ner =terutama angina pekt!ris setelah infark jantung> dan sebagai terapi tambahan pada hipertensi 1ipersensitiitas Karena
Kon-+* In,ik*si
terhadap
pengalaman
yang
nifedipin. terbatas,
pemberian nifedipin pada anita hamil hanya dilakukan dengan pertimbangan yang hati-hati
&)0
F*+m*ko,in*mik Ni;e,ipin
8
Pada !t!t jantung dan !t!t askular, 6a GG terutama berperan dalam peristia k!ntraksi. Meningkatnya kadar 6aGG dalam sit!s!l akan menigkatkan k!ntraksi. Masuknya 6a GG dari ruang ekstrasel =% mM> kedalam ruang ekstrasel di pa"u !leh perbedaan kadar 6a GG ektrasel '&.&&& kali lebih tinggi daripada kadar 6aGG intrasel seaktu diast!le dan karena ruang intrasel bermuatan negatif. Pada !t!t jantuang mamalia, masuknya 6a GG meningkatkan kadar 6a GG sit!s!l dan men"etuskan pelepasan 6aGG dalam "ukup banyak dari dep!t intrasel =retikulum sark!plasmik> sehingga aparat k!ntraktil =sark!mer> bekerja. Masuknya 6aGG terutama leat slow channel . Slow channel berbeda dengan fast Na channel yang meleatkan i!n Na G dari ruang intrasel menuju ruang intrasel dan dihambat !leh ter!d!t!ksin. Kanal 6a GG tidak dihambat !leh ter!d!t!ksin. =(> Se"ara umum ada % jenis kanal 6a GG pertama voltage-sensitive =;6S> atau potential-dependent calcium channels =P#6>. Kanal 6aGG jenis ini akan membuka bila ada dep!larisasi membran sel. Kedua, receptor-operated calcium channel =/:6> yang membuka bila suatu antag!nis menempati resept!r dalam k!mplek sistem kanal ini. 6!nt!h 9 h!rm!n, neur!h!rm!n misalnya n!epeinefrin. =(>
Selain kanal 6aGG diatas, pengaturan k!ntraksi !t!t p!l!s askular dan mi!kard, !leh kanal 6a GG melaui agonist-induced contraction. Pada peristia yang terjadi tanpa dep!larisasi membran ini, terjadi pengelepasan in!s!t!l trif!sfat =*P0> dari p!lif!sf!in!sida membran yang berfungsi sebagai second messenger
men"etuskan pengelepasan 6aGG dari sark!plasmik retikulum.
Terlepasnya 6aGG dari dep!t intraseluler akan memi"u masuknya 6a GG lebih lanjut dari ruang ekstrasel. Peningkatan k!nsentrasi 6aGG
dalam sit!s!l-setelah
berikatan dengan kalm!dulin akan mengaktiasi myosin light-chain kinase sehingga terjadi f!sf!lirasi my!sin dan k!nteaksi sark!mer.=(> Pada !t!t jantung dan askular, masuknya 6a GG leat kanal lambat dan pengelepasan 6aGG dari sark!palasmik retikulum berperan penting dalam k!ntraksi, sebaliknya !t!t rangka relatif tidak memerlukan 6aGG ektrasel karena
<
sistem sark!plasmik retikulum telah berkembang baik. 1al ini menjelaskan mengapa k!ntraksi !t!t p!l!s dan !t!t jantung dapat dihambat !leh penghantar kanal 6aGG, tetapi !t!t rangka tidak. $tas dasar perbadaan k!nduktansi dan sensiisitas, ;6S juga di bagi menjadi beberapa subtipe 9 , T, N, P.=(> Pada !t!t jantung dan !t!t p!l!s jenis d!minan adalah subtipe-. Penghambat kanal 6a GG mempunyai resept!r pada membran sel, di mana resept!r dihidr!piridin, erapamil dan diltiaBem berada pada derah yang berbeda. Penghambat kanal 6aGG menghambat masuknya 6a GG kedalam sel, sehingga terjadi relaksasi !t!t p!l!s askular, menurunnya k!ntraksi !t!t jantung dan menurunya ke"epatan n!dus S$ serta k!nduksi $;. Semua penghambat kanal 6aGG menyebabkan relaksasi !t!t p!l!s arterial. Tetapi efek hambatan ini kurang terhadap penbuluh darah ena, sehingga kurang mempengaruhi beban preload . Ketiga penghambat kanal 6aGG mempunyai efek yang
berbeda terhadap
fisi!l!l!gi kanal 6aGG. ;erpamil dan diltiaBem terikat pada pr!tein kanal terutama pada fase inaktiasi kanal sehingga menunjukkan karakteristik frequency dependent A hal ini menerangkan efek yang kuat kedua !bat ini terhadap sistem k!nduksi jantung. =(> Nifedipin, sebaliknya kurang mempengaruhi kinetik kanal 6aGG sehingga tidak tergantung pada frekensi stimulasi dan tidak mempengaruhi k!nduksi jantung. #eriat dihir!piridin mempunyai efek yang lebih kuat terhadap !t!t p!l!s dari pada !t!t jantung atau sistem k!nduksi. =(> Reseptor operate channel =/:6> juga di hambat !leh penghambat kanal 6aGG , tetapi penghambat tidak sekuat pada ;6S. Penghambat arus masuk 6a GG dapat diatasi sebagian !leh peningkatan k!nsentrasi 6a GG dan !bat-!bat yang meningkatkan masuknya 6a GG kedalam sel seperti simpat!mimetik dan glik!sida jantung.=(> Penghambat kanal 6aGG mempunayai 0 efek hem!dinamik yang utama yang berhubungan dengan pengurangan kebutuhan !ksigen !t!t jantung yaitu 9
'&
'>. ;as!dilatasi k!r!ner dan perifer. %>. Penurunan k!ntraktilitas jantung dan 0>. Penurunan aut!matisitas serta ke"epatan k!nduksi pad na!dus S$ dan $;.=(> Penghambat kanal 6a GG meningkatkan suplai sebagian !t!t jantung dengan "ara '>. #ilatasi k!r!ner %>. Penurunan tekana darah dan !t!t jantung yang mengakibatkan perfusi subend!kard membaik. =(> Nifedipin mempunyai efek in!tr!pik negatif initr!, tetapi karena adanya relaksasi terhadap !t!t p!l!s askular yang jelas pada d!sis rendah maka di samping tekanan darah menurun, peningkatan k!ntraksi dan frekensi denyut jantung k!npensasi akan meningkatkan sedikit k!nsumsi !ksigen.deriat dihidr!piridin lain mempunyai efek kardi!askular yang kurang lebih sama. Nikardipin kurang menimbulkan efek samping pusing dibanding nifedipin. $ml!dipin kurang menimbulkan reflek takikardi dibandingkan nifedipin, mungkin karena aktu paruh yang panjang sehingga kadar pun"ak dan kadar lemah !bat menjadi rendah.=(> 2el!dipin mempunyai efek spesifik terhadap askular =askul!selektif> lebih kuat dibandingkan nifedipin atau aml!dipin. *sradipin mempunyai efek kr!n!tr!pik negatif karena menekan n!dus S$. Nim!dipin mudah larut dalam lemak sehingga efektif.=(> ;erapamil mempunyai efek as!d!latasi kurang kuat dibandingkan efek dihir!piridin. Tetapi pada d!sis yang menimbulkan as!dilatasi perifer, erapamil menunjukkan efek langsung kr!n!tr!pik, d!m!tr!pik dan in!tr!pik negatif yang lebih kuat dari pada dihidr!piridin. Pemberian erapamil !ral menyebabkan penurunan tekanan darah dan resistensi perifer tanpa perubahan frekensi denyut jantung yang berarti. =(> #iltiaBem ( menimbulkan penurunan resitensi perifer den tekanan darah di sertai reflek takikardia dan peningkatan "urah jantung k!mpensat!ir. Tetapi pemberian se"ara !ral menyebabkan penurunan tekanan darah dan frekensi
''
denyut jantung. #ibandingkan dengan erapamil efek in!tr!pik diltiBem kurang kuat.=(>
&)8
F*+m*kokine-ik Ni;e,ipin
Perubahan fisi!l!gi pada kehamilan mempengaruhi dimulai pada trimester pertama dan lebih terlihat saat trimester ketiga terutama pada abs!rbsi, distribusi dan eksresi !bat. Peng!s!ngan lambung dan m!tilitas usus halus berkurang dikarenakan
tingginya
kadar pr!gester!ne.
1al ini dapat
menyebabkan
peningkatan TmaH dan menurunkan 6maH, alaupun efek pada bi!aalabilitas ke"il namun dapat menurunkan efikasi dari !bat !ral dengan d!sis tunggal. ='7> Selama kehamilan terdapat ekspansi kadar air intraaskuler
dan
ekstraas"uler. T!tal air dalam tubuh meningkat sampai dengan 8 liter. eberapa sistem enBim hati sit!kr!m P-(4& yang diinduksi !leh estr!gen atau pr!gester!ne, menyebabkan peningkatan metab!lism !bat. ='7> $ntag!nis kalsium tipe dihidr!piridin dalam d!sis terapeutik lebih men!nj!l.
Karena
efeknya
yang
selektif
terhadap
pembuluh
darah.
Mengakibatkan as!dilatasi pembuluh resistensi perifer =arteri dan arteri!l> dan pembuluh darah "!r!ner.='7> Pr!t!tipe antag!nis kalsium tipe ',(-dihidr!piridin adalah nifedipin. Nifedipin menurunkan tekanan darah dan resistensi perifer. Penggunaan peng!batan dalam bentuk !ral dengan d!sis tunggal 4-'& mg untuk hipertensi arterial dan krisis hipertensi, mula kerja !bat setelah '4 0& menit dan kerja !bat akan bertahan selama 5-'% jam, dengan abs!rbsi sampai dengan <&? dari usus. i!aailabilitas pr!tein plasma hanya kurang lebih 5&? dan aktu paruh %,4 4 jam. Metab!lisme nifedipin hampir lengkap dan peruraian !ksidatif menjadi metab!lit inaktif, serta eliminasi sampai 8&? di ginjal, sisanya akan dikeluarkan bersama dengan feses.='7>
'%
Eksresi nifedipine meningkat dua kali lipat selama kehamilan, !leh karena itu harus dipikirkan jika nifedipin akan dilanjutkan setelah melahirkan atau tidak, karena penurunan d!sis harus dilakukan untuk menghindari !erd!sis dan efek samping yang berhubungan dengan d!sis. ='(> TABEL I") FARMAK!KINETIK NIFEDIPIN=(> (&-5&? Bio*?*l*
&).
Toksisi-*s ,*n Pen*n99ul*n9*n Toksisi-*
&).)(
E;ek S*mpin9
Nifedipin kerja singkat paling sering menyebabkan hip!tensi dan dapat menyebabkan iskemia mi!kard atau serebral. /eflek takikardia dan palpitasi mempermudah terjadinya serangan angina pada pasien dengan P)K. Edema perifer ='&?> terjadi akibat dilatasi arteri!l yang melebihi dilatasi ena, sehingga meningkatkan tekanan hidr!statik yang mend!r!ng "airan keluar keruang interstisial tanpa adanya retensi "airan dan garam. Efek samping lainya ialah hiperplasia gusi.=(,'0> Selain itu nifedipin mempunyai insiden efek samping yang tinggi =sekitar %&?> tetapi biasanya ringan dan dapat membaik dengan berjalannya aktu. Efek samping ini dapat dikurangi dengan menurunkan d!sis atau k!mbinasi dengan beta-bl!ker. Telah disebutkan baha nifedipin dapat menimbulkan serangan angina. /asa nyeri mun"ul kira-kira 0& menit setelah makan !bat. ila ini terjadi, !bat harus diturunkan d!sisnya atau dihentikan. ='<>
'0
Nifedipin memiliki !nset yang "epat, kerja !bat yang lama dengan sedikit efek samping dan tidak efek bermakna pada detak jantung janin serta tidak ada penurunan bermakna pada aliran darah plasenta.=%5>
&).)&
Ge4*l* Toksisi-*s ,*n Pen*n9*n*n Ge4*l* Toksisi-*s TABEL ") GE$ALA T!KSISITAS DAN PENANGANAN GE$ALA T!KSISITAS=8,'<>
Ge4*l* Toksisi-*s
Pen*n9*n*n Ge4*l* Toksisi-*s
Nyeri kepala berdenyut Muka merah Pusing Edema perifer 1ip!tensi Takikardia Kelemahan !t!t Mual Serangan angina =timbul@memburuk> a. Menghentikan pemakaian !bat b. Terapi sup!rtif ". Penanganan $6# = Airway, Breathing, irculation, !isability> d. Mengk!reksi kadar asam basa kadar elektr!lit untuk mengetahui kelainan fungsi jantung e. 3ntuk pasien !erd!sis perlu di ealuasi kejiaannya f. Edukasi pasien
BAB III PEN%ELIDIKAN DAN PENELITIAN
Nifedipin merupakan !bat g!l!ngan penyekat jalur kalsium =alcium hannel Blocker > yang memiliki "ara kerja "epat = short-acting action> dengan penggunaan sehari-hari se"ara sublingual ataupun !ral. #ikenal terdapat 0 preparat anti hipertensi yang digunakan se"ara luas di dunia, antara lain hydralaBin, labetal!l, dan nifedipin. erdasarkan penelitian yang kami lakukan, diketahui efektiitas nifedine antara lain memiliki efek keluaran urin yang lebih baik dibandingkan dengan labetal!l, aksi kerja durasi "epat, aksi kerja lebih panjang, efek samping yang lebih rendah pada pemberian !ral, tidak menimbulkan penurunan aliran darah plasenta se"ara signifikan dan tidak mempengaruhi se"ara signifikan aliran darah fetus. #isisi lain kerugian atau efek samping dari preparat ini antara lain9 efek keamanan pada penghambat jalur kalsium =alcium hannel Blocker > bagi ibu masih belum dapat dijelaskan, menimbulkan efek yang belum jelas pada pasien dengan hipertensi kr!nis yang akan menjalani !perasi aesar emergensi yang sebelumnya sudah menerima magnesium sulfat. #ilap!rkan terdapat efek berupa transient neuromuscular weakness pada pasien yang menerima magnesium sulfat dan nifedipin se"ara bersamaan.=%5> erdasarkan penelitian tentang efektiitas antara hydralaBin dan nifedipin dengan met!de Randomi"ed ontrolling #rial =/6T> yang dilakukan di L!man 1!spital, Tehran, *ran pada anita hamil usia %( minggu didapatkan beberapa hasil antara lain terdapat penurunan tekanan darah %( mm1g dalam '& menit pada resp!nden dengan nifedipin !ral dibandingkan resp!nden dengan hydralaBine *; yang mengalami penurunan 0(,8 mm1g dalam '8,8 menit. #isamping itu, Nifedipin memerlukan d!sis yang lebih rendah dibandingkan g!l!ngan hydralaBin. Pada penelitan dideteksi baha nifedipin memiliki kemungkinan menimbulkan hipertensi krisis sebesar %&?, lebih rendah dibandingkan hydralaBin
'4
'5
sebesar (( ?. Efek samping terhadap ibu didapatkan lebih banyak pada nifedipin dibandingkan hydralaBin, namun untuk efek pada fetus lebih rendah pada nifedipin dibandingkan hydralaBin. Efek pada ibu dengan nifedipin lebih berupa nyeri kepala =headhache> dan hip!tensi, dan untuk efek pada fetus dengan hydralaBin berupa abn!rmalitas detak jantung fetus = fetal heart rate>. )ika dibandingkan tentunya efek samping pada ibu dengan nifedipin lebih ringan dibandingkan efek samping hydralaBin pada fetus. Pada penelitian ini tidak diamati apgar score J7 selama 4 menit pada kedua grup resp!nden. Pada penggunaan nifedipin efek diuretik =pengeluaran urin> lebih banyak dibandingkan pada penggunaan hydralaBin. =%5> Penggunaan nifedipin sebagai antihipertensi perlu hati-hati karena dapat menyebabkan edema ekstrimis baah, jarang namun dapat terjadi hepatitis karena alergi. 1ip!tensi dapat terjadi bila pasien mengk!nsumsi kalsium. Sebaiknya dihindari pada kehamilan *3+/ =*ntrauterine +r!th /estri"ti!n> dan dengan pasien dengan fetus yang terla"ak memiliki detak jantung abn!rmal. #alam kateg!ri keamanan !bat menurut 2#$, nifedipin termasuk !bat g!l!ngan 6. =5> eberapa studi lain yang kami temukan mengenai efek nifedipin pada ibu hamil antara lain9 efikasi nifedipin lebih baik dibandingkan hydralaBin karena d!sis yang lebih rendah, kerja !bat yang lebih "epat dan menimbulkan efek diuretika yang lebih tinggi dibandingkan hydralaBin. Studi lain !leh 2enakel et all, menunjukkan efikasi yang lebih tinggi pada nifedipin dibandingkan hydralaBin untuk menghasilkan efek penurunan tekanan darah yang efektif pada kasus severe pre-eclampsia, disamping itu ditemukan efek fetal distress yang lebih rendah dan penurunan masa raat inap di N*63 pada fetus dengan ibu yang diberikan terapi nifedipin. 1al ini diperkuat juga dengan studi yang dilakukan !leh Kaukume and +h!st, namun pada hasil penelitian mereka tidak didapatkan efek samping berupa abn!rmalitas detak jantung janin.=%%,%0,%4> #ahulu hydralaBin merupakan pilihan utama = first choice> pada kasus hipertensi pada kehamilan. Namun dengan banyak penelitian-penelitian, deasa ini nifedipin dipilih sebagai alternatif utama karena memiliki efek samping yang lebih rendah dengan efikasi yang lebih tinggi. #engan mempertimbangkan hasil-
'7
hasil penelitian tersebut maka nifedipin diper"aya sebagai !bat anti hipertensi pilihan utama pada kasus hipertensi emergensi pada kehamilan yang lebih baik dibandingkan !bat lain. =%(>
BAB I" PEMBAHASAN
1ipertensi dikenal sebagai salah satu penyebab utama kematian di beberapa negara. Penderita hipertensi mempunyai risik! besar bukan saja terhadap penyakit jantung, tetapi juga terhadap penyakit lain seperti penyakit saraf, ginjal, dan askular. Makin tinggi tekanan darah semakin besar resik!nya. *nsiden terjadinya hipertensi pada kehamilan sebesar '&?, merupakan satu di antara tiga penyebab m!rtalitas dan m!rbiditas ibu bersalin selain infeksi dan pendarahan. Penyakit hipertensi bagi ibu hamil dapat menyebabkan kematian janin. Penyakit hipertensi dalam kehamilan dapat menyebabkan berbagai ma"am k!mplikasi dari yang paling ringan sampai berat, bahkan kematian dan meliputi berbagai !rgan. Pada penderita penyakit ini dapat terjadi hip!!lemia yaitu kekurangan "airan plasma akibat gangguan pembuluh darah, gangguan ginjal, gangguan hemat!l!gis, gangguan hati, gangguan neur!l!gis, dan gangguan penglihatan. Penyakit hipertensi dalam kehamilan merupakan kelainan askular yang terjadi sebelum kehamilan atau timbul dalam kehamilan atau pada masa nifas. 1ipertensi dalam kehamilan adalah suatu termin!l!gi luas dan terdapat pembagian di dalamnya, antara lain hipertensi gestasi!nal yaitu hipertensi yang timbul pada kehamilan dan menghilang setelah '% minggu pas"a persalinan dan hipertensi kr!nis yaitu hipertensi yang timbul sebelum umur kehamilan %& minggu dan menetap '% minggu pas"a persalinan. 1ipertensi atau tekanan darah tinggi yang menimpa ibu hamil akan sangat membahayakan janin maupun bagi ibu. 1ipertensi atau tekanan darah tinggi terjadi ketika darah yang dip!mpakan !leh jantung mengalami peningkatan tekanan, sehingga hal ini dapat membuat adanaya tekanan dan merusak dinding arteri di pembuluh darah. Sese!rang dikatakan mengalami hipertensi jika tekanan
'8
'<
darahnya di atas '(&@<& mm1g. *nsiden hipertensi pada kehamilan banyak terjadi pada usia ibu hamil di baah %& tahun atau di atas (& tahun, kehamilan dengan bayi kembar, atau terjadi pada ibu hamil dengan kehamilan pertama. Penyebab hipertensi dapat dikel!mp!kkan menjadi dua, yaitu hipertensi
esensial atau hipertensi primer di mana penyebabnya bukan disebabkan !leh adanya gangguan pada jantung atau ginjal, melainkan disebabkan !leh fakt!r lain seperti p!la hidup yang tidak sehatA mengalami stress, mengk!nsumsi garam yang berlebih, mer!k!k, minuman alk!h!l dan kafein, p!la makan yang tidak sehat yang mengakibatkan timbunan lemak dan kelebihan berat badan dan adanya fakt!r keturunan. Sedangkan hipertensi yang disebabkan !leh adanya gangguan ginjal atau jantung disebut dengan hipertensi sekunder. )enis hipertensi pada kehamilan yang paling berbahaya adalah preeklampsia. Preeklampsia ialah penyakit yang timbul dengan tanda-tanda hipertensi, edema dan pr!teinuria yg timbul karena kehamilan. #alam terapi anti hipertensi, preparat yang baling sering digunakan se"ara luas adalah hydralaBin, labetal!l, dan nifedipin. Terdapat beberapa penelitian yang membuktikan baha nifedipin memiliki efikasi yang lebih baik dibandingkan dengan !bat lain. Pada penelitian yang dilakukan !leh Sharbaf tahun %&'', terdapat penurunan tekanan darah %( mm1g dalam '& menit pada resp!nden dengan nifedipin !ral dibandingkan resp!nden dengan hydralaBine *; yang mengalami penurunan 0(,8 mm1g dalam '8,8 menit. #isamping itu, Nifedipin memerlukan d!sis yang lebih rendah bila dibandingkan g!l!ngan hydralaBin pada penelitian ini. #itemukan baha nifedipin memiliki kemungkinan menimbulkan hipertensi krisis sebesar %&?, ini merupakan angka yang lebih rendah bila dibandingkan hydralaBin, yaitu sebesar ((?. Efek samping terhadap ibu didapatkan lebih banyak pada nifedipin dibandingkan hydralaBin, sebaliknya pada fetus nifedipin memiliki efek lebih rendah bila dibandingkan dengan hydraBalin. Efek pada ibu dengan pemberian nifedipin lebih berupa nyeri kepala = headhache> dan hip!tensi, dan untuk efek pada fetus dengan hydralaBin berupa abn!rmalitas detak jantung fetus = fetal heart rate>. )ika dibandingkan tentunya efek samping
%&
pada ibu dengan terapi nifedipin lebih ringan bila dibandingkan dengan efek samping hydralaBin pada fetus. Terdapat kateg!ri !bat-!bat yang diberikan selama kehamilan menurut 2#$, nifedipin termasuk dalam kateg!ri 6. :bat dalam kateg!ri 6 memiliki pengertian sebagai !bat-!bat yang belum didukung !leh studi yang kuat, baik pada binatang atau pada manusia atau !bat-!bat yang menunjukkan efek yang merugikan pada studi binatang tetapi belum ada studi pada manusia. Penggunaan nifedipin sebagai antihipertensi perlu diperhatikan karena dapat menyebabkan edema ekstrimis baah, hal ini jarang terjadi namun dapat terjadi hepatitis karena alergi. 1ip!tensi dapat terjadi bila pasien mengk!nsumsi kalsium bersamaan denga nifedipin. :bat ini sebaiknya dihindari pada kehamilan *3+/ =*ntrauterine +r!th /estri"ti!n> dan dengan pasien dengan fetus yang terla"ak memiliki detak jantung abn!rmal. Pada akhirnya nifedipin digunakan sebagai !bat pilihan pertama menggantikan hydraBalin dikarenakan nifedipin memiliki efikasi yang jauh lebih baik bila dibandingkan dengan hydraBalin dalam hal d!sis yang lebih rendah, kinerja !bat yang lebih "epat, menimbulkan efek diuretika yang lebih tinggi dan aman bagi janin. Pada penelitian yang dilakukan !leh 2enakel et all, menunjukkan baha nifedipin juga memiliki efikasi yang sangat baik dengan adanya efek penurunan tekanan darah yang efektif pada kasus severe pre-eclampsia dan efek fetal distress yang lebih rendah dan penurunan masa raat inap di N*63 pada fetus dengan ibu yang diberikan terapi nifedipin.
BAB " RINGKASAN
1ipertensi pada ibu hamil merupakan keadaan darurat yang harus segera ditangani agar tidak membahayakan nyaa ibu dan janin selama kehamilan. Pemberian !bat pada ibu hamil memerlukan pengaasan yang lebih, dikarenakan terdapat beberapa !bat yang dapat memberikan efek yang buruk baik pada ibu maupun janin. Preparat !bat anti hipertensi yang sering digunakan adalah nifedipin, hydraBalin, dan labetal!l. Nifedipin termasuk dalam kel!mp!k dihidr!piridin. Khasiat utamanya adalah as!dilatasi, maka terutama digunakan pada hipertensi. #i pembuluh darah antag!nis kalsium terutama menimbulkan relaksasi arteri!l, sedangkan ena kurang di pengaruhi. Penurunan resistensi perifer sering di ikuti !leh reflek takikardia dan as!k!ntriksi. Nifedipin juga memiliki efek samping edema pada ekstrimitas baah. Nifedipin tersedia dalam bentuk tablet mengandung 4 mgA '& mg, tablet retard '& mgA %& mg dan tablet !r!s %& mgA 0& mgA 5& mg. Kapsul '& mg, %& mg. Tidak ada sediaan intraaskular. #!sis untuk hipertensi adalah 0&mg sekali sehari. Nifedipin terbukti memiliki efikasi yang lebih baik bila dibandingkan dengan hydraBalin. #engan d!sis yang lebih rendah, kinerja !bat yang lebih "epat, menimbulkan efek diuretika yang lebih tinggi dan aman bagi janin, nifedipin digunakan sebagai !bat pilihan pertama pada ibu hamil dengan hipertensi.
%'
BAB "I SUMMAR%
1ypertensi!n in pregnan"y is an !bstetri"al emergen"y that reuires pr!mpt ealuati!n and treatment in an intensie "are setting t! preent unt!ard effe"ts t! b!th the fetus and m!ther. Pharma"!l!gi"al management needs t! be m!nit!red "l!sely due t! s!me medi"ati!n may gie side effe"t !n b!th m!ther and the fetus. Suggested antihypertensie drugs are nifedipine, hydralaBine and labetal!l. Nifedipine is a part !f the drug "lass "alled dihydr!pyridine deriate. $ p!tent as!dilat!r agent is used f!r the treatment !f hypertensi!n. *n the bl!!d essel, "al"ium "hannel bl!"kers dilate the arteri!les, but n!t eins. Thereby, redu"ed peripheral resistan"e "an lead t! ta"hy"ardia and as!"!nstri"ti!n. Meanhile, l!er eHtremity edema als! may !""ur as its side effe"t. Nifedipine is aailable in the f!rm !f tablets "!ntaining 4 mgA '& mg, retard tablet '& mgA %& mg and :/:S tablet %& mgA 0& mgA 5& mg, "apsule '& mg, %& mg and the intraas"ular f!rm is n!t aailable. The d!sage f!r hypertensi!n is 0& mg, taken !n"e daily. Nifedipine pr!ed t! hae better effi"a"y "!mpared t! hydralaBine. 6!nsidering pharma"!kineti" pr!perties !f nifedipine su"h as l!er d!se, rapid !nset, higher diureti" effe"t and safe thr!ugh!ut pregnan"y, nifedipine is used as the first-"h!i"e drug t! "!ntr!l hypertensi!n during pregnan"y.
%%
%0
DAFTAR PUSTAKA
'. Saputra YE, Peritasari #$. /asi!nalitas Penggunaan :bat $ntihipertensi Pada Pasien *bu 1amil Pemegang )ampersal di /umah Sakit ):+)$ Y!gyakarta Peri!de )anuari - $gustus %&'%. Y!gyakarta 9 2akultas 2armasi 3niesitas $hmad #ahlan Y!gyakarta, %&'%. %. $ndika $. *bu #arimana $ku ahir. Y!gyakarta 9 +edung +alangpress 6enter, %&'&. 0. $n!nym. *S: 2armak!terapi. )akarta 9 PT *S2*, %&&8. (. #epartemen 2armak!l!gi dan Terapeutik 2akultas Ked!kteran 3niersitas *nd!nesia. 2armak!l!gi dan Terapi. )akarta 9 alai Penerbit 2K3*, %&&7. 4. #itjen P:M. 2armak!pe *nd!nesia. Edisi *;. )akarta 9 #epartemen kesehatan /epublik *nd!nesia, '<<4 A 5''-5'0. 5. +erald, +., /!ger, K.2, Summer, ). . #rugs in Pregnan"y and la"tati!n 5th editi!n. ippin"!tt Lilliams and Lilkins Publisher, %&&' A 8. 7. +unaan . 1ipertensi Tekanan #arah Tinggi. Y!gyakarta 9 Kanisius, %&&'. 8. 1!r!itB, Oane. 6al"ium 6hannel l!"ker T!Hi"ity. $ailable at http9@@emedi"ine.meds"ape."!m@arti"le@%'8(5''-!erie. a""essed in Mar"h '%th %&'(. <. )!rdan S. 2armak!l!gi Kesehatan. )akarta 9 Penerbit uku Ked!kteran E+6, %&&(. '&. Maitra N. Maternal and 2etal 6ardi!as"ular Side Effe"ts !f Nifedipine and /it!drine 3sed as T!"!lyti"s. ) :bstet +yne"!l *ndia ;!l. 47, N!. %, Mar"h@$pril, %&&7. ''. Manuaba. Pengantar Kuliah :bstetri. )akarta 9 Penerbit uku Ked!kteran E+6, %&&7 A (&'. '%. M!ffat $6, :sselt!n M#, Lidd!p . 6larkes $nalysis !f #rugs and P!is!ns 0th editi!n. !nd!n9 Pharma"euti"al Press, %&&(. '0. My"ek M), 1arey /$, 6hampe 66. 2armak!l!gi 3lasan ergambar. ippin"!tts illustrated reies9 2arma"!l!gy. Penerjemah $Bar $g!es. Edisi Kedua. )akarta 9 Penerbit Lidya Medika, %&&' A '8<-'<&. '(. Nader $M$. Nifedipine pharma"!kineti"s and pregnan"y9 Studies !n "learan"e, abs!rpti!n, and transp!rt. $ailable at th =http9@@sear"h.pr!uest."!m@@d!"ie@'(0454''5'>, a""essed in '% Mar"h %&'0. '4. Nita KP. 6!mparatie Ealuati!n !f $ntihypertensie #rugs *n The Management !f Pregnan"y-*ndu"ed 1ypertensi!n. *)6P *nternati!nal )!urnal !f asi" 6lini"al Pharma"!l!gy, %&'%. '5. Sastrainata S. *lmu Kesehatan /epr!duksi. )akarta 9 Penerbit uku Ked!kteran E+6, %&&4. '7. S"hmitB +, epper 1, 1eidri"h M. 2armak!l!gi dan T!ksik!l!gi9 :bat yang ekerja pada )antung Edisi 0. )akarta 9 E+6, %&&0 A 00(.
