USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
Antifúngicos Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile
Las infecciones por hongos han sido, hasta hace muy pocos años, una parte de la patología infecciosa a la que se le daba muy poca importancia, debido a que en nuestro medio eran prevalentes solo las micosis endémicas tropicales y las cutáneas. Mas en los últimos años, debido al uso de fármacos inmunodepresores, y al VIH-SIDA, se ha hecho más común el aparecimiento de las micosis sistémicas o invasivas causadas por hongos multiresistentes. Esto ha obligado, en la última década, a un gran desarrollo de nuevos fármacos antifúngicos.
LOS POLIENOS. Se han desarrollado muchos antifúngicos derivados de los polienos, de los cuales son los más importantes, la anfotericina B y l a nistatina. La anfotericina B, es un derivado de la fermentación del Streptomyces nodosus y la nistatina del Streptomyces noursei.
La anfotericina B es una sustancia insoluble en agua por lo que se formula en una suspensión micelar de 50mg de anfotericina y 41mg de desoxicolato. Actualmente se han desarrollado formulaciones lipídicas como la anfotericina B liposomal, complejo de anfotericina B con sulf ato de colesteril y el complejo lipídico de anfotericina B. Ver Figura 1
Mecanismo de acción Los polienos se unen al ergosterol de la membrana plasmática del hongo, resultando en la producción de poros acuosos consistentes de un anillo de ocho moléculas de anfotericina B, ligados hidrofóbicamente a los esteroles de la membrana. Esta configuración afecta la permeabilidad de la membrana con la salida de los componentes celulares y la OH
OH
CH3 O
OH
OH
OH
OH
OH
O
OH
COOH
CH3
Estructura química.
H CH3
CH3
O
Los polienos son moléculas anfipáticas ( estructuras con f unciones opuestas) que poseen una región hidrofílica, compuesta de anillos macrólidos, donde se halla un número variable de grupos hidroxílicos; y de una región hidrofóbica donde se halla un número v ariable de enlaces covalentes conjugados. Se los llama polienos por la presencia de estos enlaces covalentes, que son de cuatro en la nistatina ( tetraeno) y de siete en la anfotericina B (heptaeno).
NH2OH
A
CH3 H OH
OH
OH CH3 H
O
H
OH H
OH
H
OH
H H COOH
OH
H OH
O H
H
OH
H CH3
H
O
NH2 OH
B
CH3
Figura 1. Estructura química de: A). anfotericina-B y B). Nistatina 38
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consecuente muerte del microorganismo.
Espectro antifúngico La anfotericina B es un fármaco f ungicida que actúa sobre la mayor parte de las cepas de Candida a excepción de C. lusitaniae y cierta tolerancia con C. lypolitica, C. guilliermondi y C. parapsilosis. También actúa frente a C. neoformans, Aspergillus, Zygomicetes, Trichosporon, M. f urf ur, y S. Schenckii. Tiene una excelente cobertura contra las micosis endémicas como H. capsulatum, B. dermatitidis, C. immitis, P. brasilensis y los agentes de la feohifomicosis. La nistatina tópica tien un espectro de acción limitado a las infecciones mucocutáneas causadas por Candidas spp y en especial C. albicans .
Mecanismos de resistencia A pesar del uso de los polienos por más de 35 años en el mercado, la resistencia a estos compuestos es muy rara. Se cree que el probable mecanismo se halla en relación a la selección natural de células resistentes presentes en pequeña cantiAnfotericina B Desoxicolato Pico Sérico Vida Media Fijación Proteica Volumen de Distribución Metabolismo Eliminación
2mg/L (50 mg IV) 24 h > 90% 4 L/kg
dad en l a población fúngica. El mecanismo sería por modificación de los esteroles a los que se fijan los polienos, creando una ba ja afinidad al objetivo terapéutico. Se han hallado cepas resistentes de C. lusitaniae, C. guilliermondi y C. glabrata. También se han descrito hongos con resistencia natural a los polienos como: Ps boydii, los causantes del micetoma, la hialohifomicosis, los causantes de la cromoblastomicosis, y algunos dermatofitos.
Farmacocinética Los polienos tienen escasa absorción por el tracto gastrointestinal, por lo que se han desarrollado solo formulaciones parenterales. La f armacocinética diferenciada de los cuatro derivados de anfotericina B, permite la posibilidad de modificar la dosis del antifúngico al combinarlos con estructuras lipídicas para de esta manera disminuir l a toxicidad y aumentar su vida media. El metabolismo y la eliminación se mantienen de igual manera con las formulaciones lipídicas de anfotericina. Ver Tabla 1.
POLIENOS Anfotericina B Anfotericina B Complejo Lipídico Dispersión Coloidal 1,7mg/L( 5mg/kg) 173 h > 90% 4 L/kg
0,6mg/L(1mg/kg) 40 h > 90% 4 L/kg
Anfotericina B Liposómica 15mg/L(2mg/kg) 8-9 h > 90% 4 L/kg
Degradación Tisular Degradación tisular Degradación tisular Degradación tisular Renal 3% Renal 3% Renal 3% Renal 3% Biliar 15% Biliar 15% Biliar 15% Biliar 15%
Tabla 1. Características f armacocinéticas de los polienos. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile 39
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Efectos secundarios
Indicaciones Terapéuticas
Los efectos secundarios de la administración de los polienos se los puede dividir en agudos y tóxico- tisulares. Los efectos agudos están ligados a la perf usión de la anfotericina y se presentan como: 1. Respuesta inflamatoria en más de la mitad de los pacientes, caracterizada por fiebre, escalofríos, malestar general, cef alea, artromialgias, taquípnea. 2. Afectación cardiovascular caracterizada por hipotensión, hipotermi a, bradicardia, arritmias ventriculares ( asociadas a hipocalemia). Taquipnea e insuficiencia pulmonar aguda.
La anfotericina B se recomienda en infecciones micóticas sistémicas como candidiasis diseminada, criptococosis meníngea, aspergilosis diseminada, blastomicosis pulmonar o diseminada, coccidioidomicosis pulmonar y extrapulmonar, histoplasmosis pulmonar o diseminada, paracoccidioidomicosis y esporotricosis.
Los efectos tóxico-tisulares están relacionados con la toxicidad intrínseca de la anfotericina sobre ciertos tejidos de la economía. 1. Nef Nefrot rotoxic oxiciidad. Evidenciada por un aumento de la creatinina y que pueden deberse a una toxicidad glomerular y t ubular de la anfotericina. El aumento de los azoados por lo general es reversible pero lento. La toxicidad tubular se aprecia con hipopotasemia e hipomagnesemia secundaria. Debido a esto se recomiendan como medidas preventivas, la perf usión de líquidos previamente a la administración de la anfotericina, a más de suplementos y vigilancia del Na , K , y Mg. 2. Toxicidad hematológica. Anemia normocítica normocrómica, neutropenia y trombocitopenia. 3. Neurotoxicidad. Caracterizada por conf usión, delirio, depresión, sicosis, convulsiones, temblores, hemiparesia, hipoacusia, vértigo, etc.
Contraindicaciones
La nistatina en solución oral, se la indica para el tratamiento de la candidiasis bucof aríngea e intestinal. En la presentación de óvulos, para el tratamiento de la candidiasis genital.
Se desaconseja administrar ante la evidencia de alergia a lo polienos o sus componentes.
Interacciones medicamentosas La administración concomitante de anfotericina B con aminoglucósidos, cef alotina, ciclosporina, AINES, diuréticos, pentamidina y foscarnet potencian la nefrotoxicidad del antifúngico. Anfotericina puede aumentar el efecto f armacológico de los citostáticos. Anfotericina B puede aumentar la toxicidad de la digoxina al disminuir el potasio plasmático. Tiene un efecto sinérgico frente a Candida y Criptococcus en asociación con fluocitosina.
Dosis y vías de administración. La administración de anfotericina B, debe realizarse con una dosis de prueba de 1 mg disuelto en 20 ml de suero glucosa40
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS do al 5% administrado durante 30 minutos, con un aumento paulatino de la dosis, hasta lograr la dosificación óptima en un plazo de tres o cuatro días. Se recomienda administrar heparina para prevenir la flebitis e hidrocortisona para evitar la fiebre. A diferencia de la anfotericina B desoxicolato, las formulaciones lipídicas tienen la venta ja de ser administradas a dosis de hasta cinco veces la cantidad de aquella y con menos efectos adversos tisulares. Ver Tabla 2.
LOS AZOLES Son antifúngicos de origen sintético que derivan en su gran mayoría del grupo químico imidazol.
Estructura química. Los azoles, son antifúngicos de origen sintético y se clasifican en imidazoles y triazoles, de acuerdo al número respectivo de átomos -dos o tres- de nitrógeno
POLIENOS Antimicótico Anfotericina B Desoxicolato
Anfotericina B Complejo Lipídico
Grupo Adultos Niños Insuficiencia Renal Insuficiencia hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal
Insuficiencia hepática Adultos Anfotericina B Dispersión Coloidal Niños Insuficiencia Renal
Anfotericina B Liposómica
Insuficiencia hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal
Nistatina
Insuficiencia hepática Adultos y Niños Mujeres
Dosis Intervalo 0,3-1,5 mg/kg/d q 24 h Similar a los adultos Sin cambios. Se recomienda estrecha vigilancia de la función renal Sin cambios 2,5-5 mg/kg/d q 24 h Similar a los adultos Sin cambios. Se recomienda estrecha vigilancia de la función renal Sin cambios 1-5 mg/kg/d q 24 h Similar a los adultos Sin cambios. Se recomienda estrecha vigilancia de la función renal Sin cambios 1-5 mg/kg/d q 24 h Similar a los adultos Sin cambios. Se recomienda estrecha vigilancia de la función renal Sin cambios 100.000 UI q4-6 h Óvulos q 24 h
Vía IV
IV
IV
IV
OR Intravaginal
Tabla 2. Dosis, intervalos y vías de administración de los polienos. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile 41
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en el anillo azólico de cinco elementos. Los imidazoles se dividen en antifúngicos de uso sistémico ( miconazol y ketoconazol) o tópico (bifonazol, clotrimazol, econazol, flutrimazol, sertaconazol y tioconazol). Los principales representantes de los triazoles son el itraconazol, fluconazol y voriconazol. Ver Figura 2 . O N
CH2 O CH2
N
N
N
COCH3
O Cl
A Cl CH3 O O N N
N
N
CH2 O
CH2
N
N
O Cl
CH N N
CH2 CH3
Mecanismo de acción. El principal objetivo del mecanismo de acción de los azoles es el ergosterol, principal componente de la membrana celular de los hongos. Son fármacos f ungistáticos, que ejercen su actividad bloqueando la síntesis del ergosterol a través de la interacción con la C-14 alf a.desmetilasa, la que es una enzima dependiente del citocromo P-450. Esta enzima se encarga de la desmetilación del lanosterol a ergosterol.. La depleción del ergosterol lleva a una alteración de la membrana, asociada a un incremento de la permeabilidad y de la inhibición del crecimiento celular y replicación del hongo.
Espectro antifúngico. Cl
B
OH
N CH2
N
N
CH2 N
N
F
F
C
N N
D
N
OH
Me
F
N N
F
F
Figura 2. Estructura química de: A) Ketocon azol; B) Itraconazol; C) Fluconazol y D) Voriconazol.
N
Los azoles son excelentes antifúngicos contra : C. albicans, sin embargo son resistentes las cepas no-albicans como C. tropicalis y C. glabrata. C. krusei es resistente a fluconazol pero sensible a miconazol, ketoconazol o itraconazol. Cryptococcus neoformans es más sensible a fluconazol. Voriconazol tiene excelente cobertura contra Aspergillus spp, Candida spp,y Fusarium spp. Los agentes de l as micosis endémicas como Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasilensis, Blastomyces dermatitides son más sensibles a itraconazol que a fluconazol. Los dermatofitosis como Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, Pse udoallescheria boydii, trichosporium beigelli, Malassezia f urf ur y C arvularia son sensibles a todos los azoles tópicos o sistémicos .
42
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Mecanismo de resistencia
y fecal. Ver Tabla 3.
La resistencia a los azoles se ha incrementado paulatinamente en especial en pacientes portadores de patologías inmunodepresoras como HIV o neoplasias. Son múltiples los mecanismos de resistencia a los azoles: la disminución de la permeabilidad de la membrana, mecanismos de eflu jo, disminución de la sensibilidad de la 14-alf a-desmetilasa o hiperproducción de la misma. Son resistentes a los azoles: Aspergillus excepto a itraconazol-, los Zygomycetos, Sporotrhix schenkii, Fusarium, Scopulariopsis, Cladosporium carrionni, Phialophora verrucosa y Fonsecaea pedrossi.
Efectos Secundarios
Farmacocinética Todos los azoles de uso sistémico tienen una buena biodisponibilidad luego de la ingestión oral. Se han desarrollado formulaciones parenterales para fluconazol y voriconazol. Presentan metabolización hepática, y variada excreción renal, biliar
Los azoles producen cef alea, mareos, fotofobia, náusea y vómito entre el 510% de los pacientes que usan formulaciones sistémicas; y afectación cutánea como prurito y rash en menos del 5% de los pacientes con uso tópico. Aumento asintomático de las aminotransferasas hepáticas entre el 2-10 % de los pacientes. El ketoconazol puede dar impotencia, disminución de la líbido, ginecomastia, e irregularidade menstruales. El itraconazol puede dar hipopotasemia, edema o hipertensión. Voricon Voriconazol provoca en aproximadamente el 30 % de los pacientes una alteración visual transitoria (percepción visual alterada) dentro de la primera hora de la ingestión oral o parenteral del mismo, por lo que se recomienda no conducir vehículos cuando se administra este antifúngico.
AZOLES Biodisponibilidad Pico Sérico Vida Media Fijación Proteica Vol. de Distrib. Metabolismo Eliminación
Ketoconazol
Itraconazol
Fluconazol
Voriconazol
75% 1,7-4,5 mg/L (200mg OR) 3h 99 % 0,36 L/kg Hepático Renal 5% Fecal 65%
70% 0,25-1mg/L (200m OR) 34h 99% 9 L/kg Hepático Biliar 60-70% Renal 30%
80% 2 mg /L (100mg OR) 30 h 11% 0,7 L/kg Hepático Renal 80% Fecal 10%
> 95% 4-10 mg/L (200mg OR) 6h 58% 4,6 L/kg Hepática Biliar >80% Renal < 5%
Tabla 3. Características f armacocinéticas de los azoles. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile 43
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Indicaciones Terapéuticas Los azoles poseen una amplia recomendación en el tratamiento de las enfermedades micóticas, mas cada uno de sus representantes tienen sus particulares indicaciones. 1. Candidiasis orof aríngea ,esofágica y vulvovaginal. Se indica el fluconazol. 2. Endoftalmitis candidiásica. Se recomienda fluconazol combinado con anfotericina B 3. Candidemia, candidiasis diseminada o hepatoesplénica. Se recomienda fluconazol de inicio o luego de anfotericina B. 4. Aspergillosis. Se recomienda voriconazol. 5. Coccidioidomicosis. Terapia de inducción en f ase aguda con anfotericina B y continuar con fluconazol. 6. Histoplasmosis , paracoccidioidomicosis y esporotricosis se recomienda itraconazol. 7. Crip Cripto toco coco cosi sis. s. Se reco recomi mien enda fluconazol. 8. Profilaxis de pacientes inmunocomprometidos y terapia empírica antifúngica en neutropenia febril. Se recomienda fluconazol
Contraindicaciones Hipersensibilidad a los azoles, tanto por vía sistémica o tópica
Interacciones medicamentosas. Debido a que el mecanismo de acción de los azoles es sobre la C-14 alf a-desmetilasa, que es un enzima dependiente de Citocromo P-450, est a enzima en los humanos es encargada del metabolismo hepático de muchos fármacos, con los
que se establecen las siguientes interacciones medicamentosas: 1. Los antiácidos, omeprazol y los inhibidores H2 disminuyen la absorción del ketoconazol e itraconazol. 2. La rif ampicina disminuye los niveles plasmáticos de ketoconazol, fluconazol e itraconazol. 3. Carbamacepina y fenitoina disminuyen los niveles plasmáticos de itraconazol y voriconazol. 4. La hidroclorotiazida aumenta los niveles plasmáticos de fluconazol. 5. Los azoles aumentan los niveles de ciclosporina, difenilhidantoina, barbitúricos, hipoglicemiantes orales y cumarínicos. 6. Los azoles aumentan los niveles de los bloqueadores de los canales de calcio. 7. El itraconazol aumenta los niveles de digoxina. 8. El fluconazol aumenta los niveles plasmáticos de rif abutina y teofilina. 9. El ketoconazol produce efecto disulfiram con el alcohol. 10. Ketoconazol e itraconazol aumentan los niveles plasmáticos de terfenadina y astemizol. 11. Voriconazol aumenta los niveles de sirolimus y pimozida. 12. Itraconazol y voriconazol aumentan los niveles de las estatinas.
Dosis y vías de administración. Fluconazol y voriconazol tienen presentaciones orales y parenterales. Ketoconazol e itraconazol no tienen presentaciones para uso parenteral. Se recomiendan las formulaciones orales y parenterales de acuerdo a la condición clínica del paciente. Por la presencia de efectos secundarios importantes el 44
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
miconazol no se expende en formulaciones para uso sistémico, por lo que se formula solo en presentaciones tópicas.
4. 5. 6. 7. 8.
Ver Tabla 4.
AZOLES TÓPICOS Los azoles tópicos son derivados de los imidazoles y existen muchos de ellos en variadas formulaciones para uso tópico como cremas, cremas vaginales, polvos, lociones, óvulos. Los más importantes de uso en nuestro mercado son: 1. Bifonazol 2. Clotrimazol 3. Econazol
Flutrimazol Miconazol Oxiconazol Sertaconazol Tioconazol
Los azoles tópicos se aplican una o dos veces al día para el manejo exclusivo de dermatofitos y candidas. Se hallan indicados en micosis cutáneas , c andidiasis oral, y candidiasis genital.
EQUINOCANDINAS Son una variante de antifúngicos de nueva generación que inicialmente se lla-
AZOLES Antimicótico
Grupo
Ketoconazol
Adultos Niños > 2 años Insuficiencia Renal Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal Insuficiencia Hepática Adultos Niños > 1 año Insuficiencia Renal FG 20-50 FG < 20 Insuficiencia Hepática Adultos Niños > 12 años Insuficiencia Renal Insuficiencia Hepática
Itraconazol
Fluconazol
Voriconazol
Dosis 200- 400mg 3-6 mg/kg Sin cambios Sin cambios 100-400 mg 3-5 mg/kg Sin cambios Sin cambios 100-400 mg 3-9 mg/kg
Intervalo q 24 h q 24 h
Vía OR OR
q 24 h q 24 h
OR OR
q 24 h q 24 h
OR o IV OR o IV
q 24 h OR o IV 400 mg OR o IV 200 mg q 24 h Sin modificación q 12 h OR o IV 200 mg 4mg/kg q 12 h OR o IV Sin cambios. No debe ser usado en pacientes con insuficiencia hepática grave
Tabla 4 Dosis, intervalos y vías de administración de los azoles. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile 45
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
maron neumocandinas por su doble espectro de acción contra Pneumocistis carinii y Candida spp. Las equinocandinas tienes tiene tres representantes, el acetato de caspof ungina (disponible actualmente en el mercado), la anidulaf ungina y la micaf ungina actualmente en estudios de f ase clínica.
Estructura química. El acetato de caspof ungina es un lipopéptido cíclico semisintético, con una cadena lateral L- acil que f ue obtenido de la fermentación de la Glarea Lozoyensis, un hongo aislado de las riberas del río Lozoya. Ver Figura 3. H2N
H N OH
OH
N
HO
O O O O
H2N
N HO H
CH3 CH3
OH
N
N H
2CH3CO2H
Caspof ungina acetato
HO OH
HO OH H3C
O O O O N HO H
H2C
Farmacocinética
O CH3
HN
O
N
HO
H O N
HN
OH
N
N H
CH3
O
Debido al tamaño de su molécula, la caspof ungina no dispone de una formulación oral por lo que se administra por vía intravenosa. Ver Tabla 5.
OH
OH
Anidulaf ungina HO OH
HO OH H3C N
HO
O
N HO H
O NaO
HN
O O O O O
H2N
S O O HO
H O N
HN
N H
N
Se ha evidenciado una importante sensibilidad para Aspergillus spp. Candida spp incluidas C. Krusei, C. glabrata y C. dublinensis.
Se ha descrito resistencia cruzada a los hongos no sensibles a los azoles. La caspof ungina no presenta actividad frente a Criptococcus neoformans, Trichosporon begelii, Rhizopus spp y Fusarium spp.
OH
OH
Espectro antifúngico
CH3
O CH3
HN
O
La caspof ungina actúa inhibiendo la síntesis del 1-3- _-D Glucano, un componente importante de la pared de la célula fúngica, cuya afectación provoca inestabilidad osmótica e impide sus f unciones de crecimiento y replicación. El 1-3- _-D Glucano no es un componente que se halle en las células de los mamíferos por lo que se explica su escasa toxicidad.
Mecanismos de resistencia
H O N
HN
Mecanismo de acción.
O
O CH3
CH3
Efectos Secundarios
N O
OH
OH
OH
Micaf ungina sódica
Figura 3. Estructura química de las equinocandinas.
Debido a su mecanismo de acción sobre el 1-3- _-D Glucano de los hongos, la caspof ungina produce pocos efectos adversos como fiebre, flebitis, náusea, vómito. Aumento de la fosf atasa alcalina, hipopotasemia, eosinofilia, proteinuria y hematuria. 46
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
Indicaciones Terapéuticas.
nentes.
La principal indicación del acetato de caspof ungina es el tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes en quienes ha f allado el tratamiento con anfotericina o itraconazol. También se recomienda como tratamiento en pacientes con candidiasis invasiva.
Interacciones medicamentosas.
Contraindicaciones Presencia de hipersensibilidad a la caspof ungina o cualquiera de sus compo-
EQUINOCANDINAS
Acetato de Caspof ungina
Pico Sérico
No hay datos
Vida Media
9-11 h
Fijación Proteica
97%
Volumenn de Volume
92% del fármaco se
Distribución
distribuye en los tejidos
Metabolismo
Hepático (hidrólisis y
Dosis y vías de administración. La caspof ungina es un antibiótico que se administra por vía parenteral con una dosis de c arga mayor en el primer día para, luego continuar con una dosis menor de mantenimiento. Ver Tabla 6.
ALILAMINAS Son antifúngicos de origen sintético, de los que se han desarrollado dos compuestos; la terbinafina y la naftinina.
acetilación) Eliminación
La asociación de caspof ungina más ciclosporina ha evidenciado un efecto hepatotóxico con aumento de aminotransferasas por lo que se recomienda evitar su coadministración. En asociación con tacrolimus, se recomienda la monitorización de este último, ya que sus niveles se reducen en un 20 %..
Renal escasa
Estructura química.
Tabla 5. Características f armacocinéticas de las eq uinocandinas. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile
En nuestro medio se comercializa la terbinafina. Ver Figura 4.
EQUINOCANDINAS Antimicótico Acetato de Caspof ungina
Grupo
Dosis
Adultos
70mg (1er día) luego 50 mg
Niños
No se recomienda
Insuficiencia Renal
Sin cambios
Insuficiencia Hepática
Evitar la administración en insuficiencia
Intervalo
Vía
q 24 h
IV
moderada y severa
Tabla 6. Dosis, intervalos y vías de administración de las equinocandinas. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile 47
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
CH2
CH3
H
N
C
CH2
CH3 C
C
H
C C CH3 CH3
resistencia cruzada de C. glabrata también resistente al fluconazol. Las allilaminas no tiene actividad contra C. albicans, C. tropicalis, Fusarium, Zygomycetes y Ps. boydii.
Farmacocinética. Figura 4. Estructura química de la terbinafina.
Mecanismo de Acción Las alilaminas son inhibidores de l a síntesis del colesterol por inhibición de la enzima escualeno-epoxidasa, en uno de los primeros pasos de la síntesis del ergosterol. Esta inhibición resulta en la acumulación del escualeno, el primer precursor del ergosterol. Esta enzima no pertenece al grupo del citocromo P-450 . La acción f ungicida se explica por la acumulación del escualeno en la pared del hongo llevando a un aumento de la permeabilidad y a la disrupción de la estructura celular.
Espectro antifúngico Las alilaminas son eficaces contra dermatofitos, Aspergillus, C parapsilosis, M. Furf ur, C neoformans, hongos dimorfos. Los causantes de la Cromoblastomicosis (Fonsecaea, Phialophora), micetoma (Madurella), geohifomicosis (Curvularia) y Scopulariopsis.
Mecanismo de resistencia. Es muy raro el aparecimiento de resistencia por los patógenos sensibles a las alilaminas. El mecanismo se justificaría por probables mutaciones en los blancos de estos antifúngicos. Se ha reportada
La terbinafina se absorbe muy bien por el tracto gastrointestinal, mantiene una vida media prolongada y un excelente volumen de distribución, lo que le permite ingresar fácilmente a los tejidos. Ver Tabla 7.
Efectos secundarios La terbinafina causa náusea, dispepsia, epigastralgia, ageusia y reacciones cutáneas. Se ha reportado hepatotoxicidad con hepatitis colestásica, por lo que se recomienda no administrar en insuficiencia hépatocelular. Las formulaciones tópicas provocan irritación en menos del 3% de los casos.
Interacciones medicamentosas. La cimetidina puede aumentar los niveles plasmáticos de la terbinafina. La ALILAMINAS
TERBINAFINA
Biodisponibilidad
80%
Vida Media
24 h
Fijación Proteica
99%
Volumenn de Distribución Volume Distribución
28,6 L/kg
Metabolismo
Hepático
Eliminación
Renal 80%
Tabla 7. Características f armacocinéticas de las alilaminas. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile 48
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
Estructura química
rif ampicina, fenobarbital y terfenadina disminuyen los niveles plasmáticos de terbinafina. La terbinafina puede elevar los niveles de ciclosporina y nortriptilina. Indicaciones terapéuticas.
Ver Figura 5.
Cl
CH3
CH3O
Las formulaciones tópicas se las indica en dermatofitosis, tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, pitiriasis versicolor. versicolor. La terbinafina por vía oral, se la indica en : las dermatofitosis, tineas y pitiriasis que hayan fracasado al tratamiento tópico. Es un excelente fármaco en el tratamiento de las ónicomicosis durante doce semanas.
O O C OCH3 O
OCH3
Figura 5. Estructura química de la griseof ulvina.
Mecanismo de acción
Dosis y vía de administración.
Ver Tabla 8.
Inhibición de la mitosis celular durante la metaf ase, posiblemente por inter acción con los microtúbulos. Por lo tanto es eficaz en hongos en f ase de crecimiento activo.
GRISEOFULVINA
Espectro antifúngico.
Es un antifúngico de origen natural obtenido de varias especies de Penicilium incluido P. griseof ulvium.
Abarca a los dermatofitos como Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton
La terbinafina se la expende en nuestro medio en comprimidos y en crema tópica al 1% para aplicación cutánea.
Antimicótico Terbinafina
Grupo
ALILAMINAS Dosis
Intervalo
Vía
125mg
q 12 h
OR
250mg
q 24 h
OR
Tòpico 1%
q 12 h
Tópico
20-40Kg
125 mg
q 24 h
OR
< 20 kg
62,5 mg
q 24 h
OR
FG < 50
125 mg
q 24 h
OR
Insuficiencia Hepática
Reducir la dosis en casos graves
Adultos
Niños
Insuficiencia Renal
Tabla 8. Dosis, intervalos y vías de administración de las alilaminas. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile 49
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
Farmacocinética
Indicaciones terapéuticas
En un antifúngico que se administra por vía oral y presenta una importante distribución en el tejido cutáneo y sus anexos, especialmente en la queratina humana. Ver Tabla 9.
Tratamiento de las onicomicosis, tiña de la piel, o del cabello .
Efectos Secundarios Cef alea, diarrea , náusea, fotosensibilidad. Reactivación de crisis de porfiria aguda y lupus eritematoso sistémico. En niños, efectos estrogénicos. Puede provocar leucopenia, neutropenia, basofilia, macrocitosis y proteinuria.
Contraindicaciones Hipersensibilidad a la griseof ulvina Interacciones Medicamentosas. Presenta con el alcohol un efecto disulfiram. El fenobarbital disminuye los niveles séricos de griseof ulvina. La griseof ulvina disminuye el efecto terapéutico de los cumarínicos, anticonceptivos orales y de la ciclosporina.
Dosis y vías de administración. GRISEOFULVINA
Biodisponibilidad
100% (Formulación Ultramicro)
Pico Sérico
1,5 mg/L (500 mg OR)
Vida Media
24 h
Fijación Proteica
84 %
Volumenn de Distribución Volume Distribución 1,5 L/kg Metabolismo
Hepático
Eliminación
Fecal 40% - Renal < 1%
Tabla 9. Características f armacocinéticas de la griseof ulvina. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile
Antimicótico Griseof ulvina
Grupo
La formulación de gliseof ulvina ultramicronisada aumenta notablemente su biodisponibilidad. Los alimentos ricos en grasa aumentan l a absorción de la griseof ulvina. Los tratamientos con grisef ulvina son prolongados. Para tiña capitis es de 4-6 semanas; tiña corporis, 2-4 semanas; tiña pedis 4-8 semanas; y tiña unguium de 3-6 meses. Ver Tabla 10.
FLUOCITOSINA La fluocitosina es derivado sintético análogo de los nucleósidos descubierto en 1957 .
GRISEOFULVINA Dosis
Intervalo
Vía
Adultos
250-500 q 24 h OR
q 24 h
OR
Niños > 2 años
10 mg/kg/d q 24h OR
q 24 h
OR
Insuficiencia Renal
Sin cambios
Insuficiencia Hepática.
No se recomienda en insuficiencia hepática grave
Tabla 10. Dosis, intervalos y vías de administración de la griseof ulvina. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile 50
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
Estructura química La 5- fluoro-citosina es un análogo de la citosina, soluble en el agua. Es un antimetabolito fluorado de la pirimidina con un espectro antifúngico reducido. Ver Figura 6
NH2 F
N N
O
H
Figura 6 . Estructura química de la fluocitosina.
Mecanismo de acción Inhibe la síntesis del RNA (interferencia de la síntesis proteica) y DNA de la célula fúngica. Tiene un efecto f ungistático. La acción de la anfotericina B sobre la permeabilidad de la membrana celular, f acilita el ingreso de la fluocitosina al interior de la célula.
Espectro antifúngico. Tiene una cobertura antifúngica estrecha: C. neoformans, Candida spp, P. marneffei, alguna cepas de Aspergillus y los agentes causantes de la cromomicosis.
Mecanismo de resistencia. La resistencia natural está determinada por un defecto del hongo en la citosina permeasa o citosina deaminasa, en tanto que la resistencia adquirida se basa en un defecto de l a uracil fosforribosil transferasa.
Puede aparecer resistencia durante el tratamiento. Las cándidas son resistentes hasta en un 15%.
Farmacocinética. Su absorción por vía oral es muy buena, y la disminuyen los antiácidos y los alimentos. También se dispone de formulaciones parenterales. Tiene una buena distribución tisular y l a concentración en el LCR es del 74% de la sérica. Ver Tabla 11.
Efectos secundarios. Trastornos digestivos hasta en un 18%, hepatotoxicidad hasta en un 7%, mielosupresión hasta en un 22%. Prurito, erupción cutánea.
Indicaciones terapéuticas. La fluocitosina se indica en las meningitis criptococócicas. Infecciones diseminadas como endocarditis, peritonitis, endoftalmitis, causadas por C. tropic alis, C. parapsilosis, C. kruseii o C. guillermondii. En la cromomicosis como monoterapia.
FLUOCITOSINA
Biodisponibilidad
84%
Pico Sérico
45 mg/L (2 g OR)
Vida Media
3-5 h
Fijación Proteica
< 10%
Volumenn de Distribución Volume Distribución
0,6 L/kg
Metabolismo
Escaso
Eliminación
Renal 85-95%
Tabla 11.Características f armacocinéticas de la fluocitosina. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile 51
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
Contraindicaciones Hipersensibilidad a la 5-fluorocitosina.
Interacciones Medicamentosas La administración conjunta con azoles o anfotericina es sinérgica contra las cándidas y el criptococo. Altera las determinaciones laboratoriales de la creatinina.
Dosis y vías de administración.
BIBLIOGRAFÍA Arathoon E. Clinical efficacy of echinocandins antif ungals. Current Opinion in Infectious Diseases 2001, 14:685-691 British Medical Association. British National Formulary. 2004. Norfolk UK. Ed. Page Brous. 2004. Chiriboga M. Drogas Antimicóticas. En Samaniego Edgar. Fundamentos de Farmacología Médica. Quito. Editorial Universidad Central. 1999; 1279-1300. Ghannoum M., Rice L. Antif ungal Agents: Mode of action, Mechanisms of resistance, and correlation of these mechanisms whit bacterial resistance. Clinical Microbioly Reviews. 1999;12(4): 501-517
Existen en el mercado formulaciones orales y parenterales. Ver Tabla 12
TOLNAFTATO Es un antimicótico de uso tópico, cuya espectro cubre dermatofitosis ( Epidermophyton, Microspor um, Trichophyton) y M f urf ur. Está indicada para las micosis cutáneas. Se lo aplica una o dos veces al día y no se absorbe tras su aplicación tópica cutánea o intravaginal.
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Antimicótico Fluocitosina
Grupo
FLUOCITOSINA Dosis
Intervalo
Vía
Adultos
100-150 mg/kg/d
q6h
OR - IV
Niños
50-150 mg/kg/d
q6h
OR - IV
FG 30-50
37,5 mg
q 12 h
OR - IV
FG 10-30
37,5 mg
q 24 h
FG < 10
37,5 mg
q 48 h
Insuficiencia Hepática
Sin cambios
Insuficiencia Renal
Tabla 12. Dosis, preparados y vías de administración de la fluocitosina. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile 52
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS Antifúngicos de uso sistémico. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(7):366-80 Martino R. Efficay, safety and cost-effectiveness of Amphotericin B Lipid Complex (ABLC): a review of the literature. Current Medical research and Opinions. 2004; 20(4): 485-504 Mensa J., Gatell J.M., Jiménez de Anta M., Prats G. Guía Antimicrobiana 2004. 14ta Edición. Barcelona.MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 10ta Edition. 2004. Newtown. Ed Antimicrobial Prescribing INC. 2004 Stevens D., Bennet J. Agentes antimicóticos. En Mandell, Douglas y Bennet. Enfermedades Infecciosas. Principios y práctica. 5ta edición. Bs. Aires.Ed. Panamericana. 2002: 551-564. Terrel C. Antif ungal Agents. Part II. Azoles. Mayo Clin Proc. 1999; 74: 78-100 Walsh T., T., Teppiez H., Donowilla G. et al. Caspof ungin versus Liposomal Amphotericin B for empirical antif ungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. NEJM. 2004; 351(14): 1391-1402.
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