ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA EN PEDIATRÍA Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia COMPEDIA
EDITORES Dr. José Santos Lozano Sáenz Alergólogo Pediatra Presidente de COMPEDIA 2014-2015 Director de Médica San Ángel S.A. de C.V. Ex Presidente de la Sociedad de Pediatría de Xalapa, Ver. Certificado por CONICA, CONAPEME, CMCP Miembro de SLAAI, WAO Dr. José Antonio Ortega Martell Médico Cirujano Escuela Mexicana de Medicina De la Universidad La Salle Alergólogo Pediatra egresado del Instituto Nacional de Pediatría Ex Jefe del Servicio de Alergia Hospital del Niño DIF Pachuca Hidalgo Ex Presidente Compedia 2010-2011, Coordinador del Comité de Inmunoterapia y Coordinador académico COMPEDIA Ex secretario, Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología (SLAAI) Profesor de la cátedra de Inmunología Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo Dr. José Antonio Sacre Hazouri FAAAAI Instituto Privado de Alergia, Inmunología y Vías Respiratorias Córdoba, Veracruz México Fellow, American Academy of Allergy, Asthma & Immunology Profesor de Inmunología, Alergia, y Neumología, U. Veracruzana Universidad de California San Diego, UCSD . San Diego California USA. Universidad de California Los Angeles. UCLA. Los Angeles California USA. Universidad de New York at Buffalo. Buffalo , NY. USA Clínica de Disfunción Nasal, Universidad de California San Diego, UCSD. San Diego California USA
AUTORES Dra. Diana Aguirre Ramírez Alergia Inmunología egresada del INP Pediatra egresada Hospital Español Consulta privada Clínica Pediátrica Pigui Hospital Español Dr. Alfredo Arias Cruz Médico egresado de la Universidad Autónoma de Nuevo León. Especialidad de Alergia a Inmunología Clínica: Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” de la Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, N.L. Profesor de pregrado y posgrado del Servicio de Alergia e Inmunología Clínica de la Facultad de Medicina y Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” de la Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, N.L. Dr. Carlos Báez Loyola Alergólogo Inmunólogo – Pediatra Coordinador Comité de Asma de COMPEDIA Ex Presidente de COMPEDIA y de CONICA Ex Delegado por México ante GINA Práctica privada clínica de Asma y Alergia en Hospitales Medica sur y ABC campus Santa fe, Ciudad de México Dr. Mario Alberto Bermejo Guevara Alergólogo - pediatra egresado del Hospital Infantil de México. Ex presidente del capítulo metropolitano - CMICA. Profesor titular de la cátedra de alergología, IPN. Ex presidente de la cátedra de alergología, IPN. Trabajador operativo en Hospital Juárez de México Dra. Rosa María Cortés Grimaldo Médico Especialista en Alergia e Inmunología Adscrito al Servicio de Alergia e Inmunología HGR 180 IMSS Tlajomulco de Zúñiga Jal. Dra. Enna A. Cossio Ochoa Alergóloga Pediatra egresada del Instituto Nacional de Pediatría Práctica privada en Médica Santa Fe Tuxtla Gutiérrez, Chiapas Dra. Rosa Martha Covarrubias Carrillo Alergia e Inmunología pediátrica en INP Actividad laboral: médico adscrito al servicio de Alergología ISSSTE Zacatecas Docente investigador de la UDI de Inmunología en la Licenciatura de Medico General en la UAZ
Dr. Luis Carlos Cruz Sánchez Médico Cirujano egresado de la Universidad Autónoma de Oaxaca “Benito Juárez” Clínica Pediátrica de Alergia e Inmunología, Puerto Escondido, Oaxaca. Alergólogo Inmunólogo Pediatra egresado del Instituto Nacional de Pediatría Médico Adscrito del Servicio de Pediatría de C.E.+CE.C.I.S. ISSSTE, Puerto Escondido, Oaxaca. Dr. Jaime Mariano Del Río Chivardi Médico Pediatra, especialista en Inmunología Clínica y Alergia Médico adscrito al servicio de inmunología clínica y alergia del Hospital Infantil de México Federico Gómez. Profesor adjunto del curso de Residencia Universitaria en Inmunología Clínica y Alergia Pediátrica UNAM. Miembro del Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia A.C. Dra. Blanca Estela Del Río Navarro Jefe de servicio de Alergia e inmunología Clínica del Hospital Infantil Federico Gómez Profesor titular del curso Universitario de la especialidad de Inmunología Clínica y Alergia Investigador del Sistema Nacional de Investigadores nivel 2 Investigador nivel F de la Coordinación de Institutos Nacionales de Salud Miembro de la Academia Nacional de Medicina y de la Academia Mexicana de Pediatría Presidente del Consejo Nacional de Inmunología Clínica y Alergia Dr. Rafael Díaz Maraboto Alergólogo e Inmunólogo Pediatra Egresado del Instituto Nacional de Pediatría Hospital Ángeles Xalapa Dr. Alberto José Escalante Domínguez. Médico Pediatra, especialista en Inmunología Clínica y Alergia Profesor Alergia e Inmunología clínica Pre y Postgrado UABC (Universidad autónoma Baja California) Médico adscrito al servicio de inmunología clínica y alergia del Hospital General de Tijuana. Ex presidente del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia Vicepresidente del Consejo Nacional de Inmunología Clínica y Alergia Miembro numerario de Academia Mexicana de Pediatría AC. Dr. Alejandro Escobar Gutiérrez Inmunólogo investigador. Jefe del Departamento de Investigaciones Inmunológicas, Instituto de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos “Dr. Manuel Martínez Báez”, Secretaría de Salud, México, DF Profesor de Pregrado y Posgrado. Departamento de Inmunología, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, México, DF Investigador Nacional, nivel 3 Miembro de la Academia Nacional de Medicina de México Dra. Sara Elva Espinosa Padilla Inmunóloga y Alergóloga Pediatra Maestría y Doctorado en Inmunología por el Instituto Politécnico Nacional Jefa de la Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias Instituto Nacional de Pediatría
Dr. Francisco J. Espinosa Rosales Pediatra Inmunólogo Jefe de la Unidad de Inmunología Clínica y Alergia Instituto Nacional de Pediatría Dr. Roberto García Almaraz Alergólogo-Pediatra Jefe del Servicio de Alergia Hospital Infantil de Tamaulipas Postgrado Instituto Nacional de Pediatría Maestría en Ciencias Medicas UAT Investigador Nacional Nivel 1 SNI Dra. María De la Luz Hortensia García Cruz Alergólogo e Inmunólogo Pediatra Médico Adscrito al departamento de Inmunogenética y Alergia Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Grupo Ángeles Clínica Londres Profesor Adjunto del curso de Residencia Universitaria en Inmunología Clínica y Alergia Miembro del Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia Miembro de Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia Profesor Adjunto de la asignatura de Alergología en el Instituto Politécnico Nacional Dra. Beatriz Yanet Gaxiola Arredondo Pediatra general egresada de Hospital Pediátrico de Sinaloa, Rigoberto Aguilar Pico Alergia e Inmunología Clínica, egresada de Hospital Civil de Guadalajara, Fray Antonio Alcalde Adiestramiento en enfermedades Autoinmunes, Instituto Nacional de Pediatría Dra. Noemí Gómez Hernández Médico Especialista en Alergia e Inmunología Clínica Adscrito al Servicio de Alergia e Inmunología de la UMAE HECMNO IMSS Guadalajara, Jal. Dra. Med. Sandra N. González Díaz Universidad Autónoma de Nuevo León Dirección General Desarrollo y Egresados Jefe y Profesor Alergia e Inmunología Clínica Fac. de Medicina y Hospital Universitario Past President CMICA. SLAAI, WAO Board Miembro. COMPEDIA, FAAAI, FAACAI, EAACI Dr. Roberto Alfonso González Galván Médico Alergólogo - Pediatra Atención médica asistencia social Clínica Y Laboratorio Teresita AC, Monterrey Práctica privada Monterrey, N.L. Dr. José Alonso Gutiérrez Hernández Alergólogo e Inmunólogo egresado del Instituto Nacional de Pediatría Médico adscrito del Servicio de Inmunología. Instituto Nacional de Pediatría
Dr. Dante Daniel Hernández Colín Egresado del Hospital de especialidades Centro Médico Siglo XXI del IMSS con la especialidad de Alergia e Inmunología Clínica Maestría en medicina por la Universidad Nacional Autónoma de México Doctorado de farmacología Universidad de Guadalajara Jefe de la División de Investigación del Hospital Civil de Guadalajara “Juan I Menchaca” Director del Instituto Jalisciense de Investigación Clínica Presidente de la Comisión de Investigación Clínica Universidad LAMAR Presidente de la Fundación Traemos Ideas a la Vida AC Dr. Víctor Manuel Hernández Bautista Médico Pediatra egresado del Hospital General “Ignacio Zaragoza” ISSSTE Inmunólogo Clínico y Alergólogo egresado del Hospital Lic. “Adolfo López Mateos” ISSSTE Inmunólogo Pediatra egresado del Instituto Nacional de Pediatría Jefe del Servicio de Inmunología Clínica del Instituto Nacional de Pediatría Dra. Rosa Elena Huerta Hernández Alergóloga Pediatra egresada del Instituto Nacional de Pediatría Directora de la Clínica de Alergia Pediátrica. Pachuca Hidalgo. México Miembro del Comité de Alergia a Alimentos de COMPEDIA Dr. José G. Huerta López Jefe del departamento del Servicio de Alergia Instituto Nacional de Pediatría Profesor Titular de Alergia e Inmunología Pediátrica, UNAM. México D.F Dr. Fernando Iduñate Palacios Especialista en pediatría y alergia pediátrica Egresado del Instituto Nacional de Pediatría Ex presidente del colegio mexicano de pediatras especialistas en Inmunología Clínica y Alergia Director médico del Hospital Clínica de Diagnóstico del Guadiana Servicio de alergia ISSSTE Durango. Dra. Ma. De los Ángeles Juan Pineda Egresada de INP Alergia Pediátrica Consulta privada Profesor de Inmunología, (y Bioquímica) Escuela de Medicina. Centro Universitario de la Costa Universidad de Guadalajara. Dra. Desireé Erlinda Larenas Linnemann MD, FAAAAI, Dist. Intl. FACAAI Alergóloga y Pediatra, Hospital Médica Sur, México DF Directora para ARIA de México Presidente de la Región Mesoamericana, Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. (SLAAI) 2o secretaria Mesa Directiva Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia (CMICA) 2014-16 Miembro Clinical Science Workgroup Annual Meeting Planning Cie. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) Past-presidente Comité de Inmunoterapia, AAAAI Presidente Comité de Inmunoterapia, CMICA, México
Dr. Carlos Gregorio León Ramírez Alergólogo Pediatra Director del Centro de Asma y Alergia de México México, D.F. Dra. Aída Inés López García Pediatra, Alergólogo e Inmunólogo Clínico Jefa del servicio de Alergia e Inmunología Clínica y Profesor Titular de la especialidad Hospital Universitario de Puebla Directora general del Centro de Alergología, Pediatría y Medicina Interna Dra. Ana Luisa López González Alergóloga Pediatra egresada del INP. Miembro de CMICA , COMPEDIA , EAACI, ACAI , AAAAI Medicina privada en Mexicali, B.C. Dr. Gerardo Tiburcio López Pérez Médico cirujano egresado de la facultad de medicina de la UNAM Pediatra egresado del Instituto Nacional de Pediatría (INP) Alergólogo egresado del INP Infectólogo egresado del INP Maestría en administración y dirección en sistemas de salud y de hospitales Diplomado administración, dirección y cultura de calidad en hospitales Diplomado en administración y dirección financiera de hospitales Coeditor de la revista de Alergia, Asma e Inmunología Pediátrica Socio Numerario de la Academia Mexicana de Pediatría Médico adscrito al servicio de Alergia del INP Dr. José Santos Lozano Sáenz Alergólogo Pediatra Presidente de COMPEDIA 2014-2015 Director de Médica San Ángel S.A de C.V. Ex Presidente de la Sociedad de Pediatría de Xalapa, Ver. Adscrito Hospital Ángeles, Xalapa, Ver. Certificado por CONICA, CONAPEME, y CMCP Miembro de SLAAI, WAO Dr. Saúl Oswaldo Lugo Reyes Médico Egresado de la Universidad de Colima Especializado en Pediatría en CMN La Raza. Maestría en Ciencias Médicas por la UNAM, sede CMN Siglo XXI IMSS Especialidad en Inmunología clínica y Alergia: INER Adscripción actual: Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias, INP (Instituto Nacional de Pediatría). Dra. Alejandra Medina Hernández Médico Pediatra, con especialidad en Inmunología Clínica y Alergología. Egresada del Instituto Nacional de Pediatría. Maestría en Investigación Médica, con énfasis en Salud Pública. Coordinadora de Integración Basada en Problemas y Laboratorio de Clínica y Enseñanza (Coordinadora de área), en la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Querétaro.
Dr. Miguel Alejandro Medina Ávalos Médico Pediatra, especialista en Inmunología Clínica y Alergia Profesor de Pediatría y Alergia Universidad UVM, Campus Veracruz Médico adscrito al servicio de inmunología clínica y alergia del Hospital Regional ISSSTE Veracruz Presidente del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia CMICA ( 2014-2015) Miembro de la SLAAI, WAO, EACCI Dra. Julia Irene Méndez León Especialidad de Pediatría Médica en el CMN “La Raza”, IMSS Subespecialidad en Inmunología Clínica y Alergia, CMN La Raza IMSS y en el Immunology Center Georgetown University Medical Center (Washington D.C., USA) Postdoctorado en Inmunología del desarrollo por el Immunology Center, Georgetown University Medical Center (Washington D.C., USA) Directora del Centro de Inmunología Avanzada del Hospital Ángeles Lomas Dr. David Alejandro Mendoza Hernández Alergia e Inmunología clínica Instituto Nacional de Pediatría Adscrito al Servicio de Alergia Instituto Nacional de Pediatría Dr. Juan Valente Mérida Palacio, PhD Alergólogo Pediatra Doctor en Investigación en Ciencias de la Salud Investigador de Global Asthma Network Ex Presidente de COMPEDIA Ex Presidente de INTERASMA , capitulo Mesoamérica Fundador y Ex coordinador de Capítulo Mesoamérica de GINA Coordinador de la Sección de Epidemiología de COMPEDIA Dra. Aurora Meza Morales Médico egresado de la Universidad Nacional Autónoma de México. Especialidad de Pediatría Instituto Nacional de Pediatría, México, D.F. Especialidad de Alergia a Inmunología: Instituto Nacional de Pediatría, México, D.F. Actualmente medicina privada en Hospital Galenia, Cancún Quintana Roo Dra. María Dolores Mogica Martínez Médico Pediatra Alergólogo e Inmunólogo. Adscrito al servicio de Inmunología Clínica y Alergia del Hospital Centro Médico Nacional La Raza, IMSS. Coordinadora de la Clínica de Inmunodeficiencias Primarias del CMNR, IMSS. Dr. Carlos Julián Montiel Castillo Alergólogo e Inmunólogo Pediatra Maestría Profesionalización Educación Médica MC Medicas de la Salud Ciudad Obregón Sonora México Dr. Héctor Leonardo Moreno Gardea Pediatra -Alergólogo Pediatría Instituto Nacional de Pediatría Alergología Instituto Nacional de Pediatría Ex Presidente de COMPEDIA periodo l993-1995 Alergólogo Hospital Ángeles Chihuahua
Dra. Blanca Ma. Morfin Maciel Alergóloga Pediatra egresada del Instituto Nacional de Pediatría. Ex-Tesorera COMPEDIA. Maestría en Ciencias Médicas, UNAM. Dr. Francisco Pablo Navarrete Suárez Médico egresado de la Universidad Nacional Autónoma de México. Especialidad de Pediatría y de Terapia Intensiva y Medicina Crítica Pediátrica: Instituto Nacional de Pediatría, México, D.F. Especialidad de Alergia a Inmunología: Instituto Nacional de Pediatría, México, D.F. Actualmente dedicado a la medicina privada en el Centro de Asma y Alergia de Cancún, S. C. Dra. Sandra Agustina Nieto Martínez Hematóloga pediatra Instituto Nacional de Pediatría Unidad de Genética de la Nutrición Presidenta de la Asociación Mexicana de Angioedema Hereditario A.C. Socio fundador y presidenta electa 2016-2018 de la Asociación Latinoamericana de Angioedema Hereditario. Dr. Marco Núñez Velázquez Médico Pediatra, Alergólogo e Inmunólogo. Adscrito al servicio de Inmunología Clínica y Alergia del Hospital Centro Médico Nacional La Raza, IMSS. Dr. Roberto de J. Ontiveros Castro Alergólogo Pediatra, egresado del Instituto Nacional de Pediatría Médico Adscrito al Servicio de Alergia del Hosp. Regional del I.S.S.S.T.E., Culiacán, Sinaloa Miembro de COMPEDIA, CMICA y ACAAI Dr. Ernesto Onuma Takane Alergólogo, Pediatra e Inmunólogo Clínico egresado del Instituto Nacional de Pediatría. Miembro del Comité de Inmunoterapia de COMPEDIA, Coordinador de Inmunología Clínica y Alergia del Hospital Médica Sur Ciudad de México. Dra. Socorro Orozco Martínez Médico Cirujano Escuela Mexicana de Medicina De la Universidad La Salle Alergóloga Pediatra egresada del Instituto Nacional de Pediatría Jefa del Servicio de Alergia del Instituto Nacional de Pediatría. Dra. Margarita Ortega Cisneros Egresada del Hospital Infantil de México” Federico Gómez”: Alergia e Inmunología Clínica Pediátrica. Médico Adscrito a la Unidad Médica de Alta Especialidad del Centro Médico Nacional de Occidente ,IMSS. Guadalajara, Jal. División de Medicina Interna. Servicio de Alergia e Inmunología. Coordinadora de la Clínica de Alergia a Medicamentos y del Curso de Inmuno-Endocrinología de la UMAE HECMNO IMSS. Comité de alergia a medicamentos de COMPEDIA. Diplomado en Educación. Coordinadora del Módulo de Inmunología y Alergia del Curso intensivo y permanente, Saber Médico DIAM. Clínica de Alergia e Inmunología, Hospital de Especialidades Centro Médico Puerta de Hierro, Zapopan Jalisco
Dr. José Antonio Ortega Martell Médico Cirujano Escuela Mexicana de Medicina De la Universidad La Salle Alergólogo Pediatra egresado del Instituto Nacional de Pediatría Jefe del Servicio de Alergia 2001-2006 Hospital del Niño DIF Pachuca Hidalgo Presidente en el periodo 2010-2011, Coordinador del Comité de Inmunoterapia (desde 2008) Coordinador académico (desde 2012) COMPEDIA Ex secretario, Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología (SLAAI) Profesor de la cátedra de Inmunología (desde 2002) Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo Dr. Joel Oyoqui Flores Alergólogo Pediatra Instituto Nacional de Pediatría Práctica Privada, Uruapan, Mich. Dr. Gandhi Fernando Pavón Romero Alergólogo e inmunólogo pediatra Médico adscrito al departamento de inmunogenética y alergia del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Miembro de Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia Dra. Adriana Peña Rued Médico cirujano egresado Facultad de Medicina. Universidad La Salle Pediatra egresada del Hospital Infantil de México Alergóloga egresada del Instituto Nacional de Pediatría Profesor de inmunología básica en la Facultad de Medicina del Estado de México 2000-2002 Práctica privada de alergia en Metepec Estado de México de 1999 a la fecha. Dr. Fernando Ramírez Jiménez Alergólogo e inmunólogo clínico Médico internista Médico adscrito al departamento de inmunogenética y alergia del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Miembro de Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia Profesor Titular de la asignatura de Alergología en el Instituto Politécnico Nacional Dr. Francisco Eduardo Rivas Larrauri Inmunología Clínica y Alergia Pediátrica Egresado del Instituto Nacional de Pediatría Médico adscrito al Servicio de Inmunología Clínica del Instituto Nacional de Pediatría Encargado de la Clínica de Atención a niños con Lupus Eritematoso Sistémico Profesor titular del Curso de Inmunología Clínica y Alergia Pediátrica para aspirante a residencias médicas (ENARM) Universidad La Salle Coeditor de la revista Asma, Alergia e Inmunología pediátricas Dr. Noel Rodríguez Pérez FAAAAI, IDFACAAI Alergólogo-Pediatra Profesor de Inmunología Universidad Autónoma de Tamaulipas Instituto de Ciencias y Estudios Superiores de Tamaulipas
Dra. Arsheli Rojas Garrido Egresada de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Querétaro, obteniendo título con Mención Honorífica. Reconocimiento del Comité Permanente de la Institución “Los Mejores Estudiantes de México”, Diario de México – CONACYT en distinción a la mejor estudiante de Medicina. Estudios de posgrado en el Instituto Nacional de Pediatría con especialización en Pediatría Médica obteniendo el Premio Nacional Wyeth a la Mejor Tesis de Pediatría otorgado por la Sociedad Mexicana de Pediatría. Subespecialización en Alergia e Inmunología Clínica Pediátrica bajo la dirección de los Doctores Renato Berrón y José Huerta López. Certificada y recertificada por el Consejo Mexicano de Pediatría y el Consejo Nacional de Inmunología Clínica y Alergia. Ha participado como Profesor en congresos estatales y nacionales. Actualmente es Profesor titular de la cátedra de Inmunología en la Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Querétaro. Ejerce su práctica privada en los Hospitales Ángeles y StarMédica Querétaro. Miembro activo de COMPEDIA. Dra. María Isabel Rojo Gutiérrez Especialista de Alergia Egresada de CM La Raza Maestra en ciencias en Inmunología egresad de ENCB y doctorada en alta dirección egresada de Centro de estudios de postgrado del eso de México, jefe de Alergología del H Juárez de México Dr. José Antonio Sacre Hazouri FAAAAI Instituto Privado de Alergia, Inmunologia y Vías Respiratorias Cordoba, Veracruz México Fellow, American Academy of Allergy, Asthma & Immunology Profesor de Inmunologia, Alergia, y Neumología Universidad Veracruzana Postgrados Universidad de California San Diego, UCSD. San Diego California USA. Universidad de California Los Ángeles. UCLA. Los Ángeles California USA. Universidad de New York at Buffalo. Buffalo, NY. USA Clínica de Disfunción Nasal, Universidad de California San Diego, UCSD. San Diego California USA Dr. Juan Ignacio Salgado Gama Medico Alergólogo Pediatra Presidente de la Sociedad de Pediatría del sur de Veracruz Vocal del Comité de Educación médica continua y comité de instituciones de provincia de la AMP. Medicina privada en La Clínica del niño y del Adolescente de Coatzacoalcos AC Dr. Juan José Luis Sienra Monge Médico Pediatra, especialista en Inmunología Clínica y Alergia. Maestro en Bioética. Miembro Numerario de la Academia Nacional de Medicina A.C. Miembro Titular de la Academia Mexicana de Pediatría A.C. Ex presidente del Consejo Nacional de Inmunología Clínica y Alergia A.C. Ex presidente del Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia A.C. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores, nivel II.
Dra. Aide Tamara Staines Boone Alergóloga e Inmunóloga Pediatra U.A.N.L.- U.N.A.M Instituto Nacional de Pediatría Unidad Médica de Alta Especialidad Centro Médico del Noreste IMSS Monterrey N.L. Profesora titular del curso de inmunología para posgrado de pediatría programa multicéntrico incorporado a la escuela de medicina del Tecnológico de Monterrey Dr. Héctor Stone Aguilar Pediatra y Especialista en Alergia e Inmunología Clínica egresado del Instituto Nacional de Pediatría y de la Universidad de California en San Diego. Fundador y Jefe del Servicio de Alergia del Hospital Infantil del Estado de Sonora 1987-1999. Profesor de Inmunología Médica, Universidad del Valle de México campus Hermosillo 2010-2013. Editor Web para Latinoamérica de la Organización Mundial de Alergia y Editor Web de COMPEDIA. Coordinador del Comité de Rinitis Alérgica y Primer Tesorero de Compedia. Práctica Privada y Coordinador del Comité de Educación Médica en el Hospital San José de Hermosillo, en Hermosillo, Sonora. Dr. Luis Manuel Terán Juárez Jefe del departamento de Inmunogenética y Alergia, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias. Profesor Titular de Inmunología Clínica y Alergia, UNAM. Alergólogo e inmunólogo pediatra, Instituto Nacional de Pediatría y Universidad de California San Diego EUA. Doctorado en medicina (PhD) Universidad de Southampton, Gran Bretaña. Post-Doctorado en la Universidad de Kiel, Alemania y Universidad de Londres, Gran Bretaña. Miembro de la Academia Nacional de Medicina, México Visiting Profesor Universidad de Southampton, Gran Bretaña. Ex-presidente Sociedad Mexicana de Proteómica Miembro de la Sociedad Académica de Asma, Alergia e Inmunología Clínica, EUA Miembro de la American Thoracic Society, EUA Miembro de la Human Proteomic Organization Dr. Carlos Torres Lozano Facultad de Medicina: UdeG Pediatría Medica: Hospital Gral “Dr. Manuel Gea González” Alergia e Inmunología Clínica: Instituto Nacional de Pediatría” Doctorado en Inmunología: UdeG-Universidad de Southampton” Dra. Med. Ma. Del Carmen Zárate Hernández Universidad Autónoma de Nuevo León, Facultad de Medicina, Hospital Universitario Centro Regional de Alergia en Inmunología Clínica, Monterrey, N.L.
PRÓLOGO Las enfermedades alérgicas y con alteración de la respuesta inmunológica representan hoy en día una de las causas más frecuentes de demanda de atención médica en los servicios públicos y privados, fundamentalmente en niños pero también en adultos. Desde que nacemos hasta los últimos días de nuestras vidas las enfermedades alérgicas pueden presentarse por predisposición genética y exposición al medio ambiente. No podemos evitar al 100% la exposición a bacterias, virus, parásitos, sustancias tóxicas como el humo del cigarro y la contaminación ambiental, cambios bruscos de temperatura, estrés, malos hábitos de alimentación (por deficiencia o por exceso), así como alérgenos dentro del hogar (dermatophagoides, hongos, insectos, epitelios de perros o gatos), o alérgenos fuera de la casa (pólenes, hongos atmosféricos). Las enfermedades de los niños no se clasifican por especialidades simplemente se presentan y en ocasiones pueden ser debidas a una alergia, o en otras ocasiones por infecciones virales o bacterianas e inclusive pueden estar ambas presentes. Los órganos que más frecuentemente se afectan son los ojos, nariz, senos paranasales vías respiratorias en general, tracto gastrointestinal y piel. El paciente debe ser estudiado en forma integral tomando en cuenta el medio ambiente en que se desarrolla el niño, incluyendo su familia, cultura, educación, valores éticos y equilibrio emocional, los cuales influyen también en su desarrollo y crecimiento. Cada día la industria farmacéutica desarrolla nuevos medicamentos basados en los avances científicos en farmacología, inmunología, biología molecular, interacciones entre medicamentos, así como el conocimiento de los efectos colaterales a corto y a largo plazo. Cada día se desarrollan también nuevos conceptos en el campo de las inmunodeficiencias y de los padecimientos por autoinmunidad. En las inmunodeficiencias primarias se clasifican cada vez mejor los padecimientos al conocer nuevos defectos genéticos, que dan nuevas perspectivas terapéuticas con el uso de la gamaglobulina subcutánea y endovenosa, los anticuerpos monoclonales, la farmacología basada en receptores moleculares en células que participan en la respuesta inmunológica tanto innata como adaptativa. Es alentador ver los buenos resultados en trasplantes de células madre hematopoyéticas obtenidas de sangre de cordón umbilical o médula ósea, así como las opciones en terapia génica. El objetivo primordial de las sociedades tanto nacionales como internacionales es la prevención de las enfermedades alérgicas y con componente inmunológico. Se busca esta prevención en todos sus niveles (primario, secundario y terciario) incluyendo un diagnóstico temprano y una terapéutica eficaz sin efectos indeseables y sobre todo mejorando la calidad de vida de los pacientes y de sus familiares. Nuestro Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia (COMPEDIA), inicialmente llamado Sociedad Mexicana de Alergia e Inmunología Pediátrica en 1989, se formó con 30 médicos pediatras egresados de hospitales pediátricos en México como el Instituto Nacional de Pediatría, el Hospital Infantil de México Federico Gómez y el Hospital Universitario de Puebla. Actualmente tenemos más de 300 miembros en nuestro Colegio y cada año se incorporan más especialistas provenientes de más Hospitales con programas Universitarios, como el Hospital General de México, el Hospital de la Raza, Centro Médico Nacional siglo XXI, el Hospital Juárez, el Centro Médico 20 de Noviembre, Hospital Lic. Adolfo López Mateos, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias y el Hospital de la Universidad Autónoma de Nuevo León, por mencionar solamente a algunos. Nuestro Colegio se complementa con la experiencia y colaboración del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia (CMICA) con los que cada vez en forma más frecuente realizamos actividades académicas en forma conjunta. Un objetivo importante en nuestro Colegio es participar con los grupos organizados de la Pediatría en México,
como la Confederación Nacional de Pediatras en México (CONAPEME), la Asociación Mexicana de Pediatría (AMP) y la Academia Mexicana de Pediatría, con representación significativa en los congresos nacionales e internacionales de Pediatría. No menos importantes son los reconocimientos que ha obtenido nuestro Colegio como sociedad afiliada a la Organización Mundial de Alergia (WAO) y a la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología (SLAAI). Tenemos miembros de nuestro Colegio que han puesto muy en alto el nombre de México en todo el mundo siendo motivo de orgullo tanto para COMPEDIA como para CMICA. Nuestra Revista ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGÍA PEDIÁTRICAS, de gran prestigio internacional y una de las revistas de habla española más consultada, cuenta con 250 mil visitas por internet gracias a los trabajos de investigación clínica, biomédica y epidemiológica, de nuestros miembros de COMPEDIA y de otros grupos académicos que han colaborado en este proyecto. La revista es para todos nuestros miembros y su permanencia depende de sus publicaciones y de sus participaciones en congresos nacionales e internacionales. He revisado cuidadosamente los capítulos de este excelente esfuerzo coordinado por nuestro presidente actual del Colegio, el Dr. José Lozano Sáenz, en donde los que participan en esta magna obra cumplen con el objetivo de difundir la experiencia e información científica más actualizada posible. El Dr. Lozano ha seleccionado con buen criterio a profesionistas de alto nivel académico para cubrir los temas de mayor interés para el pediatra y médico de primer contacto en las enfermedades con alteraciones inmunológicas, buscando nuevamente cumplir con los objetivos principales de nuestra especialidad: la prevención de las enfermedades alérgicas, el diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno de ellas así como de las inmunodeficiencias primarias y las enfermedades autoinmunes. Estos objetivos sólo se pueden lograr con la colaboración de un equipo integrado sobre todo por médicos Pediatras, médicos de primer contacto y todos aquellos profesionistas de la Salud que quieran colaborar en la atención de los pacientes con estas enfermedades. Felicito nuevamente al Dr. Lozano por su iniciativa y a todos los que han colaborado en el desarrollo de esta magnífica obra que será de gran utilidad para la Medicina en México y en el Mundo. DR. JOSÉ GUADALUPE HUERTA LÓPEZ Profesor Titular de Alergia e Inmunología Pediátrica de Postgrado U.N.A.M. México D.F. Fundador del Servicio de Alergia del Instituto Nacional de Pediatría EX presidente de COMPEDIA Ex presidente de CMICA Ex presidente SLAAI EX PRESIDENTE del congreso de WAO FELLOW AAAI, ACAI, EAACI.
INTRODUCCIÓN Estos 27 años de experiencia clínica de COMPEDIA, se han fortalecido con grandes avances y conocimientos en genética, prevención primaria y secundaria, así como en la fisiopatología y reconocimiento de las causas, que han permitido un diagnóstico temprano, con tratamientos basados en evidencias y fuertes grados de recomendación con estudios controlados, consensos y guías tratamiento que son de gran utilidad para el médico. El abordaje de los temas por médicos mexicanos que vivimos la misma problemática latinoamericana, hacen de este libro una obra original pues estas enfermedades son de difícil manejo por las características propias de nuestra población, interviene la genética, medioambiente de países en desarrollo, con pobreza económica y educativa, con carencia en servicios y el contraste de ciudades altamente industrializadas , con contaminación ambiental D.F., Coatzacoalcos, Monterrey, Guadalajara y alta humedad fomentando ácaros , hongos y pólenes caso del Golfo y Sureste de México, y el contraste de climas desérticos de otras ciudades de la República Mexicana. Otro problema que enfrentamos es la falta de programas académicos formales en las facultades de medicina, fenómeno que viven también otros países. Así mismo son pocos los centros formadores de Alergólogos pediatras con reconocimiento universitario para la densidad poblacional afectada por Rinitis alérgica, asma bronquial, urticaria, dermatitis atópica y las complicaciones de estas enfermedades ya que tienen alta prevalencia, impacto social y económico. En la atención de los pacientes tenemos un subdiagnóstico, un tratamiento tardío de los problemas inmunológicos con diagnósticos erróneos de alergia y otros trastornos inmunes con terapéuticas inadecuadas, que complican el pronóstico. La inmunoterapia cumple 100 años y múltiples estudios y meta-análisis han dado la evidencia de prevenir nuevas alergias y asma bronquial. Mejoría en las técnicas de estandarización de los extractos alergénicos, más potencia, seguridad y nuevas formas de aplicación, Acuñándose el término “Vacunación antialérgica” con prevención a largo plazo, consolidándola como un tratamiento basado en evidencias. Hemos avanzado en medicina biológica, uso de anticuerpos monoclonales y bloqueadores de citoquinas, mediadores químicos que han dado un nuevo enfoque al tratamiento evitando el uso de terapias con efectos secundarios, todo esto ha mejorado la sobrevida y un mejor pronóstico evitando secuelas y complicaciones, con mejoría en calidad de vida. Grandes logros en las Inmunodeficiencias primarias , reconociendo causas, diagnósticos y tratamientos específicos, uso adecuado de gamaglobulina, trasplante de médula ósea con mejoría en la sobrevida y mejor pronóstico de estos niños apoyado por el trabajo de la fundación mexicana para el diagnóstico y tratamiento de inmunodeficiencias primarias. Las enfermedades autoinmunes se diagnostican y tratan cada día mejor con inmunomoduladores e inmunosupresores, terapia biológica mejorando la sobrevida de estos pacientes.
Es un orgullo para Compedia y la medicina mexicana haber elaborado este libro por médicos nacionales expertos en estas patologías, esperando sea de gran utilidad y despierte el interés de todos los médicos no especialistas y fortalezca los conocimientos de los alergólogos-inmunólogos en beneficio NUESTROS NIÑOS FUTURO DE MÉXICO.
Con Gran aprecio a los Amigos y Colegas participantes en la publicación Y Todos los socios de COMPEDIA. Su amigo por Siempre Dr. José Santos Lozano Sáenz Presidente Compedia 2014-2015
AGRADECIMIENTOS La alergia e inmunología pediátrica son disciplinas médicas que en México y otros países surgen de una necesidad no resuelta; Ante la alta prevalencia, deterioro a la salud, pobre calidad de vida y el comportamiento especial de la patología inmunológica, tanto en diagnóstico como el tratamiento especial en la edad pediátrica. El proyecto de Compedia de elaborar un libro por los colegiados, fue concebido por la necesidad de tener un texto educativo que cubriera las expectativas de los médicos mexicanos interesados en la patología alérgica, autoinmune, por inmunodeficiencias y el amplio diagnóstico diferencial de todas estas enfermedades. Agradezco a todos los amigos y colegas que participaron en este libro, así como su interés por difundir su experiencia en cada uno de los temas, que por su alta prevalencia fueron seleccionados para que los lectores encuentren en forma práctica y accesible información muy valiosa, producto de la revisión exhaustiva y actualizada, complementada por la academia y entrenamiento de los autores con una visión especial a nuestros pacientes mexicanos. Esperamos que este esfuerzo al reunir a destacados médicos nacionales grandes amigos, con un objetivo primordialmente académico, sea de utilidad para el manejo de estas patologías cada día más desafiantes.
Con gran aprecio y admiración para todos los autores Su amigo por siempre Dr. José Santos Lozano Sáenz Presidente Compedia 2014-2015
ÍNDICE CAPÍTULO 1 25 EPIDEMIOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS Dr. Roberto García Almaraz Dra. Blanca Estela Del Río Navarro Dr. Valente Mérida Palacios CAPÍTULO 2 35 FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA ALÉRGICA Dr. Alejandro Escobar Gutiérrez Dr. Ernesto Onuma Takane Dr. José Antonio Ortega Martell CAPÍTULO 3 47 FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE ASMA EN EL NIÑO Dra. Arsheli Rojas Garrido CAPÍTULO 4 59 RINITIS ALÉRGICA Dra. Aída Inés López García Dr. José Antonio Sacre Hazouri Dr. Héctor Stone Aguilar CAPÍTULO 5 81 RINOSINUSITIS Dra. Enna A. Cossio Ochoa Dr. Roberto de Jesús Ontiveros Castro Dr. Alejandro Escobar Gutiérrez CAPÍTULO 6 99 ASMA EN NIÑOS Dr. Carlos J. Báez Loyola CAPÍTULO 7 115 EDUCACIÓN DEL PACIENTE CON ALERGIA Y ASMA Dra. Med. Sandra N. González Díaz Dr. Carlos J. Báez Loyola Dr. Carlos J. Montiel Castillo CAPÍTULO 8 125 CRISIS DE ASMA O ASMA AGUDA Dr. J. Joel Oyoqui Flores Dra. Blanca del Río Navarro Dr. Carlos G. León Ramírez
CAPÍTULO 9 137 TOS CRÓNICA Dr. José A. Sacre Hazouri Dr. Mario A. Bermejo Guevara Dr. José S. Lozano Sáenz CAPÍTULO 10 161 OBSTRUCCIÓN NASAL CRÓNICA Dr. Dante D. Hernández Colín Dra. Ana luisa López González Dr. José A. Sacre Hazouri Dra. Aurora Meza Morales CAPÍTULO 11 171 CONJUNTIVITIS ALÉRGICA Dr. Rafael Díaz Maraboto. Dr. Roberto Alfonso González Galván CAPÍTULO 12 181 URTICARIA AGUDA Dra. Desireé Erlinda S. Larenas Linnemann Dr. Miguel Medina Ávalos Dr. Juan Ignacio Salgado Gama CAPÍTULO 13 195 URTICARIA CRÓNICA EN PEDIATRÍA Dra. Desireé Erlinda S. Larenas Linnemann Dra. Ma. Isabel Rojo Gutiérrez Dr. Fernando Iduñate Palacios CAPÍTULO 14 211 DERMATITIS ATÓPICA Dr. Juan José Luis Sienra Monge Dr. Alberto José Escalante Domínguez. Dr. Jaime Mariano Del Río Chivardi CAPÍTULO 15 225 ALERGIA ALIMENTARIA Dra. Alejandra Medina Hernández Dr. Héctor Leonardo Moreno Gardea Dra. Blanca María del Refugio Morfín Maciel CAPÍTULO 16 239 ALERGIA A LAS PROTEÍNAS DE LA LECHE DE VACA Dra. Diana Leticia Aguirre Ramírez Dra. Rosa Martha Covarrubias Carrillo Dra. Rosa Elena Huerta Hernández
CAPÍTULO 17 255 ALERGIA A MEDICAMENTOS Dra. Margarita Ortega Cisneros Dra. Noemi Gómez Hernández Dr. Carlos Torres Lozano Dra. Rosa María Cortés Grimaldo CAPÍTULO 18 279 ENFERMEDAD RESPIRATORIA EXACERBADA POR ASPIRINA Dra. María de la Luz H. García Cruz Dr. Fernando Ramírez Jiménez Dr. Gandhi Fernando Pavón Romero Dr. Luis Manuel Terán Juárez CAPÍTULO 19 293 ALERGIA A LÁTEX Dra. Socorro Orozco Martínez Dra. María de la Luz H. García Cruz Dra. Ma. De los Ángeles Juan Pineda Dr. David A. Mendoza Hernández CAPÍTULO 20 313 ANAFILAXIA Dra. Adriana Elizabeth Peña Rued CAPÍTULO 21 323 ALERGIA A LA PICADURA DE HIMENÓPTEROS Dr. Alfredo Arias Cruz Dr. Francisco Pablo Navarrete Suárez CAPÍTULO 22 329 ENFERMEDADES AUTOINMUNES ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL 330 Dr. José Alonso Gutiérrez Hernández GRANULOMATOSIS DE WEGENER 337 Dr. Saúl Oswaldo Lugo Reyes LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO 341 Dr. Francisco Eduardo Rivas Larrauri SÍNDROME CHURG-STRAUSS 351 Dr. Saúl Oswaldo Lugo Reyes TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES CON GAMMAGLOBULINA 355 Dra. Beatriz Yanet Gaxiola Arredondo Dr. Víctor Manuel Hernández Bautista
CAPÍTULO 23 367 INMUNOEFICIENCIAS PRIMARIAS Dra. Med. Ma. del Carmen Zárate Hernández Dra. Med. Sara Espinosa Padilla Dr. Francisco Javier Espinosa Rosales Dra. Aide Tamara Staines Boone.
CAPÍTULO 24 387 USO DE INMUNOGLOBULINA HUMANA Dr. Marco Núñez Velázquez Dra. Ma. Dolores Mogíca Martínez Dra. Julia I. Méndez León CAPÍTULO 25 403 NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD Dr. Gerardo T. López Pérez Dr. Luis Carlos Cruz Sánchez CAPÍTULO 26 423 DIAGNÓSTICO DE ALERGIA E INMUNOTERAPIA (ESPECÍFICA) CON ALÉRGENOS Dr. Noel Rodríguez Pérez Dr. Joel Oyoqui Flores Dr. Héctor Stone Aguilar Dr. José Antonio Ortega Martell CAPITULO 27 441 ANGIOEDEMA HEREDITARIO EN NIÑOS Dra. Sandra Agustina Nieto Martínez
EPIDEMIOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS Dr. Roberto García Almaraz Dra. Blanca Estela Del Río Navarro Dr. Valente Mérida Palacio
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EPIDEMIOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS A pesar de los avances en el conocimiento del asma bronquial (AB), rinitis/ rinoconjuntivitis alérgica (RA) y dermatitis atópica(DA), alergia a alimentos, urticaria / angioedema y anafilaxia y de contar mejores recursos terapéuticos, diversos estudios epidemiológicos han mostrado un incremento de la frecuencia de estas enfermedades llamadas también atópicas, principalmente en la edad pediátrica provocando un gran impacto en la salud pública y en la economía, afectando de forma importante la calidad de vida, por su carácter crónico y recurrente, dando lugar a que se defina todo esto como una “epidemia alérgica”.
Durante los últimos 50 años ha ocurrido un incremento en la prevalencia de estos padecimientos observándose una transición epidemiológica, anteriormente aparecían las alergias respiratorias (AB y RA) entre las poblaciones con más altos ingresos, actualmente se aprecia que también afectan a las clases medias y a las de más bajos ingresos, siguiendo un patrón similar tanto las alergias respiratorias como la dermatitis atópica afectando con mayor frecuencia a poblaciones urbanas. La alergia alimentaria se está convirtiendo también en una enfermedad cada vez más prevalente en países occidentalizados, esta segunda ola de la llamada epidemia alérgica está provocando una enorme carga a los servicios de salud, este incremento de alergia a alimentos en niños y adolescentes va de la mano con un incremento de casos de anafilaxia. Una disminución de la diversidad microbiana ha sido propuesta desde fines del siglo pasado como una de las posibles causas de esta epidemia alérgica. Esta área de la hipótesis de la higiene ha sido definida como hipótesis de la biodiversidad se apoya en que: a) las alergias respiratorias están inversamente relacionadas con el número de infecciones causadas por alimentos, b) una baja diversidad de flora intestinal se asocia con mayor frecuencia a DA a los 18 meses de edad, c) la posibilidad de desarrollar asma entre niños que conviven con animales de granja está inversamente relacionada con la exposición a bacterias y hongos de su ambiente. Estudios recientes han mostrado que una reducida diversidad de alimentos que se ingieren durante el primer año de vida está asociada a una sensibilización atópica y posterior desarrollo de una enfermedad alérgica en la infancia, de tal manera que una suficiente carga antigénica durante la infancia temprana a través de los alimentos y las infecciones son una forma adecuada de educar al sistema inmune en la prevención de las enfermedades alérgicas. Este conocimiento constituye la base para identificar diversos factores protectores y de riesgo para desarrollar las enfermedades alérgicas, se piensa que estos factores interactúan entre ellos, potenciando o reduciendo el riesgo de desarrollar la enfermedad, este conocimiento permitirá en un futuro establecer medidas de prevención primaria y secundaria con el fin de tratar de revertir esta tendencia creciente de la epidemia alérgica. (1,2) Las enfermedades atópicas son complejas, de rasgos poligénicos e implican una compleja interacción entre la genética y el medio ambiente, existe la evidencia de que hasta el 80% de los casos de enfermedades atópicas pueden ser heredadas, los genes involucrados pueden ser epigenéticamente modificados por variables tales como: exposiciones ambientales (dieta, bacterias, virus, contacto con animales, contaminación, humo de cigarro) y el microbioma. Los estudios de la genética nos dan una idea del papel de los casi 100 genes candidatos y de algunos polimorfismos que determinan la susceptibilidad a las enfermedades atópicas , los fenotipos y subfenotipos, la severidad de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y la historia natural de la enfermedad. Sin embargo el
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conocimiento actual todavía no permite predecir cómo y de qué forma las variaciones genéticas interactúan con el ambiente para determinar la patogénesis de estas enfermedades, Se cree que podría estar relacionado con algunos cambios celulares estructurales genéticamente determinados a nivel de epitelios y mucosas y con la función del sistema inmune innato. (3, 6,7) La exposición ambiental que ocurre en el humano durante los primeros 1000 días desde la concepción se considera fundamental en el desarrollo del equilibrio del estado de salud y enfermedad, e influye en el desarrollo de las enfermedades crónicas, esta hipótesis es aplicable a las enfermedades alérgicas, de tal modo que analizaremos diversos factores perinatales y durante la fase temprana de la infancia que se consideran decisivos en el desarrollo de estas enfermedades. (7,8, 9) La exposición a alérgenos del medio ambiente o del hogar es uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades alérgicas, la sensibilización con la consiguiente formación de anticuerpos IgE a proteínas extrañas en el ambiente está presente hasta en el 40% de la población, esta sensibilización está fuertemente asociada con exposición a proteínas derivadas de pólenes, hongos, ácaros, cucarachas, mascotas y alimentos y en el caso de las enfermedades atópicas existe una fuerte asociación entre exposiciónsensibilización-enfermedad. (4, 5) Otros alérgenos, tales como alimentos, pueden jugar cierto papel en la DA, y son causa de alergias alimentarias con manifestaciones en forma de síndromes orales, gastrointestinales o urticarias y anafilaxia, La alergia a alimentos con sus diversas expresiones clínicas es el primer paso de la llamada marcha atópica, durante mucho tiempo se pensó que la prevención de los alérgenos de los alimentos durante el embarazo, la lactancia y la infancia prevenían el desarrollo de enfermedades alérgicas, quizá con la idea de que la sensibilización alérgica ocurría en el tracto digestivo, todo ello estuvo en boga durante los 1970´s a 1990´s época durante las cuales de la mano con el retraso de los alimentos sólidos (ablactación tardía) se incrementó la frecuencia de enfermedades atópicas, hoy se sabe que la respuesta inmune para el desarrollo de tolerancia oral requiere de la presencia de alérgenos alimentarios, otros factores que facilitan esto es el microbioma y factores inmunomoduladores presentes en la saliva y en la leche materna, algunas evidencias señalan que la sensibilización alérgica ocurre también por vía cutánea. ( 26 ) El nacimiento por cesárea puede incrementar el riesgo de enfermedad alérgica, se piensa que esto podría ser explicado por la falta de exposición a los microbios presentes en el canal del parto, lo cual afectaría la colonización del intestino (microbioma) y el desarrollo del sistema inmune, diversos estudios en niños nacidos por cesárea muestran mayor riesgo de DA (eczema), sensibilización y alergia a alimentos y asma. (8,10) Algunas evidencias recientes relacionan el asma y las enfermedades atópicas con la función y composición del microbioma humano, la capacidad que tienen estos microorganismos de interactuar con el humano ha sido estudiada mediante el desarrollo de recientes tecnologías que identifican a los microbios y sus productos y permiten detectar diferencias en los microbios de los niños que desarrollaran sensibilización alérgica sin dejar de considerar otros factores tales como: forma de nacimiento, dieta, alimentación al seno materno, uso de antibióticos, y otros factores ambientales que pueden afectar el microbioma del niño y la madre, éste es todavía un campo de investigación nuevo con grandes expectativas en la prevención y tratamiento de las enfermedades alérgicas en donde existe una disfunción del sistema inmune adaptativo. (4, 5, 8,12)
La Academia Americana de Pediatría recomienda la alimentación con seno materno por un año y exclusiva los primeros 4- 6 meses con suplemento de vitamina D, y cuando no es posible se recomienda el empleo de fórmulas hipoalergénicas, varias publicaciones han analizado diferentes características de esta forma de alimentación incluyendo: duración, dieta materna durante la lactancia, edad de ablactación. Los mecanismos por los cuales la alimentación al seno materno puede promover o proteger son: modificando la composición
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del microbioma intestinal y favoreciendo el desarrollo del sistema inmune, presencia de linfocitos T y B, IgA secretora, citocinas inmunomoduladoras y antiinflamatorias también puede disminuir el riesgo del niño de tener infecciones respiratorias a través de trasferencia de anticuerpos o afectando el ingreso de nutrientes como vitamina D durante la infancia, sin embargo los resultados no son concluyentes ni en DA, ni AB ni sensibilización alérgica. (8, 26 ) El papel de la vitamina D ha sido estudiado recientemente, hay receptores de vitamina D en las células del sistema inmune, reconociéndose un efecto inmunomodulador, a nivel de la inmunidad innata actúan inhibiendo la expresión de los TLR (toll- like receptor) inhibiendo la producción de citocinas pro inflamatorias e induciendo la síntesis de péptidos antimicrobianos, también tiene efectos sobre la inmunidad adaptativa afectando la activación de células T, y la función de las células presentadoras de antígeno y reduciendo la secreción de citocinas Th1, menos claros y contradictorios son los efectos sobre Th2. Existe una significativa asociación entre deficiencia de vitamina D e infecciones respiratorias, se sabe que la causa más común de exacerbación asmática es la infección por rinovirus, y el uso de suplemento de vitamina D y el empleo de esteroides inhalados reducen el riesgo de exacerbación por infección respiratoria viral. La prevalencia de hipovitaminosis D y asma es alta en países industrializados y del mundo occidental, lo cual depende de varios factores: climas fríos, permanecer mayor tiempo dentro del hogar, sobrepeso y obesidad y menos ejercicio en ambientes exteriores, color de la piel, latitud del lugar de residencia, hábitos alimentarios. El reciente incremento en la alergia a alimentos parece estar asociada a deficiencia de vitamina D incluso en la madre durante la gestación lo cual puede favorecer la sensibilización temprana por inmadurez del sistema inmune, por los anterior se recomienda un suplemento de vitamina D desde el embarazo para mantener la función del sistema inmune incluso a largo plazo. (8,11) Numerosos estudios han reportado que la exposición prenatal y temprana a mamíferos, o ambientes de granja, incluyendo perro, gato, bovinos está inversamente relacionada con el desarrollo de alergia en niños, incluso existe evidencia de algún efecto protector, esta asociación ha sido reportada en relación con sensibilización atópica, IgE total y enfermedades atópicas, se considera que esta exposición está relacionada con el impacto que tienen los animales con la población microbiana de la piel, tracto respiratorio y gastrointestinal, es decir la hipótesis de la higiene-microbioma ( hipótesis del microbioma disbiótico ). (8,12) El uso de antibióticos y paracetamol durante el embarazo y el primer año de vida, se consideran un factor de riesgo para el desarrollo de las enfermedades alérgicas, este hecho se ha dado en forma paralela con el incremento en la prevalencia de estas enfermedades, uno de los mecanismos es la disminución de la duración y del número de infecciones bacterianas y el otro es el efecto sobre el sistema inmune causados por las alteraciones en la flora intestinal resultante del uso de los antibióticos. (8) Las Infecciones virales son la etiología primaria de las sibilancias en niños, cerca de la mitad de los niños habrá tenido al menos un episodio antes de los 6 años, el virus sincicial respiratorio (VSR) y el rinovirus (RV) son los más comunes asociados a bronquiolitis, existe una asociación entre la bronquiolitis en el primer año y el desarrollo de asma, una tercera parte de los niños con historia de asma materna desarrollaran asma. El VSR tiene la capacidad de provocar cambios agudos y crónicos en el epitelio de las vías aéreas, producir precursores de citocinas y cambios inmunomoduladores compatibles con un fenotipo asmático, el RV en condiciones normales provoca un cuadro de catarro común o infección de vías áreas superiores, sin embargo si el individuo es alérgico el RV es capaz de provocar una crisis asmática. (4,5) Se ha demostrado que diversas substancias irritantes y contaminantes ambientales desencadenan sibilancias y exacerban los síntomas de asma, sin embargo el impacto de la exposición a contaminantes en etapas tempranas de la vida no se ha aclarado. La exposición al humo del cigarro es uno de los más estudiados, sin embargo los resultados de los estudios relacionados con las enfermedades atópicas no es concluyente, un meta análisis
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reporta que el tabaquismo en los padres está asociado con mayor frecuencia de infecciones respiratorias agudas bajas en la infancia y a exacerbaciones de los cuadros de sibilancias y asma. (4, 5)
La contaminación del aire relacionada con el tráfico, ha crecido en forma paralela con el crecimiento del tráfico vehicular, los contaminantes son una mezcla compleja de sustancias inhaladas como : monóxido de carbono, óxido de nitrógeno, benceno, dióxido de sulfuro, ozono y material particulado, este último es un derivado de la combustión de diésel, cuya exposición puede exacerbar síntomas de asma en pacientes con enfermedad ya establecida, disminuir las pruebas de función pulmonar, aumentar las tasas de hospitalización, aumentan la inflamación alérgica e inducir una respuesta Th2. (4,5,8) Tanto la prevalencia del asma como el sobrepeso y obesidad han crecido en forma paralela y se ha sugerido una posible asociación, es probable que el desarrollo de ambas esté determinado en etapas tempranas de la vida, esta asociación es de origen reciente y pudiera estar relacionada con cambios en el estilo de vida y la alimentación , por un lado, factores mecánicos en el sobrepeso que promueven los síntomas de asma o el reflujo gastroesofágico por obesidad puede inducir o desencadenar asma, parece ser que la ganancia de peso antecede al asma y la pérdida de peso tiende a mejor la función pulmonar. (4 ) Diversos estudios han evaluado la ingesta de frutas, vegetales, cereales, almidones, ácidos grasos, vitaminas A, C, D, E, minerales (magnesio, cobre, zinc, selenio,) folatos, antioxidantes, recientemente se ha publicado las recomendaciones para el uso preventivo de probióticos en embarazadas, durante la lactancia materna incluso en los niños desde el nacimiento para reducir el riesgo de DA. (4)
EPIDEMIOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL A partir de la década de los 1960´s se ha observado un incremento en la prevalencia, hospitalizaciones y mortalidad por Asma principalmente en la población pediátrica, en el Reino Unido se duplico la prevalencia entre 1965 y 1989,en Estados Unidos se incrementó de 3% a 5.4% de 1980 a 2003 , En Australia en 1964 se reporta 19% de niños con asma y/ o sibilancias en los primeros 7 años de vida y en 1990 se incrementó a 46%,sin embargo ninguno de los estudios anteriores utiliza una definición estandarizada de asma ,ni emplean la misma metodología de tal forma que no pueden ser comprables en tiempo ni espacio. ( 4 ) La mejor información de que disponemos actualmente acerca de la Prevalencia de las enfermedades atópicas se generó en el Estudio Internacional de Asma y Enfermedades Alérgicas en la Infancia (ISAAC). En donde se utilizó un cuestionario validado, estandarizado y traducido a más de 50 lenguas de manera que la información obtenida fuera comparable en todas las poblaciones, La Fase Uno se llevó cabo entre 1992-1996, participaron 156 centros en 56 países de los 5 continentes y se incluyeron más de 700, 000 niños y adolescentes, En el grupo de edad de 6-7 años, se informaron prevalencias de Asma desde 4,1% hasta 32,1 % con cifras más bajas en India, Indonesia, Irán y Malasia y tasas más altas en Australia, Brasil, Costa Rica, Nueva Zelanda y Panamá , en el grupo de 13-14 años desde 2.1%- en Albania, China, Grecia, Georgia, Indonesia, Rumania y Rusia a 32,2 % en Australia, Nueva Zelanda, República de Irlanda y el Reino Unido. 10 años más tarde (2002-2004) dentro de la Fase Tres B del mismo ISAAC participaron 245 centros en más de 100 países y cerca de 1, 200,000 niños y adolescentes, la prevalencia mundial promedio de asma bronquial fue de 14.1% reportándose variaciones que van desde 0.8% en China hasta 32.6% en Nueva Zelanda en los adolescentes de 13-14 años, y de 2.4% en la India a 37.6% en Costa Rica en el grupo de 6-7 años, siendo la prevalencia promedio mundial de 11.5%, en Latinoamérica la prevalencia promedio fue 17.3% en el grupo de 6-7 años y 15.9% en el grupo de 13-14 años.
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En la República Mexicana, la prevalencia promedio de asma bronquial en el grupo de 6-7 años fue de 8%, con rangos de 3.6% en un centro del Distrito Federal hasta 12.7% en Mérida. En el grupo de 13-14 años la prevalencia promedio fue de 8.7%, con rangos de 3.9% en un centro del Distrito Federal y 14.4% en Cd Victoria Tamaulipas. (2, 13,14) Estos estudios han permitido tener una imagen global detectándose amplias variaciones en la prevalencia hasta 20 veces, aun entre centros cercanos, mismos países, e incluso entre ciudades próximas, en personas con el mismo fondo genético, lo que sugiere que los factores ambientales pueden ser importantes en la determinación en la expresión de la enfermedad. (2) La mortalidad anual por asma no parece correlacionarse con la prevalencia, en algunos países se ha estabilizado o ha disminuido quizá aunada con la recomendación de uso de esteroides inhalados y a la aplicación de guías de práctica clínica nacionales e internacionales, el asma es la 3ª causa de hospitalización en Estados Unidos Americanos y ha permanecido constante en el orden de 500,000 casos, la mayoría de las muertes y hospitalizaciones son evitables. (13 )
EPIDEMIOLOGÍA DE RINITIS ALÉRGICA Es la forma más frecuente de enfermedad atópica, la Organización Mundial de la Salud estima que 400 millones de personas tienen esta afección, en EUA tiene una prevalencia de 3-19% , el 80% de los casos se presentan antes de los 20 años, y genera enormes costos directos e indirectos: 16.7 millones de consultas, 3.5 millones de días de ausentismo laboral, 2 millones de días de ausentismo escolar, gasto de 11.5 billones de pesos, hasta 40% de los pacientes con RA tienen AB, y en más del 80% de los que tienen AB tienen además RA, otras comorbilidades asociadas a la RA son: sinusitis, pólipos nasales, infecciones de vías aéreas, otitis media con derrame, y cerca del 90% tienen diversas alteraciones del sueño que afectan la calidad de vida como somnolencia diurna, despertares nocturnos, trastornos respiratorios del sueño (apnea-hipopnea) ronquido, disminución de las funciones cognitivas, déficit de atención y dificultades en el aprendizaje. (15) En la Fase Uno del ISAAC, la prevalencia de la rinitis y rinoconjuntivitis alérgica mostró variaciones desde 0,8 % a 14,9 % en los niños de 6 -7 años y del 1,4 % - 39,7 % en el 13-14 años de edad. En la Fase Tres B, a nivel mundial la prevalencia promedio de rinoconjuntivitis alérgica fue de 16% en los adolescentes de 13-14 años con amplias variaciones que van desde 1% en la India hasta 45.1% en Paraguay. En los niños de 6-7 años la: prevalencia promedio fue 9.1%, la prevalencia promedio en latinoamérica fue 13.5% en el grupo de 6-7 años y 18.9% en el grupo de 13-14 años. En México la prevalencia promedio de rinoconjuntivitis alérgica en el grupo de 6-7 años fue 12.1% (7.3% en Cd Victoria y Toluca y 18.3% en un centro del Distrito Federal) y en el grupo de 13-14 años la prevalencia promedio fue 17.6%, (con rangos de 11.5. % en Toluca y 28.8% en Mexicali). (16)
EPIDEMIOLOGÍA DE LA DERMATITIS ATÓPICA Se estima que la incidencia de DA se ha incrementado de 2-3 veces en los países industrializados durante las últimas 3 décadas, habitualmente se presenta durante la infancia temprana, cerca de la mitad de los casos se presentan antes de los 6 meses de vida, el 65% en el primera año y el 80% antes de los 5 años de edad. La prevalencia es baja en áreas rurales y no todos los casos tienen sensibilización mediada por IgE, la mitad de los
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niños que inician en los primeros meses tienen sensibilización a los 2 años . En la Fase Uno del ISAAC, se observó que la prevalencia de DA o eczema atópico fue similar en ambos grupos de edad, de menos de 2 % a más de 16 % y de menos de 1 % a más de 17 % en los grupos de 6 - 7 y 13 - 14 años respectivamente. En la Fase Tres B, La prevalencia mundial varía desde 0,2 % en China a 24,6% en Colombia. La prevalencia mundial promedio de 7.9% en el grupo de 6-7 años y de 7.3% en el grupo de 13-14 años, en Latinoamérica fue 10% y 8.3% en los grupos de 6-7 y 13-14 años respectivamente. En México se encontró una prevalencia promedio de 6% con rangos de 2.3% (Ciudad Victoria) a 8.8% (en un centro del Distrito Federal), en los niños de 6-7 años, en el grupo de 13-14 años los rangos de prevalencia actual fueron de 2.8% en Mexicali a 8.5% en un centro del Distrito Federal, con un promedio de 5.2%, en los adolescentes de 13-14 años. (17,18)
EPIDEMIOLOGÍA DE LA ALERGIA A ALIMENTOS Se estima que entre 220-520 millones de personas sufren alergia a alimentos a nivel mundial, el más alto pico de prevalencia ocurre en el 1er año de vida, genera perdida de días laborales en los padres y enormes gastos en salud, afectando de forma importante la calidad de vida. Es motivo de preocupación para los padres pues algunas reacciones ponen en peligro la vida (anafilaxia), en los años 1980´s mediante encuestas telefónica 30% las madre reportaron que alguien de su familia tenía alergia a alimentos, en la década de 1990´s se reportó de 12.4%-25% sin embargo sólo en 1.5%-3.5%, se confirmó con un reto positivo, con lo cual se considera que muchas reacciones adversas a alimentos se confunden con alergias. En EUA la leche es el alimento más común, seguido de pescado y cacahuate, de acuerdo al Estudio Nacional de Salud y Nutrición (NHANES), se encontró una prevalencia de 6.5% entre 2007-2010, en Canadá se estimó una prevalencia de 7.1% en niños encontrándose la leche en primer lugar seguido de cacahuate y nuez, un meta-análisis europeo reportas una prevalencia de 5.9% entre 2000-2012, los anteriores estudios evalúan la prevalencia mediante un auto cuestionario. En otro estudio objetivo para evaluar la prevalencia se determinó niveles de IgE específica encontró 7.6% a cacahuate, 5.9% a camarón, 4.8% a leche en población general y en niños de más de 5 años 21% leche 14.2% huevo y 6.8% cacahuate. En principal impacto de la alergia a alimentos es la anafilaxia, en Reino Unido ocurrieron 5-36 hospitalizaciones por millón de habitantes entre 1990-2014, en Australia, 8.8% por año entre 1994-2004, en EUA 3.8 por 1000 hospitalizaciones, 100,000 casos por año, la mortalidad es de 1% de los casos, la mayoría de estos episodios son prevenibles. La prueba diagnóstica de certeza una vez que existe la sospecha o la evidencia de sensibilización es realizar una prueba de provocación (reto), excepto en los casos de anafilaxia. También es importante conocer la historia natural de estas enfermedades para saber cuándo es conveniente reintroducir el alimento causante de los síntomas. (19, 20,21)
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EPIDEMIOLOGÍA DE LA ANAFILAXIA Es difícil determinar la epidemiología de la anafilaxia, debido a las inconsistencias en la definición, por los sub reportes y por el sub diagnóstico lo cual complica que se evalué de forma segura su frecuencia e impacto. La incidencia en estudios poblacionales estima que hay entre 80-120 casos por cada millón de habitantes, afectando al 0.05-2% de la población en algún momento de su vida. Entre las causas más comunes se encuentran las reacciones alérgicas IgE mediadas: alimentos (leche, huevo, pescado, mariscos, trigo, cacahuate) en los niños y los medicamentos (penicilinas y antiinflamatorios no esteroideos y picadura de himenópteros en los adultos), la incidencia de anafilaxia por penicilina se estima en 1-5 casos por cada 10,000 tratamientos y la alergia a picadura a himenópteros en 3% de total de picaduras en los adultos y el 1% de los niños. También existen reacciones anafilactoides (no IgE mediadas) por medios de contraste, ejercicio y otros medicamentos. Evaluar el riesgo de anafilaxia severa es aún más difícil, sin embargo la presencia de asma y enfermedad cardiovascular subyacente son factores de riesgo para el desarrollo de casos fatales, así mismo el retraso en la atención médica y en la administración de epinefrina son principales factores de riesgo evitables para casos fatales. (22, 23, 24)
EPIDEMIOLOGÍA DE LA URTICARIA Y ANGIOEDEMA Son un problema frecuente, en la forma aguda se estima una prevalencia de 20%, en niños se asocian a infecciones virales (80%), un 10 % se asocia a medicamentos y 10% a alimentos, tienden a resolverse entre 3-7 días. Las formas crónicas son más comunes en adultos, la mayoría de los casos se presentan en mujeres, si bien la mayoría no ponen en peligro la vida afectan de forma importante la calidad de vida, tienen una prevalencia de 0.05-0.5%, se encuentran auto anticuerpos entre el 30-50% de todos los casos que se consideraban idiopáticos, a la urticaria física le corresponden 20-30% de los casos, alrededor de la mitad de los casos se exacerban por reacciones pseudoalérgicas, alimentos, enfermedades inflamatorias e infecciones.(22,25)
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BIBLIOGRAFÍA 1. Matricardi PM Epidemiology and Risk Factors. Global Atlas of Allergy EAACI 2014 Section B 112-14. 2. International Study of Asthma and Allergies in Childhood. Worldwide variations in the prevalence of asthma symptoms: the international of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Eur Resp J 1998, 12:315-35 3. Ortiz RA, Barnes KC Genetics of Allergic Diseases Inmunol Allergy Clin N Am 35(2015)19-44 4. Waltrayd E, Markus JE von Mutius E. The Asthma Epidemic N Engl J Med 2006; 355; 2226-35 5. Gaffin JM, Kanchongkittiphon W. and Phipatanakut W. Perinatal and Early Childhood Environmental Factors influencing Allergic Asthma Inmunopathogenesis Int Inmunopharmacol 2014 September,22(1):21-30. 6. Weidinger S Genetics of Allergy Global Atlas of Allergy EAACI (2014) 98-100 7. Chinthrajah RS, Vu K, Tavassoli M and Nadeau KC Epigenetics of Allergy EAACI (2014) 101-103 8. Wegienka G, Zorratti E Johnson Ch. C The role of the Early-Life Environmental in the Development of Allergic Disease Inmunol Allergy Clin N Am 35 (2015) 1-17 9. Peters JL, Boynton-Jarret R, Sandel M. Prenatal environmental factors influencing IgE levels, atopy and early asthma. Curr Opin Allergy Clin Inmunol 2013; 13(2). 187-92 10. Bager P.Wohlfahrt J, Westergaad T. Cesarean Delivery and risk of atopy and allergic disease meta-analyses. Clin Exp Allergy 2008, 38 (4) 634-42 11. Hoxha M,Zoto M,Deda L Vyshka G. Vitamin D and its Role as a Protective Factor in Allergy Int Schol Research Not. Vol 2014. 12. Von Mutius E. The Role of Microbioma Global Atlas of Allergy EAACI (2014)146-148. 13. Holgate ST, Canonica GW, Baena-Cagnani C, Casale TB. Asthma WAO White Book of Allergy (2011) 34-38 14. Lai CKW, Beasley R, Crane J, Foliaki S, Shah J, Weiland S, and the ISAAC Phase Three Study Group. Global variation in the prevalence and severity of asthma symptoms: Phase Three of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Thorax 2009; 64: 476–483. 15. Pawankar RS Sanchez-Borges M, Bonini S and Kaliner MA. Allergic Rhinitis, Allergic Conjunctivitis and Rhinosinusitis. WAO White Book of Allergy (2011)27-30 16. Aït-Khaled N, Pearce N, Anderson HR, Ellwood P, Montefort S, Shah J, and the ISAAC Phase Three Study Group. Global map of the prevalence of symptoms of rhinoconjunctivitis in children: The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three. Allergy 2009; 64: 123–148. 17. Odhiambo J, Williams H, Clayton T, Robertson C, Asher MI, and the ISAAC Phase Three Study group. Global variations in prevalence of eczema symptoms in children from ISAAC Phase Three J Allergy Clin Immunol. Dec 2009; 124(6):1251-8.
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FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA ALÉRGICA Dr. Alejandro Escobar Gutiérrez Dr. Ernesto Onuma Takane Dr. José Antonio Ortega Martell
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INTRODUCCIÓN Aunque cada enfermedad alérgica tiene sus propias bases fisiopatogénicas, que no sólo involucran al sistema inmunológico, podemos decir de una manera general y para una comprensión más sencilla que existen conceptos comunes a todas ellas. Para entender que sucede en las enfermedades alérgicas, debemos entender que esta respuesta es parte de un mecanismo relacionado con nuestro sistema inmunológico y para esto es útil recordar algunos conceptos básicos.
FORMAS DE INMUNIDAD La inmunidad es el estado fisiológico en el cual un organismo se encuentra exento de enfermedad y en especial de enfermedades infecciosas.(1) Existen 3 formas de inmunidad: la inmunidad constitutiva, inmunidad innata e inmunidad adquirida. La inmunidad constitutiva está formada por los epitelios en piel y en mucosas que forman una barrera natural contra la invasión de microorganismos patógenos y otros agentes nocivos. No requiere ser inducida, siempre se encuentra activa en forma inmediata, pero no es específica y no deja memoria. La inmunidad innata sí requiere activarse y actúa en minutos a horas después de encontrarse con el estímulo, pero también es inespecífica y tampoco deja memoria. Buenos ejemplos de la inmunidad innata son la fagocitosis y la activación del sistema del complemento. La inmunidad adquirida requiere ser activada, tarda días o semanas en responder pero es altamente específica y una vez establecida deja memoria permanente que permite hacer respuestas cada vez más rápidas y más intensas hacia el antígeno que la desencadenó, ya que en esta forma de inmunidad participan linfocitos T y linfocitos B que pueden quedar pre-activados (linfocitos de memoria) y cada vez más específicos hacia el antígeno. Las tres formas de inmunidad se complementan y funcionan en forma coordinada y secuencial. (1)
FORMAS DE INMUNIDAD CONSTITUTIVA
INNATA
ADQUIRIDA
No inducida
Inducida
Inducida
Inespecífica
Inespecífica
Específica
No memoria
No memoria
Si memoria
Inmediata
Minutos – Horas
Días - Semanas
Barreras Naturales
Fagocitosis, Complemento
Linfocitos T, B anticuerpos
RESPUESTA INMUNOLÓGICA De estas formas de inmunidad la constitutiva no requiere ser inducida para activarse por lo que sólo las formas innata y adquirida se pueden considerar realmente una forma de respuesta inmunológica ante un estímulo. La inmunidad innata se activa gracias a patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) o asociados a daño tisular (DAMPs), en cambio la inmunidad adquirida se activa por antígenos, frecuentemente proteicos o glicoproteicos, o lipoproteínas, o fosfolípidos o biomoléculas más complejas como el material nucleico (DNA o RNA). En ambas formas de inmunidad participan tanto células como substancias (moléculas) que se producen en respuesta a esos diferentes estímulos (Figura 1).
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RESPUESTA INNATA La activación del sistema del complemento puede formar opsoninas (C3b, C4b) para mejorar la fagocitosis, anafilotoxinas (C5a, C3a, C4a) para atraer a células inflamatorias como fagocitos (neutrófilos y macrófagos) o activar a células cebadas para que liberen citocinas y mediadores químicos proinflamatorios; o destruir directamente las paredes de algunos microorganismos uniendo varios fragmentos (C5b6789n) (Figura 2). Los fagocitos pueden reconocer PAMPs a través de receptores tipo Toll y activarse liberando citocinas que favorezcan la respuesta inflamatoria. Como consecuencia del daño tisular, las células epiteliales también pueden producir citocinas que activen a las células innatas linfoides y éstas contribuir con mayor cantidad de citocinas y señales proinflamatorias. (2)
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RESPUESTA ADQUIRIDA Esta forma de respuesta depende de una célula presentadora de antígenos (CPA) que atrape al antígeno en la periferia (piel o mucosas), lo fragmente y coloque uno de estos fragmentos en una molécula de histocompatibilidad (MHC) y viaje a los ganglios linfáticos cercanos para presentarlo en su membrana a los linfocitos T cooperadores (Th) (Figura 3). El linfocito Th que tenga el receptor adecuado para reconocer al epitopo antigénico se activará y dependiendo del tipo de antígeno que se trate, la forma en la que se presente y las citocinas y señales que existan en el microambiente, dirigirá una respuesta celular con linfocitos T citotóxicos (Tc) o una respuesta humoral con linfocitos B. Para producir anticuerpos en gran cantidad, los linfocitos B activos se transforman en células con mayor capacidad metabólica (células plasmáticas) y dependiendo de las citocinas y señales del linfocito Th y del microambiente, producirán IgM, IgD, IgG, IgA o IgE. La respuesta es altamente específica porque sólo pueden participar en ella los linfocitos (Th, Tc, B) que tengan un receptor específico (TCR, BCR) hacia el epitopo antigénico y las inmunoglobulinas que se producen (sin importar el tipo que sea) también tienen un sitio de unión (Fab) específico para este mismo epitopo. A esta respuesta se le llama también adaptativa porque con la activación y proliferación de estos linfocitos, también van aumentando progresivamente la afinidad y la especificidad tanto de sus receptores como de las inmunoglobulinas que reconocen al epitopo antigénico. (3)
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RESPUESTA ALÉRGICA En la respuesta alérgica la inmunidad innata se activa a través de PAMPs contenidos en los alérgenos estimulando un ambiente proinflamatorio. Las células presentadoras de antígenos presentan epitopos alergénicos hacia los linfocitos Th orientándolos a través de citocinas y señales moleculares a diferenciarse en tipo 2 (Th2) (Figura 4). Estos linfocitos Th2 producen diferentes citocinas (IL-4, IL-13) y también señales moleculares (CD40 ligando) que ayudan al linfocito B para activarse, transformarse en célula plasmática y producir IgE en gran escala. Esta IgE se une a sus receptores (FceR) en diferentes células, como las células cebadas y los eosinófilos, preparándolas para activarse cuando se vuelven a encontrar al alérgeno. La respuesta alérgica depende de la predisposición genética heredada(4) (Tabla 1 y Tabla 2), la interacción de factores ambientales sobre la expresión de ciertos genes (Epigenética), y de las fallas en los mecanismos de tolerancia hacia alérgenos, para sensibilizar el sistema inmunológico hacia éstos y después responder exageradamente con respuestas inflamatorias agudas y crónicas.
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TABLA 1. CROMOSOMAS Y GENES RELACIONADOS CON ATOPIA, IGE Y EOSINOFILIA. CROMOSOMA ATOPIA
IgE TOTAL
EOSINOFILIA
GENES
2
PKDCC
10
CTNNA3
1
FCER1A
5
RAD50
12
STAT6
2
IL1RL1, IKZF2
3
GATA2
5
WDR36, IL5
6
TNXB, HBS1L
12
SH2B3
TABLA 2. CROMOSOMAS Y GENES RELACIONADOS CON EL ASMA. CROMOSOMA
ASMA
40
GENES
1
CRB1, DENND1B, C1orf53, ERO1LB
2
ANTXR1, IL18R1, DPP10, PROCC, HNMT
5
PDE4D, ADRA1B
6
HLA-DQB1, RNGTT
8
CHRNA2, NRG1, FCNB2
9
IL33, TLE4, ZNF618
10
DNAJC1, PRKG1, CTNNA3
14
C14orf180
15
SCG3, SMAD3
16
SLC38A7
17
IKZF3, ZPBP2, GSDMB, ORMDL3, GSDMA
20
PRNP, SALL4, ADAM33
21
C21orf94
X
MAGEE1
EPIGENÉTICA La información genética contenida en el DNA está protegida por las histonas formando nucleosomas y para poder transcribir un fragmento de DNA con RNAm se requiere separarlo de las histonas. La expresión o inhibición de la lectura de esta información genética sin alterar la secuencia de nucleótidos, puede ser heredada y modificada en forma reversible mediante varios mecanismos: acetilación o fosforilación de histonas, metilación de histonas o del DNA directamente, o inhibición de segmentos del DNA con micro RNA (Figura 5). Se han descrito varios factores ambientales que pueden influir en estos procesos epigenéticos modificando la expresión de los genes ocasionando una respuesta diferente, en este caso una respuesta alérgica.(5)
FALLAS EN LA TOLERANCIA La respuesta normal hacia los alérgenos ambientales a los que se enfrenta el sistema inmunológico es de tolerancia inmunológica, es decir que cada vez que se encuentre a ese alérgeno la respuesta sea cada vez menos intensa y menos rápida hasta dejar de responder por completo hacia él. Una parte importante para desarrollar los mecanismos de tolerancia hacia alérgenos depende de los linfocitos T reguladores (Treg) los cuales coordinan una respuesta de tolerancia inmunológica y equilibran a los linfocitos T efectores que pudieran responder hacia ese alérgeno (Figura 6). Existe un período crítico actualmente llamado ventana inmunológica durante el cual se desarrolla el sistema inmunológico completando su maduración durante los primeros tres años de vida. Es en este periodo en donde los cambios epigenéticos favorecidos por el tipo de dieta, la microbiota que coloniza nuestras barreras, piel y mucosas, así como los contaminantes extramuros e intramuros a los cuales estamos expuestos, pueden influir decisivamente sobre estos mecanismos de tolerancia. La variabilidad (polimorfismo) de más de 30 genes relacionados con la respuesta alérgica y los cambios epigenéticos que puedan ocurrir en ellos durante esta ventana inmunológica, son determinantes para poder controlar o desarrollar una respuesta alérgica. (6)
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SENSIBILIZACIÓN Una vez que se han perdido los mecanismos de tolerancia, las células presentadoras de antígeno (CPA) favorecen una respuesta adaptativa tipo Th2 para que los linfocitos B produzcan mayor cantidad de IgE la cual se va a unir a sus receptores en células cebadas y eosinófilos durante un periodo que llamamos sensibilización (Figura 7). Así estas células efectoras quedan preparadas para activarse rápidamente la siguiente vez que se encuentren al alérgeno. (1)
INFLAMACIÓN Cuando se encuentra nuevamente al alérgeno estas células efectoras ya sensibilizadas pueden liberar diferentes mediadores químicos como para causar vasodilatación con exudado de agua y moléculas plasmáticas ocasionando edema tisular (Figura 8). Con la activación de las células residentes endoteliales y los cambios hidrostáticos en los capilares, los leucocitos activos como los eosinófilos también pueden migrar a través del endotelio, viajar por el intersticio dirigidos por factores quimiotácticos y liberar enzimas y más mediadores químicos que puedan causar mayor daño tisular o ayudar a la reparación de los tejidos.(1) Esta respuesta inflamatoria alérgica ocurre en dos fases.
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FASE TEMPRANA Las moléculas de IgE unidas a sus receptores (FceR) en la superficie de la célula cebada son puenteadas por el alérgeno ocasionando que se active una serie de enzimas de tipo tirosin cinasas (Lyn, Fyn y Syk)(7) para que se liberen diferentes mediadores químicos y enzimas, como histamina, triptasa, serotonina, prostaglandinas y leucotrienos (Figura 9). Estas moléculas van a favorecer los cambios vasculares tempranos de la inflamación con vasodilatación y edema, también van a activar a diferentes proteínas del sistema del complemento, activando y atrayendo en consecuencia a otras células inflamatorias cercanas.
FASE TARDÍA En el grupo de células inflamatorias ya sensibilizadas atraídas por esta respuesta temprana se encuentran los eosinófilos los cuales al activarse pueden liberar diferentes enzimas que causen daño tisular (Figura 10). Los eosinófilos pueden producir y liberar enzimas como la proteína básica principal (MBP), la proteína catiónica (ECP), la peroxidasa (EPO) y la neurotoxina (EDN) que son altamente reactivas contra membranas celulares de helmintos pero también contra nuestras propias células. También pueden producir leucotrienos que atraigan a más células inflamatorias hacia este sitio. En la tabla 3 se resumen los principales efectos de estas enzimas, mediadores químicos y citocinas, tanto de la respuesta en la fase temprana como en la fase tardía.
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TABLA 3. EFECTOS PRINCIPALES DE MEDIADORES, ENZIMAS Y CITOCINAS
MEDIADORES, ENZIMAS Y CITOCINAS MOLÉCULA
EFECTOS PRINCIPALES
M. Q. Preformados: Histamina, Serotonina
Vasodilatación, é permeabilidad vascular, é producción y secreción de moco, é contracción de m. liso bronquial, H2R: ê linfocitos y eos; H3R: é neurotransmisores
Enzimas: Triptasa, Quimasa, Carboxipeptidasa
Activación de complemento (C3), ê VIP, é contracción de m. liso bronquial, é fibroblastos y colágena, é cininas (Angiotensina II y Bradiquinina), ê Fibrinógeno
M. Q. Neoformados: PGD2, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, PAF
Vasodilatación, é permeabilidad vascular, é producción y secreción de moco, é contracción de m. liso bronquial, é quimiotaxis de neutrófilos y eosinófilos
Citocinas: TNF-α, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, MIP1α
é Síntesis de IgE, é quimiotaxis de linfocitos, neutrófilos y eosinófilos, é inflamasoma, é apoptosis y piroptosis, activación de células cebadas y eosinófilos
ENFERMEDAD ALÉRGICA Para que esta respuesta alérgica se convierta clínicamente en una enfermedad alérgica debe haber un estímulo inflamatorio inicial que sensibilice al sistema hacia uno o varios alérgenos y si no existen buenos mecanismos de regulación, la inflamación persistente puede ocasionar un daño permanente en los tejidos (Figura 11). El estímulo inicial frecuentemente se da por algún microorganismo patógeno como los virus o la exposición a un contaminante ambiental intramuros o extramuros que active una respuesta innata con inflamación en forma secundaria. Si existe una predisposición genética con la combinación adecuada de polimorfismo de genes y cambios epigenéticos, además de una exposición alta hacia alérgenos ambientales, el sistema inmunológico se sensibiliza y cada vez que se encuentre a ese alérgeno responderá en forma más intensa con inflamación ahora persistente que se traduce en síntomas y signos clínicos cada vez más graves. Si la exposición al alérgeno ofensor continúa, la inflamación y el daño tisular serán cada vez mayores así como los cambios en la estructura de estos tejidos, lo cual se puede observar en el remodelado de las vías aéreas de pacientes con asma o en la hiperqueratosis en pacientes con eccema atópico(8). Así la respuesta alérgica se convierte en una enfermedad alérgica que puede ser controlada y prevenida, como veremos más adelante en los otros capítulos de este libro.
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FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE ASMA EN EL NIÑO Dra. Arsheli Rojas Garrido
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INTRODUCCIÓN El asma es una enfermedad heterogénea que resulta de complejas interacciones entre factores ambientales y genéticos.(1) Es una condición compuesta por un sinnúmero de variantes con mecanismos fisiopatológicos diversos y con diferencias en severidad, historia natural, disparadores, comorbilidades, y respuesta al tratamiento. Se debate si es una enfermedad única, con una presentación variable, o diferentes enfermedades que tienen en común la obstrucción de la vía aérea. Toda esta complejidad representa dificultades para definir las causas exactas de la enfermedad y la correlación entre factores genéticos y del medio ambiente. (2) De acuerdo con Wenzel(3) es un complejo síndrome compuesto por diferentes fenotipos (características observables que son producto de la interacción entre el genotipo y el medio ambiente) y endotipos (subtipos de asma que se definen por un mecanismo fisiopatológico distinto). Los cinco diferentes fenotipos de asma en la infancia incluyen: 1) Alérgico de inicio temprano 2) Eosinofílico de inicio tardío 3) Inducido por ejercicio 4) Relacionado con obesidad 5) Neutrofílico Hay cuatro endotipos identificados: 1) Asma alérgica severa de inicio temprano 2) Asma eosinofílica persistente de inicio tardío 3) Enfermedad de la vía aérea exacerbada por aspirina 4) Micosis broncopulmonar alérgica Con este enfoque, el diagnóstico de asma comprende muchas variantes de la enfermedad con diferente etiología y fisiopatología. La Organización Mundial de la Salud publicó que la prevalencia de asma a partir de 1950 ha aumentado importantemente hasta la actualidad.(4) Ningún elemento por si solo puede explicar el rápido incremento en los casos de asma en los últimos tiempos.(5) Se ha encontrado que una combinación de predisposición genética, factores ambientales y cambios epigenéticos (resultado de las agresiones ambientales) generan una polarización del sistema inmune hacia una respuesta de tipo Th2 en la mayoría de los fenotipos.(3) Esto trae como consecuencia, la producción de citocinas pro - inflamatorias, incremento en los niveles de IgE e infiltrados de eosinófilos, que provocan hiperreactividad de la vía aérea, inflamación y obstrucción. En esta revisión, se discuten los factores que predisponen al desarrollo de asma en etapas tempranas de la vida y cómo la variación en la prevalencia global puede explicarse, al menos en parte, por algunos componentes ambientales, generando nuevos blancos para la prevención. Con este enfoque, el asma y las enfermedades alérgicas no son necesariamente consecuencias inevitables de una predisposición genética. (6)
FACTORES MATERNOS El desarrollo de las enfermedades alérgicas a menudo comienza en el útero. Algunos estudios sugieren que el desarrollo de la capacidad de respuesta al alérgeno puede producirse prenatalmente.(7,8) En el útero de madres alérgicas el riesgo de que el producto desarrolle una sensibilización alérgica está dado por distintas subpoblaciones de células dendríticas que son capaces de transferir el riesgo al feto.(9,10) Los productos de las madres alérgicas que desarrollan una respuesta Th2 durante el embarazo tienen un riesgo elevado para la sensibilización alérgica que no es específico del alérgeno al cual responde la madre. (11)
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FACTORES GENÉTICOS Y EPIGENÉTICOS Es más frecuente que los hijos de padres asmáticos tengan asma en la etapa escolar. El polimorfismo genético asociado al asma es más frecuente que sea transmitido de la madre al producto que del padre.(12) La programación fetal de la expresión de genes durante el desarrollo es crítica para la formación de un pulmón normal. La variabilidad de los síntomas de asma (incidencia y remisión) puede ser el resultado de influencias epigenéticas inducidas por exposiciones ambientales que ocurren tempranamente en el periodo perinatal, o poco más tarde en la lactancia. Estas influencias epigenéticas involucran cambios heredables en la expresión de un gen, que ocurre sin ninguna alteración en la secuencia del DNA, e involucra modificaciones en histonas y cromatina, metilación del DNA en la región promotora, metilación de secuencias de DNA que alteran la unión de factores de transcripción específicos y cambios en micro RNA (miRNA), todo esto como consecuencia de estímulos o agresiones ambientales. (13)
GÉNERO Los varones son más susceptibles para desarrollar asma en etapas tempranas de la vida, pero más tarde las mujeres aumentan la susceptibilidad en asociación con otros factores como ganancia ponderal, obesidad y cambios hormonales.(14) Es bien conocido que el ciclo menstrual, el embarazo y la menopausia causan dramáticas fluctuaciones en los niveles de estrógenos, y esto activa proteínas que pueden producir respuestas inflamatorias sobre la vía aérea y aumentar el riesgo de asma. Las mujeres tienen una mejor capacidad vital que los hombres, posiblemente debido a diferencias en la musculatura lisa de la vía aérea y en los diámetros de la pared.(15) Hay diferencias en la producción de esteroides gonadales y aumento de IL-8 y leptina en mujeres. El estrés en mujeres embarazadas, así como el tabaquismo materno y la obesidad, incrementan el riesgo para enfermedades pulmonares, principalmente en los varones. Los hombres muestran mayor retraso en el crecimiento intrauterino y una maduración pulmonar más lenta.
INFECCIONES IN ÚTERO Durante el embarazo la exposición a infecciones afecta negativamente el desarrollo inmunológico y pulmonar del feto. Este factor se ha asociado con displasia broncopulmonar(16) y potencialmente con asma infantil. De la misma manera, los antibióticos prescritos perinatalmente para combatir las infecciones maternas tienen un efecto negativo. Al cruzar la barrera placentaria, entran a la circulación fetal y causan alteraciones en la microflora del neonato, favoreciendo la proliferación de bacterias resistentes y modificaciones en el desarrollo del sistema inmune del producto. (17)
PREMATUREZ En las niñas pretérmino algunas infecciones prenatales tienen un efecto protector frente al asma. El estrés fetal (infecciones bacterianas in útero) en estos casos, acelera la maduración de los pulmones y de la respuesta del sistema inmune, y esto no tiende a ocurrir en los varones. (18) La prematurez con frecuencia se relaciona con ventilación mecánica y tratamiento postnatal con esteroides, ambos se vinculan con un incremento en la incidencia de asma. El barotrauma causado por la ventilación mecánica, los efectos de los esteroides sobre el desarrollo pulmonar del lactante y la remodelación bronquial están involucrados en el desarrollo de asma. Postnatalmente las mujeres pretérmino tienen una mayor actividad del timo que puede ser particularmente responsable de la liberación de citocinas que modulan funciones reguladoras del sistema inmune, generándose una protección frente al asma en niñas.(19)
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SUPLEMENTOS Y DIETA MATERNA También juega un papel en la patogénesis del asma. La ingesta de ácidos grasos como el ácido alfa linoleico (ALA) y el ácido palmítico durante el tercer trimestre de gestación se asocia con asma a los 5 años de edad. (20) El riesgo de asma también se relaciona con una disminución en los niveles o en el aporte de algunos nutrientes. La asociación de la vitamina D con el desarrollo de asma y alergia es controversial en adultos y en niños. La suplementación con dosis alta de vitamina – D durante el embarazo se ha asociado tanto con protección como con riesgo en el desarrollo de enfermedades alérgicas. Sin embargo, niveles adecuados de vitamina D durante el embarazo favorecen la maduración fetal.(21, 22) Se ha reportado que el desarrollo de respuestas alérgicas y la actividad de distintas subpoblaciones de células dendríticas en los hijos de madres alérgicas puede ser bloqueado por la suplementación materna con la isoforma a-tocoferol de la vitamina E.(23, 24) La vitamina E parece conferir protección frente al desarrollo de sibilancias. No se ha sustentado protección con la suplementación de folatos, antioxidantes y vitamina A.(25, 26, 27)
HUMO DE TABACO En el útero la exposición fetal al tabaquismo materno está asociado con un incremento de asma infantil y sibilancias, niveles elevados de IgE e hiperreactividad de la vía aérea. Cabe mencionar que un genotipo GSTM1 null (una mutación de GSTM1 que carece por completo de función), está fuertemente vinculado con la prevalencia de asma en los casos de tabaquismo materno durante el embarazo y / o tabaquismo pasivo en los lactantes, mientras que los niños con el genotipo GSTM1 (+) son menos propensos.(28) La enzima GSTM1(+) participa en la desintoxicación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y los intermediarios metabólicos del tabaco, cuando hay ausencia de actividad de esta enzima en los fumadores hay una predisposición genética para desarrollar asma, cáncer de pulmón y daño del DNA. No solamente el tabaquismo materno afecta el desarrollo y la función pulmonar del feto. Es un factor de riesgo para el desarrollo de asma y enfermedades alérgicas tanto en niños como en adultos y es considerado el factor ambiental más importante.(29) El humo del cigarro, incluye más de 3,800 substancia tóxicas entre las que se incluye al monóxido de carbono, dióxido de carbono, acroleína, amoniaco, dióxido de azufre, formaldehído, crotonaldehído, cianuro de hidrógeno e hidrocarburos poliaromáticos. Altera el aclaramiento mucociliar, eleva los niveles de IgE, favorece la liberación de histamina por los mastocitos, favorece el reclutamiento de eosinófilos en el pulmón, produce daño tisular, altera los mecanismos de reparación y proliferación, activan factores transcripcionales que favorecen respuestas inmunes Th2. Hay una interacción sinérgica entre genes y el humo del cigarro. En los cromosomas los genes que se encuentran localizados en las regiones 1p, 5q, y 7p cuando son expuestos al humo del cigarro contribuye al desarrollo de asma, mientras que los genes en las regiones 1q y 9q están probablemente relacionados con la predisposición de asma por factores independientes del humo del cigarro.(30)
OTROS CONTAMINANTES AMBIENTALES La exposición materna a contaminantes ambientales tiene un efecto en el riesgo para el desarrollo de enfermedades alérgicas en el producto, como la inhalación de óxido de titanio o partículas de diésel o la sensibilización cutánea por diisocianato de tolueno, ya que generan respuestas Th2 en la madre.(31)
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DIESEL Las partículas de diésel contienen hidrocarburos poliaromáticos (PAH) que son ligandos del receptor citoplasmático arilhidrocarburo (AhR). Cuando se unen a AhR se generan mecanismos epigenéticos de regulación transcripcional.(32) Las partículas de diésel en niños dirigen el fenotipo de la respuesta alérgica hacia una respuesta inmune Th2, incrementan la degranulación de eosinófilos, aumentan la expresión de moléculas de adhesión en macrófagos alveolares y la liberación de histamina.
OZONO La exposición de los niños al ozono se asocia con un incremento significativo en los niveles de eosinófilos y producción de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF), que conducen a una inflamación de la vía aérea, daña la integridad de las células epiteliales, afecta el aclaramiento mucociliar, disminuye la fagocitosis, genera radicales libres, activa células inflamatorias del pulmón, activa factores de transcripción como NFkB y AP-1, exacerba el asma y la enfermedad alérgica. Así mismo, disminuye la función de SP-A (surfactante – A), molécula con importantes funciones en la respuesta inmune innata dentro de las cuales se incluye la opsonización de patógenos.(33)
FACTORES PSICOSOCIALES Y ESTEROIDES Así como los factores genéticos, epigenéticos y ambientales intervienen en el desarrollo de asma, los factores psicosociales también. El estrés emocional (tanto de la madre como del lactante), la ansiedad y/o la depresión materna, la violencia intra o extradomiciliaria y las madres poco afectivas son factores ligados con asma infantil y alergias.(34) Hay evidencias de que eventos estresantes afectan la reactividad del eje hipotálamo – hipófisissuprarrenal del niño condicionando bajos niveles de glucocorticoide endógeno y respuestas inflamatorias alérgicas de la vía aérea que pueden culminar en asma.(35) Cuando la corticosterona materna se eleva durante la gestación, el cortisol materno puede cruzar la placenta e inducir fuertes respuestas de tipo Th2 en el feto. El cortisol puede encontrarse también en la leche materna y generar respuestas alérgicas en los lactantes. (36)
CESÁREA La forma de nacimiento también se asocia con riesgo de asma en la infancia. En la cesárea, el recién nacido no tiene exposición a la flora bacteriana del canal de parto y del perineo y así el intestino estéril del lactante no estimula la maduración del sistema inmune como lo haría un producto obtenido por parto vaginal. Otro factor es que los recién nacidos obtenidos por cesárea tiene con más frecuencia SDR y taquipnea transitoria y ambos factores están relacionados con el riesgo de asma en etapas tempranas de la vida. (37)
LACTANCIA MATERNA Está bien establecido que los lactantes alimentados al seno materno tienen una reducción de enfermedades respiratorias en la niñez y en la adolescencia, aunque esta asociación no es igual para asma. El efecto de la lactancia materna en relación a la disminución del riesgo de padecer asma es controvertida, en algunos estudios se ha observado que confiere protección frente a sibilancias en los primeros años de la vida pero no de asma en la edad escolar.(38, 39) Hay una relación directamente proporcional entre la duración de la lactancia materna exclusiva y protección
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frente a asma cuando hay historia de asma materna.(40) La leche materna aparte de sus propiedades nutricionales, contiene diversas moléculas y células que tienen un papel protector en el recién nacido y también juegan un importante papel en la programación inmune. Los lactantes alimentados al seno materno están expuestos a la microbiota materna. La exposición a la microbiota determina el desarrollo de la flora intestinal del lactante y se considera un papel protector.(41)
HIGIENE Aproximadamente 12 polimorfismos genéticos se han asociado con la regulación del asma en la niñez. Pese a que ninguno de estos genes han sufrido modificaciones en las últimas dos décadas, la incidencia de asma va en aumento, como fue mencionado previamente. El estilo de vida actual y la mejoría en las condiciones de higiene, en combinación con la vacunación, el uso de antibióticos a temprana edad y la falta de lactancia materna prolongada están relacionados.(42) Estos factores generan alteraciones en la flora intestinal y reducen la incidencia de infecciones, las cuales normalmente estimulan la maduración del sistema inmune del lactante y dirigen la respuesta inmune hacia Th1, generando protección. Es importante aclarar, que mientras algunos virus específicos en las vías respiratorias pueden generar riesgo, la exposición gastrointestinal a bacterias tiene un efecto benéfico sobre la maduración del sistema inmune y protección frente a asma. Cuando un niño nace se encuentra inmunológicamente inmaduro pero puede estar genéticamente predispuesto para el desarrollo de asma (polimorfismos en TIM1 (43), ADAM33 (44), ANAN33, NOD1 y NOD2 (45) y otros en cromosomas 5, 6, 11, 12, 14). En la etapa postnatal los factores del medio ambiente determinan ya sea el desarrollo de asma o la protección frente a ella. Dentro de los factores protectores se hayan la colonización de tracto gastrointestinal por bacterias gram-positivas (lactobacilos y bifidobacterias), la exposición a guardería o a hermanos mayores, el contacto con los animales de granja y con alérgenos de perro y gato, estos últimos median el desarrollo temprano del sistema inmunitario del lactante mediante los receptores de tipo Toll (TLR-2, TLR-4, TLR-9), que inducen respuestas Th1.(46) Vivir en granjas o en áreas rurales tiene un efecto protector para el desarrollo de alergias.
ETNIA El asma tiene mayor prevalencia en niños Afroamericanos que en otras poblaciones étnicas. En Estados Unidos, lugar donde convergen muchas culturas, se reporta que entre las poblaciones hispanas, Puerto Rico tiene la tasa más alta de morbilidad y mortalidad, mientras que la población México - americana tienen la tasa más baja. Los Chino - americanos tienen la tasa más baja de todos. (American Lung Association State of Lung Disease in Diverse Communities 2010)
EXPOSICIÓN EXTRAUTERINA A VIRUS Las sibilancias transitorias del lactante inducidas por infecciones respiratorias virales, como la bronquiolitis, parecen estimular el sistema inmune de los niños y protegerlos contra asma, mientras que las sibilancias persistentes que se desarrollan tardíamente están fuertemente asociadas con asma y alergias.(47) Aunque es bien conocido que el virus sincicial respiratorio (VSR) es el disparador más común de bronquiolitis, el rinovirus es el agente biológico que está mayormente asociado con asma en la niñez. El incremento en la expresión de ICAM-1 en el epitelio respiratorio de los niños diagnosticados con asma alérgica, facilita la entrada del virus a las células epiteliales.(48) La subsecuente liberación de interferón – beta (IFN-β) que normalmente induce al aclaramiento del rinovirus vía apoptosis, falla en los pacientes asmáticos permitiendo la replicación viral, conduciendo a la lisis celular y a la propagación del virus a través de la vía aérea.
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SIBILANCIAS DEL LACTANTE El asma comienza en etapas tempranas de la vida. Es particularmente importante conocer los factores de riesgo y la historia natural, ya que una proporción importante de los niños que sibilan superaran sus síntomas en alguna edad.(49) La probabilidad de remisión a largo plazo, por un lado, o la progresión y la persistencia de la enfermedad, por el otro, generan la necesidad de conocer los factores que participan para establecer intervenciones oportunas y un pronóstico.(50) De acuerdo a lo reportado por el grupo de Fernando Martínez (51), la mayoría de los lactantes con sibilancias tienen condiciones transitorias asociadas con disminución de la función de la vía aérea al nacimiento y no tienen un incremento de asma o alergia en etapas posteriores de la vida. En estos trabajos, se reporto que en una minoría de los lactantes los episodios de sibilancias estaban relacionados con la predisposición a asma y encontraron que la disminución en la función pulmonar era un factor involucrado en el desarrollo de un primer cuadro de sibilancias en el lactante. Consideraron que la disminución en el calibre de la vía aérea, la longitud o ambas y quizás, la estructura del parénquima pulmonar, podían predisponer a los lactantes a sibilancias cuando se asociaban con infecciones respiratorias virales. Martínez clasificó a los lactantes que desarrollaron sibilancias con las infecciones respiratorias antes de los 3 años de edad en dos grupos: 1) Sibilantes transitorios que no sibilan al llegar a la edad de 6 años, siendo el principal factor de riesgo el tabaquismo materno durante el embarazo, el involucrado en alterar el patrón normal de crecimiento pulmonar. 2) Sibilantes persistentes, que tienen una alta prevalencia de asma materna, dermatitis atópica, eosinofilia y niveles elevados de IgE y son considerados como asmáticos verdaderos. Los virus en estos casos sólo descubren un patrón de respuesta inmune alterado frente a elementos del medio ambiente presentes cuando la infección viral se establece.(52, 53) La referencia más detallada de la historia natural se hace en el NAEPP (National Asthma Education and Prevention Asthma)(54) donde se publica que la mayoría de los niños con sibilancias antes de los 3 años, no van a experimentar síntomas significativos después de la edad de 6 años. Sin embargo, puede observarse una disminución en la función pulmonar alrededor de los 6 años, sobre todo en aquellos niños cuyos síntomas de asma comenzaron antes de los 3 años. Los niños con índice predictivo de asma (API) positivo tienen un riesgo mayor de desarrollar asma y pueden abarcar o no el clásico endotipo de asma alérgica. Esta subpoblación de niños se definió por tener episodios repetidos de sibilancias (más de 3 episodios en los primeros 3 años de vida) y al menos 1 de 3 criterios mayores (antecedente personal de dermatitis atópica, asma en los padres o la sensibilización a aeroalérgenos) o 2 de 3 criterios menores (eosinofilia periférica, sibilancias no relacionadas con resfriado común o sensibilización a un alérgeno alimenticio). Los niños que a los 3 años de edad cumplen con estos criterios, tienen una probabilidad del 65% de tener síntomas de asma a los 6 años de edad.(55) Sin embargo, extrapolar los resultados de los estudios epidemiológicos a la evaluación de los riesgos en pacientes individuales, o en diferentes poblaciones, puede no ser tan sencillo.(56) El consenso PRACTALL (PRACtical ALLergy) también hace hincapié en los patrones variables en la historia natural de los lactantes con sibilancias recurrentes, considerándolos con un riesgo mayor para desarrollar asma en la adolescencia, especialmente si son atópicos.
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OBESIDAD Hay una significativa relación entre la obesidad infantil y el asma. En México, información del ENSANUT (Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2012) indica que uno de cada 3 adolescentes de entre12 y 19 años presenta sobrepeso u obesidad. Para los escolares, la prevalencia combinada de sobrepeso y obesidad es de 26% apuntando a una prevalencia de sobrepeso del 70% en la edad adulta. Esto está asociado en gran parte a una dieta con alimentos procesados y con elementos obesogénicos como ácidos grasos trans, azúcar y harinas refinadas relacionados con una pobre ingesta de alimentos frescos. La hipótesis más aceptada es que el alto peso corporal en niños, se asocia a un estado de inflamación crónica que contribuye al desarrollo de asma. Además los niños con alto índice de masa corporal frecuentemente presentan resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia así como inducción de la producción de leucotrienos y otros factores proinflamatorios involucrados en infecciones e inflamación de la vía aérea.(57) En algunas publicaciones se demuestra que es el asma no alérgica la que correlaciona fuertemente con obesidad, porque involucra altas concentraciones de neutrófilos y alteraciones en los niveles de adipocinas alterándose el equilibrio entre la adiponectina (anti-inflamatorio) y la leptina (proinflamatoria) y vías de inflamación asociada a IL-8.(58)
CONCLUSIONES El asma representa una condición compleja compuesta por un sinnúmero de variantes clínicas y fisiopatológicas. Toda esta diversidad de factores genera dificultades para definir las causas exactas de la enfermedad y la correlación existente entre factores genéticos y del medio ambiente. Los periodos prenatal, perinatal y las primeras etapas de la vida parecen determinar el desarrollo o la protección de asma en la infancia. Hay diversos factores implicados en su presentación. Una combinación de predisposición genética, estímulos del medio ambiente y cambios epigenéticos parecen ser los responsables. Se debe realizar un esfuerzo para comprender los mecanismos subyacentes por los cuales algunos niños bajo ciertas circunstancias desarrollan asma, mientras que otros no. El conocer los factores predisponentes puede generar nuevas estrategias para su prevención. De esta manera, podemos considerar que el asma y las enfermedades alérgicas no son consecuencias inevitables de una predisposición genética.
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RINITIS ALÉRGICA Dra. Aída Inés López García Dr. José Antonio Sacre Hazouri Dr. Héctor Stone Aguilar
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RINITIS ALÉRGICA La Rinitis Alérgica (RA) constituye la forma de presentación más común de las rinopatías crónicas. Por definición, la RA es una enfermedad inflamatoria de la mucosa nasal caracterizada por la presencia de estornudos, comezón, rinorrea y congestión / obstrucción nasal provocada por una respuesta inmunológica mediada por inmunoglobulina E. (1,2)
EPIDEMIOLOGÍA Estudios recientes sugieren que la prevalencia de la RA está en aumento alrededor del mundo. Aproximadamente 10-20 % de la población general y hasta un 40% de la población infantil presentan RA. (1-5) La Mayoría de los niños presentan síntomas y son diagnosticados alrededor de los 6 años de edad. El 80% de los pacientes con RA presentarán síntomas antes de cumplir 20 años. No obstante, los síntomas de la RA pueden presentarse desde la lactancia, antes de los 2 años de edad, cada vez con mayor frecuencia. (6) Estudios epidemiológicos sugieren que del 44 al 87 % de los pacientes con rinitis pudieran padecer de rinitis mixta, una combinación de rinitis alérgica y no alérgica, (7,8) aunque esto no está totalmente aceptado ya que el componente no alérgico en las rinitis mixtas pudiera representar diferentes formas de sensibilidad nasal o hiperreactividad nasal e inflamación neurogénica. La RA como NAR (rinitis no alérgica) contribuyen a la presencia de sinusitis,(9.10) y se encuentra frecuentemente asociada con asma.(10,11) La RA persistente se ha asociado con remodelación de la mucosa nasal y cambios crónicos permanentes. (12,13)
CALIDAD DE VIDA E IMPACTO SOCIOECONÓMICO Estudios muestran que los pacientes con RA pueden presentar problemas asociados al dormir, apneas e hipopneas, cambios en la oxigenación tisular por la noche, irritabilidad, tos persistente por goteo retronasal, cefalea con presentaciones variadas y fatiga; disminución en la capacidad de aprendizaje escolar y capacidades durante el trabajo; provoca ausentismo escolar y laboral.(14-16) Los costos de la RA son altos, tanto directos como indirectos. En EUA se estiman $11.85 billones de dólares anuales.(17,18) La productividad que disminuye durante el trabajo puede resultar también no sólo por ausencia laboral sino por el uso de medicamentos antihistamínicos sedantes. (19)
CLASIFICACIÓN DE LA RINITIS ALÉRGICA Aunque el término Rinitis implica inflamación de la mucosa nasal, la presencia de células inflamatorias no se encuentran o son característicos en todas las patologías a las que se denomina Rinitis.(7) La Rinitis puede ser alérgica, no alérgica, infecciosa, hormonal, ocupacional entre otras como se muestra en la tabla a continuación.
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CLASIFICACIÓN DE LA RINITIS CLASE I. Rinitis alérgica
TIPOS / CAUSAS a. Intermitente
b. Persistente
c. Episódica
a. Rinopatía no alérgica (“vasomotora”), neurogénica
II. Rinitis no alérgica
1.
Inducida x sust. Irritativas (ej. cloro)
2.
Aire frío / aire seco
3.
Ejercicio (al correr)
4.
No determinada
b. Inducida por alimentos / gustatoria c. Infecciosa (viral, bacteriana, micótica, parasitaria) d. Rinitis no alérgica con síndrome eosinofílico a. Antígenos protéicos y químicos IgE mediada III. Rinitis ocupacional
b. Sensibilizantes respiratorios químicos con mecanismos inmunológicos inciertos c. Rinitis agravada por el trabajo específico a. Hormonales 1.
Rinitis del embarazo
2.
Rinitis asociada a menstruación
b. Inducida por medicamentos
IV. Síndromes de rinitis - otros
1.
Rinitis medicamentosa
2.
Anticonceptivos orales
3.
Agentes antihipertensivos o cardiovasculares
4.
Aspirina / antiinflamatorios no esteroideos
5.
Otros medicamentos
c. Rinitis atrófica d. Rinitis asociada con enfermedades inflamatorias o inmunológicas 1.
Infección granulomatosa
2.
Granulomatosis de Wegener
3.
Sarcoidosis
4.
Granuloma de la línea media
5.
Síndrome de Churg – Strauss
6.
Policondritis recidivante
7.
Amiloidosis
Origen. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al., Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen), Allergy, 2008;63(Suppl. 86):8–160.
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La RA ha sido considerada tradicionalmente como una enfermedad que pudiera presentarse de manera estacional, esporádica o persistente. Hace 10 años, el grupo de trabajo denominado ARIA por sus siglas en ingles ( rinitis alérgica y su impacto en asma )(3, 11) sugirió una nueva clasificación basada en si los síntomas se presentan de forma intermitente o persistente. De esta forma los pacientes con rinitis alérgica pudieran corresponder a alguno de los 4 subgrupos: RA leve intermitente, RA leve persistente, RA moderada/severa intermitente o RA moderada/severa persistente. En esta clasificación no se diferencia entre categorías moderada o severa. Sin embargo, Van Hoecke y su grupo(20) proponen una modificación a la clasificación hecha por ARIA, subdividiendo a los pacientes en tres diferentes grupos de acuerdo a su impacto en la calidad de vida: leve, moderada o severa, ya sea de forma intermitente o persistente. CLASIFICACIÓN MODIFICADA DE RINITIS ALÉRGICA BASADA EN LA SEVERIDAD DE LOS SÍNTOMAS Y CALIDAD DE VIDA TIPO
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
INTERMITENTE
Síntomas presentes por menos de 4 días por semana y por 4 semanas máximo
PERSISTENTE
Síntomas presentes por más de 4 días por semana y por más de 4 semanas consecutivas
LEVE
No existe afectación en la calidad de vida en ninguno de las 2 siguientes situaciones: No afectación durante el sueño o No afectación durante actividades diarias; ocio y/o deportes; así como en la escuela o trabajo
MODERADA
Existe afectación en la calidad de vida en 1 de las 2 siguientes situaciones. A. Afectación durante el sueño o B. Afectación durante actividades diarias; ocio y/o deportes; así como en la escuela o trabajo
SEVERA
Existe afectación en la calidad de vida en las 2 siguientes situaciones. A. Afectación durante el sueño y B. Afectación durante actividades diarias; ocio y/o deportes; así como en la escuela o trabajo
-Rodríguez Pérez N, Sacre Hazouri JA, Ambriz Moreno M. Allergic Rhinitis – Clinical Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. Us Repiratory Disease 2011;7(1):54-8 -Modif. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al., Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen), Allergy, 2008;63(Suppl. 86):8–160. -Van Hoecke H, Vastesaeger N, Dewulf L, et al., Is the allergic rhinitis and its impact on asthma classification useful in daily primary care practice?, J Allergy Clin Immunol, 2006;118:758
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FISIOLOGÍA NASAL APLICADA Y SU PATOGÉNESIS La nariz participa de manera importante en el condicionamiento del aire respirado y en los mecanismos de defensa. Tanto los microorganismos como los alérgenos en sujetos sensibilizados pueden activar células residentes epiteliales inflamatorias, provocando una respuesta immune localizada.(2,3,7.9) La cavidad nasal y los cornetes poseen una mucosa compuesta de epitelio ciliado columnar pseudoestratificado que se encuentra por encima de la membrana basal y submucosa (lamina propia). En la submucosa se encuentran glándulas nasales serosas y seromucosas, nervios, una vasculatura extensa y elementos celulares. Por encima del epitelio nasal, se encuentra una capa fina de moco que es transportado de manera dinámica por la presencia de cilios hacia la nasofaringe. Infecciones tanto virales como bacterianas y la inflamación inmunoalérgica alteran el dinamismo y transporte mucociliar. Debido a su gran vascularidad, cambios vasculares pueden provocar obstrucción nasal significativa. La vasoconstricción y la consecuente disminución en la resistencia de la vía aérea nasal es provocada por acción del sistema nervioso simpático. El sistema nervioso parasimpático promueve la formación de secreciones a partir de la estimulación de glándulas nasales y la presencia de congestión vascular nasal. La mucosa nasal también contiene nervios procedentes del sistema nervioso no colinérgico – no adrenérgico. Neuropéptidos liberados por éste último como la sustancia P, neurocinina A y K, péptido relacionado al gen de calcitonina (CGRP) participan en la generación de vasodilatación, hipersecreción de moco, extravasación de plasma, inflamación neurogénica, así como el intensificar la interacción del sistema nervioso con células cebadas, amplificando la respuesta inmunoalérgica. (1,2,7)
MECANISMOS DE RESPUESTA INMUNOALÉRGICA Y SU IMPORTANCIA EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA RINITIS ALÉRGICA Dentro de los alérgenos comunes causales de RA se incluyen a las proteínas y glicoproteínas presentes en las partículas fecales de los ácaros del polvo, residuos de las cucarachas, epitelio y caspa de animales, mohos y pólenes. Al ser inhaladas, estas partículas alergénicas son depositadas en el moco nasal, donde las proteínas alergénicas se difunden hacia el tejido nasal. Además, sustancias químicas de bajo peso molecular que forman parte de agentes ocupacionales o drogas / medicamentos pueden actuar como haptenos que reaccionando con auto proteínas en la vía aérea pueden dar origen a alérgenos completos. La actividad de las proteasas que poseen varios aeroalérgenos comunes como ácaros, mohos y cucarachas pueden facilitar el acceso de los alérgenos hacia las células presentadoras de antígenos a través de la alteración de la estructura celular epitelial al dañar las uniones intercelulares epiteliales y activando sus receptores celulares.(3,21,22) Las células epiteliales activadas producen citocinas como IL 33, quimiocinas y TSLP (linfopoyetina del estroma del timo), que interactúan con las células dendríticas interepiteliales y subepiteliales desviando el desarrollo de las células T hacia un fenotipo Th2 y promover la sensibilización alérgica a través del sistema inmune adaptativo.
MEDIADORES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I La respuesta de hipersensibilidad tipo I alérgica suele manifestarse rápidamente en los primeros minutos o en forma lenta y sostenida, 4 a 12 -24 hrs después (llamadas fase temprana y fase tardía respectivamente), y suelen presentarse ambas fases en más del 60% de los pacientes. Ambas fases de respuesta se caracterizan por la presencia de estornudos, rinorrea y congestión nasal; siendo esta última predominante en la fase tardía de
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la respuesta alérgica. Los mediadores liberados por los eosinófilos durante la fase tardía contribuyen al daño tisular. La estimulación de nervios sensoriales provoca mayor percepción de estornudos y congestión y pueden provocar reflejos sistémicos, tales como paroxismos de estornudos, y contribuyen también a la vasodilatación y obstrucción nasal.(1,2,3,7.9-11) La inflamación una vez que se provoca a nivel nasal puede persistir en forma crónica y continua y se le conoce como “ inflamación mínima persistente” , la cual tiene gran relevancia en la estrategia del tratamiento, el cual puede necesitarse en forma continua y prolongada.(1,2,3,7.9)
EFECTO “ PRIMING ” EN RINITIS (RESPUESTA ALÉRGICA DE BAJO UMBRAL) La cantidad de alérgeno necesario para provocar una reacción alérgica inmediata se reduce cuando la exposición es persistente. (3,7,9,23) Clínicamente este efecto priming o sensibilización puede explicar el porque los pacientes presentan síntomas persistentes y aún más intensos a pesar de que exista una disminución en la carga alergénica ambiental , como en la rinitis estacional. Este efecto también se asocia con mayor hiper reactividad e hiper sensibilidad nasal a factores precipitantes no antigénicos como olores fuertes, humos y sustancias volátiles diversas.
NERVIOS SENSORIALES EN RINITIS ALÉRGICA La activación de nervios sensoriales genera la mayoría de los síntomas de la rinitis.(3,24-26) Pueden producir inflamación debido a reflejos axonales antidrómicos, los cuales provocan la liberación de neuropeptidos como la sustancia P y neurocinina A. El factor de crecimiento de nervios (NGF), el cual es responsable de la maduración y desarrollo de los nervios sensoriales se encuentra presente en los pacientes con RA y se incrementa durante el reto con alérgenos. Suele observarse una mayor sensibilidad nasal e irritación aún con estímulos nasales imperceptibles por sujetos sin RA. Esto correlaciona significativamente con una mayor expresión de nervios sensoriales, fibras nerviosas y mayor inervación subepitelial. (27) Una mayor expresión de fibras nerviosas en los canales de sodio sensoriales Nav 1.7 – 1.9 en los pacientes con RA correlaciona con una mayor hiper sensibilidad nasal, sin importar el grado de inflamación que se esté generando. (3,24-28)
RINITIS ALÉRGICA LOCAL Varios estudios han mostrado la existencia de un fenotipo denominado RA local, en donde se observa la producción nasal exclusiva de anticuerpos IgE específicos, acompañado de pruebas de hipersensibilidad (pruebas cutáneas o in vitro diagnósticas de alergia) negativas. Esta entidad se asocia a síntomas clínicos de RA, producción local de IgE específica, un patrón inflamatorio de leucocitos y linfocitos, con un incremento en de eosinófilos, células cebadas y linfocitos T en el lavado nasal durante la exposición natural a aeroalérgenos; provocación nasal de alérgenos y donde también se observa un aumento en la producción local de triptasa y proteína catiónica del eosinófilo. (3,7,13,29)
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DIAGNÓSTICO HISTORIA CLÍNICA La historia clínica, incluyendo el tipo, la duración y frecuencia de los síntomas y los factores agravantes, es la piedra angular para el diagnóstico y la caracterización de la rinitis en niños31. Los síntomas cardinales de Rinitis Alérgica son la obstrucción nasal (intermitente o persistente), la rinorrea (anterior o posterior), el prurito y los estornudos. (32, 33, 34, 35) Los síntomas se presentan generalmente en cuestión de minutos después de la exposición al alérgeno y pueden durar horas después de una exposición aislada. La rinorrea suele ser profusa, acuosa, o ligeramente blanquecina, de tipo anterior o solamente apreciable como descarga posterior en la revisión de faringe. El prurito nasal puede ser leve o muy intenso, incluso extenderse a ojos, paladar, faringe y oídos, y lleva al paciente al rascado o tallado clásico llamado “saludo alérgico”. Los estornudos son frecuentes o en forma de accesos (llamados estornudos “en salva”), y suelen ser más frecuentes por las mañanas. La obstrucción nasal es muy variable, pero suele empeorar al acostarse y mejorar al levantarse. Muchos notan obstrucción alternante entre las fosas nasales (“en báscula”) en el día o más comúnmente al acostarse. La rinorrea es más común en las RA intermitentes o “estacionales”, mientras que la obstrucción nasal suele ser el síntoma cardinal en la RA persistente o “perenne”. (36) En la RA, los estornudos, la nariz tapada y la rinorrea son más intensos durante la mañana en aproximadamente el 70% de los enfermos.(37) El prurito nasal y faríngeo y los estornudos en accesos asociados a conjuntivitis (lagrimeo y enrojecimiento) son fuertes indicadores de causa alérgica. La inflamación alérgica suele producir en los pacientes un estado de “hiperreactividad nasal” con síntomas inducidos por exposición a irritantes primarios (olores fuertes, aire frío, contaminantes, el humo del tabaco, cambios térmicos, etc.). En lactantes la RA suele presentarse con sintomatología menos clara, pues es muy frecuente la asociación con rinitis infecciosa, habitualmente precipitada por una infección viral aguda, o de tipo crónica, causada con mayor frecuencia por bacterias. Una secreción mucopurulenta crónica sugiere una rinosinusitis de origen infeccioso, y ésta también puede ser secundaria a otras patologías, tales como hipertrofia adenoidea, anormalidades anatómicas, inmunodeficiencias, o fibrosis quística (38). Además de los síntomas clásicos, en niños la RA puede manifestarse con síntomas predominantes relacionados a comorbilidades asociadas (Tabla 3). Los síntomas asociados más frecuentes son de conjuntivitis, tos crónica, respiración bucal, voz nasal y ronquidos, con o sin apnea obstructiva del sueño (AOS). La conjuntivitis alérgica es la comorbilidad asociada más común de la RA (39). Se caracteriza por un prurito ocular intenso, hiperemia conjuntival, ojos llorosos y edema peri-orbital ocasional. La inflamación alérgica crónica de las vías aéreas superiores puede causar hipertrofia linfoide, que conduce a crecimiento del tejido de las adenoides y de las amígdalas (40). Una consecuencia frecuente de la obstrucción nasal en RA son las alteraciones del sueño, en especial el síndrome de apnea-hipopnea del sueño (41). También es frecuente encontrar asociado con la RA moco persistente en el oído medio característico de la disfunción de la trompa de Eustaquio y la otitis media con efusión (OME), y que también pueden causar problemas de audición (42). La RA a menudo coexiste con el asma. Cuando la presentación clínica de la RA incluye tos productiva, sobre todo relacionada con ejercicio, risa, llanto, estrés o exposición a irritantes ambientales, deben buscarse signos objetivos de obstrucción bronquial a la exploración del tórax o por mediciones objetivas de la obstrucción bronquial (flujometría o espirometría) cuando sea posible. Puede incluso estar justificada una prueba terapéutica para asma en estos casos. (43)
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La dermatitis atópica (DA) o eccema atópico y la RA coexisten con frecuencia en todos los grupos de edad. El antecedente de haber padecido eczema en la lactancia o la presencia de lesiones sugestivas actuales suele ser un fuerte indicador de etiología alérgica de la rinitis.(44) La rinitis alérgica puede estar asociada con el Síndrome Alérgico Oral (SAO). Los síntomas de prurito oral y la inflamación local se producen debido a la reactividad cruzada entre pólenes y algunas frutas o verduras. (45)
EXPLORACIÓN FÍSICA Todos los pacientes con RA Intermitente (RAI) o RAP deben someterse a un examen nasal minucioso. La rinoscopia anterior, usando un espéculo o rinoscopio con una buena fuente de luz es esencial, aunque a veces da información limitada, sigue siendo un método apropiado para ver las características típicas en la mayoría de los casos. (2,11) En la fase activa de la RA suele encontrarse crecimiento bilateral de cornetes inferiores, no siempre simétrico, pueden también lucir edematosos, de color pálido aperlado o azuloso y con secreción acuosa en su superficie, formando frecuentemente puentes de moco claro filante entre los cornetes y el tabique, puede haber un aumento de la vascularidad de la mucosa del tabique o presencia de sangre fresca o costras sanguíneas en diferentes áreas. Debe recordarse que si no hay exposición reciente a los alérgenos responsables (estado inactivo) la mucosa nasal puede ser totalmente normal. Ocasionalmente también puede verse degeneración polipoidea (raro en niños), o edema de la mucosa del meato medio. Estas anomalías requerirían de realizar una nasoendoscopia.(46) También es frecuente encontrar signos clínicos extra-nasales relacionados a la severidad y cronicidad de la rinitis, llamados también “estigmas alérgicos”, como las “ojeras alérgicas” (oscurecimiento infraorbitario debido a la congestión crónica), el pliegue o línea nasal transversa, las líneas de Dennie-Morgan y la fascies alérgica (cara alargada, prominencias malares planas, respiración bucal).(47) El diagnóstico diferencial de la rinitis en los niños se puede abordar mejor basándose en los síntomas principales y relacionándolo con la edad, sobre todo cuando los síntomas no responden al tratamiento. (48) EVALUACIÓN DE LA RINITIS EN LOS NIÑOS PRE-ESCOLARES
ESCOLARES
ADOLESCENTES
Síntomas y signos clásicos de Rinitis
Rinorrea: Descarga clara u opaca, aspirado nasal Prurito: Tallado nasal, “saludo alérgico”, “pliegue alérgico”, estornudos “en salva”, prurito de paladar, garganta u oídos Congestión: Respiración oral, ronquidos, apneas del sueño, ojeras alérgicas
Presentaciones atípicas potenciales
Disfunción de la trompa de Eustaquio: Dolor ótico con cambios de presión, hipo-acusia, Otitis Media con Efusión crónica Tos: frecuentemente confundida con asma Asma mal controlada: puede coexistir con Asma Problemas del sueño: cansancio, irritabilidad, mal desempeño escolar Infecciones respiratorias frecuentes o prolongadas Rinosinusitis: Rinorrea purulenta, cefalea, dolor facial, halitosis, tos, hiposmia Síndrome Alérgico Oral: En Rinitis inducida por pólenes
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La obstrucción nasal en los niños puede deberse a patología de la mucosa y/o anormalidades anatómicas. Suele ser el síntoma relevante de la rinitis en niños en edad pre-escolar, asociado a respiración bucal nocturna o diurna, y el ronquido nocturno, con o sin rinorrea anterior, sin embargo, la hipertrofia de las adenoides es también un trastorno muy común a esta edad y puede producir síntomas similares. También las desviaciones septales graves pueden ocurrir en éstas y otras edades y dificultar la respiración nasal, pero casi siempre de manera unilateral. Los pólipos nasales que dificulten la respiración nasal en niños son raros (38), pero su presencia justifica estudios para descartar fibrosis quística, discinesia ciliar primaria o intolerancia a AINES. El color de las secreciones nasales proporciona una primera pista de diagnóstico a la naturaleza de la patología subyacente, secreciones transparentes o hialinas son comunes al inicio de resfriados comunes virales, en la RA y en la rara situación de fístulas craneales con pérdida de líquido cefalorraquídeo, un moco espeso, opaco y a menudo de diversos tonos de verde o amarillo en la cavidad nasal sugiere hipertrofia de adenoides, adenoiditis recurrente y/o rinosinusitis, y en las etapas finales del resfriado común, que no es otra cosa que una rinosinusitis viral transitoria. La sinusitis en niños siempre se asocia con la inflamación de las fosas nasales; por lo tanto, se prefiere el término “rinosinusitis”. La rinosinusitis crónica grave también puede estar asociado con discinesia ciliar primaria, fibrosis quística o inmunodeficiencias. Estas patologías deben ser descartadas con estudios específicos en todos los casos con síntomas rinosinusales persistentes y graves en niños. La rinorrea mucopurulenta en una sola fosa nasal debe hacer sospechar la presencia de un cuerpo extraño incrustado en ésa fosa, consecuencia frecuente de la RA en pre-escolares debida al prurito. Las alteraciones en la olfación (hiposmia o anosmia) son una característica típica de la rinosinusitis en el adulto(38), y no han sido bien estudiadas en niños. Sin embargo, los niños con rinosinusitis severa y pólipos nasales, pueden sufrir de hiposmia o anosmia. El dolor de cabeza en los niños, en el contexto de síntomas de rinitis, suele estar relacionado al grado de congestión y ser más bien una manifestación de rinosinusitis 31. Los sangrados nasales leves pero recurrentes son comunes en los niños con RA, debido al tallado agresivo inducido por el prurito nasal o la violencia de los estornudos o el sonado nasal, sin embargo existen otras causas, como la resequedad nasal en ambientes secos, o las infecciones nasales.(49) En niños principalmente, la tos es una manifestación muy frecuente de la RA, debido a la descarga nasal posterior, que resulta en la estimulación de los receptores de la tos en la cavidad nasal posterior, la faringe o la laringe, sin embargo la tos sin signos clínicos de rinitis o que no responde a un tratamiento convencional para RA, debe hacer sospechar otras etiologías. (50)
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS En la práctica diaria, el diagnóstico se basa generalmente en una historia clínica sugestiva, apoyada por el examen por rinoscopia anterior, que demuestra una mucosa inflamada 31 y una confirmación de sensibilización IgE específica por pruebas cutáneas por punción (PCP) o determinación de IgE específica en suero, que concuerde con la historia, la región, la población, el microambiente y actividades del paciente (51) (Figura 1). Pueden requerirse también otros estudios diagnósticos para confirmación de una etiología alérgica o para búsqueda de comorbilidades según el caso. (Tabla 4)
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EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Y COMORBILIDADES EN RINITIS ALÉRGICA
Pruebas diagnósticas para Rinitis Alérgica: - Historia Clínica (con enfoque alérgico) - Examen físico ONG o Rinoscopía anterior o Endoscopía (rígida o flexible) - Pruebas de Alergia: o Pruebas cutáneas por punción (PCP) o IgE Específica en suero - Citograma Nasal - Pruebas de Reto Nasal o Con alérgenos o Con Lisyl aspirina - Estudios de Imagen o Tomografía (TAC) Nasosinusal
Pruebas opcionales: - Biopsia nasal - Frotis de moco y cultivo nasal - Resonancia Magnética - Estudios de Función Ciliar Nasal: o Prueba de aclaramiento mucociliar nasal o Frecuencia de movilidad ciliar o Microscopía Electrónica - Evaluación de la vía aérea nasal: o Flujometría Nasal: Flujo Inspiratorio Máximo (FIM) - Rinomanometría acústica (anterior y posterior) o Rinomanometría Acústica - Pruebas Olfatorias
Búsqueda de co-morbilidades: - Asma - Conjuntivitis - Otitis media - Sinusitis
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DETERMINACIÓN DE IGE ALÉRGENO-ESPECÍFICA Las pruebas in vivo e in vitro utilizados en el diagnóstico de las enfermedades alérgicas se enfocan en la detección de la IgE contra alérgenos específicos, ya sea libre en suero, o unida a mastocitos de la piel o mucosas. La medición de IgE total en suero tiene un valor predictivo bajo para la detección de alergia, sobre todo en la RA, y no debe ser utilizada como una herramienta diagnóstica en éste padecimiento. (31,33)
PRUEBAS CUTÁNEAS La prueba cutánea (PC) para documentar hipersensibilidad inmediata IgE dependiente es el método más ampliamente utilizado en el diagnóstico de las enfermedades alérgicas en general. La mayoría de las guías de diagnóstico y tratamiento de las enfermedades alérgicas publicadas por las sociedades internacionales de alergia(51,52,53), incluyendo las mexicanas(54 ) recomiendan a las pruebas cutáneas por punción (PCP) como el mejor método in vivo disponible para el diagnóstico de enfermedades alérgicas mediadas por IgE. Debido a la variabilidad de métodos o técnicas según la edad o padecimiento a evaluar, a los riesgos relativos de reacciones severas y a la correcta interpretación de los resultados, se recomienda que sean indicadas e interpretadas por médicos especialistas en Alergia.(54,55) Unas PC cuidadosamente realizadas y correctamente interpretadas, con extractos alergénicas de alta calidad y una batería que incluya todos los alérgenos relevantes para los ambientes y la zona geográfica donde resida el paciente son un método diagnóstico simple, indoloro y altamente eficaz. La ausencia de sensibilización confirmada por pruebas cutáneas prácticamente descarta un diagnóstico de RA, con un valor predictivo negativo (VPN) de hasta el 95%. Aún así, existe la posibilidad de resultados falsos negativos. Debe tenerse también en cuenta que una proporción de niños con pruebas positivas no tienen síntomas y que muchos niños con síntomas de rinitis están sensibilizados a algunos alérgenos que no dan lugar a los síntomas, lo que demuestra que una prueba de IgE alérgeno-específica positiva sola no confirma el origen alérgico de los síntomas y que los resultados deben interpretarse en el contexto de la historia clínica.(56)
IgE ESPECÍFICA EN SUERO La medición de IgE específica para alérgenos en el suero tiene un valor predictivo alto. Existen diversos métodos para la medición de la IgE específica para alérgenos usando anticuerpos anti-IgE marcados con enzimas.(57) La calidad de los diferentes reactivos es crítica para una prueba eficaz.(58) Aún con los mejores métodos disponibles (InmunoCAP o Immulite), existe una variabilidad importante en la sensibilidad y especificidad para los diversos alérgenos dentro de cada sistema y su correlación general con las pruebas de reto, aunque no es tan mala, es menor que la encontrada con las PC para la mayoría de los alérgenos. Por esta razón la determinación de IgE específica en suero se considera una opción cuando las pruebas cutáneas no pueden ser realizadas por cualquier motivo o como un método de confirmación adicional en resultados dudosos. Sus resultados no son intercambiables entre los diversos métodos disponibles.(34,53,57) En los últimos años han estado utilizándose métodos de diagnóstico molecular por micro-arreglos (chips), tecnología denominada diagnóstico resuelto por componentes (DRC) que sugieren que la medición de IgE específica a epítopos relevantes o componentes de los alérgenos completos pudiera ser más útil que las pruebas de piel o de sangre basadas en extractos totales utilizados actualmente; esta tecnología ya empieza a estar disponible como una nueva herramienta para la evaluación de los niños con alergias severas.(61) Algunos estudios recientes han demostrado que una proporción no despreciable de pacientes pueden tener una respuesta inmune IgE local alérgeno-específica, sin ninguna liberación sistémica de IgE, esto es, PCP e IgE
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específicas negativas en suero.(62) A esta nueva condición se le ha llamado Rinitis Alérgica Local o Entopia.(63) Este nuevo concepto no ha sido universalmente aceptado. La medición de anticuerpos IgG o IgG4 específica vs. alérgeno en el suero no tiene ningún valor diagnóstico en el diagnóstico de la RA ni en otras tipos de enfermedades alérgicas.
CITOLOGÍA NASAL Se puede hacer uso de la citología nasal para evaluar el patrón de células inflamatorias y puede ser un recurso práctico, económico y valioso. Puede ayudar a distinguir las rinopatías inflamatorias de la no-inflamatorias, distinguir entre la Rinitis alérgica y no alérgica y la Rinitis infecciosa, a distinguir entre infecciones virales y bacterianas, al seguimiento del curso de la rinitis y de la respuesta al tratamiento. (64)
PRUEBAS DE RETO NASAL Las pruebas de reto o provocación nasal con alérgenos se utilizan más en la investigación que en la práctica clínica. Aunque son importantes en el diagnóstico de la rinitis ocupacional en el adulto, su uso en niños no se ha validado. (31,65)
ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS Puede ser necesario hacer estudios adicionales (radiografías simples,Tomografía Computarizada, prueba de depuración mucociliar, óxido nítrico exhalado, Rinomanometría, etc.) para definir otros posibles diagnósticos o comorbilidades, especialmente en los casos de fracaso del tratamiento. Las radiografías de los senos paranasales simples no están indicadas en el diagnóstico de la RA, aunque pueden ser de algún valor en la sospecha de sinusitis o para valoración de la hipertrofia adeno-amigdalina. Aún así su valor diagnóstico es pobre por ser poco sensibles y específicas. La TAC se ha convertido en el estándar para el diagnóstico para los trastornos sino-nasales en general, pero es de uso limitado en el diagnóstico de la rinitis alérgica, debe ser indicada por el especialista, en particular para descartar otras condiciones o posibles complicaciones.(66) La Resonancia magnética (MRI) raramente está indicada como una herramienta de diagnóstico. Su única indicación útil es en la sospecha de una sinusitis fúngica.
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TRATAMIENTO Los avances recientes en el conocimiento de los mecanismos de la inflamación alérgica han permitido el diseño de mejores estrategias terapéuticas para el manejo de la rinitis alérgica, se sugiere utilizar el manejo basado en evidencias para el paciente con rinitis con o sin asma concomitante. Las recomendaciones de rinitis alérgica y su impacto en el asma (ARIA), fueron las primeras guías basadas en evidencias de acuerdo a la clasificación de la evaluación, desarrollo y valoración de las recomendaciones (GRADE) y siguen siendo utilizadas en todo el mundo por profesionales de la salud.(67-70) El tratamiento actual de la rinitis alérgica se lleva a cabo a través de medidas de control ambiental, la intervención farmacológica, la inmunoterapia alérgeno específica y la educación del paciente, la cirugía está indicada como una intervención adicional en un pequeño numero de pacientes seleccionados, se requiere una buena relación entre el paciente, su cuidador y el equipo médico, lo cuál ayudará a maximizar la respuesta al tratamiento.
TRATAMIENTO ACTUAL DE LA RINITIS ALÉRGICA Evitar alérgenos e irritantes Farmacoterapia •
Antihistamínicos orales (AH1)
•
Corticosteroides intranasales ( CSIN )
•
Corticosteroides sistémicos ( CSS-tratamiento agudo de corta duración)
•
Antagonistas de los receptores de leucotrienos (ARL)
•
Anticolinérgicos intranasales
•
Descongestivos intranasales
•
Cromonas intranasales
•
Nuevos medicamentos
La inmunoterapia específica (ITE ) •
Inmunoterapia subcutánea (ITSC )
•
Inmunoterapia sublingual (ITSL )
Cirugía Interrelaciones •
Pacientes / Cuidadores / Médicos
CONTROL AMBIENTAL El control ambiental para reducir la exposición a alérgenos es el paso inicial en el manejo de la RA, sin embargo la evitación completa es raramente posible, especialmente de los alérgenos extra domiciliarios como los pólenes. Algunos estudios respecto a la evitación de ácaros del polvo en el niño con rinitis alérgica han reportado poco o nulo beneficio. La evidencia actual sugiere que las intervenciones en niños pueden tener un efecto benéfico sobre el control del asma, sin embargo no existe evidencia concluyente respecto a la RA. La evitación necesita estudios futuros para incrementar su nivel de evidencia.(67,71-73:)
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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO La intervención farmacológica es frecuentemente requerida para el control de los síntomas, los antihistamínicos de segunda generación y los esteroides inhalados son considerados de primera línea en el tratamiento de la RA tanto en niños como en adultos, además pueden utilizarse descongestionantes tópicos, antagonistas de receptores de leucotrienos (ARL) y anticolinérgicos, entre otros, sin embargo el tratamiento de la RA debería considerar la severidad y duración de la enfermedad, la preferencia del paciente, así como la eficacia, disponibilidad y costo de los medicamentos,( ver figura 2).(67,71-74) LOS ANTIHISTAMÍNICOS H1 (AH1) orales han demostrado ser seguros y efectivos en niños con RA, reducen los síntomas nasales como el estornudo, rinorrea y prurito pero son menos efectivos para mejorar la obstrucción nasal, los de segunda generación como cetirizina, fexofenadina, loratadina, desloratadina y levocetirizina, entre otros son efectivos para el control de los síntomas de RA, no se recomienda utilizar los de primera generación debido a su índice terapéutico no favorable, los de administración intranasal como azelastina y olopatadina, son útiles principalmente para la RA intermitente. (67,71,72-76) LOS CORTICOSTEROIDES INTRANASALES (CSIN) son los medicamentos más efectivos tanto en adultos y niños con RA moderada-severa, tienen un efecto anti inflamatorio, inhibiendo la liberación de mediadores tanto de la fase temprana y tardía de la reacción alérgica, así como de eosinófilos, basófilos y neutrófilos en las secreciones nasales de pacientes con RA. En general son bien tolerados como el furoato de fluticasona y mometasona en niños mayores de los 2 años de edad y beclometasona, ciclesonide y budesonida en niños mayores de 6 años y adultos. (67,71-73) LOS CORTICOSTEROIDES SISTÉMICOS (CSS) raramente son usados en pacientes pediátricos con RA debido a que existen otras alternativas terapéuticas con mejor perfil de seguridad, sin embargo en algunas ocasiones se puede utilizar un ciclo corto de prednisolona oral, 10 a 15 mgs. por día, durante 3 a 7 días; en el adulto se ha demostrado que 30 mgs es una dosis efectiva, los corticosteroides parenterales en presentación de depósito no son recomendados debido a que se asocian a efectos adversos importantes. (67,71-73.) LOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS (ARL) se sugieren tanto en adultos como en niños con RA intermitente y persistente, la evidencia solamente está disponible para montelukast.(67,71-73) LOS ANTICOLINÉRGICOS INTRANASALES son efectivos para el control de la rinorrea pero no para los otros síntomas de RA como el estornudo, obstrucción y prurito nasal, el ipratropio en spray nasal puede ser útil en niños con rinorrea profusa, no controlada por corticosteroides intranasales.(67,71-73) LOS DESCONGESTIVOS INTRANASALES reducen la congestión nasal pero no tienen efecto sobre los otros síntomas de la RA. La oximetazolina es útil en niños y adultos con obstrucción nasal severa, se sugiere un ciclo corto de máximo 5 días, debido a que su uso prolongado puede producir rinitis medicamentosa, por rebote del edema de la mucosa nasal.(67,71-73) LAS CROMONAS INTRANASALES son poco efectivas para la RA, el cromolin sódico es seguro, sin embargo necesita ser administrado tres o cuatro veces al día, lo cual reduce la adherencia del paciente y por consiguiente su eficacia.(67,71-73)
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INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA La inmunoterapia específica (ITE) es un procedimiento que consiste en la aplicación progresiva de extractos alergénicos hasta lograr la inhibición de la respuesta alérgica a dichos alérgenos, modula la respuesta inmune induciendo tolerancia inmunológica a los aeroalérgenos resultando en la disminución de los síntomas, el uso de medicamentos de rescate, y mejoría de la calidad de vida del paciente con RA. Se ha observado que las concentraciones séricas e IgE se incrementan en los primeros meses de tratamiento para posteriormente disminuir a valores menores de los iniciales mientras que los anticuerpos bloqueantes IgG e IgA incrementan rápidamente desde el primer mes de tratamiento. Se ha demostrado que la ITE induce el cambio de linfocitos Th2 hacia Th1, las concentraciones séricas de eosinófilos, leucotrienos D4 y E4, IL-5, quimiocinas así como factores quimiotácticos de los eosinófilos se encuentran disminuidos en pacientes que reciben ITE con alérgenos. Tradicionalmente la ITE se aplica por vía subcutánea, sin embargo la de aplicación sublingual es una alternativa viable para niños y adultos, tiene un perfil de seguridad muy favorable, ya que sus efectos secundarios se limitan a la vía aérea superior y tracto gastrointestinal. Para reducir el riesgo de reacciones adversas a la aplicación de ITE se recomienda que sea aplicada exclusivamente por médicos especialistas en Alergia, quienes seleccionan adecuadamente a los pacientes y llevan un seguimiento estrecho de su evolución. Ensayos clínicos placebo controlado han demostrado la eficacia de esta medida terapéutica y se sabe que la ITE posiblemente prevenga el desarrollo de asma en el paciente con RA. Nuevos avances se encuentran en proceso, en particular la inmunoterapia intralinfática y la vía percutánea están siendo estudiadas.(67,71,73,77-79)
NUEVOS MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA RA Actualmente se encuentran disponibles nuevas presentaciones de antihistamínicos como la rupatadina en solución y la ebastina en obleas, así como nuevas fórmulas como la bilastina, corticosteroides intranasales con propelente hidrofluoroalcano en vez de formulaciones acuosas, como es el caso de ciclesonide. Una novedosa formulación de propionato de fluticasona y azelastina (MP29-02) ha mostrado superioridad estadística en ensayos clínicos con ambos, un esteroide y antihistamínico intranasal que con la monoterapia.(79) Se ha demostrado que el salbutamol intranasal es efectivo en atenuar la respuesta nasal induciendo el adenosina monofosfato (AMP), en pacientes con RA, lo cual es probablemente un resultado de la estimulación de los receptores B2 adrenérgicos sobre los mastocitos de la mucosa nasal inhibiendo de esta forma la degranulación. Están disponibles estudios con otras moléculas para el tratamiento de la RA como la rofleponide, inhibidores de beta-triptasa, inhibidores de fosfodieterasa-4, y agonistas de receptores toll, entre otros. El Omalizumab en un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la IgE, reduce los niveles de IgE libre y como consecuencia se asocia a la supresión de síntomas alérgicos, a la reducción concomitante del uso de medicamentos y mejora la calidad de vida del paciente con RA.(79)
CIRUGÍA El tratamiento quirúrgico debe ser realizado por el médico Otorrinolaringólogo, es raramente necesario en niños, excepto en quienes tienen problemas significativos como fibrosis quística o inmunodeficiencias. Pacientes con un significativo defecto anatómico nasal como la desviación septal pueden requerir cirugía, la turbinectomía debería ser realizada en pacientes con edema de la mucosa refractaria, sólo si la farmacoterapia y la inmunoterapia han fallado.(67,73,74)
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Se ha evidenciado que el tratamiento integral de la alergia modifica la gravedad de la RA y el índice de calidad de vida de los pacientes que la padecen a través de cuestionarios validados y estandarizados, aunque la meta tradicional del tratamiento ha sido reducir los síntomas de RA, las estrategias actuales sugieren que debería ser dirigido a la medición del control de la enfermedad y en el mejoramiento de la calidad de vida de los pacientes, basado en la disminución o ausencia de síntomas nasales, del uso de medicamentos de rescate y de la frecuencia de exacerbaciones. Actualmente existen nuevos instrumentos validados para evaluar el control de la rinitis alérgica y la calidad de vida del paciente. Futuras investigaciones deberían ser enfocadas en la aplicación de estos instrumentos de evaluación en la práctica clínica cotidiana de los pacientes con RA.(80,81) La rinitis alérgica es un problema de salud asociado a comorbilidades y complicaciones significativas potencialmente evitables en función de la implementación oportuna de una terapéutica integral orientada por guías validadas estructuradas en metodologías de evaluación de evidencia avanzada. Por lo tanto resulta de capital importancia considerar que en caso de síntomas respiratorios severos y prolongados a pesar de las medidas de evitación y farmacoterapia apropiadas, pero sobre todo cuando incidan comorbilidades o intolerancia a medicamentos, se deberá considerar la inmunomodulación y la inmunoterapia específica por lo que el paciente deberá ser referido al médico especialista en Alergia e Inmunología Clínica. Actualmente se encuentran en investigación diferentes medidas terapéuticas, que representan nuevas fronteras en la medicina moderna y en el manejo de la RA.
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RINOSINUSITIS Dra. Enna A. Cossío Ochoa Dr. Roberto Ontiveros Castro Dr. Alejandro Escobar Gutiérrez
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Rinitis y Sinusitis son patologías que usualmente coexisten y ambas están presentes en la mayoría de los individuos afectados por lo tanto, la terminología actualmente correcta es Rinosinusitis (RS).(1) La RS es un problema de salud mundial que parece reflejar la creciente frecuencia de la Rinitis Alérgica (RA), y que se traduce en una gran carga financiera para la sociedad. En la última década se ha visto el desarrollo de una serie de directrices, consensos y documentos de posición sobre la epidemiología, el diagnóstico y el tratamiento de la Rinosinusitis y la Poliposis nasal. Después de dos publicaciones previas, EPOS 2012 (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps) es el documento de posición más actualizado para ofrecer recomendaciones basadas en la evidencia sobre el diagnóstico y tratamiento de esta patología. Esta guía ha sido iniciativa de la Sociedad Europea de Rinología (ERS) y la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI), la cual ha desempeñado un papel importante en la comprensión de la RS. Gran parte de este trabajo de revisión está sacado de estas guías por la metodología e importancia que representan.(2)
PREVALENCIA La prevalencia de Rinosinusitis Aguda (RSA) es del 6 al 15 % en la población en general, siendo la tercer causa más común para la prescripción de antibióticos a nivel mundial.(3) Según los datos de una encuesta nacional en los EUA, la RS es el quinto diagnóstico más común para el cual se prescribe un antibiótico. En 2002, la RS representó el 9% y el 21% de todas las prescripciones de antibióticos en grupos pediátricos y adultos respectivamente.(4) Existe una fuerte asociación del Asma con Rinosinusitis Crónica (RSC) en todas las edades. La RSC en la ausencia de alergias nasales se asocia positivamente con Asma de aparición tardía.
DESARROLLO DE LOS SENOS PARANASALES No todos los senos paranasales están bien desarrollados al nacer. Los senos frontales son indistinguibles de las células etmoidales anteriores y crecen lentamente después del nacimiento de manera que apenas se ven anatómicamente al año de edad. Después del cuarto año, los senos frontales empiezan a desarrollarse y por lo general se pueden demostrar radiográficamente a la edad de 6 años en un 20-30% de los niños. Su tamaño sigue aumentando en los últimos años de la adolescencia y más del 85% de los niños mostrarán senos frontales neumatizados en la Tomografía Computarizada (TC) a la edad de 12 años. Cuando las estimaciones de volumen se generan a partir de examinar las reconstrucciones en 3D de TC, el volumen es aproximadamente de 2 ml alrededor de 10 años de edad, y alcanza el tamaño adulto alrededor de los 19 años con un volumen medio de 3,46 ml. Al nacer, los senos etmoidales y maxilares son los únicos senos que son lo suficientemente grandes como para ser clínicamente significativos como causa de la Rinosinusitis. Se ha corroborado que más del 90% de los recién nacidos tienen senos etmoidales radiográficamente visibles al nacer. Los senos etmoidales aumentan rápidamente de tamaño hasta los 7 años de edad y completan su crecimiento a la edad de 15 a 16 años con un volumen promedio final de 4,51 ml. Los senos maxilares están generalmente neumatizados al nacer y el volumen en los pacientes a los 2 años de edad es de alrededor de 2 ml El seno crece rápidamente alcanzando aproximadamente 10 ml de volumen alrededor de la edad de 9 años, y alcanza el volumen de crecimiento final a la edad de 15años con un promedio de 14,8 ml. Gran parte del crecimiento que se produce después de los doce años se encuentra en la dirección
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inferior con neumatización del proceso alveolar después de la erupción de la dentición secundaria. En la edad adulta, el suelo del seno maxilar es generalmente de 4-5 mm inferior al suelo de la cavidad nasal. Al nacer, el tamaño del seno esfenoidal es pequeño y es poco más que una evaginación del receso esfenoetmoidal. A la edad de 7 años, los senos esfenoidales se han extendido posteriormente a nivel de la silla turca y son visualizadas por TC en más del 85% de los pacientes de 8 años edad. Los senos esfenoidales exhiben un crecimiento acelerado entre los 6-10 años de edad, y el crecimiento se completa a la edad de 15 años con el volumen medio promedio de 3,47ml después de pleno crecimiento.(5)
DEFINICIÓN CLÍNICA DE RINOSINUSITIS EN NIÑOS Rinosinusitis se define como la inflamación de la mucosa nasal y los senos paranasales, donde como resultado incremento en la permeabilidad vascular, daño en la función mucociliar, aumento en la producción de moco e infección subyacente. Caracterizada por dos o más síntomas, uno de los cuales debe ser: Bloqueo nasal/obstrucción/congestión o secreción nasal (goteo nasal anterior/ posterior) : - ± dolor facial/presión - ± tos y cualquiera de los siguientes signos endoscópicos: - Pólipos nasales y/o - Descargar mucopurulenta principalmente de meato medio y/o - Edema/obstrucción de la mucosa principalmente en el meato medio y/o Cambios en la TC: - Cambios en la mucosa del complejo osteomeatal y/o los senos.(2)
CLASIFICACIÓN EN TIEMPO / AGUDA O CRÓNICA En el pasado el término “subaguda” se utilizó a veces para llenar la brecha entre la RSA y la RSC. Sin embargo, el grupo EPOS consideró que un plazo distinto para describir a pacientes con Rinosinusitis Aguda prolongada no era necesario ya que el número de pacientes que tienen un curso tan prolongado es pequeño y hay muy pocos datos sobre los cuales se puede ofrecer recomendaciones basadas en la evidencia sobre el manejo de este grupo de pacientes. Rinosinusitis Aguda (RSA): Menor de 12 semanas, con resolución completa de síntomas Rinosinusitis Crónica (RSC): Mayor de 12 semanas, sin resolución completa de síntomas. La RSC puede estar sujeta a exacerbaciones
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RINOSINUSITIS AGUDA Rinosinusitis Aguda en niños se define como la aparición repentina de dos o más de los siguientes síntomas: • Bloqueo nasal/obstrucción/congestión • Descarga nasal descolorida • O tos (durante el día y la noche) Si el problema respiratorio es recurrente, en la RSA no se presenta sintomatología entre los intervalos de la misma. Recordar que por las características del cuadro clínico no debemos dejar pasar por alto interrogar sintomatología alérgica.
CLASIFICACIÓN DE LA RINOSINUSITIS AGUDA La Rinosinusitis Aguda puede ser viral (resfriado común), post-viral o bacteriana. Rinosinusitis Aguda Viral o Resfriado común se define como: La duración de los síntomas en un periodo menor a 10 días RINOSINUSITIS AGUDA POST-VIRAL se define como: Incremento de los síntomas después de 5 días o síntomas persistentes después de 10 días, con una duración menor a 12 semanas (figura 1).(2) El curso habitual de éstas es auto-limitadas por tratarse de etiología viral sin embargo, pocos episodios de RSA progresan a una infección bacteriana (0.5% a 2%).(3)
Figura 1. Adaptado de EPOS 2012 . European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012. Rhinology Supplement 23: 1-298.
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RINOSINUSITIS AGUDA BACTERIANA (RSAB) A pesar de la falta de buenos estudios, la mayoría de los clínicos y los investigadores coinciden en que el diagnóstico de la RSA Bacteriana puede aparecer después de síntomas virales del tracto respiratorio alto, cuando los niños tienen síntomas persistentes > 10 días sin mejoría, o un aumento brusco en la gravedad de los síntomas después de la mejoría inicial, o una infección de la vía aérea alta (IVAA) que parece más grave. La Rinosinusitis Aguda Bacteriana debe sospecharse por la presencia de al menos 3 signos /síntomas de los siguientes: • Descarga (con predominio unilateral) y secreción purulenta • Dolor local severo (con predominio unilateral) • Fiebre (> 38 ° C) • Elevación de proteína c reactiva/velocidad de sedimentación globular • Deterioro después de una fase inicial leve de la enfermedad o síntomas agudos de mala evolución clínica (figura 2).(2 )
Figura 2. Adaptado de EPOS 2012 European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012. Rhinology Supplement 23: 1-298. El perfil de los síntomas de la RSA en los niños es: rinorrea en el 71 a 80 % de los casos, tos en el 50 a 80%, fiebre en 50 a 60% de ellos y dolor local en 29 a 33 %.(6)El diagnóstico clínico de la RSA en los niños es un reto relacionado con la superposición de los síntomas con otras enfermedades nasales comunes en la edad pediátrica, tales como infecciones virales del tracto respiratorio superior y la rinitis alérgica, así como los desafíos relacionados con el examen físico. Los síntomas son a menudo sutiles y la historia se limita a las observaciones y la evaluación subjetiva por el padre del niño. Debido a que algunos niños más pequeños no podrían tolerar la endoscopia nasal, a los médicos a veces se les complica la exploración física y tienen que depender de la historia clínica y los estudios de imagen para el diagnóstico apropiado. Varios estudios han reforzado la idea de que, al igual que en los adultos, todas las infecciones del tracto respiratorio superior son esencialmente un episodio de Rinosinusitis, con compromiso común de los senos paranasales por el proceso viral. En promedio, un niño menor de 5 años de edad tiene de 2 a 7 episodios de
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IVAA por año, y un niño que asiste a la guardería puede tener un máximo de 14 episodios en el mismo periodo de tiempo, por lo que el número de episodios de Sinusitis Aguda en niños cada año es considerable.(2,3)
RINOSINUSITIS CRÓNICA EN NIÑOS (RSCcPN y RSCsPN) EPOS 2012 ha hecho una división estricta entre Rinosinusitis Crónica con (RSCcPN) y sin pólipos nasales (RSCsPN). Aunque hay una considerable semejanza entre estas dos formas de RSC en el perfil inflamatorio, la presentación clínica y el efecto del tratamiento, existen trabajos recientes que apuntan a las diferencias en los respectivos perfiles inflamatorios y los resultados del tratamiento entre Fenotipos y Endotipos. Por esa razón la clasificación actual de Rinosinusitis se dividen en RSA , RSCcPN y RSCsPN. Rinosinusitis Crónica con o sin pólipos nasales en los niños se define como presencia de dos o más síntomas uno de los cuales debe ser: Bloqueo nasal/obstrucción/congestión o secreción nasal purulenta (goteo nasal anterior/posterior) ± dolor facial/presión ± tos día y noche ± disminución/perdida de la olfación con o sin pólipos nasales o cambios polipoideos y característicamente con una duración de la sintomatología mayor o igual a 12 semanas (figura 3).(2)
Figura 3. Adaptado de EPOS 2012 . European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012. Rhinology Supplement 23: 1-298 Deben incluirse preguntas sobre síntomas alérgicos tanto de vía aérea alta como baja. Existe una fuerte asociación del asma con RSC en todas las edades. La RSC en la ausencia de alergias nasales se asocia positivamente con el asma de aparición tardía.
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MECANISMOS INFLAMATORIOS EN LA RINOSINUSITIS CRÓNICA CON O SIN PÓLIPOS ( RSCcPN o RSCsPN) La fisiopatología de la RSC es compleja e incluyen factores locales, sistémicos, microbianos, ambientales, genéticos, factores iatrogénicos entre otros, y recientes publicaciones sobre fenotipos y endotipos están tomando importancia, resultando en una interacción huésped-ambiente disfuncional en donde participan patrones particulares de biomarcadores pudiendo definir diferentes respuestas al tratamiento médico (figura 4 y 5). (7,8)
PAPEL DE LOS MICROORGANISMOS EN LOS PACIENTES CON RSC En contraste con la RSA, el papel de agentes infecciosos en pacientes con RSC no ha sido tan clara. Diversas hipótesis sobre las causas de la RSC se han centrado en las bacterias, virus y hongos. Los estudios bacteriológicos de las cavidades nasosinusales en los pacientes con RSC han arrojado resultados muy variables, aunque muchos han encontrado evidencia de una mayor prevalencia de ciertas bacterias como Haemophilus, Moraxella, Pseudomonas y especies de Streptococcus y Staphylococcus aureus.(9) El daño epitelial y/o la disfunción de la barrera de acogida resulta en la colonización con S. aureus. La posterior secreción de toxinas superantigénicas tienen efectos en múltiples tipos de células incluyendo las células epiteliales, linfocitos, eosinófilos, fibroblastos y células cebadas. Los efectos de la respuesta inflamatoria en dirección de Th2, la generación de la IgE policlonal local, la promoción de la supervivencia de eosinófilos y
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desgranulación de los mastocitos y la alteración del metabolismo de eicosanoides, daño tisular y remodelación, se cree son la suma del efecto de los superantígenos en el tejido local fomentando la formación de pólipos. La capacidad de S. aureus para residir dentro de las células epiteliales de las vías respiratorias es probable que sólo aumente este proceso. Además, la presencia intracelular de S. aureus en células epiteliales de RSCcPN pero no en RSCsPN o controles, sugiere la función inmune y/o barrera defectuosa local en estos pacientes. Un mecanismo puede ser la inducción de macrófagos M2, que disminuyen las propiedades fagocíticas por un aumento de la inmunidad local Th2 inducido por superantígenos. Los superantígenos de estafilococos generalmente son vistos por muchos como modificadores de la enfermedad, en lugar de agentes etiológicos discretos.(7) Por último, los hongos tienen actividades intrínsecas de proteasas que pueden degradar las uniones estrechas que acentúan como anfitriones en el compromiso de la barrera, modificando la enfermedad en al menos algunas formas de RSC (figura 6).(7)
BIOPELÍCULAS Los biofilms son estructuras altamente organizadas compuestas por comunidades de bacterias encapsuladas dentro de una matriz extracelular de protección de sustancias poliméricas, las cuales contribuyen a su resistencia al antibiótico y facilitan la unión a diversas superficies. De forma intermitente, las bacterias planctónicas se desprenden de la biopelícula, migran y colonizan otras superficies.(10)Estos ecosistemas son muy adecuados para las condiciones de estrés ambiental y la tensión de oxígeno alterado, y se cree que el 99% de las bacterias existe en forma de biopelículas. Han sido recientemente implicadas en pacientes con RSCsPN y pacientes con RSCcPN. Las tasas de biofilms en las poblaciones de pacientes con RSC varían de 30-100%, probablemente debido a las diferencias en la metodología de detección.(11) Varias especies bacterianas han sido asociadas con las biopelículas de RSC incluyendo: H. influenzae, S. aureus, S. pneumoniae, P. aeruginosa y M. catarrhalis. La
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presencia de biopelículas de S. aureus y P. aeruginosa se ha asociado con un resultado desfavorable después de la cirugía12, mientras que la presencia de biopelículas de H. influenza se asoció con un resultado favorable y enfermedad más leve. En particular S. aureus se ha asociado con un pronóstico particularmente pobre, lo que ha sugerido que las biopelículas de S. aureus fomentan una respuesta inmune adaptativa Th2 independiente de cualquier efecto superantigénico de estafilococo.(13) Estudios muy recientes sugieren que la interrupción del epitelio del huésped puede permitir la formación de biofilms mediada por efectos inflamatorios en los tejidos nasosinusales.(14) En general, se acepta ampliamente que las biopelículas son una resistencia a facilitar la adaptación de las bacterias a las defensas del huésped y los antibióticos, ayudando a fomentar la enfermedad recalcitrante. Los casos clínicos de PN con presencia de biofilms están correlacionados con formas graves de la enfermedad y de una peor evolución postoperatoria (figura 6).
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INTOLERANCIA A LA ASPIRINA Los defectos en la vía de eicosanoides más estrechamente asociado con intolerancia a la aspirina, también se han propuesto como una causa potencial de RSCcPN viéndose relacionado en un 36% a 96% de los casos(2). El aumento en la síntesis de leucotrienos proinflamatorios y disminución de la síntesis de prostaglandinas antiinflamatorias (PGE2) se han propuesto como un mecanismo para los pólipos nasales en pacientes intolerantes a la aspirina.
RESPUESTA INMUNE INNATA La hipótesis de la barrera inmune propone que los defectos en la barrera mecánica y/o la respuesta inmune innata del epitelio nasosinusal se manifiestan como RSC. Estos defectos teóricamente llevan a una mayor colonización microbiana con un incremento de agentes microbianos, daños acentuado en la barrera y una respuesta inmune adaptativa compensatoria. Los genes que pudieran estar implicados en el cambio hacia la producción de citocinas Th2 incluyen: TSLP , IL- 33 , IL- 25 y los genes en la fuerte respuesta de células B son: BAFF , CXCL12 y CXCL13.(15) Una respuesta adaptativa excesiva y/o inapropiada Th2 en este entorno puede reducir aún más la función de la barrera de compromiso y disminuir la inmunidad innata, creando así un círculo vicioso de la enfermedad.
GENÉTICA Y OTRAS Los factores del huésped que determinan la susceptibilidad a la RSC dependen en parte, de la variación genética a través de las principales vías que rigen la inmunología de la mucosa nasal. La fibrosis quística (FQ) es el prototipo de “RSC genéticos” en el que la disfunción de el gen CFTR desencadena funciones inmunes innatas y de barrera defectuosas. En las formas más severas de RSCcPN, una nueva evidencia apoya la generación de autoanticuerpos locales que acentúan el daño tisular.(16)
TRATAMIENTO El grupo de expertos EPOS 2012 siguiendo el enfoque propuesto por la medicina basada en la evidencia (tabla 1), recomienda para RSA y RSC las siguientes directrices de esquemas de manejo.
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TABLA 1. CATEGORÍA DE LA EVIDENCIA Ia
Evidencia de meta-análisis de ensayos controlados aleatorios
Ib
Evidencia de al menos un ensayo controlado aleatorio
IIa Evidencia de al menos un estudio controlado sin aleatorización IIb Evidencia de al menos otro tipo de estudio casi-experimental III
Evidencia de estudios descriptivos no experimentales, como estudios comparativos, estudios de correlación y estudios de casos-controles
IV
Evidencia de los informes de comités de expertos u opiniones o experiencia clínico de autoridades en la materia o ambos
Fuerza de la recomendación A
Directamente basada en categoría de evidencia I
B
Directamente basada en categoría de evidencia II o recomendaciones extrapolados de la categoría de evidencia I
C
Directamente basadas en la categoría de evidencia III o recomendaciones extrapoladas de la categoría I o II de evidencia
D
Directamente basada en la categoría de evidencia IV o recomendación extrapolada de la categoría I, II o III de medicina basada en la evidencia es un importante método para la elaboración de directrices
TRATAMIENTO MÉDICO La mayoría de los eventos de RSA son autolimitadas donde los gérmenes virales como los Rinovirus y Coronavirus son los agentes principales. Los patógenos bacterianos más comunes que causan la RSAB incluyen S. pneumoniae , H. influenzae , S. pyrogenes M. catarrhalis , y S aureus3. Amoxicilina / ácido clavulánico es el principal antibiótico para el tratamiento de la RSA leve. A pesar de la resistencia a la amoxicilina, se estima que aproximadamente el 80% de los casos de RSA leves responden a la amoxicilina a una dosis alta. Sin embargo, existe un aumento en la resistencia a este antibiótico especialmente en infecciones por S. pneumoniae y H. Influenzae. Por otra parte, la introducción de la vacuna antineumocóccica conjugada ha dado lugar a cambios en el perfil de patógenos. Además refieren los autores, los cambios en la patogenicidad bacteriana en la RSAB referido previamente, deben ser considerados para el tratamiento con antibióticos.
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EPOS 2012 recomienda el tratamiento sólo sintomático de episodios no complicados de RSA en niños. La terapia con antibióticos se reservaría para los niños con complicaciones. En niños que no han recibido múltiples cursos previos de antibióticos todavía pueden ser tratados con amoxicilina (40 mg / kg / día o 80 mg / kg / día). Otra razonable y segura opción es la amoxicilina / clavulánico y las cefalosporinas que proporcionan una buena cobertura de organismos típicos. Si existe hipersensibilidad a cualquiera de los antimicrobianos anteriores, opciones alternativas incluyen trimetoprima / sulfametoxazol, azitromicina o claritromicina. La clindamicina es útil si se sospecha que hay organismos anaerobios, pero no proporciona cobertura contra los organismos gram-negativos.(2,8) La RSC en los niños no está bien estudiada como lo está en los adultos. Múltiples factores contribuyen a la enfermedad, incluidos los factores bacteriológicos e inflamatorios. Las adenoides son un contribuyente destacado en esta entidad en la edad pediátrica. La clave del tratamiento es médico con terapia quirúrgica reservada a la minoría de pacientes que no responden.(2) No hay buena evidencia en la literatura para apoyar el uso de antibióticos en la RSC en niños. A pesar de la falta de pruebas convincentes para apoyar el uso de antibióticos por un período de tiempo en este grupo de pacientes, los autores refieren que en la práctica estos niños son a menudo tratados con los mismos antibióticos que figuran en el esquema de la RSA pero normalmente por períodos más largos de tiempo que varían entre 3 y 6 semanas (figura 7).(2,8)
EFICACIA DE ANTIBIÓTICOS EN RINOSINUSITIS CRÓNICA
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TRATAMIENTOS , EVIDENCIAS Y RECOMENDACIONES PARA NIÑOS CON RINOSINUSITIS AGUDA TRATAMIENTO
EVIDENCIA
RECOMENDACIÓN
Antibiótico
1a
A
Si en RSA bacteriana
Esteroide Tópico
1a
A
Si en niños > 12 años con RSA postviral
Adición de esteroides tópicos al antibiótico
1a
A
Si, en RSA bacteriana
1b (-)*
A(-)**
No
Irrigación solución salina
IV
D
Si
Antihistamínico oral
IV
D
No
Descongestión
IV
D
No
Mucolíticos (Erdosteina)
RELEVANCIA
*1b (-): Estudio 1b con resultado negativo **A (-): Grado de recomendación A, no utilizar Tabla 2. Adaptado de EPOS 2012. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012. Rhinology Supplement 23: 1-298.
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EL TRATAMIENTO INICIAL DEBE SER EN FUNCIÓN DE LA GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD (FIGURA 8).(2)
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EN CASO DE SER REFERIDO POR PRIMER NIVEL O PEDIATRA AL ESPECIALISTA (FIGURA 9).(2)
TABLA 32.. TRATAMIENTOS, EVIDENCIAS Y RECOMENDACIONES PARA NIÑOS CON RINOSINUSITIS CRÓNICA TERAPIA
EVIDENCIA
RECOMENDACIÓN
RELEVANCIA
Irrigación nasal con solución salina
1a
A
Si
Terapia para Reflujo Gastro Esofágico
III
C
No
Corticoesteroides Tópicos
IV
D
Si
Antibiótico oral por largo tiempo
No datos
D
No está claro
Antibiótico oral por corto tiempo < 4 sems.
Ib(-)#
A(-)*
No
III(-)##
C(-)**
No
Antibiótico Intravenoso
# Ib (-): Estudio Ib con resultado negativo. *A(-): Grado de recomendación A, no utilizar. ##III(-): Estudio con resultado negativo **C(-): Grado de recomendación C, no utilizar Tabla 3. Adaptado de EPOS 2012. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012. Rhinology Supplement 23: 1-298.
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ESQUEMA DE MANEJO EN NIÑOS CON RINOSINUSITIS CRÓNICA (FIGURA 10).(2)
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TRATAMIENTO QUIRÚRGICO EN LA RSC EN NIÑOS La adenoidectomía es eficaz para mejorar los síntomas de RSC en el 50% de los niños operados, si esto es debido al hecho de que los síntomas estaban relacionados con adenoiditis.(2) La cirugía endoscópica para la Rinosinusitis se considera generalmente en pacientes con RSCcPN y RSCsPN(8) que han fracasado al tratamiento médico. Esto es difícil de definir, pero por lo general incluye un curso de antibióticos y esteroides intranasal y / o sistémicos. Sin embargo, la cirugía basada en la evidencia pone de relieve la necesidad de evaluar adecuadamente la eficacia de las intervenciones quirúrgicas antes de aceptarlas como tratamiento estándar. Es esencial para la cirugía basada en la evidencia una clara definición de la enfermedad y las medidas de resultados estandarizados. La revisión Cochrane sugiere que la cirugía endoscópica funcional de senos no ha demostrado conferir beneficios adicionales a los obtenidos por tratamientos médicos.(17)
CONCLUSIONES La RSC es en realidad una entidad compleja. Su condición continúa desafiando al panel de expertos en la materia. Hoy en día, existe una evidencia preponderante la cual apoya el concepto que la inflamación crónica, es el factor etiológico dominante que define esta enfermedad, resultando de una interacción huésped-ambiente disfuncional. Inmunomoduladores como los anticuerpos anti-IL5 y anti-IgE, son prometedores campos de investigación en curso considerando la fisiopatogenia de esta entidad.
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ASMA EN PEDIATRÍA Dr. Carlos Báez Loyola
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ASMA EN NIÑOS Asma es la enfermedad crónica de la vía respiratoria baja más frecuente en la infancia, inicia en edades tempranas, tiene cursos y fenotipos diversos que pueden progresar o remitir con el tiempo, es más prevalente en niños con historia familiar de atopia y sus síntomas como sus exacerbaciones son frecuentemente desencadenadas por una amplia variedad de desencadenantes que incluye, infecciones virales, alérgenos extra e intra domiciliarios, ejercicio, humo del tabaco y una mala calidad del aire.(1,2,4,5) Muchos lactantes y pre escolares experimentan episodios recurrentes de síntomas bronquiales, caracterizados especialmente por tos y sibilancias, iniciando en edades tempranas desde meses, principalmente durante una infección del tracto respiratorio inferior, y dado que el diagnóstico del asma es clínico el diagnóstico temprano y oportuno, así como el seguimiento y tratamiento adecuado de los síntomas respiratorios es esencial. (1,5)
DEFINICIÓN Asma en niños puede describirse como un desorden inflamatorio crónico de la vía aérea, asociado a hiperreactividad que se traduce en grados variables de obstrucción y que se presenta con episodios recurrentes de tos, sibilancias, disnea y sensación de opresión torácica. (1) Otra definición más amplia es la de la Iniciativa Global para el Asma (GINA 2014) que dice: “Es un padecimiento heterogéneo con diversos fenotipos, usualmente caracterizado por inflamación crónica de la vía aérea que en individuos susceptibles, la inflamación causa episodios recurrentes de tos, sibilancias y disnea que varían con el tiempo y en intensidad. Estos síntomas son asociados con una amplia y variable limitación del flujo aéreo que es (parcialmente) reversible ya sea en forma espontánea o con tratamiento. La inflamación causa un incremento en la respuesta de las vías respiratorias a una variedad de estímulos”. (2,3)
PREVALENCIA El asma es un problema de salud pública a nivel mundial, lo padecen personas de todas las edades y puede ser grave o fatal en algunos casos, la prevalencia está incrementándose principalmente en niños, se estima que 300 millones de personas en todo el mundo sufren de asma, con un aproximado de 250.000 muertes anuales atribuidas a la enfermedad.(1) Muchas de éstas se atribuyen a la falta de un tratamiento adecuado y que no todas las personas tienen acceso al tratamiento. En México de acuerdo al censo nacional de población del 2005, el asma representa el 7.7 % de la población total con cerca de 8.2 millones de personas y se estima que para el año 2020 representará la octava parte de la población mexicana con un poco más de 15 millones y que para el año 2040 uno de cada 4 mexicanos tendrá asma. De acuerdo al estudio de ISAAC en México realizado en escolares y adolescentes la prevalencia de asma varía ampliamente, teniendo la mayor prevalencia en escolares las ciudades de Mérida, Villahermosa y Mexicali. Las ciudades con mayor prevalencia en adolescentes fueron Villahermosa, Mérida y la Ciudad de México. (6) Escolares Asma • Mérida 12.5 % • Villahermosa 11.7% • Mexicali 7.8 % • DF Norte 8 % • Monterrey 5.8 % • Promedio 7.7 %
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Adolescentes Asma • Villahermosa 15 % • Mérida 13 % • DF Norte 8 % • Monterrey 7.2 % • Promedio 10 %
HISTORIA NATURAL DEL LACTANTE CON SIBILANCIAS El asma puede ser persistente, remitir totalmente (transitoria) o remitir y reaparecer más adelante, por lo que conocer la historia natural y los factores de riesgo para desarrollar asma persistente es importante en la infancia, pues un porcentaje considerable de niños con sibilancias los superan con el crecimiento a determinada edad. Sin embargo también hay que tomar en cuenta que la disminución de la función pulmonar se presenta antes de la edad escolar (6 años) principalmente en aquellos niños cuyos síntomas de asma inician antes de los tres años y están relacionados con atopia, por lo que el tratamiento temprano y oportuno es de vital importancia. (7,8,9) Se han propuesto cuatro patrones de sibilancias recurrentes en la infancia, sin embargo los dos primeros sólo pueden ser discriminados retrospectivamente por lo que no son de utilidad a la hora de tratar a los niños.(9) 1) SIBILANTE TRANSITORIO TEMPRANO NO ATÓPICO son niños que presentan sibilancias recurrentes durante los primeros 3 años de vida, pero que dejan de silbar después de los 3 años, éstos generalmente están más relacionados con el antecedente de tabaquismo materno, no son atópicos y presentan niveles de IgE normales, su función pulmonar está disminuida al nacer y al final mejora pero persiste disminuida. 2) SIBILANTE TRANSITORIO TARDÍO NO ATÓPICO son niños que presentan sibilancias recurrentes desde los primeros 3 años de vida, pero que dejan de silbar después de los 13 años, son niños no atópicos y que sus cuadros son desencadenados principalmente por infecciones respiratorias virales, inicia con función pulmonar normal y al final su función pulmonar puede estar normal o disminuida, no son atópicos y sus niveles de IgE son normales 3) SIBILANTE PERSISTENTE TEMPRANO ATÓPICO Son niños que presentan sibilancias recurrentes desde los 3 años de edad y que persisten con sibilancias, estos niños generalmente tienen antecedentes familiares de atopia (Dermatitis atópica, alergia alimentaria, rinitis), tienen IgE elevada y su función pulmonar inicial generalmente es disminuida o normal pero al final generalmente está disminuida. 4) SIBILANTE PERSISTENTE TARDÍO ATÓPICO Son niños que presentan sibilancias recurrentes iniciando después de los 3 años y que persisten con sibilancias, tiene antecedentes familiares de atopia, con IgE elevada y su función pulmonar inicial es normal pero la final tiende a ser disminuida. La más alta incidencia de sibilancias se presenta en el 1er año de vida, y según el estudio de la cohorte de Tucson de Fernando Martinez que le ha dado seguimiento a una población desde su nacimiento el 50% de los infantes presentara en los primeros 2 a 3 años al menos 1 episodio de sibilancias, de ese 50% la mitad presentara un segundo episodio de sibilancias antes de los tres años y podemos etiquetarlos como bronquiolitis siendo el desencadenante más común el VSR (virus sincitial respiratorio). Los pacientes que presenten tres o más episodios de sibilancias podrán ser etiquetados como portadores del síndrome asmático y deberán ser tratados como tal, teniendo un alto riesgo de desarrollar asma persistente, la frecuencia y severidad de los episodios durante los primeros años de vida está estrechamente relacionado con el pronóstico posterior. Sin embargo tanto la incidencia como la prevalencia de las sibilancias disminuyen significativamente con la edad. ( 1,9) Existen factores determinantes para el desarrollo de asma persistente por lo que se ha creado el Índice Predictivo del Asma, publicado inicialmente por Castro Rodríguez y Col. y luego adaptado o modificado por Guilbert. Es la herramienta más sencilla y precisa para poder predecir modestamente que niños van a desarrollar asma persistente a la edad de los 6 años, actualmente recomendado por los lineamientos de GINA (Evidencia C). (2,13)
101
ALGORITMO CLÍNICO EN LACTANTES PARA PREDECIR ASMA PERSISTENTE “Sibilancias frecuentes” + 1 criterio mayor ó 2 criterios menores Criterios Mayores: -Dermatitis Atópica -Antecedentes atópicos (Asma en padres) Criterios Menores: -Rinitis Alérgica -Sibilancias no asociadas a resfríos -Eosinofilia ≥ 4% o IgE alta Castro- Rodríguez. JA, AJRCCM 2000
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¿CÓMO HACER EL DIAGNÓSTICO DE ASMA EN NIÑOS < 5 AÑOS? IPA: Índice Predictivo de Asma
Niños ≤ 3 años con 4 o más episodios de sibilancias en el último año. > 1 día duración y con alteración sueño.
Criterio Mayor (1)
Criterio Menor (2)
Historia de asma en los padres
Sibilancias aparte de resfriados
Dermatitis atópica dx por médico
Eosinofilia ≥4% (IgE elevada)
Sensibilización a aeroalérgenos
Sensibilización a alimentos
Castro-Rodríguez J et al, AJRCCM 2000; 162:1403-06 Guilbert T et al, JACI 2004; 114:1282-7
CLASIFICACIÓN Existen varias clasificaciones, algunas clasifican el asma por la edad, denominandole asma infantil aquella que se presenta en niños de 2 a 3 años de edad, otra clasificación es según el fenotipo o los diferentes desencadenantes y entonces tenemos el asma desencadenada por virus, la inducida o desencadenada por alérgenos, la secundaria a ejercicio y la mixta en donde tienen varios desencadenantes. Otra clasificación es en base a la severidad de la enfermedad y se clasifica de acuerdo a la frecuencia de los síntomas al inicio del tratamiento o al momento del diagnóstico, y se clasifica como intermitente, leve persistente, moderada persistente y grave persistente, posteriormente existe una clasificación en base a los niveles de control clasificandose en no controlada, parcialmente controlada y bien controlada, esta clasificación es más util durante el seguimiento del paciente. (1, 14)
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FISIOPATOGENIA Existe un acuerdo general que el asma en una enfermedad que cursa con un desorden inflamatorio crónico de la vía aérea, que cursa con grados variables de hiperreactividad y que estos procesos pueden llevarnos a cambios estructurales conocidos como remodelación, esta remodelación parece corresponder a una presentación clínica de Endotypo, ya que algunos pacientes remodelan muy temprano es decir con poco tiempo de evolución en cambio otros pueden nunca remodelar.
El asma puede presentarse a cualquier edad, sin embargo la mayoría de las veces tiene su inicio en la infancia, y su manifestación depende de la carga genética y su interacción con el medio ambiente.(7,8) Figura 2. El proceso de sensibilización o sea la producción de anticuerpos del tipo de IgE que ocurre a temprana edad es un importante factor de riesgo para el desarrollo de asma persistente, especialmente en países desarrollados. El evitar el humo del tabaco durante el embarazo y durante la infancia es la única medida o factor ambiental modificable documentado que puede ser recomendado como prevención primaria. Existen una cantidad de células como mastocitos, eosinófilos, linfocitos, macrófagos, células dendríticas y otras que contribuyen a la inflamación, también células estructurales como las epiteliales y del músculo liso también contribuyen al proceso inflamatorio, estas células inflamatorias y estructurales colectivamente producen mediadores como citocinas, quimiocinas y leucotrienos que incrementan la respuesta inflamatoria que conlleva al estrechamiento e hiperreactividad de la vía aérea. Dicha hiperreactividad está asociada a una exceciva contracción del músculo liso bronquial en respuesta a irritantes inespecíficos, infecciones virales y en pacientes alérgicos a la exposición de alérgenos específicos además de mecanismos neurales iniciados por la inflamación y que contribuyen a la hiperreactividad. Los episodios agudos de estrechamiento de la vía aérea son iniciados por una combinación de edema, infiltración de células inflamatorias , hipersecreción de moco, contracción del músculo liso y descamación epitelial. Estos cambios son en general reversibles con o sin tratamiento, sin embargo a medida que la enfermedad progresa esta reversibilidad caracteristica del asma se va perdiendo ya que la estreches de la vía aérea se puede ir volviendo más progresiva y constante, lo que se conoce como remodelación. (1, 7, 8,10)
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DIAGNÓSTICO El diagnóstico del asma es clínico y la presencia de sibilancias recurrentes en niños es universalmente aceptado como el parámetro de inicio para el diagnóstico de asma o síndrome asmático de la infancia. Aunque no se específica el numero y la frecuencia de dichos episodios, se ha propuesto la presencia de tres o más episodios de sibilancias en menores de tres años para catalogarlo como portador del síndrome asmático. Sin embargo existen otros síntomas caracteristicos del asma que son importantes para establecer el diagnóstico como son: episodios recurrentes de tos, la cual se presenta más frecuentemente por la noche o al correr, reir o hacer ejercicio, sibilancias, dificultad para respirar , sensación de pecho apretado. Hay que tomar en cuenta que los síntomas de asma no son patognomonicos y se pueden presentar como resultados de diferentes condiciones, por lo que el diagnóstico diferencial debe de ser considerado cuando el paciente no responde adecuadamente al tratamiento convencional. (1, 15,) DIAGNÓSTICO DE ASMA EN NIÑOS Historia: Síntomas respiratorios recurrentes de tos, sibilancias, disnea y pecho apretado. Que tipicamente se presenten o empeoren en la noche o temprano en la mañana, que se exacerben con ejercicio, con una infección viral, humo de cigarro, polvo, mascotas, humedad, cambios climaticos, alérgenos, llorar o reir. Historia personal de atopia ( Dermatitis atópica, alergia a alimentos, rinitis alérgica) Historia familiar de asma o alergias. Examen físico: Presencia de sibilancias a la auscultación, síntomas de rinitis o eccema Prueba terapeutica: Con medicamentos antiasmaticos Evaluación funcional: Espirometria en niños mayores de 5 a 7 años ( según capacidad) Flujo espiratorio pico ( Peak Flow) y en menores de 5 años se puede realizar oscilometria. Evaluación de atopia: IgE Total, Pruebas cutáneas o determinacion de IgE específica por Inmunocap ( Este estudio sirve para predecir el riesgo de asma persistente y para tratar la alergia como factor desencadenante en atopicos) Evaluación de la inflamación: ( FeNO) Óxido nitrico exalado, eosinofilos en esputo
PRINCIPIOS GENERALES DEL MANEJO DEL ASMA EN NIÑOS 1. Eduación del paciente y sus familiares 2. Identificar y evitar los desencadenantes ( Especificos como los alérgenos e inespecficos como el humo del tabaco, irritantes ambientales) 3. Evaluación y monitoreo 4. Farmacoterapia 5. Inmunoterapia alérgeno específica 6. Manejo adecuado de las exacerbaciones La meta es controlar la enfermedad, prevenir las exacerbaciones con un mínimo o nulos efectos secundarios. (1, 2, 4, 5, 16)
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EDUCACIÓN Debe de ser un proceso continuo, en donde en cada visita al médico habra que reforzar los conocimientos respecto a la naturaleza de la enfermedad, los tipos de tratamiento, la tecnica de inhalación, tener un plan para crisis, etc. La educación debe de resaltar la importancia del apego o cumplimiento del tratamiento aún en ausencia de síntomas. La educación debera ser hecha a la medida del paciente y de acuerdo a su estado socio cultural.
EVITAR DESENCADENANTES Los síntomas de asma y las exacerbaciones son desencadenadas por una variedad de estimulos tanto específicos como no específicos, por lo que es razonable que al evitar estos factores se logre un beneficio en la actividad de la enfermedad. El realizar pruebas cutáneas o determinación de Ig E vs alérgenos será de utilidad para conocer especificamente estos factores . El evitar completamente los alérgenos es practicamente imposible e impractico sin embargo el recomendar medidas ambientales y personalizar las medidas puede ser de utilidad en algunos pacientes. Se debera insistir en evitar el humo de tabaco así como otros alérgenos intra domicilarios como el polvo casero y la humedad. Solo en los casos con sensibilidad demostrada a ASA o AINES deberan éstos evitarse. (1,7)
FARMACOTERAPIA La meta del tratamiento del asma es el control, usando los menos medicamentos posibles y con minimos o nulos efectos secundarios. El tratamiento debe de ser cronico enfocado a combatir la inflamación y debera diferenciar entre el manejo para las exacerbaciones agudas y el manejo de control a largo plazo. El tratamiento se selecionara en base a los niveles de severidad y o a los niveles de control (Escalonado), en base a la persistencia de los síntomas,el fenotipo y el apego al tratamiento, en un futuro no muy lejano se tendra que tomar en cuenta el genotipo, ya que se observa que algunos niños no responden a terapias específicas o responden mejor a una que a otra. En general en niños la primera recomendación es utilizar corticoides inhalados o antagonistas del receptor de leucotrienos, la guía del consenso PRACTALL nos indica que tipo de pacientes se beneficia más con los corticoides inhalados y cual con el uso de antileucotrienos…( 2,5) CUADRO CLASIFICACIÓN DE LA SEVERIDAD CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ANTES DEL TRATAMIENTO Síntomas
Síntomas Nocturnos
VEF1 or PEF
Contínuos Actividad física límitada
Frecuentes
≤ 60% del predicho Variabilidad > 30%
Diarios, crisis que afectan la actividad y el sueño
> 1 vez /semana
60 – 80% del predicho Variabilidad >30%
Asma Leve Persistente
> 1 vez / semana pero < 1 vez /día
> 2 veces / mes
>80% del predicho Variabilidad 20 – 30%
Asma Intermitente
< 1 vez /semana Exacerbaciones de corta duración
≤ 2 veces al mes
≥ 80% del predicho Variabilidad < 20%
Asma Grave Persistente Asma Moderada Persistente
La presencia de una característica de gravedad es suficiente para ubicar al paciente en esa categoría Global initiative for Asthma (GINA) Strategy for Asthma Management and Prevention GINA; October
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CUADRO PRACTALL DE TRATAMIENTO PRACTALL EAACI / AAAAI Consensus Report
PRACTALL Recomienda ya sea CSI o LTRAs como Controladores Iniciales para Asma Persistente CSI (equivalente a 200 mg BUD
• •
• •
•
•
Como primera línea de tratamiento para asma persistente Debe iniciarse como tratamiento de mantenimiento cuando el control de asma no es adecuado Atopía y PFP predicen respuesta favorable En caso de control inadecuado, identificar las razones . En caso indicado, considerar incrementar la dosis de CSI o agregar LTRAs o βAAP El beneficio observado en niños mayores desaparece al descontinuar la terapia Nueva evidencia no apoya un rol modificador en la enfermedad al suspender el tratamiento en preescolares
0
LTRA (Dosis de acuerdo a la Edad)
• •
•
• •
• • •
Tratamiento alternativo de primera línea para asma persistente Evidencia apoya su uso como controlador inicial en asma leve en pediatría Los < 10 años de edad y niveles altos de leucotrienos en orina predicen una buena respuesta al tratamiento Terapia para pacientes que no pueden o no quieren usar CSI Útil como terapia concomitante de CSI: mecanismos de acción diferentes y complementarios Sugerido en sibilancias inducidas por virus en niños menores Beneficio evidente desde los 6 meses de edad LTRA particularmente útiles en pacientes con rinitis concomitante
Adaptado from Baccharier LB, et al. Allergy. 2008; 63 (1) 5-34
El tratamiento debe de instituirse por un periodo de 1 a 3 meses, el subir de nivel que representa aumentar la dosis la dosis del corticoide inhalado o combinar el corticoide inhalado con el antileucotrieno dependera de que no se obtenga el control, sin embargo antes de subir de nivel habra que valorar el apego al tratamiento, la tecnica de inhalación en el caso del Corticoide inhalado y el cumplimiento de las medidas de control ambiental, una vez que se obtenga el control por un periodo de unos tres meses se podra valorar bajar de nivel y mantenerse con el medicamento que nos mantenga el control y que produzca menos efectos secundarios.
107
CUADRO DEL MANEJO A LARGO PLAZO SEGÚN LINEAMIENTOS DE LAS GUIAS GINA ( 2,3)
MANEJO DEL ASMA SEGÚN GINA EN ADULTOS Y NIÑOS > 5 AÑOS PASO 1
PASO 2
PASO 3
PASO 4
PASO 5
Educación del asma y control ambiental Agonista β2 de acción rápida según se requiera
Agonista β2 de acción rápida según se requiera, En asma moderada – grave se recomienda β2+ Ipratropio Elija una
Elija una
Añada 1 ó más
ICS inhalado de dosis baja
ICS de dosis baja + agonista b2 de larga duración
ICS de dosis media o alta + agonista b2 de larga duración
+ Glaucocorticosteroideoral (Dosis más baja)
Modificador leucotrienos*
ICS de dosis media o alta
Modificador de leucotrienos
Tratamiento anti IgE
ICS de dosis baja + modificador leucotrienos
Teofilina de liberación sostenida
ICS de dosis baja más teofilina de liberación sostenida
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Añada 1 ó más
En el manejo del asma en niños mayores de 4 – 5 años yo podemos usar otros fármacos, como la combinación de Corticoide inhalado + Beta 2 agonista de acción prolongada y en casos graves anticuerpos monoclonales como el Omalizumab . Afortunadamente la gran mayoría de los pacientes cursan con asma leve en un 75% . Un 15 % con asma moderada y sólo un 5% con asma grave por lo que para fines practicos con medicamentos a base de Beta 2 agonistas, antileucotrienos, Corticoides inhalados y los combos de terapia combinada , se cubren las necesidades de la mayoría de los pacientes. (1,2, 4, 16)
CARACTERÍSTICAS DE LAS DIFERENTES CLASES DE MEDICAMENTOS MEDICAMENTOS USADOS PARA RESCATE BRONCODILATADORES Estos medicamentos se utilizan para síntomas agudos y en minutos revierten el broncoespasmo , el más utilizado es el salbutamol siendo el medicamento broncodilatador de primera línea y puede ser utilizado a cualquier edad, se usan en forma intermitente sólo con síntomas agudos, cuando el uso de estos medicamentos es más frecuente de lo convencional, es momento de iniciar tratamiento anti inflamatorio a largo plazo. Los Beta 2 agonistas por vía oral se usan poco dado que el beneficio es superior con la vía inhalada con menos efectos secundarios. El Efecto secundario de estos es taquicardia y temblores. Los Anticolinergicos como el bromuro de Ipratropio son usados de segunda línea de tratamiento aunque son menos efectivos que los Beta 2 agonistas de acción corta (SABA) , tienen utilidad cuando los efectos secundarios de los SABA son frecuentes. Tambien tenemos la combinacion de Salbutamol + bromuro de ipratropio el cual produce una mayor broncodilatación y en general son bien tolerados, se recomiendan como tratamiento de rescate en casos de crisis moderadas a graves. CORTICOIDES SISTÉMICOS Otro medicamento a utilizar en exacerbaciones agudas son los corticoides sistemicos siendo los más recomendados la Prednisolona oral o la Prednisona a la dosis convencional y por un tiempo corto de 5 a 7 días. OXIGENO SUPLEMENTARIO en los casos de hipoxemia. (16)
MEDICAMENTOS USADOS PARA EL CONTROL A LARGO PLAZO CORTICOIDES INHALADOS (ICS) Son los medicamentos anti inflamatorios de primera línea para el control del asma, ya que mejoran los síntomas y la función pulmonar , así como reducen las exacerbaciones y las hospitalizaciones en niños de todas las edades. La mayoría de los niños asmaticos se controlan con dosis bajas y los más recomendados son los que tienen una menor biodisponibilidad como son la ciclesonida, la mometasona, la fluticasona y la budesonida, es necesario conocer la presentacion y dar la dosis equipotente de cada uno de ellos a la hora de indicarlos. El efecto secundario más frecuente con el uso prolongado era la dismunicion de la velocidad de crecimiento, lo cual se minimiza importantemente con el uso de los nuevos esteroides denominados “soft drugs” que tienen baja biodisponibilidad. Los Corticoides inhalados difieren unos de otros por la potencia, la biodisponibilidad y el propelente utilizado. ( 17,18.19, 23)
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TABLA DE EQUIVALENCIAS DE DOSIS BAJAS
MEDICAMENTO
DOSIS Mcg
BIODISPONIBILIDAD
Beclometasona dipropionato HFA
100
15%
Budesonida
100
11%
Ciclesonida
80
< 1%
Fluticasona Propionato HFA
100
< 1%
Mometasona Furoato
100
< 1%
ANATGONISTAS DEL RECEPTOR DE LEUCOTRIENOS El más utilizado es el Montelukast siendo también anti- inflamatorio, ha demostrado mejorar los síntomas, la función pulmonar y reducir las exacerbaciones, se considera de segunda línea ya que es menos efectivo en general que los corticoides inhalados, sin embargo algunos estudios muestran no inferioridad, siendo particularmente eficaces en asma inducida por ejercicio, en el asma inducida por virus en niños pequeños y en aquellos que cursan con la co morbilidad rinitis alérgica y asma. La ventaja del montelukast es que se administran por vía oral, es bien tolerado y practicamente sin efectos secundarios. Es unos de los medicamentos a utilizar como terapia aditiva a los ICS o conjuntamente con los combos de terapia combinada ya que se considera ahorrador de esteroides al permitir la redución de la dosis de corticoide inhalado. En general tiene un excelente apego al tratamiento. (24,25,26) BETA 2 AGONISTAS DE ACCIÓN PROLONGADA (LABAs) Los más utilizados hasta el momento son el Salmeterol y el Formoterol, están indicados a partir de los 4 años de edad siempre en combinacion con un corticoide inhalado y de preferencia en el mismo dispositivo, nunca como monoterapia ya que se ha descrito que en un pequeño numero de pacientes, pero estadisticamente significativo, incrementa el riesgo de exacerbaciones y muertes asociado al uso regular de estos medicamentos. (29) LAS COMBINACIONES FIJAS A BASE DE UN LABA +ICS Las más utilizadas son Salmeterol+Fluticasona, Formoterol +Mometasona y Formoterol + Budesonida. En niños mayores de 4 a 5 años de edad con asma no controlada o clasificada como moderada a grave sin duda son el medicamento de elección. Debido a la rapidez de acción del formoterol, comparable con los SABA, se ha propuesto la estrategia SMART por sus siglas en ingles, el cual propone utilizar la combinación con formoterol tanto como controlador como rescatador, sin embargo faltan más estudios para recomendar su uso de esta manera. Existe una nueva combinacion de otro LABAs como el Vilanterol + Fluticasona para utilizarse una vez al día aparentemente con resultados prometedores, pero sólo está indicado en adolescentes. (27,28,29,30) OMALIZUMAB Es un anticuerpo monoclonal indicado actualmente en niños con asma alérgica mayores de 6 años de edad, que no se controlen adecuadamente con la terapia convencional, la dosis se calcula en base al peso y a los niveles de IgE. Se aplica por vía subcutánea y ha demostrado reducir la sintomatología y exacerbaciones mejorando la calidad de vida. Desgraciadamente su costo no es accecible a la mayoría de la población, por lo que hay que valorar el costo- beneficio. (31) INMUNOTERAPIA La inmunoterapia alérgeno específica ha demostrado ser la única opción terapeutica capaz de modificar la historia natural de la enfermedad, se caracteriza por la administracion de extractos alergenicos en dosis crecientes para inducir tolerancia clínica en pacientes con asma o síntomas inducidos por dichos alérgenos. La inmunoterapia sub cutánea (SCIT) ha demostrado ser clinicamente efectiva en asma alérgica, mostrando una reducción significativa de los síntomas en la hiperreactividad y permite reducir
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significativamente los requerimientos de la medicación. Estos beneficios son mayores cuando se utilizan alérgenos estandarizados y se da la dosis adecuada. Tipicamente se administra por vía sub cutánea 1 vez por semana durante un periodo de 3 a 5 años. En general se recomienda utilizarla en niños mayores de 3 años, sin embargo hay estudios que demuestran efectividad en menores que iniciaron sintomatología a temprana edad. La SCIT tiene importantes ventajas sobre el tratamiento sólo a base de farmacoterapia, 1ro. es el tratamiento más cercano para combatir la causa en el asma alérgica, 2do. Su beneficio clínico persiste una vez que se descontinua el tratamiento 3ro. Se ha relacionado con un rol preventivo en la marcha atópica, ya que previene la progresión de rinitis a asma. Lo único es que la SCIT debe de ser administrada únicamente por especialistas en alergia pediátrica, certificados entrenados y experimentados en la identificación y tratamiento de las reacciones potenciales anafilacticas. Tambien se puede utilizar la inmunoterapia por la vía sub lingual (SLIT) ya que es menos molesta y más amigable en terminos de la vía de administración, siendo una opción con un perfil de seguridad más favorable, aunque aparentemente menos efectiva que la SCIT, se admistra en forma sub lingual y el paciente debe de retener las gotas durante unos 2 minutos para su adecuada absorción y se administra diariamente o cada 3er día. Se requieren más estudios para confirmar su eficacia en niños con asma alérgica. (20,21, 22,23)
MANDAMIENTOS DEL TRATAMIENTO DEL ASMA 1) Deberás dar tratamiento farmacológico por pasos o niveles de control 2) Sólo usarás a los Beta 2 agonistas (SABA) como rescatadores 3) Deberás recetar anti inflamatorios como base del tratamiento anti asmático en todos los casos 4) En casos leves persistente sólo escogerás uno de los medicamentos recomendados (ICS o Anti LT) 5) Los Antileucotrienos (LT) son especialmente útiles en niños con asma leve y en la comorbilidad de asma y RA 6) Sabrás que la mejor combinación de medicamentos de la terapia combinada son los ICS +LABA 7) Nunca usarás los LABA como monoterapia 8) En los casos graves aumentarás la dosis del corticoide inhalado 9) Agregarás otro medicamento a la terapia sinergica sólo en los casos graves o de difícil control 10) Referirás al especialista en alergia, los casos de difícil control
ADHERENCIA AL TRATAMIENTO Uno de los problemas a tomar en cuenta antes de decidir subir de nivel o cambiar la medicación es valorar el apego al tratamiento, revisando las medidas de control ambiental y el uso correcto de la tecnica de inhalación. Un medicamento puede ser eficaz (En estudios clínicos) mas no efectivo en la vida real, en donde hay que tomar en cuenta varios factores como son: La educación del paciente, Si el medicamento es oral o inhalado, la frecuencia de la dosificación, el miedo a los efectos secundarios, la técnica de inhalación, el inicio de acción y el costo. Pues está descrito que “un medicamento no funciona si el paciente no se lo toma” por lo que el arte de la medicina está no sólo en dar la prescripción sino en convencer al paciente en tomarselo a pesar de la ausencia de síntomas. ( 34)
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CONCLUSIONES El asma es un problema de salud publica y la prevalencia en niños tiende a incrementarse año con año, un reporte de la secretaria de salud del 2011, informa que el 22% de los casos nuevos de asma están en el rango de edad de 1 a 4 años, el 18% en la edad de 5 a 9 años y el 10% entre los 10 y 14 años, lo cual nos indica que el 51% de los casos nuevos son en edades pediátricas, el miedo al diagnóstico, la falta de tratamiento de la inflamación a largo plazo, así como el temor a los efectos secundarios, disminuye el apego al tratamiento y la calidad de vida de los pacientes. El diagnóstico temprano y oportuno si bien no modifica la historia natural de la enfermedad, si puede prevenir los cambios en la función pulmonar. (10, 19 ) El apego y los resultados finales pueden mejorarse mediante mayor comunicación entre el médico y el paciente, con mayor educación sobre el asma.
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114
EDUCACIÓN DEL PACIENTE CON ALERGIA Y ASMA Dra. Sandra N. González Díaz Dr. Carlos Báez Loyola Dr. Carlos J. Montiel Castillo
115
INTRODUCCIÓN En el mundo se estima que más del 30% de la población sufre por enfermedades alérgicas mediadas por IgE como el asma, rinitis, conjuntivitis alérgica, alergia alimentos, eczema atópico, dermatitis por contacto y anafilaxia. La tendencia de estas enfermedades está aumentando tanto en los países desarrollados como en vías de desarrollo en América Latina.(1) La Organización Mundial de la Salud (OMS) reporta que más de 300 millones de personas en el mundo tienen asma y algunos otros millones de personas sufren por rinitis alérgica y de enfermedades respiratorias crónicas que son subdiagnosticadas.(2) Según The National Health Interview (NHIS en Estados Unidos, 7 millones de niños (9.4%) padecen de asma, 7.1 millones (9.6%) con rinitis alérgica y 4 de cada 10 niños tienen alergia alimentaria.(3) Las enfermedades alérgicas y el asma representan un gran problema de salud debido a la cronicidad y comorbilidades con un impacto directo e indirecto en los costos de salud.(1) Principalmente de Hospitalizaciones, visitas a emergencias médicas, el requerimiento de atención medica y paramédica, el uso de medicamentos, ausentismo escolar y laboral, discapacidad, jubilación anticipada, deterioro de la calidad de vida y mortalidad.(4) La estrategia de salud más efectiva que reduce las desigualdades sociales, económicas y de salud en el cuidado de asma y otras enfermedades alérgicas es la educación.(1) Una parte fundamental en el manejo integrado de los pacientes alérgicos que se debe aplicar en todas las edades. En pacientes con asma, la educación es uno de los tres pilares del tratamiento, junto con la eliminación de factores desencadenantes y con una medicación específica adecuada. El propósito principal se logra con la de la educación en el tratamiento adecuado del asma. (5)
EDUCACIÓN Es la información que se le da al paciente. Si las actitudes correctas darán lugar a la adquisición de habilidades y cambios de comportamiento de su parte. La información debe ser veraz, correcta y adecuada. Su objetivo es crear una actitud positiva y buena para el paciente en la educación de la enfermedad. (1) En el asma y la alergia, se debe proporcionar información sobre su enfermedad, sus características, causas, factores desencadenantes y el tratamiento adecuado, pero sobre todo, garantizar la participación activa tanto de la paciente y de la familia en el control de la enfermedad. Se debe efectuar cambio del estilo de vida y el cuidado de la salud, para mejorar su calidad de vida. (6) El propósito principal de la educación se logra con la adecuada autogestión del paciente en el asma.(7) Se debe cumplir con el ideal ético de lograr la autonomía del paciente como persona. El médico y el paciente son “socios” en la búsqueda de control de la enfermedad, pero el paciente es en gran parte responsable de su cuidado personal.
OBJETIVOS EN LA EDUCACIÓN DEL PACIENTE CON ASMA Y ALERGIA • Desarrollar una relación médico-paciente en el tratamiento de la enfermedad. • Conocer las características de la enfermedad. • Participación activa del paciente en el control de la enfermedad. • Conocer los factores de riesgo.
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• Evitar los desencadenantes o disparadores. • Conocer la importancia del cuidado ambiental y cómo hacerlo. • Seguir un plan de acción por escrito para manejar o evitar la exacerbación. • Identificar y controlar los síntomas. • Incrementar adherencia. • Revisión periódica del control y tratamiento. • Fomentar el autocontrol. • Evitar la restricción a las actividades físicas. • Reducir la morbilidad y mortalidad del asma. • Reducir el ausentismo escolar y del trabajo. • Menores costos de la atención médica, las visitas a urgencias y hospitalizaciones. • Corregir el comportamiento familiar y la actitud hacia el niño con asma. • Mejorar la calidad de vida de los pacientes y familiares. ¿QUIÉN DEBE DIRIGIR EL PLAN DE EDUCACIÓN? El reconocimiento de la necesidad para la capacitación en la educación sobre el asma puede ser universal para todos los profesionales de la salud.(1) El plan de salud se debe abordar: 1. Los programas innovadores de Educación Médica Continua para médicos ya que ayudan a mejorar las habilidades del médico con el asma y confianza en sí mismos. 2. Otros profesionales de la salud (farmacéuticos, enfermeras, profesores de educación física) que participan conjuntamente en el manejo del paciente alérgico. Además, los maestros con el fin de aumentar la detección de las enfermedades alérgicas en los niños de las escuelas donde hay una alta prevalencia de diagnosticar asma.(9,10) 3. Los pacientes y sus familias con el fin de determinar la naturaleza de su enfermedad crónica, debe de aceptarla, además de la necesidad de un tratamiento prolongado y supervisión, así como promover la autogestión de la enfermedad y lograr una actitud positiva hacia el plan de tratamiento prescrito por su médico. 4. En la población general a través de campañas en los medios de comunicación dirigidos al reconocimiento de las enfermedades alérgicas y el asma como problemas de salud pública y la creciente necesidad de implementar políticas de salud en materia de prevención, estrategias de enseñanza, el diagnóstico precoz, la atención y la gestión por especialistas, alergólogos y neumólogos. ¿LOS PROGRAMAS SON EXITOSOS? Las investigaciones muestran que los programas de educación en la práctica individual son efectivos, comparados con grupos de intervención en grupos, comunidades y sociedades donde hay a largo plazo mayor interes.(4) Para facilitar la educación, se puede utilizar panfletos, libros, videos, instrucciones escritas y guías ilustradas. En la actualidad, teniendo en cuenta las cuestiones de costos descritos anteriormente programas educativos interactivos de software multimedia, prestados a través de Internet o por CD-ROM, también puede ser utilizado para la educación del paciente asmático.(11) Estos nuevos métodos son de bajo costo, rápido y muy eficaz. Algunos ensayos controlados sugieren que la educación interactiva multimedia puede mejorar el conocimiento del asma, así como la disminución de días con síntomas y reducir las visitas en el servicio de urgencias.(12) Sin embargo, a pesar de que los sitios Web educativos están muy extendidos. Un estudio exhaustivo realizado Croft y Peterson de sitios Web para el asma, señalaron que la información es “muy variable en calidad y contenido”.(13) Por lo tanto, no sustituyen a la educación formal del paciente por parte del equipo médico multidisciplinario, por lo que puede considerarse como un método complementario de la información.
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PROGRAMA DE EDUCACIÓN EN ASMA Se recomienda que todos los pacientes con asma deben tener un programa de educación formal de su enfermedad.(6) También se da a los pacientes un plan de acción por escrito, con el objetivo de la detección temprana de empeoramiento del asma y establecer medidas para una rápida referencia.(5, 6,7) El esquema de la educación en los pacientes asmáticos y sus familias, incluye información sencilla y clara sobre: ü Fisiopatología anatomía de las vías respiratorias. ü Fisiopatología de asma. ü Las causas del asma. ü Diagnóstico y diagnóstico diferencial. ü Naturaleza del concepto de enfermedad crónica. ü Complicaciones y cómo puede prevenirlos. ü Identificar y controlar los factores que provocan y agravan los síntomas de las exacerbaciones del asma. ü Supervisión síntomas y los valores de flujo máximo en medicamentos para el asma persistente y ajustar en consecuencia. ü A raíz de un plan de acción por escrito. ü Tratamientos opciones. ü Entender la importancia del correcto uso de drogas, efectos secundarios e interacciones medicamentosa. ü Uso correcto de los inhaladores y espaciadores, para control a largo plazo. ü Inmunoterapia su mecanismo de acción, beneficios, limitaciones y contraindicaciones. ü Psicológica, terapia familiar, individual y de grupos deportivos. ü Higiénico-dietético régimen. ü Gestión integral. ü Mitos y realidades del asma. ü Control ambiental. ü Identificación y tratamiento del asma aguda ü Identificar los signos de advertencia que requieren cirugía de emergencia o los Primeros Auxilios ¿CUÁLES SON LOS COMPONENTES CLAVE DE LOS PROGRAMAS EDUCATIVOS DESTINADOS A LA AUTOGESTIÓN DE ASMA? Uso de la educación para mejorar el control de asma en niños y adultos es la vía final común para los pacientes para manejar con éxito su enfermedad. La Iniciativa Global para el Manejo del Asma (GINA) tiene como objetivo en la educación del paciente lograr la autogestión de su propia enfermedad. Se ha demostrado que los programas de autocuidado son más eficaces si se incluye un plan de acción personalizado escrito al paciente. La mayoría de los planes incluyen cuatro líneas de acción, siendo más claro que tienen 2 a 3 puntos de acción. El cual nos indica las opciones para reducir o aumentar el tratamiento. El formato de los puntos de acción, se ha visto un efecto muy similar al incluir el monitoreo basado en el flujo espiratorio máximo si se incluyen en la base de los síntomas del asma. Mientras que la configuración basada en colores del semáforo (rojo, amarillo y verde) son menos claros en comparación con instrucciones escritas. Cuando el flujo espiratorio máximo se incorpora a un plan de acción escrito para el manejo del asma es importante debido a que la utilización de la gestión del flujo espiratorio máximo de cada paciente como un punto de referencia, en lugar de predecir el mejor flujo tomados de tablas de referencia estándar. Con esta medida se implementó el tratamiento individualizado del paciente el uso de esteroides inhalados y orales.
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PEF <80%: Incrementar esteroides inhalados PEF <60%: Comenzar con esteroides orales PEF <40%: Buscar atención médica inmediata
El uso de esteroides inhalados y / o orales, medida por el mejor PEF Es muy importante que el plan de acción por escrito que incluya información sobre cómo ponerse en contacto con el centro médico o el médico. Además de las instrucciones para la gestión de las exacerbaciones con el uso de beta-2-agonistas y terapia de corto plazo de gestión de cambios, así como el tiempo que debe comenzar el tratamiento con esteroides orales. El propósito principal de la educación es asegurar un automanejo adecuado de los pacientes con asma. EL ASMA ALÉRGICA Y RINITIS ALÉRGICA SUS PLANES DE AUTOGESTIÓN SON: 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Buena comunicación entre el paciente y el médico para mejorar el cumplimiento del paciente. La comprensión acerca de los hechos básicos, causas y factores desencadenantes del asma / rinitis alérgica. Identificación y control de los factores que agravan el asma así como de las exacerbaciones que provocan los síntomas de rinitis. Seguir un plan de acción por escrito para evitar o tratar las exacerbaciones. Comprender la importancia del uso adecuado de medicamentos y el uso correcto de los espaciadores e inhaladores, para control a largo plazo. Seguimiento de los síntomas y los valores de flujo máximo en el asma persistente y ajustar la medicación en consecuencia.
¿LOS PROGRAMAS DE EDUCACIÓN DIRIGIDOS A LA AUTOGESTIÓN DE ASMA REALMENTE FUNCIONAN? La evidencia de auto-manejo del asma es fuerte. Una revisión sistemática de la Cochrane Library (CL) sugiere que la educación en el autocuidado redujo las hospitalizaciones en un 40%, visitas a urgencias y el 20% de reducción en las visitas no programadas, por lo que disminuye los síntomas nocturnos, el ausentismo en el trabajo y escolar. Además mejoran el cumplimiento del paciente, facilita la reducción segura de la dosis de la medicación hasta el mínimo necesario para controlar los síntomas, que se asocia generalmente con menos medicación además los pacientes reconocen que es eficaz. La educación en el autocuidado para adultos es más eficaz en pacientes hospitalizados que ingresaron por primera vez en aquellos que tuvieron ingresos posteriores. En los niños menores de cinco años no hay pruebas suficientes a diferencia de los niños mayores las tasas de reducción de hospitalización por asma aguda. Desafortunadamente, los estudios de muchos países muestran porcentajes relativamente pequeños (sólo el 3%) de los pacientes que reciben efectivamente planes de acción escritos para el manejo del asma. Posibles barreras para los médicos que prestan asesoramiento sobre la gestión y los planes de acción individuales para el manejo del asma incluyen: • • •
Los médicos piensan que los pacientes no tienen tiempo suficiente para la autogestión. Los pacientes con autogestión se refiere al no asistir a la misma frecuencia que normalmente lo realizaba. Muchos médicos no saben qué escribir en un plan de acción o debido a la falta de tiempo no lo realizan.
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Con respecto al tiempo de autocontrol del paciente asmático, la mayoría de los estudios han demostrado que el asma grave aguda es grave, pero no es tan aguda en la población adulta. Más de la mitad de los pacientes hospitalizados con asma grave se había despertado en la noche de 3 a 5 días en la semana previa a la hospitalización. Un estudio canadiense demostró también que una quinta parte de los pacientes hospitalizados con asma que requieren cuidados intensivos tenían síntomas en por lo menos 21 días antes de la hospitalización. La educación para el autocuidado se puede proporcionar con éxito por enfermeras, farmacéuticos, educadores de pacientes o expertos.
EVALUACIÓN DEL CONTROL DEL ASMA Una vez que el paciente comenzó el tratamiento médico en el asma es necesario llevar a cabo una revisión periódica del nivel de control del asma mediante la evaluación de: • Frecuencia de los síntomas. • Frecuencia del uso del broncodilatador de rescate. • Frecuencia de los síntomas matutinos o nocturnos. • Limitaciones en actividades, escuela, trabajo. • Valoración del paciente. • Prueba de función pulmonar. DEFINICIÓN DE BUEN CONTROL DE ASMA Los síntomas de asma dos veces a la semana o menos. Usar broncodilatador de rescate dos veces a la semana o menos. Frecuencia de los síntomas en la noche o despertares tempranos. No hay limitaciones en el ejercicio, el trabajo o la escuela. El asma bien controlada por el paciente y la evaluación del médico. El PEF o FEV1 personal normal. Sobre esta base, el paciente se clasifica según el nivel de control del asma, en asma parcialmente controlada y no controlada. Si la enfermedad está bajo control se decide mantener o bajar la terapia, de lo contrario, la evaluación del asma detallada y la terapia se sube al otro escalón sí se encuentra en un asma no controlada. En el estudio de la epidemiología y la historia natural del asma: Outcomes and Treatment Regimens (TENOR) en 987 adultos con asma, mediante la evaluación de la calidad de vida después de los 12 meses de tratamiento, mostró una relación inversa entre la gravedad, el número de problemas con el control del asma y calidad de vida.(19) El automonitoreo y el control del asma puede ayudar a identificar y gestionar aquellos pacientes que corren mayor riesgo de deterioro de la calidad de vida.
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OBJETIVOS EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA • • • • • • •
Prevenir síntomas crónicos y problemáticos. Mantener la función pulmonar normal o cerca de los valores normales. Mantener niveles normales de actividad. Prevenir las exacerbaciones recurrentes de asma. Proporcionar farmacoterapia óptima con efectos adversos mínimos. Cumplir con las expectativas de las familias y los pacientes. Mejorar la calidad de vida.
En el Consenso de Latinoamérica, celebrado en Puebla, México en feb 1994, se plantearon las estrategias necesarias en la evaluación de los pacientes, en la Consulta Inicial, en donde se les explique los beneficios del uso del peak flow para el monitoreo objetivo de función pulmonar. El plan de adherencia que debe implementarse en las consultas subsecuentes en donde debemos de encuadrar factores tales como problemas con el uso de los inhaladores, el comentar los efectos secundarios, reales o imaginarios, subestimación de la severidad del padecimiento, factores culturales, etc. (*17)(Programa de Educación para el Asmático. Alergia México 1994. Suppl 51 (4). Ramírez Chanona, Pedroza, Salmun. S. González Díaz, D. Paz Martínez, etc. Otros reportes de Programas Educativos para Adultos con Asma, de Segura Méndez, Del grupo en el que se le dio información previa en relación al que no se le dio, mejoró de un 7.8 a un 9.3 así como también un apego al tratamiento del 79% con una deserción de 21%. Estos resultados concluyen que los programas educativos dirigidos a pacientes asmáticos adultos y el trabajo de un equipo multidisciplinario disminuye el índice de morbilidad ) hospitalizaciones y visitas a urgencias)(*18)( Alergia México 2001. XLVIII (6) 152-5.) Segura Méndez, Torres Salazar demuestran algunos resultados de el apego a las Guías Internacionales en el Diagnostico y tratamiento de Asma GINA por médicos de primer contacto, antes y después de una estrategia educativa, realizándose este estudio en Toluca México con 59 médicos de primer contacto antes y después del programa educativo una mejoría de un 41%. La realización de talleres educativos con médicos de primer atención incrementó sus conocimientos sobre el GINA. (*19)(Alergia México 2003 .L3 (83-5). Sánchez Cruz , González Díaz describen en la Limitación del desarrollo de actividades Físicas en niños y adolescentes asmáticos en un estudio transversal, observacional y descriptivo con 83 niños de 6 a 18 años, la aplicación de un cuestionario en donde se investigó las actividades diarias y la causa de la limitación, las actividades deportivas eran orientadas al futbol, natación, atletismo y se veían obligados a interrumpir su actividad por una crisis de asma, 56.6% mencionó tener conocimiento del tipo de actividad que podían llevar a cabo y la forma correcta de realizarlo. Concluyendo que la crisis asmática y la falta de educación física adecuada son factores que influyen en la limitación del desarrollo de actividades físicas en niños y adolescentes asmáticos.(*21)( Alergia México 2002, XLIX (5) 149-51.)
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CRISIS DE ASMA O ASMA AGUDA Dr. J. Joel Oyoqui Flores Dra. Blanca del Río Navarro Dr. Carlos León Ramírez
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CRISIS DE ASMA O ASMA AGUDA Asma aguda es la emergencia médica más frecuente en Alergia e Inmunología Clínica en la infancia y suele ser también una de las primeras causas de urgencias de toda la patología pediátrica. No hay consenso sobre la denominación ideal para las agudizaciones del asma y las encontramos descritas en la literatura médica como Asma Aguda, Exacerbaciones, Ataques o Episodios de Asma, Crisis Asmática, etc.; En México suele usarse el término de “Crisis Asmática o Crisis de Asma” y, si bien todas las denominaciones tienen cierto grado de inexactitud o ambigüedad, en la literatura médica internacional predomina el término de “Asma Aguda” y las más recientes guías GINA del 2014 optan por “Exacerbaciones de Asma”. Las definiciones también son múltiples y suelen incluir datos de interrogatorio, signos clínicos, respuesta al tratamiento y parámetros paraclínicos y por ello es que tampoco hay consenso al respecto: la variabilidad en la presentación clínica en cada paciente así como las diferencias en la disponibilidad de infraestructura de laboratorio y gabinete hacen difícil que una sola definición se adapte a todos los pacientes. Por tal motivo, en términos generales entendemos por Asma Aguda a un periodo de inestabilidad clínica que puede progresar en minutos, horas o días, que se caracteriza por un deterioro agudo en el estado clínico habitual del paciente asmático y que se manifiesta por aumento progresivo en los síntomas de dificultad respiratoria, tos, sibilancias u opresión torácica así como disminución en la función pulmonar. Al extremo de severidad se le ha llamado Estado Asmático entendiendo esto como una agudización grave de asma, refractaria al tratamiento convencional inicial y potencialmente mortal. Independientemente de las causas o factores desencadenantes, en las agudizaciones del asma interviene la misma triada patogénica del asma en general (inflamación, contracción del músculo liso bronquial y vascular e hipersecreción) y, en consecuencia, el enfoque terapéutico está encaminado a revertir a la brevedad estos mismos factores, en especial los primeros dos. En el tratamiento del asma aguda, al igual que para el del asma a largo plazo, es fundamental la evaluación de la severidad y al momento actual no existe lo que podríamos llamar el estándar de oro, es decir, un instrumento clínico y/o paraclínico validado que nos permita enunciar directrices firmes, únicas, en todos los pacientes. En las tablas 1 a 3 y en la figura 1 se describen los organigramas generales para el diagnóstico de severidad y para el tratamiento basados fundamentalmente en las guías GINA 2014 y en las del NHLBI y queremos destacar que son éso, guías, lineamientos generales que debemos individualizar para todos y cada uno de nuestros pacientes en base a su edad, estado clínico y a la infraestructura disponible en nuestras respectivas áreas de trabajo. En la tabla 4 se describen los factores de riesgo para asma fatal o casi fatal pues son pacientes que requieren vigilancia estrecha y tratamiento intensivo lo más pronto posible y en las tablas 5, 6 y 7 se describen las dosis y algunas características generales de los fármacos utilizados en las exacerbaciones de asma. Es fundamental recalcar la importancia de la parte final del algoritmo de diagnóstico y tratamiento: al ser dado de alta, el paciente debe ser enviado a la brevedad posible a consulta para valoración del tratamiento a largo plazo.
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TABLA 1 EVALUACIÓN DE LA SEVERIDAD EN ASMA AGUDA
LEVE
MODERADA
SEVERA
PARO RESPIRATORIO INMINENTE
Síntomas
Disnea
Caminando Puede acostarse
En reposo (Niños: llanto corto y débil y dificultad para alimentarse) Prefiere sentarse
En reposo (Niños dejan de comer) Sentados
Habla en
Oraciones
Frases
Palabras
Estado de Alerta
Normal o Agitado
Habitualmente agitado
Habitualmente agitado
Confusión o Somnolencia
SIGNOS
Frecuencia Respiratoria
Aumentada
Aumentada a menudo >30 / minuto Frecuencia respiratoria normal en niños: < 2 meses < 60 / minuto 2 – 12 meses < 50 / minuto 1 – 5 años < 40 / minuto 6 – 8 años < 30 / minuto
Uso de músculos accesorios. Retracciones supraesternales
Habitualmente No
Frecuente
Casi siempre
Disociación toracoabdominal
Sibilancias
Moderadas, al final de la espiración
Intensas durante toda la espiración
Habitualmente intensas, inspiratorias y espiratorias
Ausentes
Frecuencia Cardíaca
< 100/ minuto
100 – 120 / minuto >120 / minuto Frecuencia cardíaca normal en niños: 2 – 12 meses < 160 / minuto 1 – 2 años < 120 / minuto 2 – 8 años < 110 / minuto
Pulso Paradójico
Ausente < 10mmHg
Puede estar presente 10 – 25 mmHg
A menudo presente Niños 20 – 40 mmHg Adultos > 25 mmHg
Bradicardia
Ausente, sugiere fatiga de músculos respiratorios
VALORACIÓN FUNCIONAL PEF Porcentaje predicho o Mejor porcentaje personal
≥ 70%
40 – 69%
40 %
PaO2 (aire ambiente) y/ 0 PCO2
Normal < 42 mmHg
≥ 60 mmHg < 42 mmHg
< 60 mmHg Posible cianosis ≥ 42 mmHg Posible falla respiratoria
SaO2 (aire ambiente)
> 95%
90 – 95 %
< 90%
< 25 % No indispensable en crisis graves
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128
TABLA 2. VALORACIÓN INICIAL DEL ASMA AGUDA EN NIÑOS MENORES DE 5 AÑOS SÍNTOMAS
LEVE
GRAVE
Conciencia Alterada
No
Agitado, Confuso o Somnoliento
Oximetría (SaO2)
>95%
>92%
Habla
Oraciones
Palabras
Frecuencia Cardíaca
<100 x’
> 200 x’ (0 a 3 años) > 180 x’ (4 a 5 años)
Cianosis Central
Ausente
Probablemente Presente
Sibilancias
Variable
Puede disminuir el Movimiento Torácico
TABLA 3. TRATAMIENTO INICIAL DEL ASMA AGUDA EN NIÑOS MENORES DE 5 AÑOS
TRATAMIENTO
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Oxígeno
24% con Máscara Facial (habitualmente 1L/minuto para mantener la SaO2 en 94-98%)
Agonistas Beta2 de Acción Corta
Salbutamol 2-6 inhalaciones con espaciador o 2.5mg con nebulizador cada 20 minutos la primera hora y revaluar severidad. Si los síntomas persisten o recurren dar 2-3 inhalaciones por hora. Hospitalizar si se requieren > 10 inhalaciones en 3-4 horas
Corticoesteroides Sistémicos
Prednisolona vía oral 1-2mg/kg hasta un máximo de 20mg en < 2 años y 30mg en niños de 2-5 años o Metilprednisolona 1mg/kg cada 6 horas el primer día
OPCIONES ADICIONALES EN LA PRIMERA HORA DE TRATAMIENTO
Bromuro de Ipratropium
Niños con exacerbaciones severas, 2 inhalaciones de 80mcg o 250mcg con nebulizador cada 20 minutos únicamente una hora
Sulfato de Magnesio
40-50mg/kg/dosis única I.V. en 20-60’ ó 3 dosis nebulizadas de 150mg en la primera hora sólo en niños > 2 años con exacerbaciones graves
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TABLA 4. FACTORES DE RIESGO DE ASMA FATAL O CASI FATAL
• • • • • • • •
Exacerbación previa grave (requirió intubación o ingreso a unidad de terapia intensiva) 2 0 más hospitalizaciones o < 3 visitas a urgencias en el último año. Uso de 2 o más frascos de salbutamol en un mes Dificultad para percibir obstrucción de la vía aérea o gravedad de síntomas. Nivel socioeconómico bajo Uso de drogas ilícitas Enfermedad psiquiátrica Comorbilidades
TABLA 5. DOSIS DE MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS EXACERBACIONES DE ASMA
MEDICAMENTO
DOSIS PEDIÁTRICA
DOSIS ADULTO
COMENTARIOS
AGONISTAS BETA- 2 INHALADOS DE ACCIÓN CORTA
Salbutamol solución para nebulizar (5mg/ml)
Salbutamol en IDM* (90 mg/disparo)
130
0.15 mg/kg (dosis máxima 2.5 mg) cada 20 min por 3 dosis, luego 0.15 a 0.3 mg/kg /h para nebulización continua. Continuo 10 mg/h en niños de 5 a 10 kg 15 mg/h en niños de 10 a 20 kg 20 mg/h en niños > 20 kg 2 4 a 8 disparos cada 20 min por 3 dosis, luego cada 1 a 4 h PRN. Usar espaciador; poner máscara en niños < 4 años de edad
2.5 a 5 mg cada 20 min por 3 dosis luego 2.5 a 10 mg cada 1 a 4 h, PRN o 10 a 15 mg/h continuo.
Sólo se recomienda usar agonistas beta – 2 selectivos. Para entrega óptima, diluir mínimo en 3 ml a un flujo de gas de 6 a 8 L/min. Usar nebulizadores de gran volumen para administración continua. Puede mezclarse con ipratropio
4 a 8 disparos cada 20 minutos hasta por 4h, luego cada 1 a 4 h PRN
En exacerbación leve a moderada el IDM usado con espaciador es igual de efectivo que nebulizado
TABLA 6. DOSIS DE MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS EXACERBACIONES ASMÁTICAS
MEDICAMENTO
DOSIS PEDIÁTRICA
DOSIS ADULTO
COMENTARIOS
ANTICOLINÉRGICOS
Ipratropio Solución para nebulizar (0.25 mg/ml)
0.25 a 0.5 mg cada 20 min por 3 dosis, luego PRN
0.5 mg cada 20 min por 3 dosis, luego PRN
No debe ser usado como primera elección. Debe agregarse agonista beta-2 de acción corta para crisis grave.
8 disparos cada 20 min por 3 dosis, luego PRN
Debe usarse con cámara / válvula / mascarilla en niños < 4 años de edad
Atrovent 0.5 mg/2ml
Ipratropio IDM (18 mg/ disparo)
4 a 8 disparos cada 20 min PRN hasta por 3 h. Atrovent 20 mg (200 dosis)
TRATAMIENTO COMBINADO
Ipratropio con salbutamol para nebulizar (cada 3 ml tiene 0.5 mg de ipratropio y 2.5 mg de salbutamol)
1.5 a 3 ml cada 20 min por 3 dosis, luego PRN
3 ml cada 20 min por 3 dosis, luego PRN
Puede usarse hasta por 3h en el manejo inicial de crisis grave. El adicionar ipratropio a salbutamol no ha mostrado más beneficio una vez que el paciente está hospitalizado
Ipratropio con salbutamol IDM (cada disparo tiene 18 mg de ipratropio y 90 mg de salbutamol
4 a 8 disparos cada 20 min PRN hasta por 3h (Combivent 20/100 mg)
8 disparos cada 20 min PRN hasta por 3h
Debe usarse con cámara / válvula / mascarilla en niños < 4 años de edad
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TABLA 7. GENERALIDADES DE MEDICAMENTOS INDICADOS EN LAS EXACERBACIONES DE ASMA
principio
dosis
activo
recomendada
Prednisona
Prednisona
Deflazacort
Betametasona
presentación
1 a 2 mg/ kg / día
Tabletas 50 mg Tabletas 20 mg Tabletas 5 mg
1 a 2 mg/ kg / día
Solución 3 mg / ml Solución 1 mg / ml
.75 mg/ kg/ día
Tabletas 6 mg Tabletas 30 mg
.25 mg/ kg/ día
Tabletas 0.25 mg 0.5 mg / 1 mg loratadina / ml Disponibles sólo en combinación con loratadina
Parametasona
0.2 a 0.5 mg/ kg/ día
Tabletas 2 mg Tabletas 6 mg
Salbutamol (Solución para nebulizar)
0.15 a 0.3 mg/ kg/ día
1 ml = 5 mg
Salbutamol (IDM)
100 mg / disparo
IDM con 200 disparos
Epinefrina
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0.01 mg/ kg
1 mg / ml (1: 1000)
tiempo
Por 7 días
Por 5 días
Cada 20 min por 3 dosis. Después cada 4 horas
Repetir dosis cada 5 a 15 min de acuerdo a respuesta
efectos adversos
Si se dan 10 mg / día por un año o 4 ciclos cortos al año (5 a 7 días) se puede presentar: Catarata subcapsular, síndrome de cushing, obesidad, osteoporosis, gastritis, hiperglucemia, miopatía por esteroides, disminución de crecimiento intrauterino
interacciones
contraindicaciones
Disminuye el efecto de: fenobarbital, fenitoína, efedrina. Aumenta el efecto de estrógenos. Aumenta la probabilidad de úlceras gástricas por los analgésicos no esteroideos. Aumenta el riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol.
El efecto de estos dos medicamentos dura hasta 72 h posterior a la última toma, por lo que debe darlo sólo por 5 días.
Temblor, cefalea, taquicardia, palpitaciones, vasodilatación periférica
No usar con betabloqueadores no selectivos como el propanolol
Ansiedad, miedo, inquietud, mareo, temblor, palpitaciones, palidez
Observación: La inyección intramuscular está indicada para el tratamiento agudo de anafilaxia o angioedema. No está indicada rutinariamente durante la exacerbación de asma, pero puede ser utilizada en una situación de urgencia, solamente cuando no se disponga del tratamiento de elección.
El diagnóstico de la severidad de la agudización nos permite al menos 3 grandes decisiones en nuestros pacientes: El tratamiento a seguir, el sitio en donde se le debe proporcionar idealmente la atención médica al paciente (Urgencias, Hospitalización, Cuidados Intensivos) y la respuesta al tratamiento. Por último, describiremos brevemente los principales recursos terapéuticos que deben ser utilizados, en la medida de su disponibilidad, en la atención del niño con exacerbación de asma.
CUIDADOS GENERALES Es conveniente contar con monitoreo cardiopulmonar así como con un ambiente cómodo y tranquilo que ayude a disminuir la ansiedad e inquietud en los pacientes; no hay indicación para el uso de sedantes en el paciente no intubado. Considerando que la hipoxemia forma parte de la fisiopatogenia en todos los pacientes con agudización de asma, la administración de oxígeno, siempre que el recurso esté disponible, es parte indispensable del tratamiento. No hay esquemas especiales de hidratación; si bien se debe considerar siempre la posibilidad de subhidratación o deshidratación como consecuencia de ingesta disminuida y aumento de pérdidas (vómito, aumento de frecuencia respiratoria, hipertermia, etc.), la administración de líquidos y electrolitos es similar a la de un niño sin asma pues la sobrehidratación puede contribuir al desencadenamiento de edema pulmonar. AGONISTAS β 2-ADRENÉRGICOS DE ACCIÓN CORTA Los β2-adrenérgicos de acción corta son la piedra angular del tratamiento pues a través de su efecto relajante del músculo liso bronquial son los fármacos que generan broncodilatación con mayor eficacia, potencia, rapidez y seguridad en cualquier grado de severidad del asma. Hay presentaciones farmacéuticas para administrarlos por vía inhalada, intravenosa, subcutánea y oral siendo la vía inhalada la de primera elección; la vía oral no es eficaz y posiblemente tampoco la subcutánea. Por vía inhalada se pueden administrar con un inhalador dosis medida acoplado a una aerocámara o bien con nebulizador en forma intermitente o continua y se han descrito niveles de eficacia similares con una discreta ventaja de la nebulización continua; salbutamol es el único disponible en México y la adrenalina no debe ser considerada como medicamento de primera línea por su falta de selectividad. La vía intravenosa se reserva para pacientes que no responden al tratamiento con la nebulización continua y para aquellos en quienes no es posible la vía inhalada (ventilación espontánea mínima o intubados sin un dispositivo adecuado para administración de medicamentos). GLUCOCORTICOIDES SISTÉMICOS Representan otro pilar en el tratamiento farmacológico del asma aguda y son de primera elección, asociados a los β 2-adrenérgicos, en todos los pacientes con exacerbaciones severas: controlan el proceso inflamatorio en las vías aéreas, potencian el efecto de los β2-agonistas en el músculo liso bronquial, disminuyen la taquifilaxis a los β2, la producción de moco y la permeabilidad microvascular. Su uso temprano acelera la recuperación y disminuye la frecuencia de recaídas y hospitalizaciones; su eficacia por vía oral es similar a la de la parenteral, su uso en ciclos cortos (3 a 7 días con suspensión súbita) no se ha visto asociado a efectos colaterales significativos y tampoco hay diferencia significativa en la eficacia de los esteroides más frecuentemente utilizados (prednisona, prednisolona, hidrocortisona, metilprednisolona y dexametasona) si bien, al igual que en cualquier patología aguda y especialmente en niños, se prefieren los de vida media más corta. TRATAMIENTOS DE SEGUNDA ELECCIÓN Oxígeno, β2-adrenérgicos inhalados y glucocorticoides sistémicos son considerados el tratamiento de primera línea en asma aguda. Las medidas terapéuticas que se describen a continuación pueden tener efecto aditivo con los fármacos de primera elección, nunca los sustituyen, no han demostrado una superioridad significativa entre ellos y su uso está en función de su disponibilidad (los más accesibles y eficaces son el ipratropium y el magnesio), la evolución del paciente y la experiencia personal del grupo o médico tratante.
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ANTICOLINÉRGICOS El bromuro de ipratropium es útil en el tratamiento del asma aguda pues causa también relajación del músculo liso bronquial y disminución de las secreciones y del edema de la mucosa; su efecto es aditivo con el de los β2-adrenérgicos y, aunque ha demostrado que mejora la función pulmonar, disminuye los índices de hospitalización y tiene un margen de seguridad amplio, se considera medicamento de segunda línea pues la broncodilatación que produce es menor y con mayor latencia que la de los β2-adrenérgicos y su efecto se limita a pacientes con exacerbaciones graves; aun así, podemos considerar al ipratropium como el fármaco que ha sustituido a las metilxantinas como tratamiento aditivo al de primera línea. No se justifica su uso en exacerbaciones leves ni en pacientes hospitalizados pues no ha demostrado mejorar su evolución. SULFATO DE MAGNESIO Tiene efecto broncodilatador dependiente de inhibición de la captación de calcio, inhibe la liberación de mediadores por células cebadas y la de acetilcolina por las terminales nerviosas parasimpáticas. Ha demostrado eficacia como tratamiento aditivo al inicial de primera elección (β2-agonistas inhalados y esteroides sistémicos) pues mejora los índices de síntomas clínicos y la función pulmonar y disminuye la frecuencia de hospitalizaciones. No se justifica su uso rutinario como fármaco de primera elección y actualmente se prefiere la vía intravenosa sobre la inhalada dado que hay mayor seguridad de su biodisponibilidad en el paciente con mayor compromiso respiratorio (que es en quien está indicado como tratamiento coadyuvante) y ha sido más inconstante la evidencia científica de la eficacia de la vía inhalada. Se han utilizado dosis de 25 a 100mg x kg y las guías GINA 2014 sugieren dosis única I.V. de 40 a 50mg x kg en 20 a 60 minutos con dosis máxima de 2 gramos (que es la dosis del adulto). METILXANTINAS (TEOFILINA Y AMINOFILINA) Aunque un tiempo fueron parte fundamental del tratamiento de las agudizaciones de asma, su uso ha disminuido considerablemente debido a que su eficacia es significativamente menor a la de los β2-adrenérgicos, la latencia de su efecto es prolongada y su margen de seguridad limitado. A través de la inhibición no selectiva de fosfodiesterasas y del antagonismo de receptores de adenosina en músculo liso y células proinflamatorias, las metilxantinas tienen efectos broncodilatador y antiinflamatorio y, si bien mejoran la función pulmonar, esto no se ha visto asociado a modificaciones sustanciales en los índices de evaluación de la respuesta terapéutica por lo que su uso se restringe también para los pacientes que no responden al tratamiento de primera elección. HELIOX Es una mezcla de 60-80% de helio con 20 a 40% de O2, alcanza con mayor facilidad las vías aéreas más distales u obstruidas porque ofrece un flujo con menor turbulencia y resistencia que incrementa la entrega del oxígeno; sin embargo, la proporción de oxígeno en la mezcla es baja lo cual disminuye su utilidad en los pacientes con hipoxemia profunda. La tendencia actual es su utilización como medio de transporte para que moléculas pequeñas como los β2-adrenérgicos alcancen las vías aéreas distales. VENTILACIÓN NO INVASIVA CON PRESIÓN POSITIVA Implica la administración de respiraciones asistidas mecánicamente por medio de una interfase externa al paciente que puede ser una mascarilla facial o nasal en vez del tubo endotraqueal invasivo. La intervención oportuna con ventilación no invasiva en pacientes con agudizaciones graves de asma puede mejorar su evolución y evitar la necesidad de intubación endotraqueal; está contraindicada en pacientes con falla respiratoria inminente, vómito o con depresión del estado de alerta. También se le conoce como BiPAP o Ventilación con Presión Positiva Binivel de la Vía Aérea y tiene como función la de ayudar a mantener la permeabilidad de las vías aéreas pequeñas y reducir los cambios en la presión alveolar necesarios para iniciar la inspiración al proporcionar una presión espiratoria constante. Además de la infraestructura correspondiente, requiere de monitoreo estrecho; en las primeras dos horas debe observarse mejoría clínica y disminución de la frecuencia respiratoria, pH, PaCO2 y oxigenación o de lo contrario debe considerarse pasar al siguiente nivel que es la intubación endotraqueal. Las complicaciones por barotrauma, hemodinámicas e infecciosas son
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considerablemente menores que con la ventilación mecánica invasiva. INTUBACIÓN ENDOTRAQUEAL Y VENTILACIÓN MECÁNICA Es el último recurso terapéutico pues son múltiples las dificultades y complicaciones graves asociadas a su uso tales como hipotensión, aspiración, barotrauma, infección y miopatía; incluso inicialmente la intubación puede agravar el broncoespasmo y empeorar el intercambio gaseoso. Se indica en pacientes con falla respiratoria, paro cardiorrespiratorio, hipoxia severa, deterioro rápido del estado de alerta y progresión de la afección respiratoria a pesar de un tratamiento óptimo incluyendo la ventilación no invasiva; en la decisión de intubar a un paciente siempre estarán primero los criterios clínicos. El método habitual es la secuencia de intubación rápida, intubación orotraqueal con el tubo de mayor diámetro posible, sedación para la que suele preferirse ketamina o propofol pues tienen efecto broncodilatador adicional, relajantes musculares en algunos pacientes, hipercapnia permisiva, suficiente presión positiva al final de la espiración y medidas para minimizar la hiperinflación dinámica y la posibilidad de barotrauma. ANESTÉSICOS Se han utilizado dos clases de anestésicos en pacientes con asma aguda grave: La Ketamina intravenosa, un anestésico disociativo de acción rápida con efecto broncodilatador directo e indirecto a través de estimulación de liberación de catecolaminas e inhibición del tono vagal. Aunque se reportan efectos benéficos como disminución del broncoespasmo, mejoría en la oxigenación y disminución de la necesidad de intubación endotraqueal, no hay estudios controlados ni dosis estandarizadas y quizás tenga una aplicación más objetiva o racional como apoyo previo a la intubación o en el paciente ya intubado. Los anestésicos inhalados como el halotano o el isofluorano se han utilizado también en pacientes con asma aguda grave, sólo hay reportes anecdóticos y requieren obviamente de intubación endotraqueal, ventilación mecánica e infraestructura especializada no disponible en la mayoría de las instalaciones médicas. Igual de anecdótico es el uso de Oxigenación con Membrana Extracorpórea que requiere de infraestructura habitualmente no disponible en nuestro medio. TRATAMIENTOS NO VALIDADOS El uso de antibióticos, mucolíticos, descongestivos y vasoconstrictores no ha demostrado utilidad en el tratamiento del asma aguda. No hay evidencia firme sobre la eficacia de los antileucotrienos y, en cuanto a los esteroides inhalados cuyo uso se ha extendido en nuestro medio, tampoco hay suficientes estudios controlados que avalen su uso rutinario y de ninguna manera deben usarse en lugar de los esteroides sistémicos; únicamente las guías ALERTA 2 avalan el uso de esteroides inhalados como fármacos de elección en el tratamiento de las agudizaciones graves de asma, sólo en adultos y sin sustituir a los sistémicos por lo que la indicación propuesta no deja de ser cuestionable; ninguna de las demás guías lo avala incluyendo las más recientes GINA 2014.
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BIBLIOGRAFÍA 1. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2014. Available form http://www.ginasthma.org/. 2. Rodrigo GJ. Guía ALERTA 2. América Latina y España: Recomendaciones para la prevención y el tratamiento de la exacerbación asmática. Arch Bronconeumol 2010;46 (Supl 7):2-20. 3. Expert Panel Report 3 (EPR-3). Guidelines for the diagnosis and management of asthma-summary report 2007. J Allergy Clin Immunol 120 (5Suppl):S94-S138. 4. Kercsmar CM. Management of an acute episode. In Kendig and Chernicks. Disorders of the Respiratory Tract in Children. 8th. Ed. Elsevier, 2012:731-5. 5. Werner HA. Status asthmaticus in children. Chest 2001;119:1913-29. 6. Chips BE. Assesment and treatment of acute asthma in children. J Pediatr 2005; 147: 288-94. 7. Mannix R. Status asthmaticus in children. Curr Opin Pediatr. 2007;19:281-7. 8. Kercsmar CM. Acute inpatient care of status asthmaticus. Respir Care Clin N Am 2000;6:155-70. 9. Smith SR. Acute asthma in the pediatric emergency department. Pediatr Clin North Am 1999;46:1145-65. 10. Carol CL. Severe exacerbations in children with mil asthma. J Asthma 2008;45:513-7. 11. Bhogal SK. Early administration of systemic corticosteroids reduces hospital admission rates for children with moderate and severe asthma exacerbation. Ann Emerg Med 2012;60:84-91. 12. Wang XF. Management of severe asthma exacerbation in children. World J Pediatr 2011;7:293-301. 13. Carroll CL. Pediatric status asthmaticus. Crit Care Clin 2013;29:153-66. 14. Koninckx M. Management of status asthmaticus in children. Ped Resp Rev 2013;14:78-85. 15. Adams JY. The patient with asthma in the emergency department. Clin Rev Allerg Immunol 2012;43:14-29.
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TOS CRÓNICA Dr. José Antonio Sacre Hazouri Dr. Mario Alberto Bermejo Guevara Dr. José Santos Lozano Sáenz
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DEFINICIÓN La tos crónica se define como la persistencia de la sintomatología mayor a cuatro semanas.(25) Sin embargo otros autores han hablado de ocho semanas.(24) La tos crónica causada por una anomalía o enfermedad se denomina “tos específica”, por otra parte, la tos no específica corresponde a la tos crónica sin la presencia de datos clínicos, radiográficos o de espirometría que sugieran alguna etiología. Y “tos aguda prolongada” aquella que tiene una duración mayor a tres semanas y es progresiva. (72) La tos es el síntoma por el que más comúnmente se busca atención médica;(1) en los niños se relaciona con infecciones de la vía respiratoria superior y se resuelve de manera espontánea. De 35 a 40% de los niños en edad escolar tosen incluso 10 días después de contraer un resfriado común, y 10% de los preescolares lo hacen 25 días después de sufrir una infección de la vía respiratoria superior.(2) La tos se vincula con factores ambientales como los contaminantes intra y extramuros (materia particulada y gases irritantes) y la exposición a tabaco y humedad en casa.(3) La tos reportada por los padres correlaciona escasamente con la evolución objetiva de su frecuencia, duración e intensidad.(4,5) Este síntoma altera la dinámica familiar, disminuye la calidad de vida de los niños y ocasiona estrés a los padres.(5) Es frecuente que se trate con medicamentos adquiridos sin prescripción (OTC) en la farmacia. Se ha reportado que cada semana, 10% de los niños de estados unidos reciben algún medicamento OTC contra la tos. Aunque la FDA ha autorizado estos fármacos en adultos, su eficacia y seguridad en niños se ha cuestionado; (1,6,7) pues se ha observado que causa efectos adversos e incluso la muerte de algunos lactantes. En enero de 2008, la FDA publicó su sugerencia de uso de medicamentos OTC contra la tos y resfriados y puso en evidencia mayores riesgos que beneficios.(8) Recomienda evitar su administración a niños menores de 4 años. La Academia Americana de Pediatría cuestiona su eficacia y seguridad en niños menores de 6 años.
MECANISMOS DE TOS: REFLEJOS Y VÍAS NEURALES La tos constituye un reflejo de protección de la fisiología normal respiratoria que coadyuva en el aclaramiento de secreciones y detritus celulares, y mejora la función mucociliar; es un síntoma común de enfermedad respiratoria. Los receptores de tos se localizan en la vía respiratoria, desde la laringe a los bronquios segmentarios;(9) se estimulan por virus, aeroalérgenos y químicos. Existen dos tipos distintos de fibras aferentes: 1) Receptores irritantes de rápida adaptación (RAR) y receptores irritantes de lenta adaptación (SAR) y 2) Fibras C no mielinizadas, sensibles a capsaicina.(10,11) La primeras responden a estímulos mecánicos o químicos presentes en la vía respiratoria hasta los bronquiolos respiratorios, especialmente en la pared posterior de la tráquea, la carina y las áreas de bifurcación de las vías aéreas grandes y medianas. Las que están en el canal auditivo externo, la membrana timpánica, la pleura y el pericardio responden sólo a la estimulación mecánica. Las fibras C contienen neuropéptidos y son sensibles a la estimulación química más que a la mecánica.(12) Su estimulación provoca la contracción del músculo liso bronquial, vasodilatación, aumento de permeabilidad capilar y secreción de moco.(13) El reflejo de tos posee estímulos aferentes vagales del glosofaríngeo o trigémino, y se distingue por centralización en el tallo cerebral y modulación cortical; su activación motora eferente involucra a los músculos respiratorios. La sensibilidad del reflejo de tos puede ser modulada farmacológicamente, como con los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, o por enfermedad, y las infecciones virales respiratorias,(14) el asma y la enfermedad por reflujo gastroesofágico. La prevalencia de la
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sensibilidad del reflejo de tos es similar en niñas y niños prepúberes, pero se incrementa en las mujeres durante la pubertad y la edad adulta. Mediante estimulación mecánica puede provocarse tos en 10% de los recién nacidos de pretérmino (27 semanas de gestación) y hasta el 90% de los recién nacidos a término.(15)
¿POR QUÉ TOSEMOS? Podemos toser porque: a) Tenemos que hacerlo (tos subconsciente) y b) Pensamos que tenemos que hacerlo (tos consciente). Tos subconsciente. La gente tose cuando una sustancia extraña toca y estimula los nervios sensoriales de la laringe y las vías respiratorias grandes. Esta tos es inmediata (dentro de 25 mcg)(16) y fuerte, y puede provocarse de forma inconsciente. Es un reflejo de defensa vital que previene que la sustancia penetre a los pulmones. Recientemente se identificó un fenotipo especial de nervio sensorial que se sitúa en la laringe, la tráquea y el bronquio principal, la “fibra de tos” estas fibras provocan tos cuando son activadas aun en animales anestesiados. Conducen potenciales de acción tres a cinco veces más rápido que las fibras C, y tres a cinco veces más lento que los receptores irritantes de rápida y lente adaptación.(17) La fibra de tos traqueal no es estimulada directamente por mediadores inflamatorios, distención traqueal o contracción de músculo liso. Es exquisitamente sensible a estímulos finos, delicados, y al incremento de concentraciones de iones de hidrógeno.(18) El reto con alérgenos aumenta la excitabilidad de este nervio, disminuyendo cuatro veces su umbral de activación.(19) Tos consciente. La gente tose porque piensa que tiene que hacerlo. Existe una sensación consciente de irritación en la faringe que aminora temporalmente al toser. En estos casos, no hay necesariamente alguna sustancia que irrite las fibras de tos. El ejemplo más obvio de este tipo es la tos seca persistente no productiva por infección respiratoria posviral; puede acompañar a enfermedades de la vía aérea, como asma o EPOC. En humanos conscientes, la inhalación de sustancias químicas activa fibras C nosiceptoras y el reflejo de tos. Se ha demostrado interacción en las fibras C y las fibras de tos (FT), concepto conocido como sensibilización central, mediante la cual se produce una amplificación sináptica en el tallo cerebral que induce el reflejo de tos. Las fibras C capaces de sensibilizar esta vía no requieren estar en las vías aéreas centrales. La activación de fibras C pulmonares y esofágicas puede provocar centralmente el reflejo de tos.(20)
TOS EN NIÑOS La tos en niños difiere de la de los adultos en términos de duración, presentación y causalidad, y su clasificación demuestra estas diferencias. Se dice que los “niños normales tosen”; de acuerdo con cuantificaciones objetivas, los niños en edad escolar (en promedio 10 años de edad, sin enfermedad respiratoria en las cuatro semanas previas al estudio) sufren 10 a 11 (incluso 34) episodios de tos por día.(21) Algunas veces estos episodios de “tos normal” son prolongados o nocturnos, lo que inquieta a los padres. En otoño e invierno son frecuentes las infecciones virales recurrentes que originan tos persistente con cortos periodos asintomáticos intermedios. La tos postinfecciosa puede tener múltiples causas, como un aumento en la sensibilidad del reflejo de tos. Se piensa que menos de 5% de la tos que dura más de ocho semanas es postinfecciosa (además del síndrome pertusoide).(22)
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TOS ANORMAL Es la tos concomitante con enfermedades subyacentes y la tos ineficaz por problemas neuromusculares o anormalidades estructurales de la vía aérea. Puede clasificarse por su duración (aguda o crónica); por su carácter, su calidad (seca o húmeda), hora de presentación (día o noche), edad del niño y origen (específica o no específica). Las diferentes categorías se traslapan, por lo que puede haber confusiones. Para diagnosticarla, es importante averiguar lo siguiente: DURACIÓN DE LA TOS. En estudios y consensos la tos en adultos se define como aguda si dura menos de tres semanas; subaguda, si dura de tres a ocho semanas; o crónica si se prolonga más de ocho semanas.(23) Por lo general la tos aguda y subaguda en adultos y niños son causadas por infección viral de la vía respiratoria y no requieren evaluación diagnóstica específica. La definición de tos crónica o persistente en niños varía en duración de tres a doce semanas, dependiendo del estudio o guía. (24,25) CALIDAD DE LA TOS. El carácter o calidad de la tos en niños es de ayuda diagnóstica, a diferencia de lo que ocurre en los adultos, en quienes no es importante para predecir su origen (guías 2006 del Colegio Americano de Médicos Especialistas en Enfermedades del Tórax, ACCP) (cuadro 1). (23)
CUADRO 1. CARACTERÍSTICAS DE LA TOS EN NIÑOS CARACTERÍSTICA DE LA TOS Recién nacidos y lactantes Perruna o metálica Seca, staccato Húmeda, productiva
Preescolares-escolares Perruna o metálica Espasmódica-paroxística (quintosa) Húmeda, productiva (con o sin esputo evidente) Adolescencia Perruna o metálica Espasmódica-paroxística (quintosa) Húmeda, productiva (con o sin esputo evidente)
ORIGEN POSIBLE
Crup, traqueomalacia-anormalidades anatómicas de la vía respiratoria o digestiva Clamidofilia BBP, sinusitis Crup Asma, síndrome coqueluchoide (pertussis) BBP, sinusitis
Habitual-psicogénica Asma, síndrome coqueluchoide (pertussis) Neumonía-bronquitis bacteriana prolongada-sinusitis
TOS SECA O HÚMEDA. La tos “húmeda” o “productiva” en niños se asocia con secreciones detectadas por broncoscopia y puede ser reportada por padres y clínicos. (26) Los niños pequeños raramente expectoran, a pesar de tener exceso de secreciones. Un cuestionario aplicado recientemente a más de dos mil niños de 11 a 15 años mostró una prevalencia de tos crónica productiva de 7.2%. (27)
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Esta tos se relaciona en forma importante con reportes de asma sintomática y exposición ambiental al tabaco. (28)
La tos crónica productiva es rara en niños con asma no complicada. La sinusitis con o sin asma también puede ser causa de tos productiva, y responde a tratamiento con antibióticos. La tos crónica con esputo purulento en niños siempre es patológica y requiere evaluación inmediata, descartar fibrosis quística, bronquiectasias (sin fibrosis quística) y síndromes de disfunción mucociliar. TOS NOCTURNA. Se considera una característica del asma. Sin embargo, en estudios objetivos no se ha demostrado esta afirmación, y la tos nocturna reportada por los padres no se relaciona con cuantificaciones objetivas,(4,29) por lo que deberán buscarse otras causas. La “tos habitual” característicamente cesa por la noche. (30)
EDAD DEL NIÑO. Este aspecto es muy importante. En lactantes y preescolares deberán considerarse anormalidades anatómicas de la vía aérea superior e inferior y del tubo gastrointestinal, así como la posible aspiración de cuerpo extraño (cuadro 1). En niños y adultos: la tos es influida por aspectos psicológicos.(23) La tos habitual es más frecuente en niños(30) y de acuerdo con las estadísticas, las causas de tos en adolescentes son similares a las de los adultos.(31-33)
TOS ANORMAL EN NIÑOS / ORIGEN En las guías 2006 del Colegio Americano de Médicos Especialistas en Enfermedades del Tórax, (ACCP) se publicó un algoritmo diagnóstico propuesto para tos específica y no específica en niños. La tos específica se relaciona con enfermedad subyacente respiratoria o sistemática; la necesidad de mayores investigaciones es evidente por los signos y síntomas, las radiografías y los resultados de laboratorio (cuadro 2).
CUADRO 2. TOS ESPECÍFICA. INDICADORES (SÍNTOMAS Y SIGNOS) EN NIÑOS. REQUIEREN DIAGNÓSTICO ESPECÍFICO Y TRATAMIENTO ADECUADO
• • • • • • • • • • • •
Tos diaria, húmeda o productiva Sibilancias o estertores (auscultación) Disnea crónica Disnea por ejercicio Hemoptisis Duración de más de seis meses Neumonía recurrente Anormalidades cardíacas Inmunodeficiencia Detención en el crecimiento y desarrollo Hipocratismo digital Problemas de deglución
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TABLA 1. PUNTOS CLAVE DE LA HISTORIA CLÍNICA DEL NIÑO CON TOS CRÓNICA HISTORIA CLÍNICA
Naturaleza de la tos Gravedad Momento de su aparición Variabilidad a lo largo del día Producción de esputo Sibilancias asociadas Aparición o no de tos durante el sueño Presencia de hemoptisis Tiempo de evolución Tipo de tos Edad de aparición Relación con la alimentación o la deglución Fiebre Contacto con TB y/o VIH Síntomas crónicos de patología ORL Aspiración de cuerpo extraño Mejoría de la clínica con la medicación Exposición al humo del tabaco Desencadenantes Estado inmunológico y patología infecciosa recurrente Uso de fármacos Historia de atopia o enfermedades crónicas Crecimiento y desarrollo
COMENTARIOS
Descartar enfermedades específicas potencialmente graves. Las causas de la tos difieren con la edad. La tos nocturna, más frecuente en asma o rinitis. Valorar enfermedades supurativas: FQ, BQ, DCP, BBP. Valorar asma. La tos psicógena no suele aparecer durante el sueño. Enfermedades supurativas, malformaciones, bronquitis. Permite clasificar la tos en aguda, subaguda y crónica Metálica, perruna, seca, espasmódica, en staccato, paroxística. Comienzo neonatal: malformaciones enfermedades neuromusculares Posibilidad de síndrome aspirativo Descartar patología infecciosa
congénitas
o
Descartar estas patologías Valorar la posibilidad de DCP, enfermedades ORL crónicas. . . Pensar siempre ante la aparición de tos de comienzo brusco Valorar la mejoría con la administración de broncodilatadores o antibióticos Valorar ante la falta de resolución o ante la prolongación de la misma Frío, cambios de temperatura, ejercicio, exposición a alérgenos. . . Valorar la posibilidad de inmunodeficiencias Valorar la posibilidad de tratamiento con enzima convertidora de la angiotensina u otros Posibilidad de asma, FQ, DCP, BQ. . . Valorar inmunodeficiencias, enfermedades congénitas
BBP: bronquitis bacteriana persistente; BQ: bronquiectasias; DCP: discinesia ciliar primaria; FQ: fibrosis quística; ORL: otorrinolaringología; TB: tuberculosis; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
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TABLA 2. PREGUNTAS ACONSEJADAS EN LA ANAMNESIS DE LA TOS CRÓNICA PREGUNTA
EJEMPLO
DIAGNÓSTICO PROBABLE
¿Cómo empezó la tos?
Comienzo muy agudo Coincidiendo con un catarro Neonatal (primeros días de vida)
Aspiración de cuerpo extraño Causa infecciosa (tos postviral) Aspiración Malformación cardíaca Fibrosis quística. Discinesia ciliar Infección pulmonar intraútero Enfermedad pulmonar crónica supurativa (bronquiectasias) fibrosis quística Síndrome pertusoide
¿Cuándo empezó la tos?
¿Cómo es la tos? (Descripción)
¿Es continuadamente progresiva? ¿Es la tos el único síntoma aislado o está asociada? ¿Qué desencadena la tos?
Productiva (húmeda) Paroxística espasmódica con o sin gallo inspiratorio y vómito con hemoptisis
Tos con semblante indiferente del niño, que se incrementa al prestarle atención Tos seca repetitiva que remite durante el sueño Tos áspera, metálica Tos con expulsión de moldes de las vías aéreas
Fibrosis quística Bronquiectasias Tuberculosis Tumores Hemosiderosis pulmonar Malformación arteriovenosa pulmonar Tos psicógena Hábito tusígeno Traqueal o laríngea (traqueobroncomalacia) Bronquitis plástica
Tos aislada
Aspiración de cuerpo extraño, Colapso lobar, Tuberculosis, Lesión intratorácica de expansión rápida
Asociada a sibilancias
Tos aislada inespecífica, Bronquitis viral recurrente, Tos psicógena, Asma, Aspiración de cuerpo extraño Compresión de vías aéreas o traqueobroncomalacia Bronquiolitis obliterante, enfermedad intersticial pulmonar Enfermedad pulmonar crónica neonatal y más raramente cardiopatías o grandes shunt I-D Fibrosis quística, Inmunodeficiencias Disquinesia ciliar, aspiración pulmonar recurrente, aspiración de cuerpo extraño, tuberculosis, bronquitis bacteriana persistente, Asma Goteo posnasal, reflujo gastroesofágico Aspiración pulmonar recurrente
Asociada a enfermedad, neumonía recurrente o infiltrados intersticiales Ejercicio, aire frio Estar acostado La ingesta
Adaptado de Shields MD, Bush A, Everard ML, McKenzie S, Primhak R; BTS guidelines: Recommendations for the assessment and management of cough in children. Thorax. 2008; 63: 1-15. Extraída de Saranz R. Diagnóstico y tratamiento de la tos crónica en pediatría. Arch Argent Pediatr. 2013; 111: 140-47.
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La tos productiva frecuente (diaria) es el mejor indicador clínico de tos específica. La disnea crónica, la hemoptisis, los hallazgos anormales en las radiografías (tele de tórax) y en la auscultación son predictivos de tos específica.(34) Este tipo de tos se define como tos en ausencia de otros signos y síntomas (cuadro 2); es aislada, un síntoma único o predominante y típicamente seca. En muchos casos se relaciona con infecciones posvirales y con el aumento en la sensibilidad de receptores de tos.(35) Por lo general, su alivio es espontáneo.(36) La tos específica y la no específica pueden tener orígenes que se traslapen. En adultos, algunos estudios prospectivos han mostrado que más de un 90% de los casos de tos crónica no específica (que dura más de ocho semanas) puede atribuirse a tres causas principales. Síndrome de tos vinculado con la vía aérea superior (UACS), previamente conocido como síndrome de escurrimiento retronasal (debido a rinitis alérgica, no alérgica y sinusitis), asma o bronquitis eosinofílica y en enfermedad por reflujo gastroesofágico.(23) Se han efectuado muy pocos estudios similares en niños en una prueba prospectiva en niños pequeños preescolares altamente seleccionados (2.6 años en promedio), referidos a un centro pediátrico especializado en vía respiratoria, el síndrome de tos vinculado con la vía aérea superior, el asma y la enfermedad por reflujo gastroesofágico fueron concomitantes con menos de 10% de la tos persistente, aunque a la mitad de los niños se le había diagnosticado asma antes de la referencia.(31) El 89% tenía tos húmeda, con una duración media de seis meses. En 62% se había manifestado durante el primer año de vida y en 43% había sido por exposición al humo del tabaco. La causa primaria de la tos en esta cohorte fue de la bronquitis bacteriana prolongada, diagnosticada en 40% de los casos;(31) sin embargo, la muestra de este estudio no es representativa de la población pediátrica en general. Un reporte observacional retrospectivo de tos crónica en preescolares (de 3.9 años en promedio) referidos a un centro respiratorio europeo indicó que el diagnóstico predominante era bronquitis bacteriana prolongada.(37)
En un reciente estudio prospectivo realizado en estados unidos con niños mayores (9.2 años en promedio) que había sufrido tos crónica durante más de ocho semanas, sin exposición a humo de cigarro, se encontraron causas similares a las reportadas en adultos: síndrome de tos vinculado con la vía aérea superior (23%), enfermedad por reflujo gastroesofágico (28%), asma (13%) y origen múltiple (20%).(32) En 90% de los casos se hallo una causa específica. En otro estudio de niños (8.4 años en promedio) referidos a un hospital pediátrico en Turquía, se determinó que las causa más comunes de tos que persistía más de ocho semanas fueron: asma (25%), bronquitis bacteriana prolongada (23%), síndrome de tos vinculado con la vía aérea superior (20%) y enfermedad por reflujo gastroesofágico (5%).(33) Estas diferencias en resultados reflejan variaciones en edad y en poblaciones estudiadas (cuadro 3).
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CUADRO 3. ESTUDIOS PROSPECTIVOS DEL ORIGEN DE LA TOS EN PACIENTES PEDIÁTRICOS
Población de pacientes Institución
108, cohorte prospectiva referida a centro pediátrico respiratorio de tercer nivel
Edad Definición de tos crónica
Royal Children’s Hospital, Brisbane, Australia < 18 años (media, 2.6 años)
Antecedentes personales
> 3 semanas (duración media, 6 meses)
Evaluación
Tabaquismo en casa: 43%, 62% edad de inicio de tos < 1 año; 89% tos productiva
Hallazgos
40, presentación consecutiva a clínica de neumología pediátrica West Jefferson Medical Center, Nueva Orleans, Estados Unidos Media, 9.3 años > 8 semanas
108, presentación consecutiva a clínica por siete meses Children’s Hospital and Re search Center, Izmir, Turquía 6-14 años (media, 8.4 años) > 4 semanas (duración media, 4 meses)
Sin exposición a humo de tabaco
56% exposición a tabaco; 52% tos productiva; 30% anteceden te familiar de atopia
Todos: rx de tórax, espirometría en > 6 años, broncoscopia/BAL (n: 102) o esputo inducido (n:4), evaluación de FQ, IGs, IgE, anticuerpos vs Mycoplasma y pertussis. Seleccionados: TCAR tórax, pHmetría
Todos: rx de tórax, PFT, broncoscopia, reto con metacolina, cloruros en sudor, pHmetría, impedanciometría, pruebas de alergia, IGs. Seleccionados: esofagogastroduodenos copia, trago de bario, TC sinusal, TC tórax, evaluación inmunitaria, prueba de A1AT
Todos: radiografía tórax, PFT. Seleccionados: respuesta a broncodilatadores, TCAR tórax, broncoscopia/ BAL, scintigrafía gastrointestinal, prueba de sacarina nasal, cloruros en sudor, IGs, PPD, anticuerpos vs Mycoplasma
BBP 40%, resolución natural 22%, bronquiectasias 6%, asma 4%, UACS 3%, ERGE 3%, habitual 1%, idiopática 5%, causas múltiples 55%
ERGE 28%, UACS 23% (alergia), asma 13%, idiopática 10%, infección 5%, aspiración 3%, causas múltiples 20%
Asma 25%, BBP 23%, UACS 20%, ERGE 5%, bronquiectasias 3%, alivio natural 2%, TB/ Mycoplasma 2%,Vmalformación congénita 1%, causas múltiples 19%
BAL: lavado broncoalveolar; FQ: fibrosis quística; TCAR: TC de alta resolución; PFT: pruebas de función pulmonar; A1T1: alfa 1 antitripsina; BBP: bronquitis bacteriana prolongada; UACS: síndrome de tos asociado con vía respiratoria superior, rinitis alérgica, no alérgica, sinusitis; ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico.
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BRONQUITIS BACTERIANA PROLONGADA Esta tos es crónica, productiva, con resultado positivo del lavado broncoalveolar, escasamente caracterizada subdiagnosticada y con frecuencia confundida con asma;(37) su tratamiento es con antibióticos. La broncoscopia típicamente revela una respuesta inflamatoria neutrofílica de la vía aérea y función inmunitaria adaptativa normal.(38) Los organismos más comúnmente implicados son: streptococcus pneumoniae, haemophilus influenzae y moraxella catrrhalis. Una alternativa razonable para evitar la broncoscopia invasora es la administración de antibióticos como prueba terapéutica (por ejemplo, amoxicilina con clavulanato durante dos semanas);(31) sin embargo, esto no facilita el diagnóstico. ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO Es común en recién nacido, lactante y niño; se vincula con síntomas respiratorios como la tos, al igual que las alteraciones en el mecanismo de la deglución con aspiración sin enfermedad por reflujo gastroesofágico en lactantes.(39) Aunque un gran porcentaje de niños con síntomas respiratorios tienen enfermedad por reflujo gastroesofágico diagnosticada mediante pHmetría esofágica, los síntomas (pirosis, regurgitación) pueden ser sutiles especialmente en los más pequeños.(40) Persiste la controversia entre la asociación específica de enfermedad por reflujo gastroesofágico y la tos.(41) La respuesta al espesamiento de la fórmula y el alimentos para lactantes y la supresión de ácido es un indicio de este padecimiento,(42) aunque puede no haber mejoría si la tos es concomitante con reflujo no ácido detectado por impedanciometría.(43) En estudios comparativos se ha encontrado que el contenido ácido del reflujo no es el único mediador responsable de los síntomas, y que la pHmetría intraesofágica no detecta 90% del reflujo cuando es fisiológico o no ácido, por lo que los resultados normales de estas pruebas no descartan a la ERGE como causal de síntomas respiratorios. Hace poco, Bingol Boz y col(44) demostraron la utilidad y mayor sensibilidad de la gammagrafía (método no invasor) para detectar reflujo gastroesofágico en pediatría, en una prueba que incluyó a 72 niños con tos crónica de origen desconocido (una vez descartadas causas estructurales, congénitas, hereditarias, neurológicas y respiratorias crónicas) del total de pacientes, 65 con edad media de 10.3 años y enfermedad por reflujo gastroesofágico, según la gammagrafía con tecnecio 99m, mostraron correlación positiva entre el número de episodios de reflujo y tos, misma que disminuyó significativamente con tratamiento antirreflujo administrado durante dos meses: procinéticos, inhibidores de bomba de protones y el alginato sódico.(44) La gammagrafía se realiza en una hora, es sencilla y tiene mayor sensibilidad que la pHmetría de 24 horas para detectar reflujo con pH normal o no ácido.(44) La impedanciometría intraluminal es más compleja, costosa y necesita valorarse durante 24 horas. Los diagnósticos de enfermedad por reflujo gastroesofágico o asma no son mutuamente excluyentes, sobre todo en niños mayores.(40,45) Los síntomas respiratorios pueden deberse al reflujo aspirado hacia las vías respiratorias o ser secundario al reflejo vagal en el tercio inferior del esófago.(10, 44) SÍNDROME DE TOS HABITUAL (TOS PSICOGÉNICA) Es importante reconocer la tos habitual y otros problemas respiratorios como la disfunción de cuerdas bucales, (46) la hiperventilación y la disnea asociada con problemas laríngeos.(46) La tos habitual pueden confundirse con asma, síndrome de tos vinculado con la vía aérea superior o con alguna causa de tos crónica.(45, 46) Por lo general, esta tos es seca, garraspeante, perruna, repetitiva, intermitente y muy frecuente durante el día. Su sonido es muy molesto; el niño parece no alterarse (la belle indiference), pese a que inquieta a padres, maestros y cuidadores, y altera la dinámica escolar y social. De manera característica se aprecia mejoría significativa cuando el niño se distrae o se queda dormido. La tos suele ser reproducida al solicitarlo. Suele manifestarse después de una infección de la vía respiratoria superior, con un inicio corto de tos productiva seguido de tos característica. La frecuencia de problemas psicosomáticos o psicológicos reportados en estos pacientes varía ampliamente; aunque pocos sufren un padecimiento psicológico severo. La tos habitual puede ser difícil de diferencias de los tics (si bien la vocalización característica del síndrome de tourette no suele estar presente).
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TABLA 3. SÍNTOMAS Y SIGNOS DE ALARMA EN EL NIÑO CON TOS CRÓNICA SÍNTOMAS Y SIGNOS DE ALARMA
Auscultación anormal Tos húmeda o productiva Tos de inicio brusco tras episodio de atragantamiento Tos en relación con alimentación o deglución Disnea crónica Disnea con ejercicio Soplo cardíaco Presencia de patología neurológica Deformidades de la pared torácica Hemoptisis Neumonías recurrentes Fallo de medro Presencia de acropaquías Coexistencia de comorbilidades
COMENTARIOS Asma, bronquitis, cuerpo extraño, FQ, anomalías congénitas. . . Enfermedades supurativas (FQ, BQ, DCP, BBP. . .), bronquitis. . . Aspiración de cuerpo extraño Síndromes aspirativos Patología torácica (vía aérea o parénquima), cardíaca. . . Asma, enfermedad pulmonar. . . Enfermedad cardíaca Síndromes espirativos, debilidad muscular. . . Malformaciones, enfermedad pulmonar crónica grave. . . Enfermedad supurativa, anomalías vasculares, bronquitis. . . Asma, cuerpo extraño,˜ malformaciones, inmunodeficiencias. . . Enfermedad pulmonar, cardíaca. . . Enfermedad pulmonar, enfermedad supurativa, cardíaca. . . Enfermedades crónicas
BBP: bronquitis bacteriana persistente; BQ: bronquiectasias; DCP: discinesia ciliar primaria; FQ: fibrosis quística. A. Lamas et al / Arch Bronconeumol. 2014;50(7):294–300
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EVALUACIÓN DE LA TOS CRÓNICA EN NIÑOS El tratamiento farmacológico de prueba se utiliza frecuentemente como modalidad diagnóstica, aunque pueden requerirse ensayos múltiples antes de encontrar el origen de la tos. Las recomendaciones se basan en la opinión de “expertos”, debido a la carencia estudios controlados en pediatría.(1, 10) La duración del tratamiento farmacológico se fija de forma empírica, y el abandono prematuro del mismo puede impedir la resolución de la tos. Los niños con tos productiva prolongada deberán tratarse inicialmente con antibióticos por la posibilidad de que se trate de bronquitis bacteriana prolongada o sinusitis crónica, con frecuencia se observa tos productiva recurrente en la sinusitis tratada de manera inadecuada. En los niños con tos seca, una prueba terapéutica con corticosteroides inhalados pone en evidencia la posible existencia de asma. Las pruebas diagnósticas son útiles en pacientes cuya historia clínica y examen físico no revelan claramente el diagnóstico, así como en sujetos con tos crónica específica (figura 2).(1) También se recomienda referir al enfermo con el inmunoalergólogo o especialista en vías respiratorias (figura 2).(1) Debe hacerse una placa de tórax a todos los niños con tos crónica. La TC de tórax sin contraste es un requisito para confirmar el diagnóstico de bronquiectasias o enfermedad pulmonar intersticial.(1,10) En pacientes con síntomas concomitantes persistentes de la vía aérea superior, la TC de senos paranasales permite descartar enfermedad sinusal;(47) sin embargo, hay que tener en cuenta que puede observarse alteraciones en niños asintomáticos.(48) Mediante la rinofaringolaringoscopia flexible diagnóstica puede evaluarse la enfermedad rinosinusal u obstructiva, el crecimiento adenoideo o amigdalino, algún padecimiento en la orofaringe y la laringe (orgánica o funcional) y alteraciones en la deglución.(46, 49-52) La espirometría puede realizarse en la mayoría de los niños mayores de seis años y en algunos mayores de tres años con previo adiestramiento.(23) La obstrucción reversible de la vía aérea (menor del 12% de mejoría en FEV1) mostrada por espirometría con administración de broncodilatador sugiere el diagnóstico de asma. Si los resultados de la espirometría son normales, habrá que realizar exámenes más avanzados para confirmar el diagnóstico. Se puede valorar la hiperreactividad bronquial con prueba de provocación con metacolina; no obstante, los resultados positivos no confirman necesariamente el diagnóstico de asma o la reacción al tratamiento. En los pacientes con función pulmonar anormal que no responden a broncodilatadores o corticosteroides inhalados deberá descartarse la posibilidad de bronquiectasias, aspiración, enfermedad pulmonar intersticial, infección crónica, anormalidades estructurales de la vía aérea, padecimientos cardíacos y enfermedad por reflujo gastroesofágico. Es posible calificar el grado de inflamación de la vía aérea a través de la prueba de esputo inducido. El hallazgo de menos de 2% de eosinófilos permite diagnosticar asma y predecir una mejor respuesta a los corticosteroides inhalados.(53) La medición de óxido nítrico y exhalado (FeNO) es muy útil cuando es normal. En adultos jóvenes los valores superiores a 19 ppb apoyan el diagnóstico de asma;(54) En niños se han reportado resultados similares. El óxido nítrico exhalado puede predecir la respuesta a los corticosteroides inhalados en adultos con tos crónica.(55) En los niños, la tos crónica sin historia clínica de sibilancias, obstrucción reversible de la vía aérea o marcadores elevados de inflamación puede descartar el diagnóstico de asma. Deben realizarse estudios de laboratorio complementarios para descartar enfermedades infecciosas, fibrosis quística e inmunodeficiencias. La determinación cuantitativa de inmunoglobulinas y la valoración cuantitativa y funcional de subclases de inmunoglobulinas deberán considerarse en niños con tos crónica persistente secundaria a infecciones bacterianas recurrentes. Con la broncoscopia flexible pueden detectarse alteraciones de la vía aérea infección crónica o aspiración con o sin cuerpo extraño; sin embargo, no se ha demostrado su utilidad en adultos con tos crónica.
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TRATAMIENTO DE LA TOS EN PEDIATRÍA MEDICAMENTOS ANTITUSIVOS SIN PRESCRIPCIÓN (DENOMINADOS OTC) Los informes de niños destacan que los medicamentos sin prescripción contra la tos y los resfriados poseen poca o nula eficacia clínica.(57) La Academia Americana de Pediatría sugiere evitar el dextrometorfano (así como la codeína) para el tratamiento de cualquier tipo de tos.(58) Estos medicamentos se han vinculado con morbilidad significativa y raramente con mortalidad asociada con su ingestión accidental o intencional. (6,7)
TRATAMIENTO CONTRA EL ASMA Para el manejo de la tos asmática se siguen las guías publicadas basadas en la edad del paciente.(59) Es importante, sin embargo, que se haya establecido claramente el diagnóstico de asma, ya que no hay estudios que apoyen la administración empírica de broncodilatadores β2 adrenérgicos, anticolinérgicos, teofilina o modificadores de leucotrienos contra la tos crónica no específica en niños. (23) Se recomienda hacer una prueba terapéutica con corticosteroides inhalados en niños con tos crónica seca y aislada, por la posibilidad de que se trate de asma, a dosis moderadas (200 a 400 mcg/día de fluticasona, 400 a 800 mcg/día de budesonida o equivalente); el uso de espaciadores o nebulizadores dependerá de la edad y habilidades de los pacientes. El tiempo sugerido de tratamiento varía de dos a doce semanas, si bien la mayoría de los enfermos responde en las primeras cuatro semanas. La existencia de más de una causa de tos puede retardar la reacción del tratamiento si no se trata apropiadamente. Será importante revalorar de manera periódica la terapéutica y suspenderla en caso de no haber respuesta. Por si misma, dicha respuesta no confirma el diagnóstico de asma. Se ha mostrado que los broncodilatadores anticolinérgicos con o sin β2 agonistas ejercen un ligero efecto positivo en la tos postinfecciosa.(60)
TRATAMIENTO CONTRA LA TOS CAUSADA POR ENFERMEDADES DE LA VÍA AÉREA SUPERIOR Los padecimientos de la vía aérea superior que pueden provocar tos son: rinitis alérgica, rinitis no alérgica y sinusitis, aunque también se ha vinculado con la hipertrofia adenoidea y amigdalina en niños.(45, 50-52) A diferencia del efecto que ejerce en los adultos, en los niños los antihistamínicos (solos o combinados con descongestionantes, dextrometorfano o codeína) no afectan la duración ni la intensidad de la tos aguda, incluso parecen no aliviar la tos aguda nocturna ni los problemas del sueño relacionados. (61) Las guías norteamericanas sobre tos en adultos (ACCP) recomiendan el tratamiento con un antihistamínico de primera generación, como la dexbromfeniramina, dado que los de segunda generación no son eficaces. Morice y col.(62) reportaron que la dexbromfeniramina, a diferencia de otros antihistamínicos, bloquea el receptor de capsaicina llamado potencial transitorio vanilloide 1 (TRPV1), y es un receptor putativo de tos. Esto es probablemente lo que induce sus efectos antitusivos, más que cualquier propiedad antihistamínica; por tal razón es erróneo suponer que la respuesta a la dexbromfeniramina fundamenta el diagnóstico de la enfermedad de la vía aérea superior. En realidad, este medicamento alivia varios tipos de tos a través de su efecto en TRPV1.(62) Algunos reportes destacan la disminución de los accesos de tos en niños con rinitis alérgica tras la administración de cetirizina, terfenadina y corticosteroides intranasales como mometasona.(63-65)
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TRATAMIENTO CONTRA LA ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO Si bien los metaanálisis realizados no demuestran que el tratamiento contra la enfermedad por reflujo gastroesofágico en la tos crónica no específica en niños y adultos sea eficaz,(41) varios estudios recientes revelan lo contrario.(1,8,44) Algunos tratamientos útiles contra la enfermedad por reflujo gastroesofágico en niños incluye inhibidores de la bomba de protones, agentes procinéticos, antagonistas H2 y alginato sódico.(1,8,44) En estudios en adultos, la respuesta de la tos y otras manifestaciones extraesofágicas al tratamiento puede ocurrir en ocho a doce semanas.(23) Cada vez con mayor frecuencia se reconoce la importancia del reflujo no ácido que no responde al tratamiento convencional supresor de ácido en la enfermedad por reflujo gastroesofágico.
ANTIMICROBIANOS Los antibióticos no tienen efectos en la tos aguda provocada por infecciones virales.(66) En caso de rinosinusitis purulenta persistente o infección rinosinusal cuyos síntomas se prolongan más de 10 días se ha mostrado que los antibióticos disminuyen la duración de la tos.(67) También se indican en lactantes y preescolares con bronquitis bacteriana prolongada.
TRATAMIENTO CONTRA EL SÍNDROME DE TOS HABITUAL Se han recomendado varias modalidades de tratamiento, como la autohipnosis, la retroalimentación y la terapia de sugestión, la cual ha inducido el cese de la tos en 15 minutos.(68-70) Estas modalidades deberán efectuarlas médicos calificados.
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TABLA 4. RESUMEN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS DE TRATAMIENTOS USADOS PARA LA TOS CRÓNICA NO ESPECÍFICA (75) TRATAMIENTO
TIPO DE EVIDENCIAS
CONSIDERACIONES
Antibióticos
RS14
Pueden ser beneficiosos 2 ECA baja calidad
Antihistamínicos
RS (sin metaanálisis)18
No suficiente evidencia Efectos secundarios
Antitusivos
RS1
No beneficio y efectos adversos
Cromonas
RS (sin metaanálisis)22
Un estudio no aleatorizado
Anticolinérgicos
RS (sin metaanálisis)25
No ECA en niños
Leucotrienos
RS (sin metaanálisis)23
No ECA
Agonistas #b2
RS24
Sin beneficio, efectos adversos, pequeño beneficio a dosis muy altas, efectos adversos
Corticoides Inhalados
RS (sin metaanálisis)21 No ECA
Efectos adversos
Vapor
RS ( sin metaanálisis)28
No estudios
Fisioterapia
No estudios
Miel
RS (sin metaanálisis)27 Observacional en tos aguda
Mucolíticos
Corticoides orales
No ECA No recomendable en < 1 año
ECA: ensayo clínico aleatorizado; RS: revisión sistemática.
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OBSTRUCCIÓN NASAL CRÓNICA Dr. Dante D. Hernández Colín Dra. Ana Luisa López González Dr. José A. Sacre Hazouri Dra. Aurora Meza Morales
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OBSTRUCCIÓN NASAL CRÓNICA Uno de los principales síntomas más importantes y molestos en las vías respiratorias altas que originan que el paciente acuda a consulta medica es sin duda la obstrucción nasal y de acuerdo a la gravedad de este problema es el impacto en la salud en la mayoría de los casos en los pacientes no ven satisfechas sus expectativas para respirar libremente por la nariz. En esta revisión citaremos los artículos de investigación más importantes para aplicarlos al conocimiento y la utilidad del clínico medicina transnacional. (1) La obstrucción nasal puede ser definida por los clínicos como la obstrucción dentro de la cavidad nasal o la presencia en el paciente de sintomatología asociada a la disminución del flujo aire a través de la nariz, pudiendo ser éste un síntoma asociado a otras enfermedades que involucran la nariz como rinitis, sinusitis, desviación septal, hipertrofia de adenoides, trauma nasal o presencia de cuerpo extraño. (2) Actualmente existen varios métodos para realizar un diagnóstico preciso entre los que se incluyen la nasoendoscopia, flujometria nasal, rinomanometria entre otros también contamos con estudios de imagen que evidencian las obstrucción nasal.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La obstrucción nasal es un síntoma y no precisamente un diagnóstico, por lo tanto se debe evaluar objetivamente y subjetivamente, en tanto se pueda hacer mediciones de la cavidad anatómica nasal, el flujo y dinámica nasal. En tanto que los síntomas subjetivos dependen de factores adicionales como los presoreceptores, receptores de dolor, térmicos, y son diversos los factores que intervienen y por lo tanto es importante identificar estos factores ya que la sintomatología será consecuencia de la combinación de todos estos factores. (3) La congestión nasal y obstrucción nasal se relacionan directamente con la respiración oral que por consecuencia ocasionan alteraciones respiratorias como ronquido habitual en los niños, apnea obstructiva del sueño alteraciones neurológicas como irritabilidad, mal desempeño escolar y de trabajo por la excesiva somnolencia diurna síntomas que son muy comunes pero avece no se diagnostican. Ya sea en la consulta del especialista en alergia o otorrinolaringología debemos de establecer el diagnóstico de esta enfermedad y darle solución de forma inmediata sea la causa principal que está desencadenando esta sintomatología.(4,5) Causas anatómicas La válvula nasal se describe como un estrechamiento de la vía respiratoria superior, que en este caso al existir alguna alteración nos dará sintomatología obstructiva importante, Mink en 1903 fue el primero que describió el estrechamiento de este segmento, en un corte seccional esta área es de aproximadamente 40 a 60 mm cuadrados. Los limites de la válvula externa es conocida como vestíbulo, incluyendo cartílagos propios de estas estructuras. (6)
La rinitis alérgica que actualmente es una de las enfermedades más comunes pues afecta al 30% de la población en general pero la prevalencia es cada vez mayor tanto en niños como en adultos y los síntomas de la rinitis alérgica se desarrollan antes de la edad de 20 años en el 80% de los casos con un 40% en los que los síntomas se
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manifiestan a los 6 años de edad, también sin olvidar que el asma y la rinitis alérgica comparten un mecanismo común y epidemiológicamente un 80% de los pacientes que sufren asma también tienen rinitis alérgica y un 40% de pacientes con rinitis alérgica también tienen asma, los ensayos clínicos han concluido una relación entre gravedad y control de estas enfermedades en niños y adultos; específicamente el mal control del asma está vinculado a la rinitis moderada grave la cual no es en la mayoría de la veces tratada adecuadamente. (7,8) La obstrucción nasal derivada de esta condición es a menudo una condición de impacto económico importante ya que afecta la calidad de vida del paciente en bienestar emocional, la productividad, neurológicamente, alteraciones tan comunes como trastorno de hiperactividad TDH y un impacto por complicaciones y comorbilidades por ejemplo polinosis nasal, otitis media, apnea obstructiva del sueño o existen múltiples estudios que demostraron asociación entre las rinitis alérgica y la otitis media con derrame en pacientes pediátricos y concluyo que se debe considerar un factor potencial para el desarrollo de sinusitis y desarrollo de los niños. (9) De acuerdo a la sintomatología de síntomas en torno a la rinitis, la podemos clasificar en infecciosa, alérgica, medicamentosa, hormonal e idiopática (Tabla 1) . Siendo esta última concepción a menudo el dolor de cabeza de otorrinolaringólogos y otras especialidades de médicos, ya que los resultados a los tratamientos son pobres y el paciente continua con síntomas a pesar de los múltiples tratamientos. (7,8) En la rinitis alérgica, se ha clasificado y subclasificado de acuerdo a la periodicidad de síntomas, como intermitente si los síntomas se mantienen por lo menos 4 días a la semana, o persistente cuando los síntomas se mantiene por más de 4 días a la semana. Así mismo con el instrumento de medición de calidad de vida, podemos subclasificarla con suma precisión (QOL) (Tabla 2).
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TABLA 1. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA OBSTRUCCIÓN DE LA VÍA AÉREA NASAL
NEOPLASIAS Benigno • Angiofibroma nasofaríngeo juvenil(JNA) • Hemangioma • Dermoide • Papiloma • Neurofibroma • Osteoma nasal • Tumor de la glándula salival benignos • Rinofima Maligno • Estesioneuroblastoma • Salival maligno neoplasia de la glándula • Carcinoma nasofaríngeo • Carcinoma de las células basales • Adenocarcinoma • Linfoma • Melanoma de mucosa • Carcinoma de células escamosas • Sarcoma • Carcinoma Verrugoso • Lesión de Metástasis
INFLAMATORIO • Rinosinusitis • Pólipos nasales • Samter`s Triada/aspirina triada • Hipertropía de cornetes inferiores • Rinitis Ø Rinitis Alérgica (estacional o perenne Ø Rinitis no Alérgica (NAR) Ø Rinitis no Alérgica con Eosinofilia (NARES) Ø Rinitis Infecciosa (bacterial, viral, hongos) Ø Rinitis vasomotora Ø Rinitis Atrópica Ø Rinitis Medicamentosa
CONGÉNITA /ANATÓMICA • Atresia de Coanas • Hipertrofia de adenoides • Desviación Naso-septal • Ptosis punta nasal • Interna /externa incompetencia de la válvula nasal • Perforación bullosa • Fibrosis quística • Alteración de la motilidad ciliar
TRAUMA • Sinequias • Parálisis del nervio facial • Osteotomías demasiado agresivas • Publicación de la rinoplastia estrechamiento de la válvula nasal • Síndrome de la nariz vacía(La resección de los cornetes completa) • Abuso de la cocaína • Perforaciones septales
MEDICACIÓN • Medicamentos antitiroideos • Pastillas anticonceptivos • Remplazos de estrógeno • Medicamentos hipertensos • Bloqueadores chanel de calcio • Bloqueadores beta
Síntomas • Wegener`s granulomatosis • Sarcoidosis • Línea media granuloma letal • Rinoescleroma • Histiocitosis X • Tuberculosis
NEUROLÓGICO • Encefalocele • Glioma • Fuga LCR
OTROS • • • •
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Infección • Sífilis • Virus de Inmune deficiencia Humana • Vestibulitis nasal
Cuerpo nasal extraño Hipotiroidismo Embarazo Obesidad
TABLA 2. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA OBSTRUCCIÓN DE LA VÍA AÉREA NASAL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA CONGESTIÓN NASAL RINITIS
DURACIÓN
OTROS SÍNTOMAS TÍPICOS
RINITIS INFECCIOSA Viral
<10 días
Bacterial
>10 días
Otros Agentes Infecciosos
>10 días
*Estornudos, *Rinorrea acuosa *Dolor de garganta
RINITIS ALÉRGICA
Intermitente
Para todas las rinitis alérgicas: *Estornudos *Rinorrea acuosa *Picazón *Síntomas en el ojo y en las vías respiratorias inferiores.
<4 días /semana
<4 semanas /año Persistente
>4 días /semana >4 semanas /año RINITIS OCUPACIONAL
Alérgica
Generalmente menos cuando está fuera del lugar de trabajo
Como rinitis alérgica
No Alérgica
Generalmente obstrucción nasal y rinorrea
Generalmente : *Obstrucción nasal *Rinorrea
Inducida por fármacos
Algunas veces es difícil hacer la relación que puede ser crónica
A menudo se manifiestan los síntomas de la rinosinusitis
Hormonal
Algunas veces es difícil hacer la relación que puede ser crónica
Otros síntomas de la rinitis
Otras causas de la Rinitis
Algunas veces es difícil hacer la relación que puede ser crónica
*Otros síntomas de la rinitis * A menudo hiperreactividad significativa
NARINAS Irritantes Comida Emociones Idiopática (también llamado vasomotor)
Crónica, ninguna causa encontrada
Principalmente obstrucción nasal, en su historial algunas veces clara de hiperreactividad.
RINOSINUSITIS Viral Aguda
<10 días
*Estornudos *Rinorrea acuosa *Dolor de garganta
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No Viral Rinosinusitis Aguda
>10 días o comenzó agudo y aumentó los síntomas después de 5 días > 12 semanas
Rinosinusitis Crónica
>12 semanas
Secreción purulenta / goteo nasal, dolor facial y fiebre.
Sin Pólipos Nasales
Secreción purulenta /goteo nasal, dolor facial.
Con Pólipos Nasales
Secreción purulenta /goteo nasal, perdida del olfato. FACTORES MECÁNICOS
Tabique desviado
Crónico
A menudo uno de los lados más desviado.
Hipertrofia Adenoidal
Crónico en Niños
*Rinorrea *Ronquidos *Respiración con la boca abierta
Cuerpos Extraños
(sub) agudas generalmente en niños
Puramente en un lado y es necesario realizar una endoscopia
Atresia de Coanas
Un lado puede pasar inadvertido
También es crónica la rinorrea de un lado
OTRAS CAUSAS RARAS Tumores Benignos Malignos
Generalmente a lo largo de su historial pero no siempre
*Principalmente unilateral, sangrado; si se sospecha, IER remisión.
GRANULOMAS La Granulomatosis de Wegener
Generalmente a lo largo de su historial, pero no siempre
Signos sistémicos de la enfermedad.
Sarcoidosis
Los pacientes con rinitis experimentan problemas como obstrucción nasal, rinorrea, estornudos, mala calidad de sueño nocturno con cansancio diurno, ansiedad, déficit en la atención y concentración, cefaleas, fastidio, síndrome de irritabilidad, alteraciones en la escuela o en las actividades diarias, frustración y trastornos de la conducta.
Los niños de 6 a12 años presentan un cuadro levemente diferente, con respecto a adultos y adolescentes, con molestia real por sus síntomas, necesidad permanente de uso de paliativos y medicación, menor interferencia en las actividades diarias y notable ausencia de expresión de la disfunción emocional, lo cual contribuye al subdiagnóstico y el consiguiente subtratamiento. Muchos pacientes, especialmente quienes padecen rinitis persistente, refieren dificultades en sus actividades diarias, molestia por la necesidad de sonarse la nariz, el deterioro de la calidad de vida es, probablemente, uno de los principales objetivos a tener en cuenta en nuestros pacientes con obstrucción nasal. Otra entidad importante en la obstrucción nasal es sin duda la rinosinusitis que a su vez se categoriza en aguda o crónica, la naturaleza de esta entidad va en relación a su etiología que puede ser viral aguda, o no aguda y crónica. Existen dos tipos de pólipos nasales según las células que lo infiltran: neutrofílicos y eosinofílicos. Estos últimos están más frecuentemente relacionados con la enfermedad alérgica. La prevalencia de la poliposis nasal varía de acuerdo a los aportes de la bibliografía, se estima en un 3-5%. El 66% de los pacientes con pólipos son alérgicos. La poliposis nasal es más frecuente en adultos que en niños. En niños con poliposis nasal es indispensable la investigación de fibrosis quística y disquinesia ciliar. Actualmente se están desarrollando anticuerpos monoclonales que prometen resolver la incidencia de poliposis nasal, ya que por
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muchos años muchos pacientes eran operados con limitados resultados exitosos. (15)
DIAGNÓSTICO Para un adecuado diagnóstico es importante realizar una cuidadosa historia clínica, que permitirá caracterizar la sintomatología para clasificar la obstrucción y como consecuencia la etiología . En el interrogatorio se debe poner énfasis en el análisis de los síntomas. En la se detallan los síntomas cardinales y asociados de la rinitis.(9) Algoritmo 1 y 2 ALGORITMO 1.
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ALGORITMO 2.
También es de gran utilidad investigar sobre las características ambientales del lugar donde se vive. El conocimiento de los factores desencadenantes de los síntomas es crucial en el diagnóstico de la rinitis. La historia debe contener con precisión las causas que se asocian a la obstrucción nasal, presencia de otros síntomas de rinosinusitis, como descarga postnasal Se ha establecido un abordaje para entender os síntomas de acuerdo a la perspectiva que el paciente puede categorizar, utilizando una escala análoga visual, la escala análoga visual permite a los pacientes, clasificar sus síntomas del uno al diez en donde el cero es sin ningún problema y el diez con obstrucción importante. La escala visual es útil de la obstrucción nasal, dolor facial, alteraciones olfatorias y todos los demás síntomas. Por otra parte existe el cuestionario de la rinitis alérgica que es una herramienta útil. (16,17) Para clasificar los síntomas nasales, en ésta emplea dos preguntas que distingue aquellos pacientes que probablemente no tengan rinitis alérgica de aquellos que si la tengan. Esta herramienta combinada con historia clínica y una exploración física, podemos identificar los síntomas que sugieren estos problemas y que requieren inmediata atención como ojo rojo, globo ocular desplazado, diplopía oftamoplegia, disminución de la agudeza visual, grave dolor de cabeza frontal y signos meníngeos. Otro método de evaluación de flujo nasal y congestión utilizando escala de cero a tres en donde el cero no existe obstrucción nasal y el tres es casi o completa la obstrucción nasal. Este abordaje es útil en ensayos clínicos para determinar la concordancia entre síntomas y percepción del paciente. (18)
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TRATAMIENTO Y MANEJO 1. Examen sanguíneo, (puede incluir enzima convertidora de angioetensinógeno, sarcoidosis) PR3-ANCA alta sensibilidad y especificidad subpoblaciones de anticuerpos antineutrofilos para granulomatosis de Wagener y tasa de sedimentación de eritrocitos. La biopsia es útil en casos de neoplasias. 2. En caso de sospecha de alergia, las pruebas cutáneas con alérgenos son útiles y prácticas por su costo. Además podemos contar en casos seleccionados de RADIOABSORbent TEST RAST con su sensibilidad y especificidad alta. 3. Toma de muestra nasal auxiliado con técnica de cucharilla o citología nasal, la cual se ha demostrado que las bacterias se encuentran en un 60% de casos de rinosinusitis aguda. Algunos investigadores han identificado baterías aerobios y anaerobios. 4. Tomografía axial computada, de alta definición es importante para determinar con suma precisión la alteraciones estructurales anatómico-funcionales que se encuentren alteradas, por poliposis nasal o inflamación crónica. 5. Alteraciones anatómico-funcionales, como deformidades ósea, pueden ser corregir quirúrgicamente y conjuntamente un tratamiento desinflamatorio la mayoría de pacientes mejoran notablemente. (18) 6. Rinosinusitis aguda y crónica, requiere del manejo conjunto del especialista en otorrinolaringología para corregir el proceso infeccioso, existe evidencia en el mejoramiento del drenaje del complejo osteomeatal y esteroides tópicos mejoran los síntomas cardinales de obstrucción nasal.(19, 20)
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CONJUNTIVITIS ALÉRGICA Dr. Rafael Díaz Maraboto Dr. Roberto Alfonso González Galván
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INTRODUCCIÓN La superficie del ojo es la membrana mucosa con mayor exposición de cuerpo humano. La conjuntiva es una membrana delgada, traslucida, que delinea la parte anterior de la esclera y la parte interior de los parpados, proporciona una barrera fisiológica y mecánica en contra de alérgenos, agentes químicos, físicos, e infecciones medioambientales, en la figura 1 podemos observar la localización de la conjuntiva bulbar y tarsal. La inflamación o infección de la conjuntiva es conocida como conjuntivitis y se caracteriza por dilatación de los vasos conjuntivales lo que origina hiperemia y edema de la conjuntiva, típicamente con descarga asociada. La superficie conjuntival es accesible a los alérgenos y es el sitio en donde se dan las reacciones alérgicas, ya que la conjuntiva junto con el área periorbital es una de las partes del cuerpo con mayor densidad de mastocitos. (1)
EPIDEMIOLOGÍA La conjuntivitis aguda en general afecta a 6 millones de personas cada año en los Estados Unidos(1) y la mayoría de estos pacientes son atendidos por médicos de primer contacto, tanto en la población adulta como en la edad pediátrica.(3) La prevalencia varía de acuerdo a su etiología, la cual se encuentra influenciada por la edad del paciente, así como la estación del año. La conjuntivitis viral es la primera causa de etiología infecciosa y es mucho más frecuente en verano, sobretodo en adulto. La conjuntivitis bacteriana es la segunda causa más común y es responsable de la mayoría de los casos en la edad pediátrica (50 a 75%) y se presenta sobre todo en los meses de diciembre a abril. La conjuntivitis alérgica es la causa más frecuente, afectando del 15% al 40% de la población en general y se observa sobretodo en primavera y verano. (1,3) En México se desconoce su incidencia, pero 80% de los pacientes con conjuntivitis alérgica también tienen rinitis cuya frecuencia varía de 15 a 19% produciendo la rinoconjuntivitis alérgica. Así mismo puede coexistir con asma bronquial y dermatitis atópica. (2)
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CLASIFICACIÓN En general la conjuntivitis se pude dividir en infecciosa y no infecciosa. Los virus y las bacterias son las causas más frecuentes de la etiología infecciosa. La conjuntivitis no infecciosa incluye la alérgica, tóxica y cicatrizal, así como también las debidas a una inflamación secundaria a enfermedades mediadas de forma autoinmune o neoplásicas. (1,3) La conjuntivitis alérgica se caracteriza principalmente por la inflamación de la conjuntiva en respuesta a aeroalérgenos como los pólenes y el epitelio de animales. El término de alergia ocular incluye distintas condiciones clínicas tales como la conjuntivitis alérgica estacional o perenne, la Queratoconjuntivitis vernal y la queratoconjuntivitis atópica. Otra forma de conjuntivitis alérgica es la llamada conjuntivitis papilar gigante usualmente observada en personas que usan lentes de contacto. Estos diferentes tipos de conjuntivitis tienen en común algunos síntomas como se muestra en la Figura 2. Es por ello que los datos clínicos que presentan nuestros pacientes, como la presencia de papilas conjuntivales o folículos, el tipo de secreción conjuntiva, la afectación de la córnea y la prevalecía de síntomas específicos, tales como, la comezón, el enrojecimiento la sensación de ardor, fotofobia, lagrimeo o resequedad, pueden ayudar al diagnóstico diferencial entre estas distintas formas de alergia ocular. (2,4) FIGURA 2. PRINCIPALES PADECIMIENTOS EN LA ALERGIA OCULAR
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A continuación se describen las generalidades de los tipos de alergia ocular. (2)
conjuntivitis alérgica
queratoconjun-
queratoconjun-
conjuntivitis
tivitis vernal
tivitis atópica
papilar gigante
generalidades
imagen
estacional
conjuntivitis alérgica perenne
• Común
• Común
• 15 a 20% de la población
• 15 a 20 % de la población
• Causada por pólenes.
• Causada por alérgenos perennes (ácaros, epitelios de animales, etc.)
• Estación: primavera y verano
• Afecta principalmente a jóvenes (hombres)
• Coexiste con dermatitis atópica • Hay afección bilateral ocular y de párpado.
• Causa desencadenante no específica
• Parpado con lesiones eccematosas • Afecta más a varones
• Enrojecimiento conjuntival leve a moderado.
• Enrojecimiento conjuntival leve a moderado.
• Prurito intenso
• Prurito intenso
• Enrojecimiento
• Edema conjuntival moderado
• Edema conjuntival moderado
• Edema • Descarga mucosa
• Piel de párpados con edema.
• Prurito • Fotofobia • Signo característico: papilas gigantes en la conjuntiva tarsal
• Causada por lentes de contacto, prótesis o suturas a nivel ocular.
• Visión borrosa • Secreción mucosa
• Lesiones de dermatitis atópica
• Inyección conjuntival
afección corneal
• Prurito
• Hay hipertrofia de la conjuntiva tarsal superior.
Raro
Raro
Sí (riesgo de Queratitis o úlceras)
Sí (riesgo de cataratas atópicas)
Sí pero muy poca
reactividad a pruebas de alergia
síntomas y signos
• Estación: todo el año.
• Común en climas y meses templados (primavera, verano)
Sí
Sí
No
SI
No
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DIAGNÓSTICO El diagnóstico de alergia ocular es principalmente clínico, pero existen exámenes de laboratorio que ayudan a sustentar el diagnóstico. Dentro del abordaje clínico de un paciente referido por primera vez a nuestro consultorio existen datos clínicos que nos orientan a establecer el tipo de conjuntivitis que tiene nuestro paciente. (Algoritmo 1)
ALGORITMO 1. ABORDAJE GENERAL
Una vez que clínicamente tengamos la sospecha de una conjuntivitis alérgica debemos de considerar que debe ser referida al especialista para su manejo conjunto. El alergólogo puede realizar pruebas cutáneas o intradérmicas para buscar el alérgeno desencadenante. Así como también existen pruebas in vitro, las cuales aún resultan costosas, como la IgE específica. Esta pruebas ayudan a diferenciar entre las formas intrínsecas y extrínsecas de la enfermedad por lo que son útiles para el tratamiento.
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Existen varios padecimientos que comparten algunas de las manifestaciones clínicas características de la alergia ocular, de las cuales el ojo rojo es el punto de partida. El siguiente esquema engloba de manera general cada uno de estos padecimientos. ALGORITMO 2. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
TRATAMIENTO El tratamiento de la alergia ocular es integral ya que tanto el médico de primer contacto, como los especialistas en alergia y oftalmología intervienen en él. El alergólogo es quien realiza una valoración sistémica de atopia (eczema, rinitis, sinusitis, asma), realiza pruebas in vivo o in vitro, y es quien considera o indica una inmunomodulación (inmunoterapia), y valora si hay un proceso autoinmune. El oftalmólogo complementa el manejo y vigila los posibles efectos adversos de los tratamientos como lo es el aumento de la presión intraocular, o el desarrollo de cataratas. (4-5) Existen varias opciones de tratamiento para las diferentes formas de la alergia ocular y se dividen en tres acciones.
PRIMARIA En esta acción se establecen medidas generales para el control de los síntomas, así como un control ambiental adecuado de los alérgenos desencadenantes del proceso inflamatorio. Esta parte del manejo intenta eliminar el alérgeno desencadenante, pero a veces es muy difícil por la exposición a los aeroalérgenos. De forma general se recomienda un control ambiental, como eliminación de peluches, alfombras, polvo casero, humedad, humos, contaminantes, epitelios de mascotas, agentes químicos o físicos. Protectores antialérgicos de ropa de cama. Uso de compresas frías, evitar exposición al sol de forma directa, usar lentes oscuros con protección UV, usar gorra y evitar corrientes de aire de forma directa a los ojos. Uso de lágrimas artificiales que actúan como función de barrera para mejorar la primera línea de defensa a nivel de la mucosa conjuntival, libre de preservadores, bajo la supervisión médica, es decir evitar la automedicación.
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SECUNDARIA Se enfoca en las medidas farmacológicas de acción local o sistémica. Hay una variedad de medicamentos que se pueden utilizar como lo son los vasoconstrictores locales, antihistamínicos locales y sistémicos (ya sea de primera o segunda generación). Agentes antinflamatorios no esteroideos tópicos y antihistamínicos/ estabilizadores de los mastocitos tópicos.
TERCIARIA Acción en donde se utilizan medicamentos inmuomoduladores (ej. esteroides, inmunoterapia o nuevos fármacos como por ejemplo anticuerpos monoclonales, ciclosporina, etc.). Pero sobretodo es importante reconocer el papel del alergólogo pediatra hoy en día, ya que no sólo se encarga de identificar el factor desencadenante sino que también puede iniciar un tratamiento específico para lograr la tolerancia del alérgeno causante del padecimiento, esto es, mediante la inmunoterapia específica o vacuna antialérgica, la cual ha demostrado ser un método efectivo e inocuo ya sea administrada por vía subcutánea o sublingual. Este tratamiento sólo puede ser indicado por alergólogos pediatras quienes cuentan con el entrenamiento adecuado, ya que sólo se indica a un número limitado de pacientes cuya conjuntivitis alérgica responde a alérgenos específicamente identificados como lo son los ácaros y gramíneas; y se administra de forma progresiva hasta alcanzar una dosis de mantenimiento, con una duración promedio de dos a tres años. Es considerado el único método que modifica la evolución de la enfermedad científicamente. (2, 4,5) Actualmente existe una gran variedad de medicamentos para los pacientes con conjuntivitis alérgica, los cuales tienen diferentes mecanismos de acción. Los antihistamínicos orales han sido utilizados como los de primera línea durante muchos años, pero también los antihistamínicos tópicos han demostrado tener un rápido inicio de acción. Es importante mencionar que debido a las propiedades anticolinérgicas de los antihistamínicos de primera generación es posible exacerbar los síntomas de ojo seco en los pacientes con conjuntivitis alérgica con este tipo de condición. (4-5)
Los productos tópicos que contienen antihistamínicos y vasoconstrictores han demostrado ser mejores que los antihistamínicos orales, aunque alrededor de un 30% de pacientes han reportados efectos irritantes.
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Los antiinflamatorios no esteroideos oftálmicos como el ketorolaco han demostrado propiedades antipruriginosas mediante la reducción de los niveles de prostaglandinas en las lágrimas de los pacientes. El grupo de antihistamínicos-estabilizadores de la membrana del mastocito tienen como ventaja el tener un inicio de acción más rápido, comparados con los estabilizadores de los mastocitos por si solos; y han ganado importancia debido a su eficacia y bajo perfil de efectos adversos. (4) Los esteroides tópicos oftalmológicos tienen una muy buena eficacia en pacientes con una conjuntivitis alérgica severa pero pueden ocasionar un aumento de la presión intraocular. En la queratoconjuntivitis vernal, los estabilizadores de los mastocitos se han empleado como terapia de mantenimiento, mientras que un ciclo corto de esteroides se deja para los pacientes con exacerbaciones más severas. La ciclosporina oftalmológica es una buena alternativa para los pacientes con queratoconjuntivitis vernal con resistencia a los esteroides. Por último es importante mencionar que existen varios medicamentos en desarrollo como el montelukast tópico, resolvinas, N acetil-aspartyl-glutamato, y plasminógeno humano que se enfocan en bloquear distintas fases del proceso inflamatorio sin ocasionar efectos adversos. (4,5)
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BIBLIOGRAFÍA 1.Azari et al. Conjunctivitis. A Systematic Review of Diagnosis and Treatment. JAMA.2013; 310 (16): 17211729. 2.La Rosa et al. Allergic Conjunctivitis: a comprehensive review of literature. Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:18. 3.Mantelli et al. Clinical Trials in allergic conjunctivitis: a systematic review. Allergy 66 (2011) 919 -924. 4.Nye et al. Emerging therapies in allergic conjunctivitis and dye eye syndrome. Expert Opin. Pharmacother. (2013) 14 (11): 1449-1465. 5.Bonini et al. Practical approach to diagnosis and treatment of ocular allergy: a 1 year systematic review. Curr Opin Allergy Clin Immunol 7:446-449.
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URTICARIA AGUDA Dra. Desireé Erlinda S. Larenas Linnemann Dr. Miguel Medina Ávalos Dr. Juan Ignacio Salgado Gama
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DEFINICIÓN Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS La urticaria aguda ha sido menos estudiada que la urticaria crónica, aunque éste es un desorden frecuente que comúnmente requiere evaluación médica prontamente y ocasionalmente hospitalización. Según las más recientes guías nacionales(1) e internacionales (2-4) la definición de urticaria es un padecimiento en el cual se pueden presentar habones/ronchas y/o angioedema. La urticaria es una patología que se caracteriza por la presencia de ronchas, angioedema o ambos. Las RONCHAS (HABONES) son lesiones eritematosas, polimorfas, migratorias, habitualmente indoloras, asociadas con prurito intenso. Pueden ser confluentes, manifestándose con una urticaria papular gigante o pueden ser muy pequeñas, 5mm de diámetro. Las lesiones dérmicas son causadas por la liberación de abundantes cantidades de histamina en capas superficiales de la piel, resultando en edema local y vasodilatación transitorios. Como consecuencia la duración de las lesiones individuales varia entre minutos a horas. Puede afectar todo el cuerpo. Sin embargo, la cabeza y el cuello tienen un número incrementado de mastocitos por unidad de área y algunas veces la urticaria y el prurito son más intensos en tales regiones. Cuando la liberación de histamina se lleva a cabo más profundo en el tejido subcutáneo se asocia con edema y se cataloga como ANGIOEDEMA. La predilección de éste son áreas de la cara, orejas, labios, manos o zonas genitales; cuando afectan mucosas, sobre todo las respiratorias, pueden ocasionar edema de la lengua, la laringe, la tráquea o los bronquios resultando en disnea. En muy raras ocasiones puede desarrollarse hacia asfixia, catalogándose ya como un cuadro de ANAFILAXIA, que debe ser considerada como una urgencia y manejada como tal con adrenalina.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS La urticaria aguda fue catalogada como leve, moderada o grave basada sobre un número de ronchas y el grado de prurito quienes presentaron un episodio de urticaria aguda.(2) La urticaria leve fue definida como la presencia de pocas ronchas y prurito muy leve. La urticaria moderada que sólo requirió observación- fue definida como la presencia de un número moderado de ronchas (21–50 ronchas dentro de las primeras 24 hrs) o prurito moderado. La urticaria grave -que requirió admisión hospitalaria- fue definida como la presencia de ronchas extensas (más de 50 ronchas dentro de las 24 horas, o grandes áreas confluentes de ronchas) o prurito intenso. Para documentar la gravedad de la urticaria se ha desarrollado un instrumento validado por el grupo de expertos del Charité en Berlín: el puntaje de actividad de urticaria.
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PUNTAJE DE ACTIVIDAD DE URTICARIA (UAS7= Urticaria Activiy Score, por sus siglas en inglés) PUNTAJE
RONCHAS
PRURITO
0.
No
No
1. Leve
Leve (<20 ronchas/24h)
Leve (presente, pero no molesta)
2. Moderada
Moderadas (20-50 ronchas/ 24h)
3. Grave
Intensas (>50 ronchas/ 24h o zonas grandes con ronchas que confluyen Dom
Lun
Mar
Mier
Moderado (molesta, pero no interfiere con actividades normales diarias o sueño) Intenso (purito grave, que molesta suficientemente para interferir con actividades normales diarias o sueño) Jur
Vier
Sab
TOTAL*
Ronchas Prurito *Se suma el total de roncha + prurito de cada día puntaje máximo 6x7 = 42 puntos [Reproducido con permiso desde: Larenas Linnemann, D., et al. (2014). “[Mexican guidelines on urticaria] Spanish.” Rev Alerg Mex 61 ((Supl.2)): S117-193.]
En una revisión de casos la duración promedia de la urticaria fue de 6.6 ± 4.4 días. Para la mayoría de los niños (54.8%), la duración total promedio de la urticaria variaba de 4 a 7 días. Sólo un 5.4% de niños tuvieron síntomas que duraron más de 15 días. La edad presentó una asociación significativa con la gravedad de la urticaria aguda. El porcentaje de los niños con una urticaria moderada o grave fue mayor en el adolescente y grupos de edad preescolar que en los infantes y grupos de edad escolar (p < 0.001). Los medicamentos y las infecciones de etiología diversa fueron las causas más comunes de la urticaria moderada y grave (p < 0.001). Los niños que presentaron síntomas gastrointestinales tuvieron urticaria de mayor gravedad (p < 0.001). Además, la coexistencia de fiebre (p < 0.001) o angioedema (p < 0.001) fue un predictor significativo de urticaria grave. Finalmente, en esta revisión la urticaria aguda fue más de mayor gravedad en niños sin historia previa de alergia (p < 0.001).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE URTICARIA AGUDA La urticaria en niños frecuentemente se confunde con dermatitis atópica y vice versa , porque ambas patologías causan prurito. Además, algunas de las lesiones de urticaria pueden durar más de 24 horas, cuando el intenso prurito resulta en erosiones superficiales de la piel por el rascar del paciente. Sin embargo, en urticaria la mayoría de las lesiones tendrán el carácter evanescente. En dermatitis atópica las lesiones son causadas por una patología que tiene su origen dentro de la piel: la piel está enferma, está reseca, alterada, causando la presencia de lesiones en ciertas regiones específicas. En urticaria el origen de la patología es a nivel sistémico y sólo se expresa en la piel. Por ende las lesiones en principio son evanescentes, durando menos de 24 horas cada una. Además, las lesiones en urticaria únicamente se presentan a nivel de la piel, en la capa superficial (ronchas, habones) o en las capas más profundas de la dermis (angioedema), pero nunca en órganos internos. Éstas son
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las dos características principales que diferencia las ronchas de la urticaria de otras patologías, que el médico debe considerar en el diagnóstico diferencial, como son: I: a nivel de la piel: • • • •
Prúrigo por insectos Escabiasis (Sarna) Dermatitis atópica Urticaria por contacto
II: a nivel sistémico •
•
Patologías auto-inflamatorias (Van acompañadas de síntomas constitucionales como fiebre, mal estar general, artralgias, etc. Esta entidad se comenta en el siguiente capítulo) Anafilaxia.
EPIDEMIOLOGÍA La urticaria aguda es una enfermedad común en el departamento de urgencias médicas. Muchos padres buscan el tratamiento médico de emergencias para sus niños cuando ellos experimentan un episodio inicial de urticaria aguda, especialmente cuando estos niños desarrollan cuadros clínicos graves, incluyendo prurito recurrente, ronchas generalizadas, edema de labios o parpados o incluso dificultad para respirar. La urticaria como padecimiento se ha visto incrementada en las últimas décadas. La urticaria aguda es relativamente común en niños y adultos. Se ha estimado que la prevalencia en alguna época de la vida es de por lo menos un episodio de urticaria aguda en 15 a 25% de la población general.(5, 6) En los reportes, los niños son los más afectados.(7) Diversos estudios muestran un claro predominio en el sexo femenino y en el grupo de mediana edad. Hasta la fecha, pocos estudios han tratado de identificar cualquier variación estacional en la prevalencia e incidencia de urticaria aguda. Influencias ambientales asociadas, así como características geográficas, étnicas e incluso genéticas puedan contribuir en su inicio. Un incremento estacional no significativo en la incidencia de la urticaria aguda fue observado en un estudio en Norwich durante octubre y la segunda mitad de la primavera (abril-mayo). Por el contrario, una marcada tendencia estacional estadísticamente significativa en la incidencia de urticaria aguda, fue observada en Heraklion con picos en diciembre y de febrero hasta mayo . Tanto la temperatura como la humedad relativa estuvieron significativamente asociadas con una INCIDENCIA en la urticaria aguda, aunque la velocidad del viento no lo estuvo. Tanto la fluctuación de patrones estacionales de la urticaria aguda y las infecciones virales respiratorias y la asociación con parámetros meteorológicos, refuerza su relación potencial causa-causalidad; sin embargo, esto necesita ser dilucidado en grandes estudios epidemiológicos con ejemplos substanciales y en un análisis a fondo de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes. (8)
CAUSAS Y DESENCADENANTES A diferencia de la urticaria crónica, en urticaria aguda es más frecuente encontrar una causa, mediante una historia clínica, estructurada y detallada. Por su carácter auto-limitante, sólo en muy raras ocasiones habrá necesidad de realizar estudios extensos de laboratorio. Una excepción puede ser una posible alergia a alimentos, que se sospecha si existe una repetitiva y estrecha relación entre la ingesta de cierto alimento y la aparición de los síntomas (máximo 8 horas). Exclusivamente en estos casos se indica la búsqueda de IgE específica contra
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alimentos en una prueba cutánea realizada por el especialista una vez resuelta la urticaria o, en caso de que persista dermografismo marcado, con IgE específica en suero. Las causas de urticaria aguda en niños de mayor a menor frecuencia son infecciones agudas (especialmente virales o parasitarias), por uso de medicamentos y como último por ingesta de ciertos alimentos; muy rara vez es por alergia a varios alérgenos inhalables. En ocasiones la aparición de urticaria se asocia con la ingesta de sustancias histamino-liberadores, tales como pueden ser los colorantes y saborizantes artificiales, tartrazina, chocolate, fruta reseca, quesos fuertes, etc.(7, 9) En cuanto a aditivos y conservadores, aún no se ha podido encontrar una relación clara causa-efecto entre la aparición de urticaria y su ingesta.
TABLA 1. INTERROGATORIO DIRIGIDO A BUSCAR LA CAUSA O EL FACTOR DESENCADENANTE DE URTICARIA AGUDA URTICARIA AGUDA Áreas para explorar en búsqueda de factor(es) causales o desencadenantes MEDICAMENTOS
ANTIBIÓTICOS, AINES*, OPIOIDES, E.O.
Infecciones
Sobre todo en niños infecciones virales agudas de las vías respiratorias altas son la primera causa de urticaria aguda. Infecciones virales con un curso más prolongado como la hepatitis A, B o C, al igual que parasitosis se relacionan más con urticaria crónica.
Alimentos
Síntomas generalmente agudos-recurrentes. Alergia alimentaria: La reacción generalmente se da minutos a una hora postingesta. En casos aislados se ha documentado una reacción hasta 8 horas después. Sólo en este grupo de pacientes está indicada una prueba cutánea con alimentos. Hiperreactividad a alimentos: pseudoalergia, por una reacción no IgE mediada a alimentos ricos en histamina o liberadores de histamina
Factores emocionales
Tanto positivos como negativos
* Existe alergia a todos los anti-inflamatorios no esteroideos, en cuyo caso el paciente tiene que evitarlos todos, pero también existe alergia específica a sólo uno de éstos. [Reproducida con permiso de: Larenas Linnemann, D., et al. (2014). “[Mexican guidelines on urticaria] Spanish.” Rev Alerg Mex 61 ((Supl.2)): S117-193.]
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FIGURA 1. CAUSAS Y DESENCADENES DE URTICARIA AGUDA
La mayoría de casos de urticaria aguda están asociados con enfermedades infecciosas, especialmente infecciones virales del tracto respiratorio superior. Tal nuevamente se confirmó en un estudio acerca de las causas identificables de potenciales disparadores: el primer lugar fue para las infecciones virales (74.7%), seguido por la ingesta de antibióticos y alérgenos alimentarios. Aunque la creencia común con respecto a la urticaria aguda es, que está asociada con alérgenos comunes incluyendo alérgenos alimentarios y medicamentos, en los niños con urticaria aguda las infecciones ocupan el primer lugar. Los reportes arriba narrados también mencionaron como causa a las picaduras de insectos, incluyendo himenópteros, y contacto de la piel con contactantes. Con ello se demuestra que aún entre los investigadores existe confusión acerca del diagnóstico correcto de urticaria: prurigo por insectos es un diagnóstico diferencial; ronchas generalizadas después de una picadura por himenópteros frecuentemente serán parte de un síndrome más complejo involucrando otros órganos. Aquí el diagnóstico adecuado de anafilaxia es primordial, ya que esto obliga la aplicación inmediata de adrenalina. Finalmente, la aparición de ronchas posterior al contacto con ciertas sustancias es una urticaria por contacto que sólo se presenta en el lugar del contacto. Una forma práctica de abordar la urticaria aguda por alimentos es teniendo en cuenta la edad. En los preescolares es más frecuente que la ingesta de huevo, leche, soya o trigo condiciona una reacción alérgica; en los escolares los alimentos predominantemente alergénicos son mariscos, nueces, cacahuates, pescado. Factores de riesgo asociados con la gravedad de la urticaria han sido investigados en adultos, pero rara vez han sido estudiados a niños(7) especialmente en niños con un episodio inicial de urticaria aguda. La temperatura puede comprender un marcador sustituto de probable mejoría para la infección respiratoria viral aguda en niños, la cual subsecuentemente puede estar asociada con una ocurrencia de urticaria aguda, pero esta hipótesis necesita ser además investigada. Un tercio de los niños con urticaria aguda incluidos tuvieron otras patologías alérgicas: rinitis alérgica (21.9%), asma (8.6%) y dermatitis atópica (3.8%).(10)
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FISIOPATOLOGÍA: EL MEDIADOR PRINCIPAL ES HISTAMINA Desde el punto de vista inmunopatológico, la urticaria y el angioedema son consecuencia de la liberación masiva de abundantes cantidades de histamina. Las principales células involucradas son las células cebadas y los basófilos. Al activarse, liberan los mediadores preformados almacenados en sus gránulos, siendo la histamina la más importante de ellos. La histamina es la responsable principal de la expresión cutánea. Otros mediadores también son liberados a partir de los mastocitos, por ejemplo el Factor Activador de Plaquetas (PAF); su acción directa sobre las plaquetas hace que éstas liberen serotonina que podría ser uno de los responsables de la urticaria crónica. Un segundo grupo de mediadores van a ser sintetizados por las células o tejidos circundantes, por acción directa de los mediadores primarios; estos mediadores secundarios son de aparición más tardía y su acción se prolonga en el tiempo, por ejemplo los metabolitos del ácido araquidónico: los leucotrienos C4 y D4. Los mecanismos fisiopatológicos propuestos de activación de las células cebadas, son diversos, como lo son la actividad inmunológica con liberación de factores de complemento que pueden activar su receptor en la membrana de la célula cebada (por ejemplo durante las infecciones), la hipersensibilidad inmediata mediada por IgE, hipersensibilidad mediada por linfocitos T y en urticaria crónica hasta se han detectado autoanticuerpos antireceptores de IgE (FceRI) o anti-IgE.Como ya se mencionó la activación del complemento da lugar a la producción de anafilotoxinas (C3a, C4a, C5a) y su acción directa sobre la superficie celular es capaz de liberar histamina. Además, el factor C5a tiene acción directa sobre la permeabilidad vascular, y dado que su inhibición por parte del factor inhibidor de anafilotoxinas se produce más tardíamente, le hace actuar no sólo como favorecedor de la permeabilidad, sino también como factor quimiotáctico de las células (eosinófilos, neutrófilos) que aparecen en el foco inflamatorio. FIGURA 2.
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FIGURA 3. ALGORITMO DE DIAGNÓSTICO
MEDICAMENTOS EN EL MANEJO DE URTICARIA AGUDA Como los primeros apartados de este capítulo nos enseñaron, la urticaria es una patología sistémica que se expresa en una piel sana. Por ende, el tratamiento es sistémico. Se pueden emplear un baño tibio o fomentos refrescantes en lugares con mucha agresión de lesiones para tranquilizar el prurito intenso, pero no hay lugar para medicamentos tópicos. Existen varios grupos de medicamentos que se han usado en el tratamiento de la urticaria, pero para el manejo de la urticaria aguda únicamente se recomiendan los antihistamínicos en primer lugar, eventualmente aunados con corticosteroides sistémicos. No hay evidencia para el uso de antileucotrienos en urticaria aguda. Para urticaria crónica se pueden administrar en aquellos pacientes con exacerbación de síntomas con la ingesta de AINES. Por ello, se comentará acerca de antileucotrienos y manejos de segunda línea para urticaria (inmunosupresores, etc.) en el capítulo de urticaria crónica.
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ANTIHISTAMÍNICOS En urticaria existe una liberación excesiva y repetitiva de grandes cantidades de histamina. Por ello la base del tratamiento son los antihistamínicos sistémicos. Antaño se ocupaban los antihistamínicos sedantes de primera generación intramusculares como primera línea. Sin embargo, su alto grado de sedación afecta el rendimiento escolar y en adultos prohíbe el manejo de automóvil o maquinaria. Se ha comentado que el efecto sedante es un beneficio en la noche, sin embargo afectan la calidad del sueño REM, quitando así el efecto reparador del sueño. Además presentan poca selectividad, lo que resulta en reacciones cruzadas con otros receptores (muscarínicos, serotoninérgicos). Por ello hoy en día el tratamiento de recomendación son los antihistamínicos de segunda generación en dosis habituales o hasta a cuádruple dosis en casos extremos. Este aumento de dosis únicamente se puede practicar con los antihistamínicos con alto grado de seguridad: aquellos con nula o mínima penetración hacia el sistema nervioso central y con nulo o muy reducido metabolismo hepático. Los antihistamínicos cuya eficacia en urticaria crónica es mayor con doble o hasta cuádruple dosis, sin perder su seguridad, son la bilastina, la desloratadina, la levocetirizina, (y en ensayos con diseño experimental: la rupatadina). La seguridad con cuádruple dosis se ha demostrado además para ebastina y fexofenadina. La recomendación para aumento de dosis (‘updosing’) es extrapolada de resultados con aumento de dosis en urticaria crónica, dada la carencia de estudios en urticaria aguda.
CORTICOSTEROIDES SISTÉMICOS Dado que la urticaria es una patología con alteraciones sistémicas que se expresan en la piel, no hay lugar para el uso de esteroides tópicos en urticaria. En urticaria aguda grave o resistente al manejo inicial con antihistamínicos, aun en dosis mayores, se pueden agregar corticosteroides sistémicos. La administración de los corticosteroides siempre será aunada al manejo básico con antihistamínicos y de preferencia por vía oral, en un ciclo corto de 5-7 días a razón de 1mg/kg/día. No se recomienda el uso de esteroides de depósito.
MANEJO INTEGRAL El manejo integral de la urticaria aguda consiste en encontrar la causa y dentro de los posible eliminarla y simultáneamente tratar las manifestaciones hasta que se desaparezcan. En una urticaria aguda grave, el manejo generalmente se extiende por mínimo un mes, paulatinamente reduciendo la dosis del antihistamínico. Con tratamientos más cortos la probabilidad de reactivación de la urticaria es inminente. En la tabla 2 encuentra la evidencia clínica y su grado de recomendación para grupos de medicamentos en el tratamiento de la urticaria aguda.
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TABLA 2. EVIDENCIA CLÍNICA Y SU GRADO DE RECOMENDACIÓN PARA GRUPOS DE MEDICAMENTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA URTICARIA AGUDA
2ª elección
Alternativo
NO usar
mala
bajo
regular
¢
¡¡¡¡
regular
bajo
buena
¢
¡¡¡¡
buena
Intermedio
buena
¢
¡¡¡¡
buena
intermedio
buena
¢
intermedio
buena
¢
regular
intermedio
buena
¢
(11, 12)
regular
intermedio
buena
¢
¡¡¡¡
mala
regular
¢
buena
¢
regular
¢
paciente
1ª elección
Preferencia
l¡¡¡
Calidad
Costo
Para el tratamiento es:
Seguridad
Evidencia**
PARA EL TRATAMIENTO DE LA URTICARIA AGUDA: ¿QUÉ RECOMIENDA? NIÑOS
Antihistamínico H1 1ª generación (sedante)* diario Antihistamínico H1 1ª generación (sedante) PRN Antihistamínico H1 de 2ª generación diario Antihistamínico H1 de 2ª generación PRN Antihistamínico H1 de nueva generación diario,
¡¡¡¡
dosis aumentadas Doxepina
¡¡¡¡
Corticoesteroide vía oral,
¡¡ll
SÓLO ciclo corto Corticoesteroide de depósito IM
regularbuena
bajo/ intermedio
l¡¡¡ Antihistamínico H2
Adultos
buena
bajo
(13)
Antileucotrieno
¡¡¡¡
buena
intermedio / elevado
** En las guías base no se menciona urticaria aguda, con la excepción de Sanchez-Borges, que la menciona brevemente. No se especifican niveles de evidencia para el tratamiento de urticaria aguda en esta guía. Los niveles aquí reflejados refieren resultados de una búsqueda breve de literatura. IM = intramuscular, NE = No evidencia, PRN = pro re nata (‘por razón necesaria’) [Reproducida con permiso de: Larenas Linnemann, D., et al. (2014). “[Mexican guidelines on urticaria] Spanish.” Rev Alerg Mex 61 ((Supl.2)): S117-193.]
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Basándose en la evidencia clínica, aunado a la opinión de los expertos en urticaria se construyó el siguiente cuadro en el cual se encuentra el algoritmo para el tratamiento de la urticaria aguda.
CUADRO 2: ALGORITMO PARA EL MANEJO DE LA URTICARIA AGUDA
PRONÓSTICO Existen muy pocos estudios para valorar el pronóstico de la urticaria aguda en niños. La urticaria espontánea aguda generalmente se manifiesta como un solo episodio aislado sin progresar hacia urticaria crónica, aunque históricamente se había dicho que una tercera parte de los pacientes puede padecer un segundo brote. La revisión más amplia de niños con urticaria aguda que acudieron a la consulta particular fue publicada por Haas et al.(14) De 56 niños 0-3 años sólo 2 (3.5%) experimentaron un segundo ataque 9 y 26 meses después del primer episodio, con una duración de 9 y 22 días. 6/94 niños de 4-15 años (5%) presentaron un nuevo episodio, 6–56 meses después. Sólo uno de ellos tuvo dos nuevos episodios.
191
CONCLUSIONES Los episodios de urticaria aguda duran menos de seis semanas, como lesiones individuales que duran menos de 24 horas. Es más frecuente en niños y en asociación con atopia. Se reporta que entre un 3-20% de los niños con urticaria aguda pueden manifestar un segundo brote semanas después, pero muy pocos progresan a urticaria crónica o urticaria recurrente. De 10 al 20% de la población ha padecido en algún momento de su vida urticaria aguda. La urticaria aguda afecta a 4.5-15% de los niños en Inglaterra y sólo 0.1 a 0.3% de los casos pediátricos son urticaria crónica.(7) En la mayoría de los casos la urticaria aguda es mediada por IgE, con de granulación de células cebadas y liberación de mediadores pro inflamatorios. La historia clínica detallada para hacer el diagnóstico de urticaria aguda y detectar posibles factores desencadenantes es esencial. Se recomienda documentar la presencia de infecciones recientes, la administración de medicamentos, si existe alguna relación estrecha y repetitiva con la ingesta de cierto alimento y la presencia /ausencia de síntomas constitucionales con fiebre, mal estar, pérdida de peso. Recomendamos no realizar estudios diagnósticos rutinarios para hacer el diagnóstico de urticaria aguda. Excepto si los síntomas aparecen desde minutos hasta ocho horas posteriores a la ingestión de cierto alimento; entonces sí se sugiere hacer pruebas para determinar la IgE específica contra alimento(s). (2, 7) En la urticaria aguda se recomienda eliminar o evitar la causa o el desencadenante-estímulo. Para el tratamiento de la urticaria aguda recomendamos la prescripción de antihistamínicos H1 orales de segunda generación y para el manejo en pacientes que no mejoran con las dosis recomendadas o en pacientes que tienen síntomas moderados sugerimos duplicar o cuadruplicar la dosis habitual de algunos antihistamínicos H1 oral de segunda generación. No se administran corticosteroides tópicos en urticaria. Para casos graves desde el inicio o en casos rebeldes, después de días de tratamiento, sugerimos agregar a los antihistamínicos corticosteroides orales en ciclos cortos.
CUÁNDO REFERIR AL ESPECIALISTA 1. 2. 3. 4. 5.
192
Si se sospecha que no es urticaria, sino anafilaxia (hay otros órganos involucrados, aparte de la piel), después del manejo inicial con adrenalina. Si el paciente ya ha presentado varios episodios. Si se quiere confirmar/descartar una alergia alimentaria como causa. Si la urticaria no cede después del manejo de 2º paso = dosis más elevados de antihistamínicos y ciclo corto con corticosteroides sistémicos. Si sólo hay angioedema. (Dd. con otras patologías que no son urticaria)
BIBLIOGRAFÍA 1. Larenas Linnemann D, Medina Ávalos MA, Ortega-Martell JA, Beirana-Palencia A, Rojo-Gutierrez M. [Mexican guidelines on urticaria] Spanish. Revista alergia México. 2014;61 ((Supl.2)):S117-93. 2. Sanchez-Borges M, Asero R, Ansotegui IJ, Baiardini I, Bernstein JA, Canonica GW, et al. Diagnosis and treatment of urticaria and angioedema: a worldwide perspective. The World Allergy Organization journal. 2012;5(11):125-47. 3. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z, Canonica GW, et al. The EAACI/GA LEN/ EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. 2014;69(7):868-87. 4. Bernstein JA, Lang DM, Khan DA, Craig T, Dreyfus D, Hsieh F, et al. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(5):1270-7. 5. Powell RJ, Du Toit GL, Siddique N, Leech SC, Dixon TA, Clark AT, et al. BSACI guidelines for the management of chronic urticaria and angio-oedema. Clin Exp Allergy. 2007;37(5):631-50. 6. Poonawalla T, Kelly B. Urticaria : a review. Am J Clin Dermatol. 2009;10(1):9-21. 7. Pite H, Wedi B, Borrego LM, Kapp A, Raap U. Management of childhood urticaria: current knowledge and practical recommendations. Acta dermato-venereologica. 2013;93(5):500-8. 8. Konstantinou GN, Papadopoulos NG, Tavladaki T, Tsekoura T, Tsilimigaki A, Grattan CE. Childhood acute urticaria in northern and southern Europe shows a similar epidemiological pattern and significant meteorological influences. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2011;22(1 Pt 1):36-42. 9. Bush R, Taylor S, Hefle S. Adverse reactions to food and drug additives. In: NF A, editor. Middleton’s Allergy Principles and Practice. St. Louis: Mosby; 2003. p. 1645-63. 10. Sackesen C, Sekerel BE, Orhan F, Kocabas CN, Tuncer A, Adalioglu G. The etiology of different forms of urticaria in childhood. Pediatric dermatology. 2004;21(2):102-8. 11. Pollack CV, Jr., Romano TJ. Outpatient management of acute urticaria: the role of prednisone. Annals of emergency medicine. 1995;26(5):547-51. 12. Zuberbier T, Ifflander J, Semmler C, Henz BM. Acute urticaria: clinical aspects and therapeutic responsiveness. Acta dermato-venereologica. 1996;76(4):295-7. 13. Watson NT, Weiss EL, Harter PM. Famotidine in the treatment of acute urticaria. Clinical and experimental dermatology. 2000;25(3):186-9. 14. Haas N, Birkle-Berlinger W, Henz BM. Prognosis of acute urticaria in children. Acta dermato-venereologica. 2005;85(1):74-5.
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URTICARIA CRÓNICA EN PEDIATRÍA Dra. Ma.Isabel Rojo Gutiérrez Dra. Desireé Erlinda Larenas Linnemann Dr. Fernando Iduñate Palacios
195
GENERALIDADES La urticaria, comúnmente llamada “ronchas”, históricamente se ha documentado en la medicina desde el siglo 10 aC por ‘Feng Yin Zheng’ en China.. En el siglo 4 aC, Hipócrates señaló la similitud entre la urticaria, el contacto con ortigas, y las picaduras de insectos y los llamó urticaria de Uredo (= elevación, árabe) y urticatio (Urere = quemar, latin). En la actualidad la Urticaria se define como la aparición de lesiones cutáneas generalizadas, caracterizadas por edema de la dermis (ronchas), prurito, eritema, normalmente con bordes definidos que pueden incluso tornarse confluentes y que se asocian con gran frecuencia al edema de tejido celular subcutáneo llamado angioedema. Estas lesiones son evanescentes y se resuelven dentro de 24 horas sin dejar marcas residuales, se agravan por el rascado y se blanquean con la presión.(1, 2) La urticaria crónica morfológicamente es igual a las lesiones agudas y se define como la presencia de ronchas con o sin angioedema durante al menos 6 semanas.(3-7) Existen reportes nacionales que datan de estudios de 1997 y 2002 que reportan que el 3% de la población, que acude al servicio de alergología en un hospital de tercer nivel en México tiene urticaria crónica. (8, 9) La Urticaria Crónica es poco frecuente en niños. En Gran Bretaña se reportó una prevalencia entre 0.1 al 0.3%, que en su mayoría son de tipo físicas.(10) La causa definible generalmente sólo se encuentra en el 30% de los casos reportándose en algunas revisiones asociación con trastornos autoinmunes e incluso en algunos casos raros con neoplasias, que deben buscarse si los síntomas clínicos lo sugieren y el cuadro de urticaria es muy persistente.(11) Durante los años han aparecido múltiples formas de clasificar a las urticarias, además de la conocida y ya comentada clasificación por evolución en aguda (evolución menos de 6 semanas) y crónica. La clasificación más actualizada, recomendada por la organización mundial de alergia (WAO), está ligada a la forma cómo aparecen las lesiones. Se divide en inducible (aquellas urticarias en las cuales el paciente puede provocar la aparición de sus lesiones p.ej. rascándose la piel, exponiéndose a calor, etc) y espontánea, en la cual los habones aparecen de forma espontánea. A su vez la urticaria inducible se subdivide en causas físicas o químicas y la urticaria espontánea en aguda y crónica, vea cuadro 1.(11) La importancia de esta clasificación es que sólo en las urticarias espontáneas a veces se pueden encontrar causas subyacentes como por ejemplo una infección crónica o una alergia medicamentosa, y pocos estudios de laboratorio pueden estar indicados. Al contrario en las urticarias inducibles no se buscarán causas subyacentes y no está indicado realizar estudios de extensión.(7)
CUADRO 1. CLASIFICACIÓN DE LAS URTICARIAS QUE CORRELACIONA ETIOLOGÍA Y EVOLUCIÓN
196
URTICARIAS CRÓNICAS Aunque las urticarias crónicas son poco frecuentes en la población pediátrica, pueden presentarse y dar serias manifestaciones que afectan la calidad de vida del niño y su familia, más aún cuando se asocia al angioedema. Así puede convertirse en un serio problema de salud.(6, 12) Según algunos autores el 50% de los casos de urticaria crónica en la infancia cursan con angioedema, sin embargo no hay estadísticas muy claras en esta población.
DIAGNÓSTICO En más del 80% de los casos de urticaria espontánea crónica en niños no se encuentra ninguna causa en particular. Más o menos la mitad de estos niños tendrán urticaria autoinmune (=con auto-anticuerpos contra el receptor de IgE (FceRI) o contra el dominio constante del anticuerpo IgE). Por eso no se recomienda realizar estudios extensos de laboratorio y gabinete en búsqueda de la causa. Sólo BH completa, proteína C reactiva y la velocidad de sedimentación globular para descartar enfermedades autoinflamatorias. Así los pasos a seguir para el diagnóstico de la urticaria crónica se reflejan en la cuadro 2. CUADRO 2. RUTA CRÍTICA DE ACCIONES EN NIÑOS CON URTICARIA
[Reproducido con permiso desde: Larenas Linnemann, D., et al. (2014). “[Mexican guidelines on urticaria] Spanish.” Rev Alerg Mex 61 ((Supl.2)): S117-193.]
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En primer instante es importante cerciorarse del diagnóstico de urticaria y descartar otros diagnósticos diferenciales, vea cuadro 3. Cuadro 3. Urticaria y sus diagnósticos diferenciales. El camino central lleva al diagnóstico de urticaria (habones y/o angioedema) causado por liberación de histamina, pero los caminos laterales son patologías distintas, dependientes de otras sustancias que ameritan un tratamiento completamente diferente.
[Reproducido con permiso desde: Larenas Linnemann, D., et al. (2014). “[Mexican guidelines on urticaria] Spanish.” Rev Alerg Mex 61 ((Supl.2)): S117-193.]
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DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES En primer instante recomendamos confirmar si verdaderamente se trata de lesiones típicas de urticaria: habones/ ronchas y/o angioedema, cuyas lesiones individuales típicamente desaparecen dentro de 24 horas. Lesiones que duran más de 24 horas, que en vez de prurito se acompañan de una sensación dolorosa y/o que tengan una coloración más bien violácea pueden ser causadas por vasculitis o púrpura. En caso de sospechar una vasculitis se justifica una biopsia de la lesión para llegar al diagnóstico adecuado. Lesiones con prurito, pero durando más de 24 horas y con coloración rojizo-café pueden pertenecer a mastocitosis. En estos pacientes el signo Darier es positivo, vea tabla 1. Para las lesiones típicas de urticaria aún existen patologías alternas que puedan ser la causa: en pediatría sobre todo el diagnóstico diferencial con enfermedades autoinflamatorias es importante, vea tabla 1. Son patologías muy raras y poca conocidas, causadas por una sobreproducción de interleucinas; la mayoría tiene su inicio en la infancia. Se tiene que sospechar en pacientes con lesiones sugestivas de urticaria, pero que además presentan síntomas constitucionales como fiebres recurrentes sin causa aparente, artralgias, mal estar general, etc. y en la serología se encontrarán los marcadores de inflamación sistémica (VSG, PCR) elevados. Además no mejoran en absoluto con el manejo básico de urticaria: los antihistamínicos, porque la causa no es una sobre-producción de histamina. En el otro extremo se encuentran los pacientes con angioedema como única manifestación de la urticaria, que son aproximadamente el 10% de los casos.(13) Si angioedema es la única manifestación, el angioedema hereditario es parte del diagnóstico diferencial, vea cuadro 3. TABLA 1. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LESIONES DÉRMICAS DE HABONES, QUE NO SON URTICARIA
ENFERMEDAD
CARACTERÍSTICAS
Mastocitosis cutánea máculopapular
Lesiones pigmentadas, signo de Darier +
Vasculitis urticariana
Ronchas atípicas con lesiones purpúricas
Angioedema hereditario
Angioedema mediado por bradiquinina
Síndromes autoinflamatorios (CAPS)* • S. autoinflamatorio familiar por frío • Sindrome de Muckle-Wells • Enf. Inflamatoria multisitémica neonatal
Exantema urticarial, fiebre recurrente, artralgias, artritis, conjuntivitis, fatiga, cefalea, nefritis.
Síndrome de Schnitzler
Hiper IgM, fiebre, artritis, adenomegalias
Síndrome de Gleich
Angioedema recurrente, eosinofilia
Síndrome de Well
Dermatitis granulomatosa, eosinofilia
*CAPS = Síndromes periódicos asociados a criopirina
El signo de Darier consiste en eritema y edema (urticación) producidos por el rascado en las lesiones cutáneas de pacientes con mastocitosis y refleja la degranulación de los mastocitos. Roncha atípica: ronchas de más de 72 h de duración, con lesiones purpúricas. [Reproducido con permiso desde: Larenas Linnemann, D., et al. (2014). “[Mexican guidelines on urticaria] Spanish.” Rev Alerg Mex 61 ((Supl.2)): S117-193.] Una vez confirmado el diagnóstico de urticaria crónica espontánea, se procede con una historia clínica y
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exploración física detalladas en la búsqueda de eventuales causas. Los síntomas que se presentan asociados a la urticaria, nos pueden orientar hacia la etiología, aunque no es una norma.(14) En la tabla 2 se resumen cuáles son los estudios a seguir en cada caso tomando en cuenta que debe haber relación con algún síntoma. De lo contrario no deben hacerse estudios exhaustivos.(11) Como ya se mencionó, esto sólo aplica para la urticaria crónica espontánea, ya que no se harán estudios de extensión o búsqueda de alergias en las urticarias inducibles.
TABLA 2. ESTUDIOS SUGERIDOS PARA BUSCAR EL DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO EN URTICARIA CRÓNICA SISTEMA ORGÁNICO AFECTADO
ESTUDIO SUGERIDO
Fiebre de origen desconocido, pérdida de peso, debilidad, malestar general
BHC , PCR, VSG
Gastrointestinales
CPS, Helicobacter pylori en heces, aliento o biopsia, en enfermedad celiaca reactividad a gluten.
Respiratorio
Rx de tórax , SPN y cultivos
Genitourinario
EGO, cultivo urinario , vaginal
Alérgicos (rinitis, asma, y/o dermatitis atópica)
Rara vez tienen relación y las pruebas se sugieren in vitro sólo en casos especiales y deberán ser evaluados por el alergólogo.
Alteraciones relacionadas con alimentos
Deben diferir al paciente a un especialista en alergia para realizar retos alimentarios, eliminaciones o estudios de alergia específicos o búsqueda de pseudoalergenos.
Alteraciones hormonales
Anticuerpos anti tiroideos y perfil tiroideo.
Sin alteración específica
Prueba de suero autólogo y pruebas de degranulación de basófilos.
[Reproducido con permiso desde: Larenas Linnemann, D., et al. (2014). “[Mexican guidelines on urticaria] Spanish.” Rev Alerg Mex 61 ((Supl.2)): S117-193.]
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ETIOLOGÍA Las causas identificables por lo general implican medicamentos, infecciones (por ejemplo, virus respiratorios, el virus de Epstein-Barr, y hepatitis B), látex, ejercicio o alimentos. De suma importancia es la historia clínica detallada, vea tabla 3, incluyendo la relación entre la aparición de las lesiones y la ingesta de alimentos o medicamentos. Es posible detectarla por la asociación repetitiva con el medicamento o con el alimento sospechoso. Ocurren dentro de máximo 8 horas de la ingestión, y desaparecen 24-48 horas después. Sin embargo, esta asociación se presenta pocas veces a los servicios de especialidad ya que los pacientes son recibidos en el servicio de urgencias como padecimiento agudo, donde únicamente se les indica medicación sintomática y evitar re-ingesta. Aunque las revisiones en pacientes adultos con urticaria crónica enseñan la poca importancia de causas alérgicas, en niños alergia alimentaria puede ser una de las causas. En la mayoría de los casos la clínica da la pauta y los estudios de alergia se realizan como confirmación. La recomendación es no hacer estudios rutinarios en urticaria crónica.
TABLA 3. ABORDAJE INICIAL ORIENTADO HACIA LA DETECCIÓN DE CAUSAS Y FACTORES DESENCADENANTES DE URTICARIA Aguda: interrogatorio exhaustivo, ningún estudio de laboratorio, excepto si se sospecha alergia alimentaria1
Urticaria espontánea
Urticaria inducible
1.
Crónica (vea también tabla 2) 1. Administración de medicamentos (en las últimas 2-3 semanas) 2. Infecciones subclínicas 3. Alimentos: a. Seudoalergenos b. Alergenos1 4. Factores emocionales 5. Otros Según historia clínica dirigida para buscar causas físicas y químicas. Para pruebas físicas específicas En urticaria x contacto: prueba serológica o cutánea para demostrar presencia de IgE específica (látex, pasto)
En alergia alimentaria los síntomas generalmente inicial desde minutos hasta 8 horas postingesta del alimento causal
[Reproducido con permiso desde: Larenas Linnemann, D., et al. (2014). “[Mexican guidelines on urticaria] Spanish.” Rev Alerg Mex 61 ((Supl.2)): S117-193.]
En una revisión sistemática de la literatura por investigadores italianos se logró determinar una causa exógena en 29% de las urticarias crónicas en niños,(15) Después de evaluar 3362 artículos, los investigadores lograron considerar 565 niños: la etiología referida en estos casos fue urticaria autoinmune en el 28.4%, atribuida a aditivos (pseudoalergenos) en el 18.9%, de origen físico en el 15%, alérgica 9%: específicamente a alimentos 2.3%, inhalantes 1.8 y sólo 1% por infección. También en otra revisión la causa más común de la urticaria crónica espontánea fue la autoinmunidad.(16) Ésta se puede detectar con la Prueba de Suero Autólogo (del
201
inglés Autologous serum skin test ASST) realizada por un experto en alergias. Aunque se sabe hoy en día que esta prueba no es muy específica, puede orientar hacia una posible causa autoinmune o autorreactiva.(16, 17) La urticaria autoinmune se puede asociar con otras patologías autoinmune, como la tiroiditis autoinmune,(18) con elevaciones de anticuerpos anti-peroxidasa (por sus siglas en inglés: anti-TPO).(19) En caso de que se sospeche la presencia de una patología autoinmune se recomienda referir con el especialista para hacer los estudios específicos.
FISIOPATOLOGÍA La urticaria puede ser desencadenada por mecanismos inmunológicos y por mecanismos no inmunológicos por activación directa de células cebadas. Las células involucradas en este proceso son los mastocitos y basófilos, conocidos como células cebadas, mismas que son capaces de liberar los mediadores químicos preformados y de síntesis nueva, inductores de vasodilatación y edema. También participan en la degranulación las formas físicas que son inespecíficas, las llamadas anafilotoxinas del complemento (C5a), infecciones en las que existen patrones moleculares asociados al patógeno (PAMPS), citocinas, anticuerpos contra la IgE, anticuerpos contra el receptor de alta afinidad de la IgE, moléculas de adhesión, hormonas y neuropéptidos que participan en la liberación de los mediadores o en perpetuar la inflamación.(17)
Los mediadores liberados inmediatamente son los llamados preformados como la histamina, serotonina, heparina, etc. Pero pocos minutos después los lípidos de membrana inician el ciclo del ácido araquidónico que producirán leucotrienos, prostaglandinas y tromboxanos, que son sustancias con capacidad inflamatoria superior a la histamina. Todas estas sustancias causan vasodilatación responsable de las ronchas y/o angioedema, permiten la migración de algunas células que se infiltraran en el tejido crónicamente activado, dando los datos típicos de las biopsias de piel de pacientes con UC.(20) El estrés, puede desencadenar o agravar la urticaria por medio de la unión de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) a sus receptores CRH-R1 en las células cebadas. Los neuropéptidos, como la sustancia P, son liberados por el estrés y participan también en la fisiopatología (Figura 1) En realidad sin importar la causa de degranulación, el común denominador de todos estos factores, es la liberación de mediadores y el principal es la histamina. Por eso el manejo está cimentado en el uso de
202
antihistamínicos.(3, 21, 22) La correlación con autoinmunidad se describe en 1946 con la prueba de suero autólogo y en el 1983 reportan 12% a 14% de tiroiditis de Hashimoto en pacientes con UC con anticuerpos anti-peróxidasa y anti-tiroglobulina siendo eutiroideos. Hide y cols. refieren que probablemente hay una inmunoglobulina, dirigida contra al receptor de IgE que provocaba la activación de los basófilos. Hallazgos confirmados por Sting en Viena quien demuestra por immunoblotting que hay un 37% de pacientes con UC que tienen anticuerpos vs el receptor de IgE y finalmente otros autores reconocen a la subunidad alfa como el blanco específico de estas reacciones.(23) En general se proponen para las urticarias inmunológicas los 4 mecanismos de hipersensibilidad: IgE sensibilizando a la célula cebada contra un antígeno específico (tipo I), IgG auto-anticuerpos contra la IgE y / o para el receptor de IgE en los mastocitos (tipo II). Activación de los mastocitos por factores del complemento asociados a enfermedades por depósito de complejos como la vasculitis (tipo III) y Células T pueden producir sustancias que inducen activación de los mastocitos, o liberación de histamina (tipo IV). Urticarias no inmunológicas son el resultado de la activación de los mastocitos a través de receptores de membrana implicadas en la inmunidad innata (por ejemplo, el complemento, Toll-like, citoquinas / quimioquinas, opiáceos) o por toxicidad directa de xenobióticos (haptenos, drogas), etc. Se han propuestos mecanismos relacionados a la fosforilación de receptores de superficie de la célula cebada y donde la IgE participa regulando la expresión del receptor de alta afinidad para la IgE, (es por eso que en cuadros como la urticaria al frio, donde no hay un mecanismo alérgico conocido, el tratamiento con anticuerpos anti IgE ha funcionado). (24) En conclusión, la urticaria puede ser el resultado de diferentes mecanismos fisiopatológicos que explican la gran heterogeneidad de los síntomas clínicos asociados y las respuestas variables a tratamiento. Es claro que los mecanismos moleculares son aún inciertos, sin embargo, cada vez más frecuentemente se ve involucrado el receptor de la IgE que parece tener un papel mayor del que hemos comprobado hasta este momento.
TRATAMIENTO El primer paso del tratamiento es intentar evitar la causa. En urticaria crónica espontánea esto frecuentemente no es posible. Existe una publicación en pacientes adultos que mostró una (fuerte) reducción de los habones en un tercio de los pacientes con una dieta libre de “seudoalergenos”,(25) pero no hay datos en niños. Eventualmente se podría intentar la dieta en niños con urticaria por más de seis meses por un máximo de 3 semanas y suspenderla si no se observa mejora después de este intervalo. Se tendrá que considerar la carga que puede ser para la familia llevar una dieta tal. Entonces se agrega el segundo objetivo del manejo: mantener los habones y el angioedema bajo control con antihistamínicos.
ANTIHISTAMÍNICOS Tal como se comentó en el tratamiento de la urticaria aguda, la base del tratamiento de la urticaria crónica son los antihistamínicos H1 orales de 2ª generación. Sin embargo, para el manejo prolongado de la urticaria crónica es aún más importante elegir un antihistamínico que no cause sedación. En un estudio en Gran Bretaña se demostró claramente cómo los antihistamínicos de 1ª generación, hasta en dosis normales, afectan el rendimiento escolar.(26) Para el tratamiento de la urticaria esto aplica aún en mayor grado, dado que frecuentemente se necesita un aumento de la dosis para obtener control de las lesiones. Además los antihistamínicos H1 de 1ª generación no son selectivos: también estimulan otros receptores causando aumento de apetito, boca reseca, etc. En el capítulo de urticaria aguda se encuentra una tabla con las dosis oficialmente recomendadas para los antihistamínicos de 2ª generación y sus presentaciones en México.
203
AUMENTO DE LA DOSIS En aproximadamente la mitad de los pacientes pediátricos se pueden controlar los habones con dosis regulares. Sin embargo en otros niños se necesitará un aumento de dosis para intentar obtener control de la enfermedad. Después vienen los otros pasos a seguir, véase el cuadro 4. Para el manejo de la urticaria crónica en niños generalmente se extrapolan los datos de pacientes adultos, ya que prácticamente no existe evidencia de eficacia publicada en niños. Cabe mencionar que la práctica de aumento de dosis, por supuesto, nunca se puede aplicar con terfenadina ni con astemizol sin poner en peligro la vida del paciente. CUADRO 4 FLUJOGRAMA DEL TRATAMIENTO DE URTICARIA CRÓNICA
* El aumento de dosis de los antihistamínicos H1 de segunda generación se sugiere sólo para los que tienen seguridad confirmada que son: bilastina, cetirizina, desloratadina, ebastina, fexofenadina, levocetirizina, loratadina, rupatadina. - Además se recomienda tener cautela con interacciones medicamentosas al aumentar la dosis, sobretodo en pacientes mayores con otra medicación de base. [Reproducido con permiso desde: Larenas Linnemann, D., et al. (2014). “[Mexican guidelines on urticaria] Spanish.” Rev Alerg Mex 61 ((Supl.2)): S117-193.]
204
ANTILEUCOTRIENOS Y CORTICOSTEROIDES SISTÉMICOS En ocasiones el tratamiento aún con dosis mayores de los antihistamínicos H1 de 2ª generación cuadruplicados no es suficiente para control de los síntomas. En estos pacientes se puede dar una prueba terapéutica con antileucotrienos por unas 3 semanas. Sobre todo niños que presentan exacerbación de los síntomas al ingerir AINES pueden beneficiar del co-manejo: antihistamínico-antileucotrieno. Si no se observa mejora a las tres semanas de manejo, se recomienda suspender el antileucotrieno y evaluar la necesidad de tratamiento alternativo. En caso de exacerbación aguda de la sintomatología se puede agregar al tratamiento un ciclo corto de corticosteroides orales, pero siempre comentando con el paciente o familiar que el manejo crónico con corticosteroides orales no es recomendable. El uso de corticosteroides tópicos nunca está indicado en urticaria, dado que la patología es una alteración sistémica no tópica y su aplicación frecuente, injustificable puede llevar a efectos colaterales.
MANEJO DE MEDICAMENTOS DE TERCERA LÍNEA: EL ESPECIALISTA En raras ocasiones aún no se obtiene el control con lo mencionado arriba. Además en algunos pacientes hay necesidad de manejar con corticosteroides orales para reducir la molestia con cierta frecuencia. En estos casos referir con un especialista en alergias pediátricas está indicado, para que se revise bien el diagnóstico y se busque la posibilidad de tratamientos alternativos. Entre los tratamientos alternativos para la edad pediátrica contamos con ciclosporina A u omalizumab. Ambos tratamientos tienen sus detalles específicos de la aplicación. Además se tienen que vigilar estrechamente efectos adversos definidos. Por esto se recomienda que este tipo de manejo se lleve a cabo por el especialista.
205
tabla
4.
parámetros de grade para calificar el tratamiento de la urticaria crónica en niños: calidad de la
evidencia científica (según: pavic
2012, pite 2009, leech 2011), seguridad, costo y preferencia del paciente.
Calidad Evidencia
Seguridad
Costo
Preferencia Paciente
1ª Elección
2ª Elección
Alternativo
NO usar
PARA TRATAMIENTO DE URTICARIA CRÓNICA: ¿QUÉ RECOMIENDA?
Antihistamínico H1 de 2ª generación diario*
llll alta
buena
Intermedio
buena
¢
Anti-H1 de 2ª generación, dosis mayores que habituales
ll¡¡ baja
buena
Intermedio
buena
¢
Antihistamínico H1 de 2ª generación PRN
¡¡¡¡ No hay evidencia
buena
Intermedio
buena
¢
Antihistamínico H1 1ª generación (sedante) diario
l¡¡¡ muy baja
mala
bajo
regular
¢
Antihistamínico H1 1ª generación (sedante) PRN
¡¡¡¡
regular
bajo
buena
¢
Corticosteroide oral, sólo ciclo corto
ll¡¡ baja
regular
Intermedio
regular
¢
Antileucotrieno
¡¡¡¡ No hay evidencia
buena
Intermedio
Intermedio
¢
Anti-IgE (omalizumab)
lll¡ moderada
buena
Muy elevado
buena
¢
¢
Ciclospirina A (inhibidor de calcineurina)
lll¡ moderada
regular
elevado
buena
¢
Antihistamínico H2 como Tx agregado
¡¡¡¡ No hay evidencia
buena
bajo
buena
¢
Corticosteroide depósito IM
¡¡¡¡ No hay evidencia
mala
Bajo/ intermedio
regular
¢
Para el tratamiento es:
Muy baja calidad de evidencia existe para otros medicamentos alternativos como agentes anti-inflamatorios (dapsona, sulfasalazina,hidroxicloroquina, colchicina, etc.), otro inhibidor de calcineurina (tacrolimus) e inmunosupresores (p.ej. MTX), por lo que en general no se recomienda su uso en urticaria crónica. *Estudios para niños de 12 años en adelante. 1 solo estudio de niños 2-6 años (cetirizina 5mg).
206
CONCLUSIONES Si bien la urticaria crónica En los niños es una entidad mucho más rara que la urticaria aguda, afectando aproximadamente entre el 0.1 al 0.3% de los niños(27) es una patología importante porque afecta la calidad de vida tanto de los pacientes como de sus padres. Además, aparte de la carga emocional también consiste una carga económica: es muy frecuente que antes de establecer un tratamiento correcto los niños sean llevados repetidamente a consultas con médicos de diferentes especialidades que les practiquen múltiples exámenes de laboratorio, que como ya se comentó arriba generalmente no lleven a ningún diagnóstico específico. Así mismo muchos niños con urticaria crónica reciban todo tipo de tratamiento, frecuentemente incluyendo varios ciclos de cortico esteroides. En niños la etiología de la urticaria crónica sólo puede identificarse en el 25% de los casos a pesar de las herramientas diagnósticas. Entre las principales causas etiológicas están las infecciones crónicas, autoinmunidad,(16) hipersensibilidad a medicamentos, desencadenantes físicos y a veces alergia. Está uniformemente aceptado que los pilares del diagnóstico son una historia clínica, con un interrogatorio amplio y exhaustivo y un buen examen físico con el fin de identificar a los agentes causales o factores desencadenantes. CUANDO ENVIAR A ALERGÓLOGO PEDIATRA 1.-Cuando el niño no mejora a pesar del tratamiento con antihistamínico de 2ª generación a dosis habitual durante dos semanas. Y durante dos semanas más a el doble de la dosis 2.- Cuando se sospeche una alergia como origen o desencadenante. 3.- Si se requiere descartar un problema de autoinmunidad.
Para el éxito en el tratamiento es muy útil explicar a los pacientes qué es la urticaria, explicarles que en la mayoría de los casos no hay una enfermedad subyacente grave, pero que requiere de un tratamiento prolongado con los medicamentos indicados, con adecuada dosificación y tiempo de administración. Como se ha explicado ampliamente la primera línea de tratamiento son los antihistamínicos de 2ª generación, ya que la sedación que producen los de 1ª generación puede afectar la calidad de vida y sobre todo el aprovechamiento escolar. Se debe de insistir que en urticaria crónica el manejo diario es mucho más efectivo que PRN. El pronóstico de los niños con UC con un tratamiento adecuado es bueno en cuanto al control de síntomas, aunque en ocasiones la patología sí puede durar por años.
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DERMATITIS ATÓPICA Dr. Juan José Luis Sienra Monge Dr. Alberto José Escalante Domínguez Dr. Jaime Mariano Del Rio Chivardi
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INTRODUCCIÓN La Dermatitis Atópica (DA), problema dermatológico de presencia en todo el mundo, el cual debe ser reconocido por pediatras y médicos de primer contacto, identificando su sintomatología, el cual puede ser el primer paso de los que se conoce como la marcha atópica. Es la enfermedad inflamatoria de la piel, de curso crónico y recidivante, más frecuente en los niños, se caracterizada por lesiones como descamación y piel seca (xerosis), eritema y exudación (eccema), fisuras, costras y excoriaciones. Su etiología es multifactorial, donde intervienen factores ambientales y del hospedero. Su incidencia está en aumento al igual que su asociación con otros padecimientos alérgicos.(1) La edad de presentación es principalmente en los lactantes, antes de los dos años, para posteriormente disminuir en intensidad y frecuencia. El diagnóstico es clínico y para ello se ha utilizado por más de tres décadas, los criterios de Hanifin y Rajka.(1) Uno de los aspectos poco mencionados de este problema y de gran importancia es el grado de afección de la calidad de vida, principalmente en el ámbito social y familiar.(3) Es una entidad conocida desde hace varios siglos, pero sólo a partir del siglo XIX se comienza a delinear con más claridad. A principio del siglo XIX se describe como una entidad compatible con el prurigo y se considera que existen algunos factores predisponentes para su presencia, es por ello que Biett, Rayer y Bazin, la denominan como “diátesis”. A mediados de ese siglo Hebra describe lo que cataloga como “brotes” de las lesiones cutáneas pruriginosas, distribuidas en pliegues de flexión mientras que para fines del siglo se destaca la presencia del factor neuroemocional y se describe el en 1891, el término “neurodermitis diseminada”, por Brock y Jaquet. Besnier, para terminar el siglo, describe detalladamente un trastorno cutáneo pruriginoso crónica con remisiones y exacerbaciones, con lesiones de pápulas, vesículas y liquenificación, asociado a otras enfermedades alérgicas (fiebre del heno y asma bronquial), llamándolo “prúrigo diatésico, eccematoide liquenoide”, el cual finalmente se conoció como prurigo de Besnier. Ya en el siglo XX con el conocimiento de los mecanismos básicos de la respuesta inmune, gracias a los trabajos de Richet y Portier, donde se introduce el término anafilaxis. Von Pirquet en 1906, describió parte de los mecanismos atribuidos a esta respuesta, y cuña ña palabra, “alergia”. En 1921, Prautnitz y Küstner, proponen la existencia de unos factores séricos capaces de ocasionar hipersensibilidad inmediata, a los que denominan reaginas. Dos años después, Coca y Cooke introducen el término atopia o atopia reagínica (atopia: “respuesta fuera de lugar”) para designar la predisposición familiar a presentar asma, fiebre del heno y eccema. Mientras que en 1933, se proponen por Wise y Sulzberger, el nombre de Dermatitis Atópica, ya que se considero que expresaba con mayor exactitud la relación entre manifestaciones cutáneas, asma y rinitis alérgica, permitiendo al mismo tiempo su diferenciación de otras lesiones eccematosas. Cuatro décadas después de la descripción de las reaginas, los esposos Ishizaka en Estados Unidos de América y Bennich, Johanson en Suecia, descubren que estas “reaginas” correspondían a una clase de inmunoglobulina hasta entonces desconocida, la cual es denominada como IgE. Al inicio de la década de los 80, Hanifin y Rajka proponen por primera vez el uso de criterios para el diagnóstico de la dermatitis atópica, los cuales siguen vigentes hasta la actualidad, aún cuando existen propuestas alternativas.(3,4)
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EPIDEMIOLOGÍA Es un padecimiento de distribución mundial sin predilección de grupos étnicos ni de género. Es más frecuente en zonas urbanas, con variaciones estacionales, y se ha descrito que durante el verano y el invierno se agravan las lesiones. En los años 60 del siglo pasado, se presentaba del 2 a 3% de los niños en edad escolar, pero a partir de los 80’s este porcentaje aumento hasta el 10%. Predomina en el primer años de vida, (el 45% presentará lesiones antes de 6 meses y el 60% antes del primer año) y el 85% antes de los 5 años de edad.(2) El curso es variable, pero generalmente, hay un descenso general al inicio de la edad escolar y otro en la adolescencia, teniendo una persistencia entre un 10 a 15%, y el 40% podría sufrir recurrencias a lo largo de la vida.(4) Generalmente se asocia con otras enfermedades alérgicas, como rinitis y asma.(5)
ETIOPATOGENIA Es considerada una enfermedad multifactorial, resultado de la interacción entre factores predisponentes (susceptibilidad genética), inmunológicos y medio ambiente.
GENÉTICA Las personas que padecen DA suelen tener una historia familiar de la enfermedad. Se ha estimado que cuando hay DA en familiares de primer grado existirá un 58% de posibilidad de que sus hijos la presenten. TRANSMISIÓN Y GENES INVOLUCRADOS El mecanismo de transmisión parece ser autosómico dominante, con heterogeneidad genética y expresión variable, manifestada por factores ambientales. Se han identificado algunos genes como el 11q13 y el gen inhibidor de serino-proteasa, Kazal tipo 5 (SPINK5). (4,5) Hasta la fecha más de 30 genes se relacionan al desarrollo de la enfermedad, se ha propuesto su asociación en los siguientes cromosomas 1q, 3q, 3p, 17q y loci como el 20p, 4p, 18q y16q.(4,5)
PÉRDIDA DE LA FUNCIÓN DE BARRERA La piel en el paciente atópico y especialmente en la DA es seca, pruriginosa, irritable, con una marcada tendencia a la parasitación por virus, bacterias y hongos.(4) Estas características son consecuencia de la pérdida de la función barrera y hay diversas anomalías: a) En la sudoración. Por mayor respuesta a la estimulación colinérgica, que favorece la aparición del prurito b) Aumento de la pérdida transepidérmica de agua c) Disminución en la producción de lípidos cutáneos, (ceramidas, ácidos grasos y colesterol). Por actividad de fosfolipasa A2 y disminución de la concentración de acetilceramidas, especialmente de ceramida-1
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para el transporte de ácido linoleico en la epidermis. d) Aumento en la actividad de la fosfodiesterasa del AMPc leucocitario, lo que determina un efecto anormal sobre la respuesta inflamatoria e inmune y una mayor tendencia a la liberación de histamina por los basófilos y producción de IgE (in vitro). e) Respuesta vascular paradógica. Se observa dermografismo blanco en la piel inflamada del atópico y lo mismo ocurre al usar sustancias vasodilatadores como nicotina. Se cree que estas respuestas constituyen un epifenómeno postinflamatorio más que una alteración propia de la atopia.(4,5)
ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS La piel del paciente con DA presenta una respuesta inflamatoria mediada por células T activadas con capacidad de liberar una serie de productos capaces de producir daño tisular, secundario al un estímulo que generalmente es un alérgeno o un agente infeccioso. En la fase aguda se liberan interleucinas e interferón Gamma, mientras que la fase crónica existe una alta concentración de productos celulares liberados por eosinófilos y macrófagos. (6)
DESENCADENANTES Los factores que desencadenan DA con mayor frecuencia son: calor y transpiración, tejidos como lana, estrés, algunos alimentos, liberadores directos de histamina como alcohol y especies, afecciones respiratorias altas y polvo ambiental. (6) El papel de los alimentos es controversial, hay numerosos los estudios que implican de una u otra forma la acción de alérgenos alimentarios. Pero se ha visto que la alergia alimentaria afecta sólo a un grupo muy reducido de pacientes con DA (los más graves), la supresión de estos alimentos puede resultar en un principio, beneficiosa, pero estos beneficios no se mantienen a largo plazo y la lactancia materna prolongada y el retraso de la ablactación tiene escasos efectos y sus beneficios se limitarían sólo al primer año de vida. (6) La asociación de aeroalérgenos y procesos atópicos es especialmente en las vías respiratorias, aunque se ha sugerido su participación en la DA, principalmente Dermatophagoides pteronyssimus, epitelio de gato y pólenes de abedul y artemisa. (6) Los enfermos con DA presentan una colonización cutánea por S. aureus, muy superior a la población normal. Se ha propuesto que estos microorganismos actúan básicamente por dos mecanismos: a) Inducción de hipersensibilidad mediada por IgE, por la misma bacteria o por sus exotoxinas. b) Mediación de reacciones de superantígenos.
Otro patógeno es la Malassezia, se caracteriza por afectar preferentemente cabeza y cuello en adultos jóvenes. En estos pacientes se ha demostrado la presencia de anticuerpos IgE frente a Malassezia, responden en forma rápida a los antimicóticos. (6,7) El prurito es estos pacientes es el síntoma más significativo del c u a d r o y uno de los signos de reactivación del eccema, se ha sugerido la participación de varios mecanismos que inician en la barrera cutánea alterada,
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generando el ciclo “prurito-rascado”, el cual está generado mas que por la presencia de la histamina, por proteasas, quinasas, prostaglandinas, neuropéptidos, acetilcolina y los opioides. (6)
CUADRO CLÍNICO Es una dermatosis que causa prurito, debido a inflamación cutánea, con morfología, topografía y evolución bien definidas. Las lesiones primarias son: eritema, pápulas y vesículas, y cambios secundarios como erosiones, costras, cambios pigmentarios y liquenificación. La sequedad de la piel (xerosis) y el prurito son manifestaciones características de esta enfermedad. Hay algunos datos clínicos que se consideran como estigmas de la enfermedad, los cuales no son específicos, pero si muy frecuentes, como; hiperlinearidad palmo-plantar, pliegue infraorbitario (Dennie-Morgan), dermografismo blanco, palidez centro facial, hiperpigmentación periorbitaria, disminución o ausencia del borde lateral de las cejas, línea de implantación baja del pelo e hiperqueratosis folicular. Las lesiones se clasifican en: •
Agudas: pápulas y pápulo-vesículas pruriginosas con exudación serosa sobre una base eritematosa.
•
Subagudas : pápulas y/o placas con eritema y engrosamiento.
•
Crónicas: pápulas excoriadas, erosionadas o placas liquenificadas, lesiones residuales hipo o hiperpigmentadas
La distribución de las lesiones, varía según la edad de los pacientes. Se distinguen tres etapas, las que pueden superponerse y presentar períodos de remisión variable: etapa del lactante y primera infancia, etapa infantil y etapa del adolescente o adulto. El diagnóstico se sospecha básicamente por el prurito como manifestación esencial, la dermatitis crónicamente recidivante con patrones de localización característicos según la edad, y una historia personal o familiar de atopia (asma, rinoconjuntivitis alérgica y/o DA). No existen en la actualidad estudios complementarios que permitan certificar el diagnóstico de DA, el mismo se realiza a través de criterios clínicos. (4) En 1980 Hanifin y Rajka enumeraron los criterios diagnósticos separándolos en mayores y menores.(7,8) Posteriormente varios grupos han realizado diversos intentos de simplificarlos (Tabla 1).
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TABLA 1. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE DERMATITIS ATÓPICA
CRITERIOS MAYORES PARA DERMATITIS ATÓPICA (AL MENOS 3) • • • •
Prurito Morfología y distribución características de las lesiones Dermatitis crónica o crónicamente recidivante Historia personal o familiar de atopia
CRITERIOS MENORES PARA DERMATITIS ATÓPICA (AL MENOS 3 PRESENTES) • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
Xerosis Ictiosis/hiperlinearidad palmar/queratosis pilaris Reactividad inmediata (tipo 1) a test cutáneos IgE elevada Edad de comienzo precoz Tendencia a infecciones cutáneas/defectos de inmunidad mediada por células Dermatitis inespecífica de manos y pies Eccema del pezón Queilitis Conjuntivitis recurrente Pliegue infraorbitario de Dennie-Morgan Queratocono Catarata subcapsular anterior Oscurecimiento orbitario Eritema/palidez facial Pitiriasis alba Pliegues anteriores del cuello Prurito al transpirar Intolerencia a la lana y solventes de lípidos Acentuación perifolicular Intolerancia a alimentos Curso influenciado por factores ambientales/emocionales Dermografismo blanco/blanqueo retardado
Se han descrito tres patrones de comportamiento de la enfermedad y dependen exclusivamente de la edad de presentación.
LACTANTE Puede iniciarse en las primeras semanas, predomina en mejillas y respeta él triangulo central de la cara, hay eritema, pápulas y dermatitis aguda (eccema del lactante) con costras hemáticas. Puede extenderse a piel cabelluda, pliegues retroauriculares y de flexión, tronco y nalgas, o ser generalizada. Aparece por brotes; en general las lesiones desaparecen a los 2 años de edad sin dejar huella. Las lesiones no son siempre húmedas, sino pueden ser planas y escamosas, y en ocasiones muestran áreas irregulares de eritema con tendencia a la
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formación de pápulas. Pueden encontrarse lesiones anulares o numulares en un patrón seco liquenificado. En los casos extremos puede generalizarse dando un cuadro de eritrodermia y exudación, y signos de impétigo ampliamente distribuidos.
ESCOLAR O INFANTIL Se presenta entre los 4 y 14 años de edad, afecta diferentes áreas topográficas como pliegues de flexión en codos, huecos poplíteos, cuello, muñecas, párpados o región peribucal. Algunos pacientes tienen afección del tercio distal de los pies tanto en cara plantar como dorsal, a esta variedad se le llama dermatosis plantar juvenil. La dermatitis periorbital puede ir desde sequedad y descamación leve hasta liquenificación intensa de los párpados, generalmente hay placas eccematosas o liquenificadas. (7)
ADULTOS Es menos frecuente, se presenta en las áreas de flexión de las extremidades, cuello, nuca, dorso de manos, pies o genitales. En la mujer el eccema del pezón, es una manifestación poco frecuente pero su presencia es una característica diagnóstica. Hay placas de liquenificación o eccema, sobre xerosis moderada o grave.
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COMPLICACIONES La más frecuente es la infección sobre agregada (impétigo secundario). La presencia de placas costrosas exudativas, señala un diagnóstico de infección secundaria. Aunque en estas áreas se encuentra a menudo estreptococo beta hemolítico del grupo A. Investigadores han señalado que el Staphylococcus aureus, el virus que causa molusco contagioso y dermatofítos, como el Trichophyton rubrum, pueden provocar infecciones crónicas recalcitrantes en pacientes atópicos.(7) La compleja fisiopatología y las diferentes formas de presentación de la enfermedad hacen imprescindible descartar otras enfermedades, que comparten patrones clínicos similares. (Tabla 2)
TABLA 2. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES EN DERMATITIS ATÓPICA Dermatosis crónicas: • Dermatitis seborreica • Dermatitis por contacto • Psoriasis • Pitiriasis rubra pilaris Dermatosis infecciosas: • Escabiasis • Tiña del cuerpo Trastornos genéticos • Síndrome de Netherton • Ictiosis • Queratosis pilar Inmunodeficiencias: • Síndrome de Wiscott-Aldrich • Síndrome de Hiper IgE Trastornos metabólicos: • Acrodermatitis enteropática • Fenilcetonuria • Pelagra Otros: • Dermatitis herpetiforme • Pénfigo foliáceo • Dermatomiositis
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TRATAMIENTO Las bases en el tratamiento de dermatitis atópica son: secar la piel húmeda, lubricar la piel seca, controlar el prurito e inhibir la respuesta inflamatoria, por lo cual debemos de involucrar un estrategia que brinde información y educación al paciente y a la familia, que identifique los factores desencadenantes y se eviten, que se mantenga la integridad cutánea con una adecuada hidratación y limpieza, finalmente que se prescriban los medicamentos necesarios para controlar las exacerbaciones. (7)
EDUCACIÓN Es fundamental la educación de los pacientes y familiares contribuyendo a disminuir el estrés y la angustia provocada por esta enfermedad. El éxito en el bune manejo de esta afección radica en una estrecha relación médico paciente, en Lograr que el paciente y su familia adquieran información adecuada sobre la enfermedad, evolución y tratamiento.
CUIDADOS DIARIOS DE LA PIEL Se recomienda bañarse con agua templada, evitar uso de jabón cuando está inflamada la piel y en su defecto el uso de un dermolimpiador, aplicar emolientes inmediatamente después del baño, los pacientes deben usar ropa de algodón, evitando los suavizantes de telas. Textiles sintéticos deben evitarse
AGRAVANTES O DESENCADENANTES Existe cierta relación entre los pacientes con DA y alergia a los ácaros, se ha logrado establecer una asociación con exacerbaciones y mal control. Por lo que se recomienda tener una limpieza adecuada de la casa y el ambiente donde se encuentra el paciente. Algunos alimentos desencadenan la enfermedad, siempre y cuando el paciente sea alérgico, por lo que se deben evitar en estos casos. El médico debe tener cuidado de restringir alimentos ya que los lactantes pueden caer en un estado de malnutrición. (7)
FARMACOLOGÍA TRATAMIENTO ESPECÍFICO
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FIGURA 1. ABORDAJE DIAGNÓSTICO Y DE TRATAMIENTO EN DERMATITIS ATÓPICA
Modificado de (28)Actas dermosifiliogr 2013;104(1):4-16
FIGURA 2 ALGORITMO DE TRATAMIENTO
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CORTICOSTEROIDES TÓPICOS Pueden clasificarse en cuatro grandes grupos según su potencia (Tabla 3). En las lesiones exudativas se eligen cremas, mientras que en lesiones liquenificadas se opta por pomadas o ungüentos. También debe tenerse en cuenta la zona a tratar, de manera que la piel fina se aplican corticoides suaves; mientras que en la piel gruesa se usan corticoides más potentes. Debe advertirse al paciente y a los padres los efectos adversos de éstos, ya que dependen de la potencia del corticoide, la edad del paciente, la zona de aplicación y modo de empleo. TABLA 3. POTENCIA DE ESTEROIDES TÓPICOS Baja
Potente
Desonide
Valerato de Betametasona 0.1%
Hidrocortisona 0.5%
Acetonide de Fluocinolona 0.25%
Acetato de Hidrocortisona 0.5%
Fluocinolona 0.5%
Moderado
Propionato de fluticasona
Valerato de Betametasona 0.05%
Furoato de mometasona 0.1%
Butirato Clobetasona 0.05%
Desoximetasona 0.25%
Acetato de Hidrocortisona 1%
Muy Potente
Acetato de Triamcinolona 0.1%
Dipropionato de Betametasona Propionato de Halobetasol Halcinonida 0.1%
Modificado de Akdis y cols. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults EAACI/ AAAAI/ PRACTALL Consensus Report 23 INHIBIDORES TÓPICOS DE LA CALCINEURINA Son una alternativa reciente, pimecrolimus y el tacrolimus, comparten el mismo mecanismo de acción, poseen propiedades inflamatorias e inmunosupresoras y una actividad parecida a ciclosporina. El uso de tacrolimus, ha demostrado ser eficaz en adultos y niños mayores de 2 años con reducción de prurito dentro de los 3 días de iniciar el tratamiento. En EUA y Europa tacrolimus y pimecrolimus están aprobados para su uso en DA en mayores de 2 años. Debe evitarse su empleo en pacientes inmunodeprimidos y en otras situaciones de riesgo, como dermatosis que puedan predisponer a neoplasias, alergia a macrólidos o infección viral activa. ANTIBIÓTICOS TÓPICOS Los antibióticos tópicos como mupirocina y ácido fusidico también están indicados en el tratamiento de placas de eccema sobreinfectadas y para el control del aumento de la colonización por Staphylococcus aureus. TRATAMIENTO SISTÉMICO La dermatitis atópica puede ser tratada en la mayoría de los casos con medicación tópica, utilizando simultáneamente antihistamínicos y en el en caso de infección secundaria la utilización de antibióticos por vía oral. Los pacientes afectados de enfermedad diseminada y recalcitrante que interfiere gravemente en su calidad de vida y no responden al manejo tópico deberán ser tratados con terapéutica sistémica. ANTIHISTAMINICOS El control del prurito es uno de los aspectos más problemáticos en el manejo de la dermatitis atópica. Muchas
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veces se encuentran controladas las lesiones eccematosas, pero el prurito es persistente. En estas situaciones se suele prescribir antihistamínicos, pero son más eficaces los inhibidores de la secreción IL-2. En casos individuales, los antihistamínicos más sedantes pueden ser útiles para ayudar a conciliar el sueño. El prurito en la DA no es dependiente de la producción de histamina, se debe al incremento en la producción de interleucina 31 (IL31) por lo que el uso en general de estos medicamentos es de poca utilidad. CICLOSPORINA Inhibe la transcripción de citocinas proinflamatorias por la vía de la calcineurina. Se ha demotrado su eficacia en niños y adultos. Se limita su uso por los efectos adversos como la toxicidad renal, sobre todo si se usa a a largo plazo, Por lo que se reserva para brotes graves o resistencia a otros tratamientos. Otros efectos menos serios incluyen nauseas, dolor abdominal, parestesias, temblor, hiperplasia gingival e inmunosupresión. Es indispensable medir la función renal y hepática previo a su uso, además electrolitos séricos. AZATIOPRINA Análogo sintético de las purinas con acciones inmunosupresoras. Es una alternativa terapéutica para los casos refractarios. El inconveniente es su mielotoxicidad y que incrementa el riesgo de neoplasia (linfomas), además de que el inicio de acción es más lento que la ciclosporina. FOTOTERAPIA Disminuye la producción de citocinas e induce apoptosis de linfocitos, disminuye la presentación de antígenos y tiene efecto antimicrobiano. (7) TERAPIAS BIOLÓGICAS Se pretende frenar la cascada inflamatoria a través del bloqueo selectivo de diversas células y/o productos celulares. OMALIZUMAB Anticuerpo monoclonal humanizado anti-IgE indicado en asma alérgica grave. Bloquea la cantidad de IgE circulante e inhibiendo la cascada inflamatoria al evitar el acoplamiento con el matocito. secundaria a la unión de IgE con el mastocito. Solo se han reportado algunos casos sobre su utilidad en DA, por lo que no se puede generalizar su uso. (7) Otros productos biológicos ya sean aticuerpos monoclonales como Rituximab (anti CD20), Infliximab (anti TNF alfa), Efalizumab (anti CD11, disminuye la presentación de las células dendríticas), ustekinumab (anti IL12/ IL23) o Proteínas de fusión recombínate humanas como alefacept (IgG1/LFA3 inhibidor de linfocitos T) o Etanercept (bloquea el receptor de TNF alfa); sólo han reportado mejora en unos cuantos pacientes, con resultados en ocasiones contradictorios, por lo que no existe evidencia suficiente para recomendar su uso en DA. (7,8,9)
CONCLUSIONES La dermatitis atópica puede representar todo un reto terapéutico que exige la combinación de recursos tanto científicos como humanos. No sólo debemos tener un gran manejo y conocimiento actualizado de todas las opciones terapéuticas disponibles, sino también una adecuada capacidad de individualizar cada caso y la habilidad para mantener una estrecha relación médico-paciente que dé confianza a nuestros pacientes aumentando así su implicación en el proceso y adherencia al tratamiento, consiguiendo de esta manera optimizar los resultados. Es muy importante la creación de algoritmos terapéuticos que nos permitan actuar de una manera consensuada y coordinada para beneficio de nuestros pacientes.
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ALERGIA ALIMENTARIA Dra. Alejandra Medina Hernández Dr. Héctor Leonardo Moreno Gardea Dra. Blanca María del Refugio Morfín Maciel
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INTRODUCCIÓN La mayoría de las personas pueden comer una gran variedad de alimentos sin problemas. No obstante, en un pequeño porcentaje de la población hay determinados alimentos o componentes de alimentos que pueden provocar reacciones adversas, que pueden ser desde pequeñas erupciones hasta reacciones alérgicas graves. Las reacciones adversas a los alimentos pueden deberse a una alergia alimentaria o a una intolerancia alimentaria. Las reacciones adversas a los alimentos se confunden frecuentemente con las alergias alimentarias. En muchos casos, dichas reacciones se deben a algún otro factor quizás una intoxicación alimentaria, una aversión psicológica a un alimento, o una intolerancia a un ingrediente de un alimento.
DEFINICIÓN La alergia alimentaria es una forma específica de intolerancia a un alimento o uno de sus componentes, que activa el sistema inmunológico. Un alérgeno (proteína del alimento causante, que en la mayoría de la gente no produce reacciones adversas) provoca una serie de reacciones en cadena en el sistema inmunológico, entre ellas la producción de anticuerpos. Dichos anticuerpos provocan la segregación de sustancias químicas, como la histamina, que produce varios síntomas.
EPIDEMIOLOGÍA Según la Organización Mundial de Alergia (WAO), la prevalencia de enfermedades alérgicas en la población general es del 30 al 40%.(1) Las reacciones adversas a alimentos pueden ser por intolerancia, toxicidad o por mecanismos inmunológicos. La alergia alimentaria (AA), es el resultado de una respuesta inmunológica por sensibilización a alérgenos alimentarios, que puede ser mediada por IgE (tipo I), no mediada por IgE (II, III, IV) o mixta, dando diversos síntomas en diferentes aparatos y sistemas.(2)
La prevalencia de AA ha incrementado en los últimos 10 años,(2,3) afectando entre el 2 y 8% de la población mundial,(4) con una mayor frecuencia en los pre-escolares (10%).(5) El estudio Mexipreval realizado recientemente que incluyó 1749 encuestas sobre AA, encontró dos picos de incidencia, a los 2 años y 35 años; el 75% tenían antecedentes de atopia y las manifestaciones clínicas más frecuentes se presentaron en piel (57.1%). (6) Se requieren más estudios de prevalencia e incidencia de AA en la República Mexicana.(7) Solo existe un reporte de frecuencia en la consulta de un hospital, encontrando AA en el 2.7% de pacientes, siendo el 51% de ellos, niños <5 años, predominando la AA mediada por IgE.(8) La estimación puntual de prevalencia de AA es difícil, dado que se utilizan diferentes definiciones y metodologías de captura, que se complican con variaciones poblacionales, geográficas, etc. es por esto que no existen cuestionarios validados internacionalmente.(4) La sospecha diagnóstica de AA requiere la consideración de aspectos semiológicos, clínicos, paraclínicos y
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parámetros de laboratorio.(3,4) Se sabe que la percepción de AA en la comunidad es muy superior a la prevalencia real, fluctuando entre 12 y 25%.(9) Una revisión sistemática reciente en Europa de auto-reporte arrojó una prevalencia acumulada de 17.3% y una prevalencia puntual de 5.9%,(10) sin embargo esta percepción regularmente no se sustenta con pruebas diagnósticas objetivas y pudiera deberse a intolerancia alimentaria (p.ej a la lactosa), más que a alergia. (11)
FACTORES DE RIESGO Existen factores de riesgo genéticos, epigenéticos y ambientales. Los estudios genéticos de AA utilizando genes candidatos, han encontrado más de 10 genes de susceptibilidad. Las familia con un hijo con AA, tiene 20% de posibilidades de que otro hermano la padezca.(12) Las modificaciones epigenéticas, son cambios postranscripcionales hereditarios en la expresión génica, que no alteran la secuencia del DNA. La epigenética modula las interacciones entre los genes y el medio ambiente.(13) El periodo prenatal, es una ventana de oportunidad para la programación inmunológica del feto. Los mecanismos epigenéticos -metilación del DNA, modificaciones en las histonas o expresión aberrante de microRNA de genes promotores- confieren una plasticidad inherente ofreciendo la oportunidad de reprogramar la expresión genética a través de estrategias ambientales, para prevenir enfermedades.(12,13) Al nacimiento, los niños tienen un perfil pro-alérgico Th2 dado por incremento de IL4, que no persiste. Al nacer, se metila el gen IL-4, virando los linfocitos Th2 a Th0 y la desmetilación del INF-g favorece la expresión Th1; mientras que si ocurriera una metilación del INF-g, se favorecería el perfil Th2.(13) La exposición a contaminantes y/o alérgenos favorecen la hipermetilación del INF-g e hipometilación de IL-4, impidiendo el viraje, por lo que la expresión Th2 persiste.(14) Después de la sensibilización alérgica la metilación del DNA en el gen promotor del INF-g se incrementa, reduciendo las citocinas Th1 e incrementando las Th2.(13,14) Los alimentos donadores de grupo metil como ácido fólico, betaina, vitaminas B12, B6, B2 y zinc, frenarán el desarrollo de alergia.(12,14)
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En cuanto a contaminantes intramuros, la exposición in útero al tabaco, ocasiona la metilación aberrante del DNA, favoreciendo la expresión de genes proinflamatorios y desarrollo de alergias;(15) mientras que la inhibición de la histonadesacetilasa, favorece la expresión del gen FOXP3 (T reg) frenando el desarrollo de AA.(13,14) La exposición a exotoxinas también tiene un papel regulatorio (hipótesis de la higiene). Una baja exposición a microbios en el embarazo, reduce la desmetilación del gen del INF-g favoreciendo la producción de IL-4 y la aparición de AA; mientras que la alta exposición a bacterias, incrementa la desmetilación de FOXP3, favoreciendo la producción de células T reguladoras del cordón umbilical y frenando el desarrollo de AA.(15) Dado el incremento en la prevalencia de AA, se han investigado diversos factores de riesgo ambientales, para prevención en niños de alto riesgo (con antecedentes familiares de atopia). Dos revisiones sistemáticas recientes evaluaron la efectividad de las estrategias antenatales, perinatales, neonatales, y de la lactancia, generando recomendaciones que incluyen: 1) dieta sin restricciones y sin suplementos alimenticios durante el embarazo y lactancia; 2) seno materno exclusivo durante los primeros 4 a 6 meses de vida; 3) de requerirse se utilizarán fórmulas hipoalergénicas de suero o caseína extensamente o parcialmente hidrolizadas; 4) las fórmulas de soya no demuestran efectos preventivos; 5) se recomienda la introducción de alimentos complementarios después de los 4 meses de vida, sean o no alergénicos, y exista o no herencia de atopia; 6) no existe una evidencia científicamente concluyente sobre el uso de probióticos o prebióticos para prevenir la AA; 7) no existen evidencias de medidas preventivas en niños mayores o adultos.(16,17) Estas recomendaciones son similares a las generadas por la Academia Americana de Pediatría.(18) Otros factores de riesgo ambientales para AA, que se han propuesto, pero son controversiales, son: uso de antiácidos, acortamiento en el periodo de sueño, obesidad, prematurez y bajo peso al nacer; ingesta de antioxidantes y ácidos grasos; deficiencia de vitamina D; contaminación, etc.(12)
ALIMENTOS IMPLICADOS La respuesta inmunológica en AA puede originarse por cualquier proteína animal o vegetal, pero los alimentos responsables de la mayoría de las reacciones alérgicas son pocos: leche. huevo, trigo, soya, arroz y maíz. Estos varían con las zonas geográficas. En E.U.A. y en la mayoría de países, el huevo ocupa el primer lugar seguido de la leche. El tercer lugar lo ocupan los cacahuates en E.U.A. y Suiza; el trigo en Alemania y Japón; el pescado en España y el ajonjolí en Israel.(19) La prevalencia de alimentos que ocasionan reacción por auto-reporte, es del 6% para leche de vaca, huevo 2.5%, trigo 3.6%, cacahuate 0.4%, nueces 1.3%, pescado 2.2% y mariscos 1.3%; mientras que la prevalencia comprobada por pruebas de reto es mucho menor, siendo para leche 0.6%, huevo 0.2%, trigo 0.1%, soya 0.3%, cacahuate 0.2%, nueces 0.5%, pescado 0.1% y mariscos 0.1%.(20)
ALERGIA ALIMENTARIA MEDIADA POR IgE El diagnóstico de AA es un reto ya que con frecuencia los casos leves son ignorados o malinterpretados debido a que los síntomas no son específicos o pueden relacionarse con otras enfermedades. En niños pequeños, el diagnóstico es más complicado debido a que se debe confiar en la observación de los síntomas por parte de los padres. (16,21–27)
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DIAGNÓSTICO HISTORIA CLÍNICA La sospecha clínica de AA es el punto de partida para establecer el diagnóstico. El cuadro clínico incluye un amplio espectro de signos y síntomas que van desde manifestaciones cutáneas (urticaria, angioedema, dermatitis atópica), gastrointestinales (vómito, cólico, dolor abdominal, diarrea o constipación), respiratorios (rinorrea, sibilancias, tos, disnea) circulatorios (colapso cardiovascular). Se debe prestar especial atención al hecho de que dichas reacciones pueden ser provocadas por la ingesta, inhalación o contacto con el alimento, a fin de establecer la probabilidad del diagnóstico sugiriendo el tipo de mecanismo que podría estar involucrado. (16,22,24,27) La presentación clínica de una reacción alérgica inducida por alimentos depende de un número de variables o cofactores, que incluyen factores del huésped, del alimento sospechoso, o de condiciones asociadas, como se muestra en la figura 3. FIGURA 3. FACTORES ASOCIADOS CON ALERGIA ALIMENTARIA
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS PARA ALERGIA ALIMENTARIA MEDIADA POR IGE La demostración de anticuerpos IgE específicos, apoya el diagnóstico de AA mediada por IgE, sin embargo a excepción de las pruebas de reto con el alimento ofensor, ninguna prueba in vivo o in vitro es capaz de proporcionar una predicción segura de la reactividad clínica de un paciente ya que puede existir presencia de anticuerpos de tipo IgE específicos con o sin alergia clínica.(22,24–26)
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PRUEBAS CUTÁNEAS Son la primera línea para determinar la presencia de anticuerpos de tipo IgE específicos para un alérgeno alimentario.(27) En manos expertas, las pruebas cutáneas se realizan con facilidad, son seguras y los resultados están disponibles en 15 minutos. La elección de las pruebas debe basarse en una historia clínica cuidadosa y detallada. Pueden realizarse en pacientes de cualquier edad. Se deben evitar las pruebas intradérmicas con antígenos alimentarios debido a que pueden presentarse falsos positivos o provocar reacciones anafilácticas.(21) Antes de realizar pruebas cutáneas el uso de medicamentos como antihistamínicos o esteroides deben descontinuarse debido a que influyen en los resultados. (16,21,22,28)
PRUEBAS DE PARCHE Una prueba de parche, en la cual un antígeno alimentario se aplica sobre la piel es útil para predecir reacciones alérgicas no inmediatas por IgE en el diagnóstico de DA. Son difíciles de interpretar, cuando no se tiene un entrenamiento especializado ya que pueden presentar reacciones inespecíficas. Sin embargo, no existe consenso.(22,29,30)
PRUEBAS IN VITRO La presencia de títulos de anticuerpos de tipo IgE específicos para un alimento específico, sugiere la sensibilización a ese antígeno en particular, pero no necesariamente que se induzcan síntomas. Las pruebas in vitro pueden ser más sensibles en lactantes, y podrían ser el método de elección en el caso de dermatitis extensas o dermografismo, o si no puede descontinuarse el uso de antihistamínicos. (21,22)
DIETAS DE ELIMINACIÓN Una dieta de eliminación con fines diagnósticos consiste en evitar el alimento sospechoso basado en una buena historia clínica durante no más de cuatro semanas en el caso de alergia mediada por IgE y hasta 6 semanas si se sospecha alergia no mediada por IgE, tiempo suficiente para demostrar una mejoría en los síntomas. La alimentación deberá ser cuidadosamente monitorizada y evaluada para evitar restricciones alimenticias innecesarias. Si la dieta de eliminación no da resultados claros, deberá reevaluarse si podría existir participación de cofactores. Cuando una dieta de eliminación bien realizada no mejora los síntomas, el diagnóstico de alergia alimentaria es poco probable. La fase de eliminación debe seguirse de una reintroducción progresiva del alimento eliminado. Cuando no existe riesgo de una reacción grave, ésta podrá realizarse en casa. Si se reporta aparición de síntomas, éstos deberán ser confirmados por un reto oral en el hospital. (16)
RETO ALIMENTARIO
Están indicados para 1) confirmar el diagnóstico, 2) monitorizar el cuadro de alergia alimentaria ó 3) para evaluar la aparición de tolerancia. Deben realizarse por personal entrenado a fin de evitar reacciones severas. (31)
OTRAS PRUEBAS Se han desarrollado otras técnicas para la identificación de anticuerpos de tipo IgE contra moléculas específicas de los alimentos (diagnóstico molecular o por componentes), pruebas de activación de basófilos o anticuerpos IgE contra péptidos lineares de alimentos, pero hacen falta más estudios. (16)
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PRUEBAS NO CONVENCIONALES La determinación de IgG e IgG4, bioresonancia, kinesiología, iridología, análisis de cabello, pruebas de citotoxicidad no son pruebas validadas y por ende no se recomiendan para el diagnóstico de alergia alimentaria. (16,26)
ALERGIA A LOS ALIMENTOS NO MEDIADA POR IGE Los pacientes con AA no mediada por IgE tienen, predominantemente, síntomas gastrointestinales, aunque no es exclusivo. Sus mecanismos fisiopatológicos no están bien caracterizados pero se mencionan desordenes mediados por células T o mediados por eosinófilos. Además se reconoce cada vez más la enfermedad eosinofílica del aparato gastrointestinal con sensibilización por IgE. Las enfermedades gastrointestinales no mediadas por IgE son a menudo clasificadas como Enteropatías por proteínas alimentarias. Los trastornos mixtos mediados por IgE y no mediados por IgE, se conocen como Gastroenteropatías eosinofílicas. Se manifiestan por una infiltración de eosinófilos en al menos una capa de la mucosa gastrointestinal e incluyen Esofagitis Eosinofílica (EoE), Gastroenteritis Eosinofílica (EG) y Proctocolitis Eosinofílica (EP) (Figura 4). (32–34) FIGURA 4. ESPECTRO DE LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES QUE INVOLUCRAN LA PRESENCIA DE EOSINÓFILOS
ESOFAGITIS EOSINOFÍLICA (EOE) Es probablemente la patología más problemática de todos los desordenes gastrointestinales eosinofílicos. Es una enfermedad inmunológica crónica y clínicopatológica mediada por antígenos alimentarios que se caracterizan por la infiltración de eosinofílos en el epitelio de la mucosa esofágica con resultados de fibrosis y disfunción esofágica. Se presenta tanto en niños como adultos. Es un problema cuya etiopatogenia y fisiología aún no están bien conocidas, entendiendo con claridad que el antígeno alimentario es la causa que desencadena una respuesta inmunoalérgica de etiología mixta no mediada por IgE y en algunas ocasiones involucrada la IgE. En los niños la EoE se presenta como dolor abdominal, nauseas, vómito, reflujo. En los adolecentes y adultos es más frecuente la disfagia, pirosis e impactación de alimentos y estenosis. Clínicamente es importante resaltar que en un alto porcentaje de los casos el paciente presenta además de síntomas propios de la EoE otra enfermedad atópica como asma, rinitis y/o dermatitis atópica con un rango alto de 40 – 90% comparado en el 20% de la población general. Actualmente la prevalencia en niños se estima de 50.5 por cada
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10 000 habitantes. En los adultos la enfermedad se presenta con un pico alto entre 35 y 39 años. (32–34) El diagnóstico de la EoE es clínico y anatomopatológico. Los síntomas clínicos mencionados permiten realizar biopsia de esófago donde se debe encontrar más de 15 eosinófilos por campo de alto poder en cada una de las biopsias, siendo importante realizar biopsias tanto del tercio superior como medio e inferior del esófago y haber excluido otras causas que originen eosinofilia en este órgano, además de falla al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones como medicamento de base.(32–34) La EoE debe ser manejada con corticoesteroide tópico como fluticasona o budesonide, dieta estratégica sin la causa etiológica del antígeno alimentario y fórmulas a base de aminoácidos. En algunos casos se emplean dietas oligoalergenicas (eliminación empírica de leche, cacahuate, huevo, nuez, entre otros). La dilatación endoscópica se utiliza en casos severos donde la fibrosis es muy importante. El manejo debe ser multidisciplinario (alergólogo, gastroenterólogo, patólogo, licenciado en nutrición, pediatra o internista). En la medida que se conozca mejor la fisiopatología será igualmente el diagnóstico. Existen alérgenos no sólo alimentarios que pueden actuar como agentes etiológicos y los pólenes son muy importantes de tomar en cuenta en las formas mixtas de EoE. (32–34)
FIGURA 5. RUTA DIAGNÓSTICA PARA LA ESOFAGITIS EOSINOFÍLICA
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GASTROENTERITIS EOSINOFÍLICA (GE) Es un padecimiento que cada vez se presenta con mayor incidencia, tanto en niños como adultos, y con síntomas atribuibles a una inflamación gastrointestinal dada por un infiltrado de eosinófilos en mucosa gástrica e intestinal. Este infiltrado puede afectar cualquier capa del tracto gastrointestinal (mucosa, muscular o serosa). En cámara gástrica generalmente sólo afecta la capa mucosa, no así en intestinos donde puede afectar la muscular y serosa, sobre todo intestino delgado y causa obstrucción intestinal con vómito y ascitis. La etiología exacta es desconocida, aunque ahora se reconoce la sensibilidad mediada o no por IgE. Alimentos específicos han sido implicados como causa de GE; Existe igualmente datos inmunopatológicos donde la interacción entre linfocitosTH2 productores de citocinas y los eosinófilos está presente sin que exista una mediación de la IgE. Los síntomas más comunes de la GE incluyen dolor abdominal tipo cólico, diarrea, perdida de peso, disfagia y vómitos. Como en la EoE un porcentaje alto de los pacientes cuentan con antecedentes o historia familiar de atopia. Puede en casos severos presentarse sangrado gastrointestinal con cierto grado de anemia. En esta entidad llama la atención que la mayoría de los pacientes cuentan con una elevación de la IgE en sangre sin encontrar aún con claridad su relación con la patología existente, pero sin duda, que puede ser causal a pesar que los trabajos de Investigación no especifiquen con claridad. que puede representan una respuesta de hipersensibilidad tipo I. Es importante valorar al paciente en forma integral y estar pendiente de los datos de comorbilidad lo que permite que sea un manejo multidisciplinario el que trate al paciente como el alergólogo, gastroenterólogo, licenciado en nutrición, pediatra o médico internista. (32–34)
PROCTOCOLITIS EOSINOFÍLICA (PE) Mas del 50% de los casos de Proctocolitis Eosinofilica ocurre en lactantes y es probable que los niños estén en contacto con antígenos que la madre esté ingiriendo y al amamantar al paciente pase por la leche de la madre. Los síntomas más frecuentes son diarrea, sangrado rectal con un aumento en la producción de moco. En los niños las estrías sanguinolentas pueden ser causadas por la inflamación alérgica eosinofílica. Estos pacientes al igual que EoE y G.E se asocian a dermatitis atópica, asma, rinitis, rara vez lucen enfermos los pacientes y sin embargo, pueden llegar a tener anemia o pobre ganancia de peso. En los últimos años se ha avanzado en conocer mejor la fisiopatología de la alergia alimentaria, sin embargo, aún permanecen muchos datos desconocidos por lo que no es posible explicar como el alimento ocasiona la presencia del eosinófilo en mucosas sin la participación de la IgE. Todavía no entendemos con claridad porque en una persona determinada podría desarrollarse alergia alimentaria mediada por IgE o no mediada por IgE en trastornos eosinofílicos. (32–34) El diagnóstico actual de este tipo de padecimiento eosinofílico se basa en la en la historia clínica sugestiva de reacciones similares repetidas después de la exposición al alimento, en pruebas cutáneas negativas, ausencia de anticuerpos detectables IgE específicos a alimento y biopsia de mucosa del colon. En ocasiones es necesario el reto del alimento versus síntomas, para aclarar el diagnóstico de alergia alimentaria no mediada por IgE. (32–34) Para establecer el diagnóstico de AA no mediada a IgE, deberá realizarse un diagnóstico clínico muy detallado. Mostramos la relación entre la frecuencia de síntomas gastrointestinales en relación con el posible cuadro clínico relacionado (Tabla 1).
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x
x
x
x
x
x
PEo
en mucosa
x
x
eosinófilos
GEo
sangrado
x
intestinal
x
diarrea
x
impactación
x
dolor
x
de alimentos
disfagia
torácico
Eeo
dolor
vómito
abdominal
reflujo
síntomas
TABLA 1. SÍNTOMAS ASOCIADOS CON AA NO MEDIADA POR IGE EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL.
x x
x
x
x
x
x
En resumen, el diagnóstico de alergia alimentaria parte de una fuerte sospecha clínica. Debe elaborarse una historia clínica detallada, donde, si existe sospecha de un alimento en particular, deberá establecerse el patrón de ingesta del mismo, así como la presencia de factores asociados. Si no ha habido reacciones que ocmprometan la vida, se recomien da realizar pruebas cutáneas como primer estudio diagnóstico, ya que es util en los casos de alergia mediada por IgE como en las formas mixtas, si éstas son positivas, entonces deberá realizarse una dieta de eliminación dirigida al alimento identificado y, posteriormente confirmarse con un reto oral. Si las pruebas cutáneas son negativas, y no se ha identificado algun alimento en particular, entonces deberá realizarse una dieta de eliminación oligoalergénica. Si se han presentado con anterioridad reacciones que pongan en peligro la vida, deberán realizarse, de igual modo pruebas cutáneas, y si éstas son positivas, podrá realizarse determinacion de IgE sérica específica, para determinar si pueden realizarse reto oral. En el caso de pruebas cutáneas negativas, se realizará reto alimentario supervisado por especialista. (figura 6, sig. pág).
PUNTOS A CONSIDERAR PARA LA REFERENCIA A UN ESPECIALISTA Debe considerarse la referencia cuando: 1) el niño presente detención del crecimiento asociado con síntomas gastrointestinales, 2) no exista respuesta a dietas de eliminación de un solo alimento, 3) se hayan presentado reacciones sistémicas, 4) AA mediada por IgE asociada con asma, 5) AA asociada con dermatitis atópica severa, 6) sospecha de AA múltiples, 7) sospecha persistente de AA por parte de los padres (especialmente en niños pequeños o con síntomas inexplicables) a pesar de una historia clínica poco probable, 8) historia clínica altamente sugestiva con determinaciones de IgE específica negativas, para establecer A) el diagnóstico exacto (se requiere de una prueba de reto), B) proporcionar instrucción en dietas, incluyendo dietas de eliminación y alternativas dietéticas especialmente cuando son solicitadas en la guardería, el jardín de niños, la escuela, etc, C) proporcionar instrucciones en el uso de adrenalina autoadministrada para anafilaxia.(21,26,35)
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FIGURA 6. ALGORITMO DIAGNÓSTICO DE ALERGIA ALIMENTARIA
Utilizado con permiso de: Muraro A, Werfel T, Hoffmann-Sommergruber K, et al. Allergy 2014.
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238
ALERGIA A LAS PROTEÍNAS DE LA LECHE DE VACA Dra. Diana Leticia Aguirre Ramírez Dra. Rosa Martha Covarrubias Carrillo Dra. Rosa Elena Huerta Hernández
239
INTRODUCCIÓN La alergia a proteínas de la leche de vaca (APLV) es uno de los principales problemas alimenticios que nos enfrentamos, observándose un incremento en su prevalencia a todos los niveles. Esta tendencia parece ir asociada a los hábitos alimenticios y las alteraciones del medio ambiente surgiendo, inclusive problemas de impacto psicológico. Bajo esta óptica resulta de nuestro mayor interés dar a conocer los puntos importantes del abordaje del paciente con APLV.
DEFINICIÓN Es una reacción de hipersensibilidad reproducible iniciada por un mecanismo inmunológico específico que se presenta posterior a la ingesta de proteínas de leche de vaca. En la mayoría de los niños la reacción es inmediata y puede ser mediada por Inmunoglobulina E (IgE) y se considera que se manifiesta como una expresión fenotípica de atopia junto con (o en ausencia) eccema atópico, rinitis alérgica y asma. Otros pacientes, sin embargo, el mecanismo inmunológico involucrado es no mediado por IgE, y se presentan principalmente con síntomas gastrointestinales de tipo tardío. (1,2,3) Las reacciones pueden presentarse desde el nacimiento, incluso en niños que son alimentados en forma exclusiva con leche materna.
IMPACTO SOBRE LA SALUD La causa más frecuente de las manifestaciones alérgicas en la edad pediátrica es la APLV, por lo que el impacto sicológico se ha incrementado, lo que conlleva a afectar tanto al niño como a su familia, como consecuencia podemos observar aislamiento social, ansiedad, burla y acoso, creando conflictos que en ocasiones son poco valorados por el clínico. El reto que nos ocupa como médicos es apoyar a los niños con APLV en mejorar su calidad de vida tanto en las diversas actividades escolares, guarderías, restaurantes, áreas de diversión y recreo, lo que convierte a la APLV un verdadero problema de salud. (4)
EPIDEMIOLOGÍA La prevalencia de las enfermedades alérgicas se ha incrementado dramáticamente alrededor del mundo. (1,2,3,5,6,7) Durante el primer año de vida la proteína de la leche de vaca suele ser la primera proteína con la cual se enfrentan los niños alimentados tanto con leche materna como con fórmulas lácteas, por lo tanto es la forma de alergia alimentaria más frecuente en este grupo de edad,(5,8) y su prevalencia se reporta entre el 2-7.5%, mientras que en los niños mayores de 6 años ésta cae hasta <1%, la cual disminuye progresivamente en la edad adulta,(5) sin embargo en las guías DRACMA (Diagnosis and Rationale for Action against Cow’s Milk Allergy) la reporta entre el 1.9% y 4.9%. (1,6,9) Interesantemente, la percepción de la APLV es mucho más alta que la confirmada, con una incidencia en preescolares del 1 al 17.5%.(7,9) Los factores de riesgo para desarrollar APLV los podemos observar en la Tabla 1 y Tabla 2. (5)
240
TABLA 1. FACTORES DE RIESGO EN LA APLV (5) FACTORES DE RIESGO 1. Antecedentes familiares 2. Nacimiento por cesárea 3. Alergia materna 4. Alergia materna más nacimiento por cesárea 5. Alimentación mixta (Leche materna y Fórmula Láctea) 6. Edad materna > 30 años 7. Lactancia Materna <3 meses TABLA 2. ANTECEDENTES FAMILIARES COMO FACTOR DE RIESGO EN LA APLV(5) FAMILIAR
PREVALENCIA ESPERADA
Un padre atópico
20-40%
Un hermano atópico
25-30%
Los dos padres atópicos
40-60%
Un padre y un hermano atópicos
40-60%
FISIOPATOLOGÍA Las células dendríticas que procesan los alérgenos de la dieta, normalmente desvían la respuesta hacia la tolerancia mediante la inducción de linfocitos reguladores Tr1 y Th3 con la producción de IL-10 y TGF-β, disminuyendo las poblaciones Th1 y Th2 y aumentando la síntesis de IgA. En la alergia a alimentos la respuesta se desvía con linfocitos Th2 que favorecen la síntesis de IgE, la activación de células cebadas y eosinófilos, con la liberación de mediadores proinflamatorios. (3) FIGURA 1. FISIOPATOLOGÍA DE LA APLV
241
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las reacciones alérgicas en APLV clínicamente pueden afectar a varios órganos y sistemas que en general se han dado a conocer en varios fenotipos clínicos (Ver Tabla 3). Esta variedad de síntomas generalmente clasificada en reacciones de hipersensibilidad inmediata y no-inmediatas o tardías, dependen del tiempo que transcurre a partir de la ingesta del alimento a la manifestación clínica.(10) Debido al amplio espectro clínico que caracteriza a la APLV en la Tabla 4 señalaremos la sintomatología por aparatos y sistemas, y en la Tabla 5 las patologías asociadas a la ingesta de leche de vaca. (1,4) TABLA 3. FENOTIPOS DE LA APLV EDAD
ALIMENTOS
ADQUISICIÓN
RIESGO DE
DE
MÁS
DE
CHOQUE
INICIO
COMUNES
TOLERANCIA
ANAFILÁCTICO
Alergia gastrointestinal (RN y lactantes)
Periodo Neonatal Lactancia
Leche de vaca (fórmula)
Muy probable
+
No mediado por IgE
Dermatitis atópica del lactante + alergia a alimento
Lactancia
Huevo, leche de vaca, trigo, soya, etc…
Muy probable
+
Mediado por IgE
Lactancia Adulto
0 – 5 años: Huevo, leche, trigo pescado, cacahuate
Muy probable: Huevo, Leche, Trigo Soya
++
Mediado por IgE
FENOTIPO CLÍNICO
Alergia a alimentos con reacción inmediata (anafilaxia o urticaria)
242
MECANISMO DE ALERGIA
TABLA 4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA APLV POR APARATOS Y SISTEMAS
ÓRGANO
SÍNTOMAS
Piel
Eritema, Urticaria, Angioedema, Prurito, Eccema, Ardor.
Mucosas
Conjuntiva: Hiperemia, Edema, Prurito, Epífora. Naríz: Rinorrea, Congestión, Estornudos en salva, Prurito. Orofaringe: Molestias y Edema de la cavidad oral, Labios o Lengua
Respiratorio
Molestia/prurito/edema faríngeo-laríngeo, Disfagia, Tos, Sibilancias, Dificultad para Respirar, Opresión Torácica, Disnea, Cianosis, Estridor.
Digestivo
Nauseas, Vómitos, Dolor Abdominal, ERGE, Constipación, Diarrea. Enteropatias, Proctocolitis, escoriación perianal.
Nervioso
Cefalea, cansancio, pérdida del conocimiento.
Cardiovascular
Hipotensión, Taquicardia/Bradicardia, circulatoria periférica
Sistémicas
Anafilaxia y Choque Anafiláctico
Extremidades
frías,
Palidez,
Falla
TABLA 5. PATOLOGÍAS ASOCIADAS A LA APLV
PATOLOGÍA
CARACTERÍSTICAS
CUADRO CLÍNICO
DIAGNÓSTICO
MANEJO
Suspender LV y derivados
No responde al manejo convencional
Síndrome de Heiner
Hipersensibilidad inflamatoria pulmonar producida por la ingesta de LV
Tos, disnea, sibilancias, fiebre
Elevación IgE, IgM, IgA Rx de tórax: infiltrados pulmonares Anemia
Esofagitis eosinofílica
acumulo anormal de eosinófilos en mucosa esofágica
Síntomas de ERGE
15 eosinófilos/ campo en Biopsia de esófago
Enteropatía inducida por alimentos
Enteropatía no mediada por IgE Síndrome de mal absorción intestinal crónica por ingesta LV
Diarrea, escoriación perianal, vómitos, dolor abdominal y edema
243
DIAGNÓSTICO El diagnóstico clínico en enfermedad mediada por IgE es realizado mediante la combinación de los síntomas típicos presentados como por ejemplo urticaria y/o angioedema con vómito y/o sibilancias inmediatamente después de la ingesta de leche de vaca y la evidencia de sensibilización (presencia de IgE específica). El espectro de la gravedad clínica va desde únicamente síntomas cutáneos hasta anafilaxia. Es conveniente realizar una evaluación de gravedad para asegurar que el paciente será tratado en un nivel apropiado y derivar al paciente con el médico especialista. (2) El diagnóstico clínico de enfermedad no mediada por IgE, se sospecha por el desarrollo de síntomas gastrointestinales o cutáneos tardíos que mejoran o se resuelven con la dieta de exclusión y reaparecen con la reintroducción de leche de vaca. Al igual que las reacciones mediadas por IgE, las reacciones no mediadas por IgE presentan también un espectro clínico muy amplio que va desde exacerbaciones de eccema hasta choque hipovolémico que pone en peligro la vida del paciente por pérdida masiva de líquidos gastrointestinales secundaria a inflamación como en el Síndrome de Enterocolitis inducida por Proteína (FPIES). Los síntomas gastrointestinales de APLV no mediada por IgE son variables y afectan el tracto gastrointestinal completo. Se debe considerar el diagnóstico de APLV en circunstancias en donde los síntomas no responden con el tratamiento habitual o en donde otras condiciones alérgicas están asociadas Las herramientas diagnósticas son de ayuda siempre y cuando exista una historia clínica de sospecha, ya que cuando estas herramientas son positivas sin un cuadro clínico sugestivo, únicamente denotan sensibilización y no alergia. Los niveles de IgE específica que auxilian en el diagnóstico de APLV mediada por IgE, varían entre los diferentes estudios y poblaciones. Una prueba cutánea por prick con diámetro de la pápula > 5 mm (>2 mm en lactantes) es fuertemente predictivo de APLV. La prueba de reto con el alimento puede ser necesaria para confirmar el diagnóstico enfermedad mediada por IgE donde hay conflicto entre la historia clínica y las pruebas diagnósticas. (figura 2) Se recomienda la eliminación del alimento y la reintroducción para valorar la APLV no mediada por IgE cuando el diagnóstico es incierto.
244
FIGURA 2. ALGORITMO PARA DIAGNÓSTICO DE APLV MEDIADA POR IGE
Figura 2. Algoritmo para diagnóstico de APLV mediada por IgE. Historia clínica sugestiva de reacción por IgE al aparecer en forma inmediata síntomas como: urticaria, angioedema, vómito, dolor abdominal, sibilancias o dificultad respiratoria. El diámetro de la pápula en la prueba de Prick se refiere a la cantidad en mm que rebase al diámetro de la pápula del control negativo. Adaptado de las Guías para diagnóstico y manejo de alergia a la leche de vaca de la Sociedad Británica de Alergia e Inmunología Clínica (BSACI). (2)
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Intolerancia a la Lactosa: Generalmente confundida con APLV, la lactosa es un disacárido (CHO) que se encuentra exclusivamente en la leche del mamífero, en los casos de que la actividad de la lactasa sea menor o ausente, da lugar a síntomas como diarrea, dolor, distensión abdominal. Estos síntomas pueden presentarse en forma anexa con sintomatología de APLV no mediada por IgE. La intolerancia a la lactosa, es un padecimiento de origen no inmunológico. (2)
PRONÓSTICO La alergia a las proteínas de la leche de vaca (APLV) tiene un pronóstico favorable ya que la mayoría de los niños presentan tolerancia a la leche en la etapa adulta. (2) Sin embargo los niños con APLV mediada por IgE tienden a persistir con la alergia sobre todo cuando presentan mayor sensibilidad (niveles elevados de IgE sérica específica) múltiples alergias a alimentos y/o asma y rinitis alérgica concomitantes.(2) Los porcentajes de resolución se muestran en la figura 3. (7)
245
FIGURA 3. RESOLUCIÓN DE LA APLV RESOLUCIÓN DE LA APLV • • • •
45-50% al año de edad 60-75% a los dos años 85-90% a los 3 años 10% sin resolución
Pediatr Gastroenterol hepatol Nutr 2014. June;17(2):61-73
REFERIR AL ESPECIALISTA En la tabla 6 podemos observar en qué casos se recomienda referir al paciente con el especialista. (11) TABLA 6. CUANDO REFERIR AL PACIENTE CON APLV AL ESPECIALISTA ¿EN QUE CASOS SE RECOMIENDA REFERIR AL ESPECIALISTA?
246
1.
Cuando exista detención del crecimiento y desarrollo más síntomas GI
2.
Cuando no exista mejoría a pesar de haber eliminado de la dieta la leche de vaca
3.
Cuando el paciente ha presentado anafilaxia secundaria a la ingesta de leche de vaca
4.
Cuando el paciente presenta APLV más asma
5.
Cuando el paciente presenta APLV más dermatitis atópica grave
6.
Cuando requiere valoración y tratamiento nutricional por Licenciados en Nutrición especialistas en alergia alimentos
7.
Cuando el paciente requiera se le realicen pruebas de reto
INICIO DE LA ALIMENTACIÓN COMPLEMENTARIA De acuerdo con la OMS, la alimentación complementaria (AC) se define como “el proceso que comienza cuando la leche materna ya no es suficiente para cubrir todas las necesidades nutricias del lactante y, por lo tanto, otros alimentos son necesarios para complementarla”. En la tabla 7, se describen las recomendaciones actuales de las diferentes Guías sobre la alimentación complementaria. (5,12)
TABLA 7. GUÍAS ACTUALES DE LA ALIMENTACIÓN COMPLEMENTARIA GUÍA
POBLACIÓN
¿CUÁNDO INICIAR?
¿CUÁLES ALIMENTOS?
OMS
Lactantes sanos nacidos a término
6 meses
Sin restricciones; puede introducirse cualquier alimento
ESPGHAN
Lactantes sanos con riesgo de desarrollar alergia (lactantes atópicos)
Idealmente a los 6 meses, pero no antes de los 4 meses
Sin restricciones No hay evidencia de que retrasar alimentos potencialmente alergénicos prevenga alergias.
EAACI (Sección de Pediatría)
Lactantes con alto riesgo de desarrollar alergia (lactantes atópicos)
Idealmente a los 6 meses, pero no antes de los 4 meses
Sin restricciones No hay evidencia de que retrasar alimentos potencialmente alergénicos prevenga alergias.
AAP
Lactantes con alto riesgo de desarrollar alergia (lactantes atópicos
4-6 meses de edad
Sin restricciones No hay evidencia de que retrasar alimentos potencialmente alergénicos prevenga alergias.
NOM
Lactantes sanos nacidos a término y con antecedentes familiares de alergia
6 meses
Sin restricciones Retrasar huevo y pescado con antecedentes familiares
OMS: Organización Mundial de la Salud ESPGHAN: European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition EAACI: European Academy of Allergy and Clinical Immunology AAP: American Academy of Pediatrícs NOM: Norma oficial Mexicana
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PREVENCIÓN DE ALERGIA A ALIMENTOS EN NIÑOS DE ALTO RIESGO Se considera que un niño tiene alto riesgo de presentar alergia a alimentos cuando al menos un familiar de primer grado presenta una condición alérgica documentada o tiene múltiples familiares con asma grave y alergia a alimentos. En estos pacientes se sugieren las siguientes recomendaciones descritas por la AAAAI del 2013 (American Academy of Allergy Asthma and Immunology).(13) (Tabla 8) TABLA 8. RECOMENDACIONES SOBRE PREVENCIÓN DE ALERGIA RECOMENDACIÓN
MADRE
Dieta de exclusión de alimentos alergénicos
NO en embarazo o lactancia SI niños con manifestaciones alérgicas clínicas desde RN
HIJO Decisión de los padres por antecedente de alergia a alimentos en otros hijos*
Leche materna exclusiva
4-6 meses de vida
Fórmulas hidrolizadas
Solo en caso de no lactancia materna exclusiva
Introducción de alimentos complementarios
4-6 meses No retrasar la introducción de frutas ácidas
Introducción de alimentos alergénicos
NO como primera opción. Se recomienda primero alimentos no alergénicos
* Se les sugiere tengan la valoración por Licenciados en nutrición.
¿CÓMO Y CUÁNDO INTRODUCIR ALIMENTOS ALERGÉNICOS EN NIÑOS DE ALTO RIESGO? Se consideran alimentos alergénicos a la leche, huevo, soya, trigo, nuez, cacahuate, pescado y mariscos. Debe personalizarse la introducción de alimentación complementaria en pacientes con dermatitis atópica grave y pacientes que ya presentan manifestaciones de alergia a alimentos. Cuando se brinde por primera vez un alimento, debe realizarse en casa y no en guarderías ni en restaurantes. Advertir a los padres que las reacciones a alimentos, pueden ocurrir en forma inmediata. En ausencia de reacción se pueden incrementar las cantidades en forma paulatina. Puede administrarse el alimento alergénico cada 3 a 5 días si no hay reacción.
248
En la tabla 9 se mencionan las condiciones en las que se sugiere que la alimentación complementaria sea supervisada por el especialista en alergia.
TABLA 9. RECOMENDACIONES DE LA ALIMENTACIÓN COMPLEMENTARIA REALIZADA POR EL ESPECIALISTA EN ALERGIA (13)
CONDICIONES DE LOS PACIENTES 1.
Pacientes con dermatitis atópica moderada a grave y que esté relacionada con los alimentos
2.
Pacientes con Diagnóstico establecido de alergia a un alimento específico
3.
Se deberá retrasar la introducción de alimentos alergénicos e introducirlos previa evaluación diagnóstica : IgE específica sérica, Pruebas epicutáneas por prick y Pruebas de reto. Se deberá dar tratamiento específico.
4.
Paciente con un familiar con alergia alimentos: necesario prueba de reto bajo supervisión médica previa a su introducción
5.
No se recomienda realizar de rutina IgE específica a múltiples alimentos si no se tiene historia de reacción alérgica
¿ES FACTIBLE PREVENIR LA ALERGIA A ALIMENTOS CON LA INTRODUCCIÓN TEMPRANA DE LOS MISMOS? Du Toit G y cols.,(14) en el estudio LEAP (Learning Early about Peanut Allergy) (aprendiendo tempranamente acerca de la alergia al cacahuate) incluyeron 640 niños de alto riesgo por tener eccema grave, alergia al huevo o ambos, pero no alérgicos al cacahuate, dividiéndolos en 2 grupos: el grupo activo recibió 6 gramos de cacahuate a la semana durante los 5 años que duro el estudio y en el grupo control se evitó el consumo de cacahuate durante el mismo tiempo. La edad de inicio de la introducción del cacahuate en el grupo activo, fue entre los 4 y 11 meses de edad, con seguimiento hasta los 5 años de edad. El grupo control desarrolló alergia al cacahuate en el 17.22% de los niños, y el grupo activo desarrolló alergia al cacahuate sólo en el 1.9% (P<0.0001). El estudio LEAP muestra que la introducción de cacahuate en forma temprana por vía oral en niños de alto riesgo pero aún no alérgicos al cacahuate puede prevenir la alergia a este alimento, basándose en la hipótesis de que la exposición oral temprana favorece la tolerancia inmunológica. En los próximos años Du Toit, Lack y cols. reportarán sus resultados del estudio EAT (Enquiring About Tolerance) (investigando acerca de la tolerancia) (http://www.eatstudy.co.uk) donde actualmente participan 1400 niños, que reciben leche materna durante los primeros 6 meses de edad, a los que se les introducirá desde los 3 meses de edad ablactación con cereal de arroz, yogurt, mantequilla de cacahuate, pescado, trigo y huevo, con vigilancia durante 3 años y valoración a través de pruebas cutáneas, IgE específica y cuestionarios.
249
¿QUÉ FÓRMULA USAR PARA PREVENCIÓN CUANDO NO ES POSIBLE ALIMENTAR CON LECHE HUMANA? En la figura 4, se sugiere que tipo de fórmula láctea puede usarse en caso de no poder ser alimentado en forma exclusiva con leche materna a los niños con alto riesgo de alergia.
Figura 4. Algoritmo para prevención de acuerdo a los antecedentes familiares. FpH: Fórmula láctea parcialmente hidrolizada, sin embargo en casos de mayor riesgo de alergia a alimentos, se sugiere usar fórmula láctea extensamente hidrolizada.(7)
PREVENCIÓN DE ENFERMEDAD ALÉRGICA Y PROBIÓTICOS (WORLD ALLEGY ORGANIZATION-MC MASTER UNIVERSITY) La microbiota intestinal puede modular la respuesta sistémica inmunológica e inflamatoria e influir en el desarrollo de la sensibilización y alergia. La evidencia actual no indica que el suplemento con probióticos reduzca el riesgo de desarrollo de alergia en niños, sin embargo, el panel de expertos pertenecientes a las guías de prevención en alergia de la WAO (GLAD-P),(15) determinaron que existe cierto beneficio al usar probióticos como prevención primaria en eccema y realiza las siguientes recomendaciones:
250
• • •
Uso de probióticos en mujeres embarazadas con riesgo elevado de tener un niño alérgico Uso de probióticos en mujeres que estén lactando niños con riesgo elevado de desarrollar alergia Uso de probióticos en niños con riesgo elevado de desarrollar alergia.
Estas recomendaciones son condicionales y soportadas por una evidencia de muy baja calidad. (15)
MANEJO DE LA APLV La clave del tratamiento de la APLV es la eliminación de la proteína de la leche de vaca de la dieta.(5,9) Para evitar los síntomas persistentes, se recomienda una dieta de eliminación efectiva y completa. Durante la alimentación con leche materna, y en niños de 2 años o más, no es necesario sustituir con fórmulas especiales. En niños no alimentados al seno materno y en niños menores de 2 años, se remplazará con una fórmula hidrolizada. A continuación se presenta un algoritmo de tratamiento de APLV (figura 5 y tabla 10) (1,3,7,13)
CUADRO 10. RECOMENDACIONES DE USO DE FÓRMULAS ESPECÍFICAS COMO OPCIONES EN EL MANEJO DE LAS MANIFESTACIONES DE APLV PRESENTACIÓN CLÍNICA
1ª OPCIÓN
2ª OPCIÓN
3ª OPCIÓN
Anafilaxia
FAA
FeH*, FHA
FS
Urticaria aguda o angioedema
FeH, FHA
FAA, FS
----
Dermatitis atópica
FeH, FHA
FAA, FS
---
Alergia gastrointestinal inmediata
FeH, FHA
FAA, FS
---
Esofagitis eosinofílica alérgica
FAA
----
---
ERGE
FeH
FAA
---
Enteropatía inducida por proteína
FeH, FHA
FAA
---
Síndrome de Enterocolitis inducida por proteína (FPIES)
FEH
FAA
---
Gastroenteritis y proctocolitis por proteínas
FeH
FAA
---
Colon irritable
FeH
FAA
---
Constipación
FeH
FAA
Leche de burra**
Enfermedad pulmonar crónica (Síndrome de Heiner)
FAA
FeH
FS
FAA= fórmula de aminoácidos, FeH= fórmula extensamente hidrolizada, FHA= fórmula hidrolizada de arroz, FS= fórmula de soya (> 6 meses de edad) *Pruebas cutáneas negativas **Basada en serie de casos
251
FIGURA 5. ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DE LA APLV. (7)
* La alimentación de las madres que alimentan con leche materna deberán excluir todos los alimentos que contengan proteína de leche de vaca de su dieta y deberán tomar suplementos con calcio. +/- Pruebas en sangre: IgE específica o las pruebas cutáneas + (PC positivas) si están disponibles ç La fórmula de soya puede ser usada si eHF no está disponible o no sea agradable APLV: alergia a la proteína de la leche, AAF: fórmula de aminoácidos, FLV: fórmula con leche de vaca, eHF: fórmula extensamente hidrolizada + Positivo, - Negativo Las fórmulas hidrolizadas de arroz (FHA) pueden sustituir una fórmula extensamente hidrolizada en pacientes con APLV ya que contiene una adecuada cantidad de proteínas suficiente para los requerimientos de los lactantes. Sin embargo las bebidas a base de arroz contienen una baja cantidad de proteínas, las cuales no se deben utilizar en niños menores de 2 años por el riesgo desnutrición protéica en este grupo de edad, incluso se han reportado casos de Kwashiorkor por la utilización de estas bebidas en pacientes con APLV y dermatitis atópica. (16)
252
FORMAS EXPERIMENTALES DE INMUNOTERAPIA La eliminación completa del alimento agresor es difícil, y las exposiciones accidentales ocurren frecuentemente. La inmunoterapia oral (ITO) con alimentos parece ser particularmente efectiva en inducir desensibilización. (17) La mayoría de los pacientes que reciben ITO muestran incremento en el umbral de la dosis tolerada del alimento. La eficacia de la ITO varía dependiendo de los antígenos alimentarios y por ejemplo la ITO con leche difícilmente alcanza la tolerancia. La ITO puede inducir síntomas de leves a moderados durante la terapia. Recientemente se han evaluado nuevas modalidades de inmunoterapia para la alergia a alimentos como la inmunoterapia sublingual (ITSL) y la inmunoterapia epicutánea (ITEP), así como el uso de anticuerpos monoclonales anti IgE (omalizumab) como adyuvante a la ITO. La combinación de ITO con omalizumab puede ser útil en el tratamiento de alergia a alimentos porque se ha observado que permite incrementar el umbral de las dosis del alimento agresor sin producir reacciones adversas. Estos tratamientos se han usado sólo en estudios de investigación; es necesario realizar más estudios en mayor número de pacientes para demostrar la seguridad y beneficios a largo plazo de esta terapia en la práctica clínica. (17) En el cuadro 11 se describen 3 estudios con ITO para leche. CUADRO 11. ESTUDIOS REALIZADOS CON INMUNOTERAPIA ORAL (ITO) CON LECHE.
AUTOR
EDAD
TIEMPO
Longo y cols. 2008
5-17 años ITO:30 Control:30
Duración ITO: 1 año
Skripak y cols. 2008
Pajno 2010
CAMBIO CON ITO
RESULTADO
Dosis final: 150ml
ITO: Aumento del umbral de la dosis Control: sin cambios
Desensibilización: 36% Deserción: 10%
6-17 años ITO:13 Control:7
Duración ITO: 13 semanas Dosis final 15 ml
ITO: aumento del umbral de la dosis Control: sin cambios
Desensibilización: 46% Deserción 8%
4-13 años ITO: 15 Control:15
Duración ITO: 48 semanas Dosis final 200 ml
ITO: Aumento del umbral de la dosis Control: Sin cambios
Desensibilización: 67% Deserción: 10%
CONCLUSIONES La APLV es la primera alergia alimentaria que se presenta en los niños, observándose un incremento en la prevalencia e incidencia durante el primer año de la vida, en los últimos años se ha observado una mayor percepción en su diagnóstico que la que es confirmada. Entre los factores riesgo se encuentran el antecedente de atopia personal y familiar, el nacimiento por cesárea y la alimentación mixta desde el nacimiento. Las manifestaciones clínicas encontradas en estos pacientes afectan los diferentes órganos y sistemas, de las cuales la anafilaxia es la forma más grave. Para el diagnóstico es importante realizar una buena historia clínica, en caso de riesgo elevado realizar IgE específica sérica, pruebas cutáneas y de reto. Dentro del manejo lo primero es la eliminación de la proteína láctea y en RN se recomienda la lactancia materna exclusiva, pero si por alguna causa se suspende ésta o se requiere complementar con alguna fórmula deberán utilizarse fórmulas extensamente hidrolizadas.
253
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254
ALERGIA A MEDICAMENTOS Dra. Margarita Ortega Cisneros Dra. Noemi Gómez Hernández Dr. Carlos Torres Lozano Dra. Rosa María Cortés Grimaldo
255
INTRODUCCIÓN Las reacciones adversas a medicamentos son un problema de salud que involucra a médicos generales y especialistas, afectan la calidad de vida, retrasan el tratamiento e incluso por su severidad pueden llevar a la muerte, por lo tanto el diagnóstico y tratamiento oportuno ofrecen un mejor pronóstico en estos pacientes. (1)
DEFINICIÓN De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud las reacciones adversas a medicamentos se definen: “Como cualquier efecto nocivo y no deseado que se presenta a las dosis empleadas en el humano para la profilaxis, el diagnóstico y tratamiento”.(1) Las reacciones adversas a fármacos se clasifican como tipo A y tipo B. Las reacciones tipo A comprenden más del 80 % de los casos y pueden afectar a cualquier persona, son comunes, predecibles, dependientes de la dosis y se relacionan con las acciones farmacológicas del medicamento. Las reacciones tipo B se presentan en menos del 20 %, y en individuos susceptibles; son impredecibles, relativamente independientes de la dosis empleada dentro del rango terapéutico y usualmente no están relacionadas con el efecto farmacológico. Las reacciones tipo B a su vez, se clasifican como intolerancia, idiosincrasia, pseudoalérgicas e inmunológicas o mediadas por hipersensibilidad. (2) Por consiguiente al referirnos a alergia a medicamentos englobamos a todas aquellas reacciones donde se presume la existencia de un mecanismo de hipersensibilidad tipo I al IV de Gell y Coombs. (3) De acuerdo a su cronología se clasifican en:
256
1)
Reacciones Inmediatas: Ocurren en las primeras 1- 6 horas posterior a la administración del fármaco y son mediadas por mecanismos de hipersensibilidad tipo I. (2)
2)
Reacciones No Inmediatas: Aparecen después de la primera hasta 72 horas de administrado el fármaco y son mediadas a través de los mecanismos de hipersensibilidad tipo II al IV.(2) Las reacciones de alergia a medicamentos se clasifican de acuerdo a los mecanismos de hipersensibilidad de Gell y Coombs . Las reacciones de hipersensibilidad tipo I o inmediatas, son mediadas por anticuerpos IgE específicos; las reacciones de hipersensibilidad tipo II o citotóxicas por anticuerpos IgG e IgM , las reacciones tipo III por inmunocomplejos y las reacciones de hipersensibilidad tipo IV o retardada son mediadas por células T. Estas se subdividen en 4 categorías que implican activación y reclutamiento de monocitos (tipo IVa), eosinófilos (tipo IVb), células CD4 o CD8 (tipo IVc) y neutrófilos (tipo IVd). (1) (Cuadro 1 ).
CUADRO 1 .TIPO DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS, MECANISMOS DE ACCIÓN Y EXPRESIÓN CLÍNICA
Tipo Reacción
de
Tiempo
1-6 hrs después de la ingesta de medicamento
IgG / sistema completo Tipo II
Tipo IV a
Degranulación de Mastocitos y basófilos
Síntomas Clínicos
IgG / citotoxicidad mediada por complemento
Estudio
Choque Anafiláctico Angioedema Urticaria Broncoepasmo
IgE específica en suero
Citopenia (anemia, trombocitopenia, leucopenia)
Prueba de Coombs
5-15 días después de iniciado el medicamento
IgM/ IgG o complemento
Tipo III
fisiopatológico
de evolución
IgE
Tipo I
Mecanismo
respuesta inmune/
Pruebas cutáneas por prick, intradérmicas
Depósito de complejos inmunes
7-8 días para la presencia de enfermedad del suero y 7- 21 días para la presencia de vasculitis después de inicio del fármaco
Th1 ( IFN gamma)
Monocitos
1-21 días después del inicio del medicamento
Enfermedad del suero (linfadenopatía, fiebre, artritis, rash) Urticaria Vasculitis
Exantema bulloso
C3,C4, P-ANCA, C-ANCA, ANA, VSG, PCR, FR, UREA, CREATININA, BIOPSIA, ELECTROLITOS
Puebas de parche
257
Th2 ( IL – 4 , IL5)
Tipo IV b
1 a 10 días después se aprecia exantema maculopapular y 2-6 semanas después del inicio del fármaco en la presentación del Síndrome de DRESS Linfocitos T citotóxico (perforina, granzima B, FasL)
Tipo IV c
1-2 días después del inicio de la droga para la presencia de erupción fija 4-28 días para SSJ / NET
Linfocito T (IL-8/CXCL8) Tipo IV d
1-2 días después del inicio del fármaco
Eosinófilos
Pruebas de parche
Activación de muerte celular de los queratinocitos mediada por CD4/ CD8
Neutrófilos
Exantema Maculopapular Síndrome de DRESS
Exantema Maculopapular / pustular
Pruebas de parche
SJS/TEN
Exantema pustuloso
Pruebas de parche
Modificado de Demoly Brockow K, Castells M, P. et al. Position Paper. InternationalConsensuson drug allergy . Allergy 2014; 69: 420–437. SJS: Síndrome de Stevens-Johnson, TEN:Necrólisis epidérmica tóxica, DRESS: Erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos. PCR: Proteína c reactiva, VSG: Velocidad de sedimentación globular, ANA: Anticuerpos antinucleares, C-ANCA: Anticuerpos contra el citoplasma del neutrófilo patrón citoplasmático, P-ANCA: Anticuerpos contra el citoplasma del neutrófilo patrón perinuclear, C3: Fracción 3 del complemento, C4: Fracción 4 del complemento. IFN gamma: Interferon Gamma.
258
IMPACTO Y EPIDEMIOLOGÍA La prevalencia real de alergia a medicamentos se desconoce, debido entre otras cosas al subdiagnóstico y subregistro de los casos. En la población adulta se ha reportado que las reacciónes adversas a fármacos se presentan aproximadamente en 6.5 % de los ingresos hospitalarios y en 15% de los pacientes hospitalizados.( 1) Existe poca literatura sobre la incidencia de reacciónes adversas a medicamentos (RAM) en población pediátrica. Smyth et al. (4) reportaron que el porcentaje de ingresos hospitalarios por RAM oscilo entre el 0.4% a 10.3% y en los pacientes hospitalizados se presentó entre el 0.6% al 16.8%. Los antibióticos y los antiepilépticos son los medicamentos que con más frecuencia se han asociado con reacciones adversas en niños ingresados en medio hospitalario; mientras los antibióticos y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se asociaron con reacciones adversas a fármacos en niños con tratamiento ambulatorio. (4)
En la mayoría de los pacientes pediátricos, con historia de reacción adversa a fármacos, ésta nunca se documentó de manera adecuada y cuando se llevan a cabo pruebas específicas, el 94 % son capaces de tolerar el medicamento, por lo que la mayoría pueden tener una etiqueta permanente e innecesaria de alergia que daría lugar a la prescripción de tratamientos menos eficaces y más costosos. (1)
FACTORES DE RIESGO Los factores de riesgo para desarrollar alergia a medicamentos se refieren en el cuadro 2
Relacionados con el medicamento
Relacionados al paciente
CUADRO 2. FACTORES DE RIESGO EN ALERGIA A MEDICAMENTOS Edad
Adultos en edad avanzada, lactantes (5)
Sexo
Femenino > masculino (5)
Atopia
No es un factor de riesgo pero las reacciones son más severas (5)
Raza
Asociación con polimorfismos / haplotipos **(1) (5)
Infecciones
Herpes, HIV, Epstein Barr, Citomegalovirus (1)
Estado Inmunológico
Historia previa de reacción alérgica al medicamento u otro componente similar
Vía de administración
Tópico > Parenteral / enteral (1)
Dosis
Frecuentes /prolongadas (5)
Fármacos
Son más frecuentes con medicamentos como betalactamicos, relajantes neuromusculares, medios de contraste, AINES, péptidos de alto peso molecular (1)
HIV: Virus de inmunodeficiencia humana. AINES: Antinflamatorios no esteroideos. Mirakian R, Ewan P.W, Durham SR., Youlten LJF, Duguez P, FriedmannPS, .English JS, Huber PAJ, Nasser SM. BSACI guidelines for the management of drug allergy. Clinical and Experimental Allergy, 39: 43–61.
259
La farmacogenética estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo y su respuesta a determinados fármacos incluyendo su toxicidad, actualmente se han descrito diferentes haplotipos que predisponen una reacción adversa a medicamentos, esto ha contribuido a prevenir la presencia de un evento en un individuo con un factor de riesgo definido(6, 7) (cuadro 3).
CUADRO 3. * HAPLOTIPOS ASOCIADOS CON REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS
HAPLOTIPO
POBLACIÓN AFECTADA
REACCIÓN/ MEDICAMENTO
OD RATIO
ASOCIADO
PREDICTIVO
PREDICTIVO
NEGATIVO
POSITIVO
HLA B* 57 01
6–8% Caucásicos <1% Africanosasiáticos 2.5% Áfroamericanos Americanos
Hipersensibilidad a Abacavir
960
100%
55%
HLA B∗ 58 01
9–11% China 1–6% Caucásicos
SJS /TEN/DRESS Alopurinol
580 50
100% (población china)
3%
HLA B∗ 15 02
0–15% Chinos <0.1% Caucásicos y japoneses
SJS/TEN/ Carbamazepina
2504
100% (población china)
3%
DRESS/ SJS Carbamazepina
10.8 12.4/25.9
HLA A* 3101
2–5% Europeo
Demoly P , Adkinson NF, Brockow K , Castell M, Chiriac AM, Greenberger PA, Khan DA,. Lang DM, Park HS, Pichler W, Sanchez-Borges M, Shiohara T , Thong BYH. International Consensusondrugallergy. Allergy 2014; 69: 420–437. SJS: Síndrome de Stevens-Johnson, TEN; Necrólisis epidérmica tóxica, DRESS; Erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos.
260
FISIOPATOLOGÍA La mayoría de los medicamentos son compuestos de bajo peso molecular y composición química simple, por lo que sus estructuras no son fácilmente reconocibles por el sistema inmune. Para generar esta respuesta se unen en forma covalente a moléculas transportadoras, tales como tejidos o proteínas séricas; de esa forma pueden actuar como antígenos multivalentes e inducir una respuesta inmune humoral o celular. Se han descrito diversos mecanismos que generan alergia a medicamentos: •
Reacciones de hipersensibilidad de Gell y Coombs referidas en el cuadro 1
Otras teorías incluyen: • •
•
•
Teoría de Haptenización: Pequeños compuestos se transforman en antigénicos después de la unión covalente a proteínas de mayor tamaño.(8) Concepto Pi: Es la interacción farmacológica con receptores inmunes, donde ciertos fármacos interactúan con los receptores de células T y el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Este mecanismo no requiere de una sensibilización previa al fármaco para desencadenar una respuesta inmunológica.(8) El medicamento, o parte de él, puede interactuar directamente con un receptor de las células T (TCR), o las con moléculas HLA (p-i HLA) P-i TCR: si el fármaco interacciona con determinados receptores de ceulas T ( TCR) , ante una segunda interacción con el TCR y las moléculas del complejo major de histocompatibilidad (MHC) de las células presentadoras de antígeno, dará lugar a proliferación celular, producción de citocinas y citotoxicidad por las células T estimuladas. (9) P-i HLA: en el modelo de HLA p-i, un fármaco se une preferentemente a una molécula de HLAdeterminada. Esto explica la fuerte asociación para algunos alelos HLA de varias reacciones de hipersensibilidad a fármacos. Las células T son tolerantes sólo a los péptidos MHC a los que estaban expuestas durante su desarrollo en el timo, y el conjunto de los péptidos modificado puede ser interpretado como extraño por las células T. (9)
DIAGNÓSTICO DE ALERGIA A MEDICAMENTOS El abordaje del paciente con una probable RAM incluye una historia clínica precisa, donde se lleve a cabo una descripción detallada de la exploración física. Esto nos orientará para hacer el diagnóstico de una causa inmunológica o no inmunológica y la elección más adecuada de las pruebas de alergia ya sea in vivo o in vitro de acuerdo a las características clínicas que presente el paciente. Si se sospecha de una reacción de tipo inmediato se elegirá entre una prueba cutánea por prick o intradérmica y si la reacción es de tipo tardio sérá más conveniente realizar la prueba de parche. Una prueba positiva confirma el diagnóstico de alergia a medicamentos, esto permitirá decidir si el mismo debe suspenderse y seleccionar otra opción de manejo . Si el medicamento es imprescindible, se considerará realizar una prueba de reto y si procede se realizará la desensibilización al mismo. Una prueba negativa, no excluye que el paciente sea alérgico y se debe considerar una prueba de reto o pasar diretamente a la desensibilización . En la figura 1 se describe el abordaje de sospecha de reacción alérgica a medicamentos. (2,10)
261
FIGURA 1. ALGORITMO DE MANEJO Y SOSPECHA DE REACCIÓN ADVERSA A MEDICAMENTOS
Modificado de Mirakian R, Ewan P.W, Durham SR., YoultenLJF, Duguez P, Friedmann PS, English JS, Huber PAJ, Nasser SM. BSACI guidelines for the management of drug allergy. Clinical and Experimental Allergy, 39: 43–61.
HISTORIA CLÍNICA La historia clínica debe incluir una descripción detallada de los síntomas y signos donde se refiera el tipo de lesión, su localización y evolución en relación con la administración del medicamento (documentando la dosis y el tiempo de administración), investigar si ha tenido una exposición previa al fármaco sospechoso y cuadros de alergia relacionados con el. Se debe obtener además una lista de todos los medicamentos que utiliza el paciente en el momento de la reacción ya sea por prescripción médica o de medicina alternativa, identificar los fármacos que tengan una estructura química similar por la posibilidad de reacciones cruzadas, investigar los antecedentes médicos del paciente; tales como enfermedades subyacentes, procesos infecciosos, urticaria crónica, rinosinusitis, asma, diabetes, hipertensión arterial y otros que pueden agravarse con el consumo de ciertos medicamentos como antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de la ECA (Enzima convertidora de Angiotensina). Es necesario preguntar si otra persona estuvo presente en el momento de la reacción y si existe alguna fotografía como evidencia. Ver cuadro 4 .(1,2) (*nivel de evidencia/grado de recomendación A)
262
CUADRO 4. INFORMACIÓN NECESARIA CUANDO SE HACE REFERENCIA A UN PACIENTE CON SOSPECHA DE ALERGIA A MEDICAMENTOS
• • • • • • • • • • • •
Descripción detallada de la reacción Secuencia de los síntomas y duración Tratamiento proporcionado Momento de síntomas en relación con la administración del medicamento ¿Ha tomado el paciente el medicamento sospechoso antes de este tratamiento? ¿Cuánto tiempo llevaba tomado el medicamento (s), antes de la aparición de la reacción? ¿Cuál fue el efecto? Descripción por testigos (paciente, familiar, médico) ¿Existe algúna una fotografía de la reacción? Conocimiento de la enfermedad subyacente para la cual se indico el medicamento Lista de todos los medicamentos que se toman en el momento de la reacción (incluidos los ordinarios y remedios “alternativos”) Historia previa de reacciones a otros medicamentos y otro tipo de alergias
Mirakian R, Ewan P.W, Durham SR., Youlten LJF, Duguez P, Friedmann PS, . English JS, Huber PAJ, Nasser SM. BSACI guidelines for the management of drug allergy. Clinical and Experimental Allergy, 39: 43–61
EXPLORACIÓN FÍSICA MANIFESTACIONES TEMPRANAS Y TARDÍAS DE LA HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS Las RAM inmediatas suelen presentarse dentro de la primera hora después de la administración del medicamento e incluso hasta 6 horas después. Los síntomas a menudo se limitan a la piel y membranas mucosas como exantema, urticaria, angioedema, rinitis, conjuntivitis, síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) o en algunos casos pueden progresar a cuadros más graves como broncoespasmo, hipotensión y choque anafiláctico. Las RAM no inmediatas se desarrollan desde la primera hora hasta las 72 hrs, a menudo afectan la piel con síntomas cutáneos variables, como urticaria tardía ,exantema maculopapular siendo ésta la más común, ( Grado de evidencia A1),(5) erupciones medicamentosas fijas (FDE), vasculitis, enfermedades ampollosas como, necrólisis epidérmica tóxica (TEN), síndrome de Stevens-Johnson(SJS) ,erupciones bullosas fijas generalizadas por medicamentos (HSS,) pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP), dermatitis exfoliativa, erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), exantemas simétricos intertriginosos y flexurales relacionados con medicamentos (SDRIFE). Los órganos internos pueden afectarse, ya sea solos o con síntomas cutáneos (HSS/DRESS/DIHS, vasculitis, SJS/TEN) e incluyen hepatitis, insuficiencia renal, neumonía, anemia hemolítica, neutropenia y trombocitopenia.(1,2) ( Cuadro 1)
263
ESTUDIOS IN VIVO E IN VITRO PARA DIAGNÓSTICO DE ALERGIA A MEDICAMENTOS Las pruebas cutáneas son los procedimientos más utilizados para confirmar la sensibilización a un medicamento, las pruebas in vitro no están disponibles o no están suficientemente validadas para la mayoría de los fármacos y sólo se realizan en grandes centros hospitalarios por lo que no están disponibles para el estudio de todos los pacientes (Grado de evidencia A1).(12) Dentro de los estudios de laboratorio o in vitro más importantes para estudiar las reacciones de tipo inmediato está la medición de triptasa sérica dentro de las primeras 2 a 6 horas después de la administración del medicamento, su limitante es que no se procesa en forma rutinaria en los laboratorios. Se sugiere solicitar citometria hemática, fracciones del complemento C3 y C4, así como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos anti citoplasma del neutrófilo (ANCA), pruebas de funcionamiento hepático, química sanguínea, radiografía de tórax y en algunos casos toma de biopsia. Los estudios de IgE específica en suero siguen siendo los métodos más comunes in vitro para diagnosticar reacciones inmediatas; puede realizarse por estudio de inmunoensayo como Inmuno-CAP o RAST, sin embargo, sólo están disponibles para algunos medicamentos como los determinantes mayores y menores de la peniclina por lo que se requiere de estudios in vivo para hacer diagnóstico; otro estudio in vitro que se ha descrito es el BAT (Prueba de Activación de Basófilos por Citometría de Flujo). De los estudios In vivo para las reacciones de hipersensibilidad inmediata se recomienda la realización de pruebas cutáneas, pruebas de provocación y retos graduados. Para estudiar las reacciones no inmediatas in vitro, se recomienda la realización de pruebas de activación linfoblástica ( LTTs,) prueba de activación linfocitaria por citometría de flujo (LATs ), prueba inmunocromatográfica y ELISPOT ( ensayo de puntos por inmunoabsorcion unida a enzimas). Dentro de las pruebas in vivo para estudiar las reacciones de hipersensibilidad no inmediata se encuentran las pruebas intradérmicas de lectura tardía, pruebas de parche y pruebas de provocación, ver cuadro 5. (1, 11, 12)
264
CUADRO 5. ESTUDIOS DE LABORATORIO IN VIVO E IN VITRO EN ALERGIA A MEDICAMENTOS
Tipo de reacción
Estudio
Tipo de Prueba
Nivel de
Grado de
evidencia
recomendación
• Triptasa sérica BHC, urea, creatinina, C3, C4,ANA, ANCA, PFH, Biopsia In Vitro
In Vivo
C
(4)
2+
B/C
(1,4)
2+
B/C
(1,4)
• InmunoCAP • BATs (Prueba de activación de Basófilos por citometria de flujo)
Inmediata
Referencia
• Pruebas cutáneas por prick e intradérmicas • Pruebas de reto • LTTs ( Test de activación linfoblástica)
In Vitro
• LATs (Prueba de activación linfocitaria por citometría flujo) • Test inmunocromatográfico • ELISPOT (Ensayos para el anális de la producción de citocinas)
No Inmediata
• Eosinofilia periférica In Vivo
• Pruebas intradérmicas de lectura tardía • Pruebas de parche • Pruebas de provocación
BHC :Citometria Hemática Completa. ANA: Anticuerpos antinucleares. ANCA: Anticuerpos anti citoplasma del neutrófilos. PFH: Pruebas de función hepática. Inmmuno CAP: técnica cuantitiva de anticuerpos IgE In Vitro. Romano et al, Diagnosis and management of drug hypersensitivity reactions .J Allergy ClinImmunol, 2011;127:S67- Mirakian R, Ewan P.W, Durham SR., Youlten LJF, Duguez P, Friedmann PS, . English JS, Huber PAJ, Nasser SM. BSACI guidelines for the management of drug allergy. Clinical and Experimental Allergy, 39: 43–61.
265
LAS PRUEBAS CUTÁNEAS Para realizar las pruebas cutáneas de diagnóstico en alergia a medicamentos se deben seguir procedimientos estandarizados y se sugiere sean aplicadas por personal experto después de las 4 a 6 semanas de haber presentado la reacción. El tipo de prueba cutánea a realizar ( prick,intrádermica o de parche) será en relación al mecanismo patológico que se sospeche como causa de la RAM al medicamento. (2,11) Las pruebas cutáneas por prick e intradérmicas proporcionan evidencia de reacciones de hipersensibilidad inmediata, mediada por IgE y las pruebas cutáneas de parche, proporcionan evidencia de un proceso de hipersensibilidad tardío o mediado por células T a un medicamento específico. (*B)(2) Las pruebas cutáneas pueden tener resultados falsos negativos, incluso si la reacción está mediada por IgE, debido a la limitación en la disponibilidad de reactivos adecuados, por lo que un resultado negativo no excluye al medicamento como causante de la reacción y debe valorarse una prueba de reto; también se pueden presentar resultados falsos positivos para los medicamentos que se sabe son liberadores de histamina como opiáceos y algunos relajantes musculares, o si el medicamento ha sido probado en una concentración que provoca irritación local en la piel. Las pruebas cutáneas no deben ser utilizadas para la detección de alergia a medicamentos en ausencia de una historia clínica compatible con alergia a fármacos.(1,2) En el cuadro 6 se refieren las indicaciones y contraindicaciones de las pruebas cutáneas. CUADRO 6. INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES DE LAS PRUEBAS CUTÁNEAS POR PRICK/ INTRADÉRMICAS Y DE PARCHE TIPO DE PRUEBA
INDICACIONES
GRADO DE EVIDENCIA
CONTRAINDICACIONES
• En ausencia de historia compatible con alergia a medicamentos
Prick
• Reacciones mediadas por IgG/IgM *B
• Áreas con eccema severo • Dermografismo • En reacciones cutáneas graves como: SJS, TEN, DRESS, vasculitis, AGEP • Embarazo
Intradérmicas
Parche
Se realizan cuando las pruebas de Prick son negativas
Detección de alergia a medicamentos en reacciones de tipo IV
*C
• En reacciones de tipo III en la enfermedad del suero y tipo IV mediadas por células T.
Evidencia de apoyo para el diagnóstico o exlusión de alergia a medicamentos Reacciones mediadas por IgE
GRADO DE EVIDENCIA
*B
*C
*B
Las mismas que en las pruebas de prick
• En ausencia de historia clínica compatible con alergia a medicamentos • Áreas de eccema severo
*C
• Dermografismo DemolyBrockow K, Castells M, P. et al. PositionPaper. International Consensuson drug allergy . Allergy 2014; 69: 420437.Mirakian R, Ewan P.W, Durham SR., Youlten LJF, Duguez P, Friedmann PS, . English JS, Huber PAJ, Nasser SM. BSACI guidelines for the management of drug allergy. Clinical and Experimental Allergy, 39: 43–61. SSJ: Síndrome de Stevens-Johnson, NET; Necrólisis epidérmica tóxica, DRESS; Erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos, AGEP, Pustulosis exantemática generalizada aguda.
266
El valor diagnóstico de las pruebas cutáneas no se ha podido evaluar de manera completa para todos los medicamentos dado que para la mayoría de los alérgenos de los medicamentos y de los vehículos las concentraciones aún no están validadas y estandarizadas. (cuadro 7). En tales casos, se requieren pruebas de provocación para confirmar el diagnóstico.(1,2) CUADRO 7. EFECTIVIDAD A LAS PRUEBAS CUTÁNEAS EN LA EVALUACIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA A MEDICAMENTOS sensibilidad
y
valor
medicamento
predictivo positivo
• Penicilina (PPL (peniciloil poli-lisina), MDM, (mezcla de determinantes menores), AX (cefalosporina), AMP (ampicilina) sensibilidad 70%, especificidad 98% • Relajantes musculares • Sueros heterólogos y enzima
Excelente (nivel de evidencia 2++) (grado de reomendación *B)
Satisfactorio No se reporta nivel de evidencia
Opiáceos, hormonas, vacunas y tiopental
Malo o desconocido No se reporta el nivel de evidencia
Anestésicos locales, antinflamatorio no esteroideo, medios de contraste yodados, quinolonas y otros antibióticos
Romano et al, Diagnosis andmanagementof drug hipersensitivityreactions, J AllergyClinImmunol, 2011;127;3;67-79 Barbaud et al, Skin Testing in delay drug reactions, ImmunolandAllergyClin N America, 2009, 129, 3, 517-535Demoly Brockow K, Castells M, P. et al. PositionPaper. International Consensuson drug allergy . Allergy 2014; 69: 420–437.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Las RAM pueden presentarse con diversos síntomas, ya sea con afección cutánea o multiorgánica,(13) por lo que es complicado realizar un diagnóstico diferencial. La afección cutánea involucra procesos de descamación, exfoliación o ampollas; lo cual puede generar confusión y el diagnóstico diferencial entre SJS y TEN incluye con frecuencia procesos infecciosos virales. En el cuadro 8, se proporcionan los principales diagnósticos diferenciales SJS / TEN y DRESS . (13) CUADRO 8. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Diagnóstico diferencial de SJS y TEN: Eritema multiforme mayor Síndrome de piel escaldada por Staphylococo A Penfigo bulloso Dermatosis bullosa lineal IgA infantil Lupus eritematoso sistémico Dermatitis exfoliativa Diagnóstico diferencial Síndrome de DRESS Eritrodermia (secundaria a linfoma o psoriasis) Vasculitis Infección viral aguda (antecedente de uso de antibióticos como amoxicilina) SJS: Síndrome de Stevens-Johnson, TEN Necrólisis epidérmica tóxica, DRESS; Erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos. Modificado Bachot N, Roujeau JC. Differential Diagnosis of Severe Cutaneous Drug Eruptions Am J ClinDermatol 2003; 4 (8): 561-572.
267
PRUEBAS DE RETO O PROVOCACIÓN Y TRATAMIENTO DE LAS RAM Para confirmar el diagnóstico y tratamiento de las RAM en donde se administra el medicamento, aún hay bastantes aspectos por definir. Algunas guías de consenso internacional, nos pueden ayudar para tomar decisiones médicas.(2) Para confirmar el diagnóstico, las pruebas de reto (PR) o provocación, en donde se administra el medicamento problema de forma controlada, son consideradas como el estándar de oro y deben ser realizadas por el especialista inmunoalergólogo que tenga experiencia en la realización de este tipo de procedimientos. (Nivel de evidencia 2 +, Grado de recomendación C).(2) Las PR sólo se deben tomar en consideración después de que se ha realizado investigación exhaustiva sobre la alergia a un medicamento y aún existe duda diagnóstica. Si las pruebas cutáneas son negativas, una PR puede estar indicada para la validación y exclusión de pruebas cutáneas falsas negativas. El objetivo principal es excluir sensibilidad o intolerancia a un medicamento, pero también pueden utilizarse para confirmar el diagnóstico o demostrar tolerancia a un medicamento alternativo. Se pueden realizar para reacciones de hipersensibilidad inmediata y no inmediata. (Grado de recomendación B) (1) Se sugiere considerar varios aspectos importantes y tomar precauciones antes de realizarlas, como se muestra en el cuadro 9. CUADRO. 9 PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES PARA REALIZAR LAS PRUEBAS DE RETO
PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES PARA REALIZAR PRUEBAS DE RETO (PR) 1. PR están contraindicadas si hubo reacción adversa a medicamentos que puedan comprometer la vida: a. Reacciones cutáneas graves como SSJ, NET, DRESS, vasculitis, AGEP b. Reacciones sistémicas como DRESS, participación de algún órgano interno, reacciones hematológicas c. Si hubo anafilaxia se debe valorar el análisis de riesgo/beneficio 2. PR no están indicadas cuando: a.
Es poco probable que se necesite el medicamento y existan alternativas no relacionadas estructuralmente b. Hay comorbilidades graves o embarazo (a menos que el medicamento sea esencial para las comorbilidades o se requiera durante el embarazo o el parto) 3. PR se deben realizar bajo las más altas condiciones de seguridad: a.
Con personal capacitado que conozca las pruebas, que identifique los signos tempranos de reacciones positivas y que esté preparado para manejar una reacción que comprometa la vida b. Disponibilidad de equipo de resucitación de emergencia Modificado. .Demoly Brockow K, Castells M, P. et al. Position Paper. InternationalConsensuson drug allergy . Allergy 2014; 69: 420–437
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Antes de realizar las PR, se debe explicar al paciente y al familiar el objetivo, el procedimiento y obtener el consentimiento informado. En algunos casos es aconsejable iniciar con una prueba de reto simple blindada con placebo, para minimizar la posibilidad de un resultado falso positivo. La vía de realización puede ser oral o parenteral. La vía oral se considera más segura. (Recomendación 5 , nivel de evidencia 3 D).(2) La dosis inicial dependerá de la que ocasionó la reacción alérgica y se irá duplicando hasta alcanzar la dosis terapéutica. La ingesta de ciertos medicamentos como corticosteroides, antihistamínicos, beta-bloqueadores y antidepresivos tricíclicos, la coexistencia de infecciones virales y el ejercicio entre otros, puede modificar la repuesta a medicamentos. Estos procedimientos se deben realizar por el médico inmunoalergólogo experimentado y que tenga facilidad para realizar maniobras de resucitación y el equipo disponible. (Grado de recomendación C). (1) La figura 1 nos muestra el diagrama de flujo que nos ayudará a evaluar la reacción alérgica a medicamentos y la conducta a seguir.
TRATAMIENTO Una vez establecido el diagnóstico de alergia a medicamentos de manera más objetiva y si no se dispone de un medicamento alternativo, un procedimiento de desensibilización puede asegurar la continuidad del tratamiento que el paciente necesita. La desensibilización a medicamentos se define como la inducción de un estado de tolerancia temporal o no respuesta ante una droga o medicamento responsable de un una reacción de hipersensibilidad.( 1,2) La diferencia más importante entre la prueba de reto o provocación y la desensibilización a medicamentos, es que la primera se trata de una herramienta diagnóstica y la desensibilización tiene como objetivo el tratamiento de la alergia a medicamentos. (Cuadro10). (14) CUADRO 10 . DIFERENCIAS ENTRE LA PRUEBA DE RETO Y LA DESENSIBILIZACIÓN A MEDICAMENTOS Prueba de Reto
Desensibilización
Hipersensibilidad
No probada
Probada
Propósito
Confirmar o desaprobar hipersensibilidad
Produce tolerancia temporal
Efecto en el sistema inmune
Ninguna
Tolerancia
Riesgo de reacciones alérgicas
Presente
Presente
Dosis inicial
Alta
Diluida hasta 1:1´000,000
Número de pasos
Normalmente 3-5
Normalmente > 10
Intervalo de tiempo entre dosis
De acuerdo a la reacción
De 15 minutos a 2 horas
Acción después de una reacción
Descontinuar prueba, tratar paciente
Parar administración, tratar si es necesario, continuar procedimiento después que se resolvieron los síntomas, considerar modificación de protocolo.
Modificado. Cernadas J.R., Brockow K., Romano A., Aberer W., et al. Position Paper. General Considerations on rapid desensitization for drug hypersensitivity – a consensus statement. Allergy 2010; 65: 1357-1366
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En general los esquemas de desensibilización para niños difieren sólo en la dosis final de los esquemas para adultos. Sin embargo, las reglas para la realización del diagnóstico, pruebas de reto y la desensibilización tienen bases que pueden ser utilizadas en ambos(14) y se sugiere que se lleven acabo 4 a 6 semanas después de la resolución completa de los signos y síntomas clínicos de sospecha de una reacción de hipersensibilidad a medicamentos. (Recomendación 2, Nivel de evidencia 4, Grado de recomendación D).(2) La desensibilización debe ser considerada cuando el medicamento es imprescindible y las alternativas no son satisfactorias o no hay otra opción de tratamiento, tal es el caso de pacientes con alergia a sulfonamidas e infección por HIV, alergia a quinolonas en pacientes con fibrosis quística, infección severa y alergia a Betalactámicos, drogas antifimicas, entre otros. (Grado de recomendación B).(1,2) Estos procedimientos se sustentan mejor en pacientes que presentan alergia a medicamentos mediante reacciones de hipersensibilidad inmediata. Sin embargo no hay protocolos aprobados de manera general para todos los medicamentos. Las guías recomiendan remitirse a los protocolos existentes para cada medicamento que se haya realizado exitosamente. Cuadro 11. (Recomendación 15, Nivel de evidencia 2+, Grado de recomendación C).(2)
CUADRO 11. ALGUNOS PROTOCOLOS EXITOSOS PARA LA DESENSIBILIZACIÓN A MEDICAMENTOS DESCRITOS EN LA LITERATURA
MEDICAMENTOS
Antibióticos
Penicilinas Aminoglucósidos Cefalosporinas Vancomicina Agentes antifimicos Sulfonamidas Pentamidina
Otros agentes
Aspirina, Lisine-acetilsalicilato,(LAS), AINE, (Antiinflamatorios no esteroideos) Quimioterapia Deferoxamina Toxoide tetánico, D-penicillamina Heparina Insulina Anticuerpos monoclonales
Modificado. Cernadas J.R., Brockow K., Romano A., Aberer W., et al. Position Paper. General Considerations on rapid desensitization for drug hypersensitivity – a consensus statement. Allergy 2010; 65: 1357-1366
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La literatura en relación a la desensibilización en reacciones no inmediatas es escasa y controversial. Se restringe a exantemas no complicados, erupciones fijas a medicamentos, desensibilización a aspirina como tratamiento en la enfermedad respiratoria ocasionada por aspirina o la poliposis nasal. Figura 2 (Recomendación 16, Nivel de evidencia 2, Grado de recomendación D). (2,14,18)
FIGURA 2. ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ALERGIA A MEDICAMENTOS
Modificado. Sancho del C., Breslow R, Sloane D, Castells M. Desensitization for Hypersensitivity Reactions to Mediationes. ChemImmunol Allergy. Basel,Karger. 2012; 97: 217-233.
Antes de realizar una desensibilización, se deben tomar en cuenta las indicaciones y contraindicaciones para la misma, individualizando en cada paciente. Cuadro 12 (Recomendación 7 nivel de evidencia 4, grado de recomendación D).( 2) La recopilación de una prueba de reto previa o pruebas cutáneas, nos ayudarán a valorar el grado de sensibilización y a decidir la dosis más conveniente para iniciar el protocolo. Es importante obtener el consentimiento informado del paciente, un familiar y un testigo. Se sugiere escoger el protocolo más adecuado y mejor sustentado por la literatura. Decidir la vía de administración, la dosis acumulada, el tiempo entre los incrementos y la duración del protocolo que puede ser desde algunas horas a varios días o semanas.
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CUADRO 12. CRITERIOS Y CONTRAINDICACIONES PARA REALIZAR LA DESENSIBILIZACIÓN A MEDICAMENTOS. Indicaciones para la Desensibilización
Contraindicaciones Absolutas para la Desensibilización
1
El medicamento es esencial e irreemplazable
Reacciones que comprometen la vida: SJS/TEN,DHS/DISH/ DRESS,vasculitis,ulceraciones mucosas graves, reacciones de hipersensibilidad tipo II y III
2
No se dispone de otro sin respuesta cruzada
Síntomas graves inducidos por medicamentos como fiebre, artritis, linfadenopatía ó afectación de órganos internos: hepatitis, nefritis, neumonía, citopenias, eosinofilia
3
La reacción previa está bien documentada, no es severa y el mecanismo es conocido
Contraindicaciones Relativas para Desensibilización
4
Los beneficios son superiores al riesgo
AGEP, enfermedades subyacentes como autoinmunidad, daño hepático o renal,cardiológico, pulmonar ,hemodinámico. Tratamiento simultáneo con medicamentos que interfieran
Modificado. Scherer K, Brockow K, Aberer W, GooiJ.H.C,Demoly P, Romano A., SchnyderB.,Whitaker P, Cernadas J:S:R:,Bircher A.J. for ENDA, the European Network on Drug Allergy and the EAACI Drug Allergy Interest Group. Desensitization in delayed drug hypersensitivity reactions- an EAACI position paper of the Drug Allergy Interest Group. Allergy 2013; 68: 844-852 SJS: Síndrome de Stevens-Johnson, NET; Necrólisis epidérmica tóxica, DRESS; Erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos, AGEP,Pustulosis exantemática generalizada aguda.
Una vez iniciado el protocolo de desensibilización se debe contar con un acceso vascular permeable, y realizar monitoreo continuo abriendo una tabla de signos vitales y paraclínicos laboratoriales si se requiere. Estos procedimientos se consideran de alto riesgo y deben realizarse bajo las más altas condiciones de seguridad para el paciente por el médico especialista en alergia e inmunología capacitado que identifique los signos tempranos de reacciones a los medicamentos y esté preparado para manejar anafilaxia que incluso pueda comprometer la vida. Las etapas iniciales se pueden llevar a cabo en la terapia intensiva y posteriormente en la consulta externa hospitalaria. En caso de eventos adversos se debe tratar el mismo, ajustar el protocolo o detener el procedimiento.(14,15,17) Los efectos indeseables generalmente son leves a moderados y se pueden tratar fácilmente. Las reacciones cutáneas son las más frecuentes e incluyen eritema, prurito, urticaria y angioedema. Las reacciones más severas son cardiovasculares e incluyen dolor torácico, síncope e hipotensión. Pueden presentarse síntomas respiratorios incluyendo estornudos, congestión nasal, disnea, tos sibilancias e hipoxemia. Las manifestaciones gastrointestinales como nausea, vómito, diarrea y dolor abdominal nos hablan también de una reacción severa.( 19) En algunos estudios de Castells y colaboradores, se encontró que el porcentaje de reacciones adversas leves para agentes de quimioterapéuticos utilizados en el tratamiento del cáncer durante 413 desensibilizaciones rápidas fue de 26.9% y solamente 5.8 %fueron reacciones anafilácticas severas. La mayoría de las reacciones ocurren en los últimos pasos de la desensibilización.(20) El tratamiento de las reacciones que ocurren durante la desensibilización está encaminado a bloquear los efectos locales y sistémicos de los mediadores producidos por las células cebadas como histamina, prostaglandinas y leucotrienos. Se sugiere detener la administración del medicamento para la desensibilización y administrar difenhidramina o hidroxizina y/o ranitidina intravenosa. En caso de reacciones severas puede utilizarse succinato sódico de metilprednisolona por vía intravenosa y adrenalina subcutánea. (19, 20)
272
Una vez que el paciente alcanza la dosis terapéutica completa y tolera la administración repetida de la misma hasta completar el ciclo de tratamiento indicado, se logra una desensibilización exitosa. Se enfatiza que es un proceso activo, dosis dependiente y reversible. Cuando el medicamento se descontinúa, la tolerancia se pierde en horas o días, y se debe realizar otro procedimiento de desensibilización si es necesario utilizar nuevamente el fármaco. En la figura 3 se presenta un algoritmo general para desensibilización a medicamentos. FIGURA 3. ALGORITMO GENERAL PARA DESENSIBILIZACIÓN A MEDICAMENTOS
Modificado. Cernadas J.R., Brockow K., Romano A., Aberer W., et al. Position Paper. General Considerations on rapid desensitization for drug hypersensitivity – a consensus statement. Allergy 2010; 65: 1357-1366
En algunas ocasiones se administran antihistamínicos y corticosteroides como medida preventiva antes del protocolo de desensibilización, sobre todo cuando se presentaron reacciones de hipersensibilidad no alérgicas, sin embargo no se ha comprobado que prevengan la anafilaxia dependiente de IgE y no hay actualmente consenso en el valor de los mismos (Recomendación 14, Nivel de evidencia 2+, Grado de recomendación C). (2, 17)
273
Medidas de prevención General • Enviar reporte al comité médico del hospital con el objetivo de tomar decisiones de salud pública sobre la alertas a emitir en relación a cada producto médico. Medidas de prevención específicas • Proporcionar al paciente información escrita sobre los medicamentos que debe evitar y son responsables de la reacción alérgica. Se debe informar sobre cuales pueden reaccionar de manera cruzada. Se debe Incluir la información en la historia clínica. (Recomendación 1, Nivel de evidencia 4, Grado de recomendación D).( 2) • Elaborar una lista de posibles alternativas terapéuticas, puede requerir pruebas de reto hospitalarias cuando los medicamentos pertenecen al mismo grupo. (Recomendación 12, Nivel de evidencia 2+,Grado de recomendación C).(2) • Actualizar frecuentemente la lista de medicamentos implicados. (Recomendación 11, Nivel de evidencia 4, Grado de recomendación D).(2) Portar un brazalete grabado con el nombre del medicamento problema es de utilizad cuando hay riesgo de administración intravenosa en el servicio de urgencias, como es el caso de: relajantes musculares, opiáceos y penicilina, o cuando son medicamentos que se usan frecuentemente sin prescripción. (Grado de recomendación B).(1)
CONCLUSIONES FINALES El diagnóstico de alergia a medicamentos está basado principalmente en una historia clínica cuidadosa, un examen físico completo y en algunos casos en la realización de ciertos procedimientos tales como pruebas cutáneas, pruebas in vivo o de reto al medicamento problema y en algunas pocas ocasiones pruebas in vitro. (2,21)
Sugerimos considerar que un fármaco es altamente sospechoso de una reacción alérgica, cuando los síntomas o los hallazgos en la exploración física sean compatibles con una reacción inmunológica a un medicamento determinado. Es importante también considerar, una relación con la ingesta del medicamento y el tiempo de la aparición de los signos y de los síntomas correspondientes. Así mismo, que la estructura química del fármaco está asociada con la reacción de hipersensibilidad y que el paciente haya recibido previamente el medicamento en más de una ocasión, aunque existen medicamentos que pueden causar reactividad cruzada y finalmente que las pruebas in vivo o procedimientos in vitro sean compatibles con el diagnóstico. ( 9) El tratamiento de la alergia a medicamentos consiste en primer lugar, en la suspensión del fármaco responsable. Si un medicamento en particular al que el paciente es alérgico está indicado y no existe una alternativa disponible, entonces la realización del procedimiento de desensibilización para inducción de tolerancia inmune debe ser considerada.(1,23) La prevención de la alergia a medicamentos es una parte muy importante que frecuentemente es sub-valorada. El paciente será informado en forma adecuada y por escrito de cuales medicamentos debe de evitar. Si se encuentra hospitalizado, el nombre del fármaco deberá ser subrayado o resaltado dentro de las notas o en la portada del expediente clínico, siempre teniendo cuidado de que sólo se consideren aquellos medicamentos confirmados.(1) En este sentido, la farmacogenómica es una área de investigación muy importante, que podría potencialmente prevenir reacciones alérgicas a medicamentos en individuos o grupos de población susceptibles, como es el caso de la carbamazepina, en individuos asiáticos portadores de alelo HLA-B1502 y el riesgo de desencadenar enfermedades ampollosas como es el caso del síndrome de Stevens Johnson. (24)
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Finalmente, es una realidad que en nuestro país la mayoría de las reacciones adversas a medicamentos no se comunican y mucho menos se reportan, por lo que es una tarea, en donde las instituciones de salud de nuestro país tendrán que estar trabajando fuertemente y en ese sentido lograr que el compromiso y la voluntad de todos los médicos de nuestro país especialistas y no especialistas se fortalezca y que cada reacción adversa a un medicamento pueda y deba ser reportada en los formatos correspondientes instituciones hospitalarias. PRONÓSTICO: Dependerá del fármaco, del mecanismo inmunológico subyacente y sobre todo de la situación clínica correspondiente.
¿CUANDO ENVIAR AL INMUNO ALERGÓLOGO? Referir con el inmuno-alergólogo a todos los pacientes con sospecha de alergia a uno o varios medicamentos, por parte de los médicos de primer contacto, no es una acción adecuada,(1 ) considerando el costo beneficio del protocolo de estudio de este tipo de pacientes; sin embargo, si sugerimos enviarlo con el especialista en inmunoalergia cuando el diagnóstico específico haga la diferencia y pueda proponer alternativas farmacológicas u otras estrategias de manejo: (24) 1.- Pacientes con una historia de alergia a betalactámicos, siempre y cuando el paciente necesite tratamiento para un proceso clínico infeccioso, que deba ser tratada solamente con este tipo de antimicrobianos o que sea necesario su uso frecuente a futuro como en el caso de infecciones bacterianas recurrentes secundarias por ejemplo a una inmunodeficiencia primaria. 2.- Pacientes con historia de Alergia a múltiples medicamentos. 3.- Pacientes con sospecha de alergia a la insulina y otros bio-terapéuticos como anticuerpos monoclonales, en donde el Inmunoalergólogo deba realizar diagnóstico específico y en caso necesario llevar a cabo la desensibilización para continuar con el tratamiento. 4.- Pacientes con historia de reacción adversa a AINES con clínica de angioedema, poliposis nasal o crisis asmática e incluso anafilaxia en quienes sea indispensable el uso de estos fármacos. 5.- Pacientes que requieren quimioterapia en el caso de enfermedades oncológicas en donde es necesaria una desensibilización debido a que no existe otra alternativa farmacológica. 6.- Pacientes con historia de alergia a anestésicos locales en donde a través de pruebas cutáneas y retos graduales es posible el uso de este tipo de medicamentos en pacientes sospecha de ser alérgicos y que sean sujetos a procedimiento dentales o de cirugía menor. 7.- Pacientes infectados con HIV con una historia de reacciones adversas a trimetoprim-sulfametoxazol quienes están infectados por Pneumocystis jirovecci y que necesiten de este tipo de antibiótico.
275
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17. Scherer K, Brockow K, Aberer W, GooiJ.H.C, Demoly P, Romano A., SchnyderB.,Whitaker P, Cernadas J:S:R:,Bircher A.J. for ENDA, the European Network on Drug Allergy and the EAACI Drug Allergy Interest Group. Desensitization in delayed drug hypersensitivity reactions- an EAACI position paper of the Drug Allergy Interest Group. Allergy 2013; 68: 844-852 18. Yu-Hor T.B:, Mirakian R, Castells M, Pichler W, Romano A.,Bonadonna P., Diana D, Kowalski M, Yanez A, LleonartR.,Sánchez -Borges M.,Demoly P. A World Allergy Organization International Survey on Diagnostic Procedures and Therapies in Drug Allergy/Hypersensitivity. WAO Journal 2011; 4: 257-270. 19. Sancho del C., Breslow R, Sloane D, Castells M. Desensitization for Hypersensitivity Reactions to Mediationes. ChemImmunol Allergy. Basel, Karger. 2012; 97: 217-233. 20. Castells M., Tennant N. M. Sloane D.E., Hsu FI,Barrent NA, Hing D.I. et al Hypersensitivity reactions to chemotherapy : outcomes and safety of rapid desensitization in 413 cases. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 574-580 21. Silva R, Cruz L, Bótelo C, Cadena S, Castro E, Rodríguez J et al. Work up of patients with history of betalactic hypersensitivity. Alergología Et Immunopathologia. 2009; 37(4):193-197 22. Silva R, Cruz L, Botelho C, Castro E, Cadinha S, Castel-Branco MG et al. Immediate hypersensitivity to penicillins with negative skin tests -The value of specific IgE. European Annals of Allergy and Clinical Immunology. 2009; 41(4):117-119. 23. Elizabeth J. Phillips, Wen-Hung Chung, Maja Mockenhaupt, Jean-Claude Roujeau,, Simon A. Mallal. Drug hypersensitivity: Pharmacogenetics and clinical syndromes. J Allergy ClinImmunol 2011 March ; 127(3 Suppl): S60–S66). 24. Drug Allergy: Diagnosis and Management of Drug Allergy in Adults, Children and Young People. National Clinical Guideline Centre 2014.
277
ENFERMEDAD RESPIRATORIA EXACERBADA POR ASPIRINA Dra. María de la Luz H. García Cruz Dr. Fernando Ramírez Jiménez Dr. Gandhi Fernando Pavón Romero Dr. Luis Manuel Terán Juárez
279
DEFINICIÓN La Enfermedad Respiratoria Exacerbada por Aspirina (EREA) o síndrome de Samter es una enfermedad inflamatoria crónica que involucra diversos tipos celulares en la mucosa respiratoria (eosinófilos, neutrófilos, monocitos y plaquetas), anormalidades en el metabolismo y expresión de eicosanoides y sus receptores, activación de linfocitos Th2, así como la alteración de las cascadas bioquímicas de señalización; todo lo anterior repercute en las vías aéreas superiores e inferiores, manifestándose clínicamente por la siguiente tétrada (Figura 1 )
Figura 1. Características clínicas de la EREA
PREVALENCIA La prevalencia de EREA es variable, debido a la diversidad de los estudios que se han realizado, la mayoría de éstos buscan el antecedente de intolerancia a la aspirina en los pacientes que tienen asma, poliposis nasosinusal o ambas condiciones. El siguiente cuadro muestra los estudios realizados con respecto a la búsqueda de Hipersensibilidad a la Aspirina (Tabla 1 ). TABLA 1. PREVALENCIA DE LA EREA EN DIFERENTES PAÍSES ESTUDIO/AÑO Turquía (Bavbek 2012) Austria (Balli 2002) Polonia (Kasper 2003,2009)
13.4 - 22.6% 12.3% 4.3 - 6.5%
Finlandia (Hedman 1999)
1.2%
Corea (Moon 2013)
5.8%
China (yunping 2012)
0.57%
Japón (Yohimbina 2005)
8.8%
Estados Unidos (Stevenson 1975)
280
PREVALENCIA
9%
Estados Unidos (Weber 1979)
44.4%
Estados Unidos (Mascia 2005)
13.9
Japón (Yoshime 2005)
28.4
España (Castillo y Picado 1986)
18.9
Inglaterra (Dufour 2004)
16.4
Suiza (Johansson 2004)
7.3%
Italia (Patriarca 1986)
35.1
El meta-análisis más reciente encuentra que la prevalencia de hipersensibilidad a la aspirina es de 7.3% cuando se basa en cuestionarios, cuando es por revisión clínica y revisión retrospectiva es de 5.5%, si se combinan ambos métodos es de 12.4%. La prevalencia en pacientes con asma grave es de 14.9%, en pacientes con poliposis nasosinusal del 9.7% y en pacientes con rinosinusitis crónica del 8.7%. Es importante mencionar que la EREA se debería considerar en todos los pacientes con asma grave y poliposis nasosinusal.
GENÉTICA La predisposición genética de la EREA no tiene una base sólida, ya que involucra a diversos genes con diferente función. Los estudios se han enfocado principalmente al estudio de polimorfismos de un solo nucleótido y entre los que se han encontrado asociaciones con los siguientes genes: TABLA 2. GENES INVOLUCRADOS EN EREA FUNCIÓN DEL GEN
GEN AFECTADO NAT2
Metabolismo ASA
CYP2C19 CYP2C9 CRTH2 -466T CCR3 -520T IL-13 1510 1055 Arg110Gln
Inflamación
FCERIG -237A -344C MS4A2R IL14 IL18
Presentación Antigénica
HLA DPB1*0301 TAP ACE STK10
Señalización Intracelular
AGNT PPARG ADORA3 CACNG6 rs192808C
281
Disfunción epitelial
EMID2 SPINK5 ALOX5 COX2 TBXA2R
Síntesis de LT
CYSLT1 -634C -475ª -336A CYSLT2 -819T LTC4S -444A TLR3 -299698G UBE3C rs3802122 Rs6979947
Otros
KIF 3ª rs3756775 IL10 -1082 A/G TGF-beta -509C/T
FISIOPATOLOGÍA El mecanismo de la patogénesis de la EREA conocido consiste en la inhibición farmacológica de la enzima ciclooxigenasa, el bloqueo de esta vía por AINE induce al desvío metabólico hacia la vía de la lipooxigenasa, en esta vía el araquidonato se convierte a ácido 5 hidroperoxieicosatetraenoico y leucotrieno A4 por la ALOX5; la LTC4 sintetasa se sobreexpresa de manera importante en los eosinófilos y en los mastocitos de la mucosa respiratoria de los pacientes con intolerancia a la aspirina. Los leucotrienos están cuatro veces más elevados en comparación con los pacientes asmáticos. En los pacientes con EREA la inflamación eosinofílica crónica es comúnmente exagerada, la cual se ha relacionado con la sobreregulación de diferentes citocinas (IL-5, GMCSF, RANTES, EOTAXINA), el incremento de IL-5 es un factor responsable para la sobrevida de los eosinófilos (Figura 2). También se ha asociado un aumento en la producción de IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, MCP-3, CCL7, CCL5, así como la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales, tales como VCAM1, ICAM1, Selectina E por medio de la inhibición del NF-KB y IKB. Se ha reportado como disparadores infecciones virales crónicas, así como una alteración de TLR3 en algunos pacientes con EREA. La colonización de estafilococo se ha identificado en un 87% en pacientes con EREA, la incidencia de IgE específica contra enterotoxinas de estafilococo en tejido de poliposis nasosinusal es significativamente más alta que en mucosa normal. De hecho se ha correlacionado el incremento de IgE específica contra enterotoxinas del estafilococo con ECP e IL-5, lo cual indica que la respuesta local de IgE contra las enterotoxinas del estafilococo puede llevar a una activación eosinofílica en estos pacientes. Las enterotoxinas del estafilococo actúan como superantígenos lo cual induce activación de las células TH2 y liberación de múltiples citocinas, desarrollando una inflamación eosinofílica que juega un papel importante en el desarrollo de la gravedad del asma.
282
FIGURA 2. FISIOPATOLOGÍA DE LA EREA
La inhibición de la enzima ciclooxigenasa por acción de los AINE tiene como consecuencia, la reducción en la producción de prostaglandinas, las cuales funcionan como contra-regulador para la producción de leucotrienos por la vía de la lipooxigenasa. Estos leucotrienos participan en la inflamación eosinofílica nasal y bronquial, a su vez potenciado por una respuesta linfocitaria TH2.
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PRESENTACIÓN CLÍNICA La progresión clínica de la EREA se describe como síntomas persistentes posterior a una rinitis o una infección viral, la rinitis es perenne, progresiva y de difícil tratamiento; en promedio 5 años después se presenta poliposis nasosinusal, 3 años después se diagnostica Asma y la intolerancia a aspirina. La edad media de presentación es entre 29 y 34 años de edad como se muestra en la gráfica 1. Esta entidad se presenta más en el género femenino de 3.2 a 2.3 veces más que en el género masculino.
FIGURA 3.PRESENTACION CLÍNICA DE LA EREA CON RESPECTO A LA EDAD
Figura 3. Presentación clínica de la EREA con respecto a la edad. La edad de presentación de la EREA es entre 20 a 40 años de edad. Hay que tener en cuenta que se deben tener todas las manifestaciones clínicas para considerarse esta entidad, aunque se debe tomar en cuenta que la rinosinusitis y el asma se presentan de forma más temprana y se completa el cuadro hasta la tercera o cuarta década de la vida. RSC = Rinosinusitis crónica, PNS = Poliposis nasosinusal, IASA = Intolerancia a la Aspirina. La rinosinusitis con poliposis se presenta con cuadro de obstrucción nasal, dolor facial, descarga retro nasal y anosmia, se refieren 10 veces más eventos de cirugías endoscópicas en los pacientes con EREA que en los pacientes con poliposis nasosinusal. El asma en estos pacientes es grave, de difícil manejo, el 8% de los pacientes requieren intubación, el hasta el 50% requieren esteroide oral (dosis 7 a 10mg al día), cuentan con múltiples exacerbaciones, requieren dosis alta de esteroide inhalado y requieren paso 4 y 5 del GINA para su control. El FEV1 generalmente se encuentra disminuido. La Intolerancia a la Aspirina se presenta generalmente 5 a 10 minutos posterior a la ingesta presentando rinorrea, obstrucción nasal, tos, sibilancias, opresión torácica, disnea, pudiéndose considerar la presentación hasta dos horas posteriores.
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El 34 al 60% de los pacientes cuentan con atopia (pruebas cutáneas positivas) a diversos alérgenos perennes. Es importante mencionar que el paciente debe estar controlado antes de iniciar inmunoterapia si lo requiere. Es importante diferenciar entre pacientes con EREA, Asma inducida por aspirina (AIA) y Poliposis Nasosinusal (PNS) como se observa en la siguiente tabla.
TABLA 3. DIFERENCIA CLÍNICA ENTRE EREA, AIA (ASMA INDUCIDA POR ASPIRINA) Y PNS (POLIPOSIS NASOSINUSAL) EREA
AIA
PNS
Rinosinusitis crónica (>3/año)
+
-
+/-
Poliposis nasosinusal
+
-
+
Asma
+
+
-
Hipersensibilidad a la Aspirina
+
+
+/-
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la EREA es una conjunción de la historia clínica y diferentes estudios desde pruebas de función pulmonar, nasoendoscopía y/o tomografía así como pruebas de provocación con ASA. Dentro de la historia clínica el paciente presenta reacciones adversas precipitadas por aspirina, con historia repetida de estos cuadros. En los pacientes que cuentan con historia negativa de hipersensibilidad a aspirina se debe realizar prueba de provocación ya que el 15% de estos pacientes pueden presentar tal reacción, los pacientes de mayor riesgo son aquellos que cuentan con historia de rinosinusitis, poliposis nasosinusal y asma grave de difícil control. La rinoscopía anterior y la endoscopia nasal pueden mostrar pólipos (tejido traslucido, multilobulado, no friable) de manera bilateral en la mayoría de los casos. La tomografía de senos paranasales desde la punta de la nariz puede ser útil para demostrar existencia de pólipos etmoidales. La manifestación clínica más común de la poliposis nasosinusal es anosmia. La espirometría es un requisito indispensable en estos pacientes ya que cuentan con una asma grave, y puede ser una herramienta útil en el seguimiento del tratamiento. La prueba de provocación se considera estándar de oro para el diagnóstico de hipersensibilidad de la aspirina. Existen tres métodos (oral, nasal, intravenoso). GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network) confirma el reto oral como el estándar de oro y propone el reto nasal y bronquial como opciones diagnósticas. El reto nasal es una opción diagnóstica en pacientes con asma grave, en los que es imposible la realización de reto oral. La mayoría de los pacientes cuentan con asma grave, por lo que su realización es de mucha utilidad. (Figura 4)
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FIGURA 4. RETO CON LASA (LISIL ASPIRINA) El reto nasal se realiza de la siguiente manera:
RETO CON LASA (LISIL ASPIRINA) La dilución de L ASA (acetilsalicilato de lisina granulado 100mg) se realiza disolviendo un sobre en 3ml, tomando inicialmente 0.375 ml equivalente a 12.5ml, repitiendo la instilación hasta llegar a 100mg A continuación se muestra un ejemplo del reto con L ASA nasal, el cual inició con un flujo total nasal de 1170 y posterior a la administración de 75 mg de Lisin Aspirina disminuye el flujo a 559 con un descenso del 54%. Mostrando un aumento de síntomas clínicos con respecto a su estado basal (rinorrea, estornudos, prurito, obstrucción nasal, color facial, color y tamaño de los cornetes, color de la conjuntiva)
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FIGURA 5. RETO NASAL CON LASA POSITIVO
RETO NASAL CON LASA POSITIVO. Se muestra un reto nasal positivo con 75mg de LASA, se muestra un descenso del flujo nasal total del 54%. El flujo nasal total se obtiene sumando FSUMI (Flujo nasal sumatorio inspiratorio) y FSUME (flujo nasal sumatorio espiratorio), la sumatoria inicial a nivel basal es de 1170; a los 75mg es de 559; esto se puede observar en la gráfica superior derecha. A nivel respiratorio no existe caída del FEV1.
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TRATAMIENTO A continuación se dan las recomendaciones para el tratamiento del Asma, Rinosinusitis (RC) y Poliposis nasosinusal (PNS) FIGURA 6. TRATAMIENTO EREA
Tratamiento EREA. Con respecto al Asma, la RC (rinosinusitis crónica) y la PNS (poliposis nasosinusal) se debe considerar tratamiento según guías internacionales. En la intolerancia a la Aspirina se deberán suspender todos los AINE. En este tipo de pacientes el uso de antileucotrienos es de utilidad, ya que recordando estos pacientes cuentan con 4 veces más liberación de leucotrienos que los pacientes normales, no es el tratamiento inicial, sólo debe de ser considerado cuando el tratamiento convencional no otorgue beneficios. La desensibilización atenúa la inflamación de la vía aérea y cuenta con una mejoría clínica, pero se debe considerar en pacientes con deficiente control a pesar del tratamiento convencional o que requiera uso de administración de Aspirina o AINE de forma crónica.
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FIGURA 7. MECANISMO DE ACCIÓN PROPUESTO PARA LA DESENSIBILIZACIÓN DE ASA
Los beneficios de la desensibilización son los siguientes:
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Las indicaciones de la desensibilización son: • • • • •
Necesidad de dosis alta de corticosteroides sistémicos Poliposis recalcitrante Múltiples cirugías Falta de repuesta al tratamiento convencional Necesidad de uso de ASA (CV, dolor crónico, reumatológico)
Contraindicaciones de la desensibilización: • • • • • •
Embarazo Infección aguda Asma no controlada (FEV<70%, PEF<80%) Uso de Beta bloqueadores, Warfarina. Enfermedades renales, hepáticas o cardiovasculares ERGE, gastritis, úlceras orales, mastocitosis
Requisitos básicos antes de la desensibilización: • • • • • •
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Documentar estabilidad vía aérea VEF1 > 60-70% del predicho ( > 1.5 lt) VEF1 < 10% variabilidad. 10 mg Montelukast VO cada 24 hrs 7 días antes. Control adecuado de la enfermedad pulmonar subyacente con CI/LABA. Si hay evidencia de VEF1 bajo o inestable iniciar esteroide sistémico. No uso de antihistamínicos desde 48 horas antes del reto.
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ALERGIA A LÁTEX Dra. Socorro Orozco Martínez Dra. María de la Luz H. García Cruz Dra. María de los Ángeles Juan Pineda Dr. David A. Mendoza Hernández
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INTRODUCCIÓN Alergia al látex se ha reportado en varios países de todo el mundo, siendo un problema médico importante, a pesar de que en la actualidad se producen guantes sin talco y libres de látex la prevalencia de la alergia a látex se ha incrementado en forma muy significativa en los últimos años; por lo cual sigue siendo un problema de salud sobre todo en los países menos industrializados.(1, 2) El caucho se utiliza en la fabricación de más de 40.000 artículos diferentes; desde dispositivos médicos hasta productos industriales. Un incremento en el número de reacciones alérgicas al látex es paralelo al incremento del uso anual de guantes de látex (1995 con 2 billones a 1999 22 billones) lo cual llega a ser un problema de salud ambiental.(3) La alergia al látex es una condición bien definida; con criterios diagnósticos, tratamiento racional y estrategias de prevención bien establecidas. (4,5)
DEFINICIÓN La alergia a látex es una reacción de hipersensibilidad a los productos del mismo; predominantemente una reacción de hipersensibilidad tipo I.(6) Sin embargo en algunas ocasiones puede presentarse reacciones de hipersensibilidad tipo IV.(7) Estas reacciones pueden causar manifestaciones locales leves; como habones e irritación, manifestaciones sistémicas; que afectan principalmente el aparato respiratorio (asma y/o rinitis alérgica); sin embargo algunos individuos pueden presentar una reacción tan grave como choque anafiláctico que puede conducir a la muerte.(8) El diagnóstico de la alergia al látex se basa en la identificación de los individuos con síntomas consistentes con las reacciones mediadas por IgE a látex ante el contacto con cualquier objeto hecho de látex y la presencia de IgE específia a látex. El diagnóstico de la alergia al látex no se hará sobre la base de cualquiera de estos criterios por sí solos. (9)
EPIDEMIOLOGÍA La prevalencia de alergia a látex en la población general no se ha estudiado sistemáticamente, pero parece ser inferior al 1%. Mavale y cols refieren una prevalencia de alergia al látex en niños de 1.3%.(10) En 1996 en el 6.4% de donadores voluntarios de sangre se encontraron anticuerpos IgE específicos para látex.(11) En un estudio en los Ángeles de casi 2000 donadores, se demostró que la prevalencia de IgE específica al látex por técnica de ELISA AlaSTAT corroborada por 3 laboratorios diferentes fue de 5.4% a 7.6%;(12) Sin embargo, la prevalencia de alergia a látex es más alta en población de alto riesgo; dichos grupos se encuentran bien identificados, siendo el más importante los trabajadores al servicio de la salud que se desempeñan en áreas donde están más expuestos a dichos productos; otros grupos afectados son: los trabajadores de fábricas de hule y los pacientes pediátricos que requieren varias cirugías durante los primeros años de vida debido a enfermedades congénitas como: espina bífida, malformaciones genitourinarias, ortopédicas, gastrointestinales y neuroquirúrgicas (derivación ventrículo-peritoneal) entre otras; es importante mencionar que actualmente las amas de casa, los trabajadores en laboratorios y los individuos atópicos también son identificados como grupos de riesgo. (13) La atopia está fuertemente asociada a la sensibilización a látex y/o a síntomas alérgicos.(14) Liebke y cols refieren que la prevalencia de sensibilización a látex en niños atópicos es de 20.8%;(9) Buckland y cols refieren que la prevalencia de alergia al látex en pacientes con rinitis es alta.(15) Bernandini y cols demostraron que los factores de riesgo más significativos en pacientes con espina bífida, síntomas a látex y sensibilización al mismo son: la presencia de IgE específica >3.5 KU/L, pruebas cutáneas positivas para látex, IgE total elevada y uno o más prick + prick y/o RAST/CAP positivos a alimentos frescos.(16)
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Garabrant y cols realizaron un meta-análisis en el que encontraron 48 estudios epidemiológicos de sensibilización al látex con hipersensibilidad tipo1; se encontraron dos estudios de cohorte que estimaron la incidencia de látex por pruebas cutáneas entre 1 a 2.5% por año. La prevalencia de sensibilización en trabajadores de la salud varia entre 0-30%.(14) En un estudio donde participaron 1351 trabajadores de la salud la prevalencia fue de 12.1%, con prueba cutánea positiva (prueba de Bencard). La frecuencia de la reactividad de la prueba cutánea se relaciona con el grado de uso de guantes quirúrgicos de látex por trabajador.(17) Los estudios muestran que los trabajadores al inicio de su formación, antes de cualquier exposición significativa a los alérgenos de látex, tienen la misma probabilidad de alergia al látex que la población general con una prevalencia del 0,7% de reactividad cutánea a látex,(18) sin embargo a través del tiempo incrementa, como lo muestra un estudio realizado en los estudiantes de odontología en Ontario, Tarlo y cols no encontraron pruebas cutáneas positivas a látex en los estudiantes de primero o segundo año de la carrera; sin embargo, entre los estudiantes de tercer año la prevalencia fue del 6%; y para los de cuarto año incrementó a 10%.(19) Así también en los hospitales los departamentos con mayores tasas de uso de guantes quirúrgicos tuvieron mayor prevalencia de reactividad de la prueba cutánea. (20) Cremer y cols estudiaron la sensibilización (por ImmunoCAP superior a 0,35 KU/l) y presencia de síntomas alérgicos a látex en población de alto riesgo (espina bífida, malformaciones urogenitales, atresia esofágica) reportando una sensibilización del 48% en pacientes con espina bífida y 17% en los que presentaban malformaciones genitourinarias; comparado con un 4% de sensibilización en pacientes no atópicos sin factores de riesgo; así mismo se reportó presencia de síntomas alérgicos en 18% de los pacientes con espina bífida y 8% en asociación a malformaciones urogenitales, identificándose una prevalencia menor en los pacientes únicamente sometidos a procedimientos anestésicos en repetidas ocasiones.(21) Mertes y cols estudiaron las reacciones ocurridas durante procedimientos anestésicos en un periodo de 1 año y encontraron que el 16.7% de las reacciones se debían a alergia al látex; además de que dicho grupo contaba con antecedente de atopia, asma o alergia alimentaria. (22) TABLA 1 FACTORES DE RIESGO Mayor número de intervenciones quirúrgicas • Espina bífida • Malformaciones genito-urinarias Anafilaxia perioperatoria Exposición a látex en el personal de salud Trabajadores de Caucho Atopia Pacientes con reacciones a frutas • Plátano • Kiwi • Aguacate • Frutos Secos (Nuez, castaña) Modificado de Cabañes N, Igea JM, de la Hoz B, Agustín P, Blanco C, Domínguez J, et al. Látex allergy: Position Paper. J Investig Allergol Clin Immunol [Internet]. 2012;22(5):313–30.
Varios estudios sugieren que el factor más importante en la sensibilización al látex es el grado de exposición. (24) En los estudios bien controlados 3 grupos de investigadores encontraron que el número de intervenciones quirúrgicas fue el factor dominante en el desarrollo de la alergia al látex entre los niños con espina bífida; por el contrario no parecía haber ningún aumento del riesgo de alergia al látex asociada a la edad o género. (5)(25)(26)
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ETIOLOGÍA El látex o hule natural es el citoplasma de las células laticíferas del árbol Hevea Brasiliensis (también llamado Seringa o árbol de Para) que contienen en un 40% la molécula de isopreno; este compuesto se utiliza en la manufactura de más de 15,000 productos ya que tiene características de barrera contra microorganismos patógenos y alta flexibilidad, manteniendo la sensibilidad; por lo que es utilizado en fabricación de guantes, preservativos, material quirúrgico y un número muy importante de productos de uso doméstico. (27, 28) Hevea Brasiliensis es un árbol originario de la región amazónica que pertenece al orden Euphorpiales, crece en regiones tropicales a una temperatura optima entre 20-28°C a una altura máxima 600 m sobre nivel del mar. El látex se encuentra localizado justo por debajo de la corteza del árbol y sirve para la defensa contra predadores. Hay más de 7,500 especies de árboles con secreción lechosa, de los cuales el Hevea Brasiliensis produce el 99% del látex comercialmente disponible. (29) El látex del árbol del hule es una fuente muy importante de alérgenos, los cuales son proteínas y/o glicoproteínas hidrosolubles. Existen más de 200 proteínas distintas que constituyen alrededor del 1% de dicho material, de las cuales 16 con masas moleculares de 4.6kDa a 57kDa, que se han reconocido como las que provocan las respuestas alérgicas, éstas tienen designadas una nomenclatura oficial por el Subcomité de nomenclatura de alérgenos. (http://www.allergen.org)(30) Los principales alérgenos del hule son los que se han denominado como Hev b1 a Hev 11. El primer alérgeno de látex en identificarse fue el factor de elongación (Hev b1) se trata de un péptido de 14.6 kDa es fuertemente hidrofóbico y está íntimamente asociado a las partículas de caucho, para pacientes multioperados el factor de elongación es claramente el alérgeno más relevante, se trata de una proteína hidrofóbica con regiones C-terminal (residuos 121-137 y la comprendida entre el residuo 31 y 64); las cuales consideran las regiones más alérgicas de la molécula; así mismo presenta dominios de homología con la papaína especialmente en el epitopo 31-64. (3) Hev b2 es un alérgeno importante pero no mayoritario; el porcentaje de pacientes que presentan anticuerpos IgE reactivos a esta molécula oscila entre 20-61%. Presenta homología estructural con otras B-1-3 gluconasas; es sabido que los extractos de polen y los alimentos de origen vegetal también tienen B-1-3 gluconasas que son reconocidos por IgE y que por lo tanto podría considerarse como panalergeno.(3) Hev b3 está estrechamente ligado a particulas de caucho de pequeño tamaño (menor de 70nm); es reconocida por el 80% de los pacientes alérgicos con espina bífida presentando un perfil clínico prácticamente coincidente con Hev b1; el análisis de partes de la estructura primaria permitió establecer una elevada homología con Hev b1 que explicaba la reactividad cruzada entre ambas moléculas.(3) Hev b4 cuenta con un peso molecular de 100 a 110 kDa (3). Hev b5 es un polipéptido de 151 aminoácidos; presenta homología cercana al 40% con proteínas de kiwi y papa, pero este hecho no parece determinar reactividad cruzada directa.(3) Hev b6 que consiste en un conjunto alérgico formado por la proteína proheveína (Hev b6.01) y sus fragmentos derivados: dominio heveína (Hev b6.02) y dominio C (Hev b 6.03) es sin duda el más complejo y probablemente el más relevante desde el punto de vista clínico. Las quitinasas clase 1 presente en frutas y alimentos vegetales tienen un dominio N-terminal tipo heveína; la elevada homología estructural entre los dominios heveína de la proheveína y de las quitinasas clase I determina la existencia de reactividad cruzada entre látex y frutas, lo cual explica el denominado síndrome de látex-frutas. Existen varios tipos de proteínas vegetales implicadas también en mecanismos de defensas de las plantas, presentan dominios o regiones con secuencia de aminoácidos homóloga a la de la heveína; entre ellos cabe destacar algunas lecitinas de cereales como aglutinina de germen de trigo, las lectinas de Sambucus nigra y de ortiga, las proheveínas de nabo y tabaco, los péptidos antimicrobianos de amaranhtus caudatus y pharbitis nl.(31) Hev b7 Proteína citoplasmática de un peso molecular de 42.9 kDa.(3) Hev b8 pertenece a la familia de las profilinas, que son proteínas estructurales de los tejidos vegetales y que han sido asociadas como alérgenos en diversas especies.(3) Hev b9 se encuentra en concentración mínima, por lo que tiene relevancia clínica prácticamente nula; sin embargo el interés por este alérgeno radica en su homología con enolasas de hongos como la de Cladosporium que ha sido caracterizada como un alérgeno en esta especie; sin demostrarse reactividad cruzada.(3) Hev b10 presenta similitud estructural con Aspergillus sp. y puede por tanto ser otra molécula que explique reactividades cruzadas entre hongos y látex, su relevancia clínica es baja.(3) Hev b11 Quitinasa clase I de látex. (31)
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TABLA 2. ALÉRGENOS DEL LÁTEX
PROTEÍNA
NOMBRE
PM
FUNCIÓN
LOCALIZACIÓN
He b1
Factor de elongación
14.6
Biosíntesis de la molécula de Partículas caucho poliisopreno
Hev b2
1-3 gloconasa
35.1
Proteína de defensa B 1-3 gluconasa
Hev b3
Homólogo factor elongación
23-27
Homólogo a Hev Partículas de caucho de b1 síntesis del pequeño tamaño polímero
Hev b4
Componente de microhelice
50-57
Proteína estructural
Hev b5
Proteína ácida
16
Hev b6
Proteína de 2 0 / defensa Preheveína/heveína 4.7 coagulación
Hev b7
Patatina
42.9
Hev b8
Profilina
Hev b9
REACTIVIDAD CRUZADA
Lutoides
Lutoides Citoplasma
Kiwi
Lutoides
Trigo, nabo, tabaco, sambucus nigra, patata, uva, papaya, mango, tomate, chirimoya. Maracuyá
Citoplasma
Patata
Proteína de 10.2citoesqueleto liga 15.7 actina
Citoplasma
Pólenes (bet v2)
Enolasa
51
Enolasa
Citoplasma
Hev b10
Superóxido dimustasa
25.8
Superóxido dismutasa
Citoplasma
Hev b11
Quitinasa clase 1
Quitinasa
mitocondria
Proteína de defensa esterase
Aguacate, castaña, plátano, ficus benjamina.
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Hev b5, Hev b6 y Hev b7 son alérgenos reconocidos por IgE y responsables de sensibilización en la mayoría de los casos de los trabajadores de la salud (93%), Hev b1 y Hev b3 son los alérgenos mayores en pacientes con anormalidades congénitas como espina bífida.(24) Hev b7 ha adquirido recientemente importancia no sólo en pacientes alérgicos al látex (45%), sino también en pacientes con espina bífida (39.5%).(3) La clase 1 de endoquitinasa de PR3 de la familia, que contiene un heveína N terminal fue identificado como un alérgeno mayor de reacción cruzada de látex con dátil de la india. (32, 33) Yagami y cols demostraron que existe una sensibilidad IgE específica de látex vs Hev b1,3,5 y 6 del 100%, pero una especificidad del 14.2%. La concentración de proteína en los guantes de látex era de 95 microgramos con respecto a Hev b 6.02. Existen otros aditivos de látex que causan sensibilización tal como los aceleradores de la vulcanización, antioxidantes, reforzadores y relleno por mencionar algunos. (34) TABLA 3. RELEVANCIA CLÍNICA ALÉRGENOS
PROPIEDADES
Hev b 1 y 3
Alérgenos principales en espina bífida
Hev b 5 y 6
Alérgenos principales en trabajadores del sector salud
Hev b 2,4,7 y 13
Alérgenos secundarios relacionados en los trabajadores del sector salud
Hev b 6.02 y 7
Reactividad cruzada con frutas
Hev b 8, 11 y 12
Panalérgenos con reactividad cruzada desconocida con frutas
Modificado de Cabañes N, Igea JM, de la Hoz B, Agustín P, Blanco C, Domínguez J, et al. Látex allergy: Position Paper. J Investig Allergol Clin Immunol [Internet]. 2012;22(5):313–30.
FISIOPATOLOGÍA La alergia o hipersensibilidad es el desarrollo de una respuesta inmune inapropiada desencadenada por una sustancia comúnmente inocua llamada alérgeno; esta respuesta de hipersensibilidad causa daño a los tejidos y puede terminar en choque anafiláctico. Sobre la base del mecanismo que causa el daño al hospedero, la hipersensibilidad se divide en cuatro tipos: la de tipo I que es mediada por la inmunoglobulina de tipo E (IgE) e induce la activación de mastocitos. La hipersensibilidad de tipo II y la de tipo III son mediadas por las IgG y activan la cascada del complemento, finalmente la hipersensibilidad de tipo IV que es mediada por células T citotóxicas. (35) Los alérgenos pueden ser proteínas de fuentes muy diversas: plantas, insectos, animales o látex. Cuando un alérgeno entra al organismo y éste es reconocido por la IgE, se desencadena una reacción de hipersensibilidad de tipo I; dicha respuesta deja sensibilizadas a la mucosa y a la piel con predisposición a reaccionar con el alérgeno nuevamente. (36) En aquellas personas que tienen una predisposición genética para alergia y que están en constante contacto con látex ocasiona la producción de inmunoglobulina de tipo E (IgE), o anticuerpo de la alergia y que genera el mecanismo de inflamación aguda común en estos padecimientos. Vale la pena mencionar que las proteínas del hule presentan características similares a otras presentes en frutos, venenos de insectos que presentan similitudes químicas con las proteínas del látex por lo que una persona sensibilizada al látex puede reaccionar a las proteínas similares presentes en frutas o venenos de insectos y manifestar los síntomas de alergia por
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reactividad cruzada o síndrome látex fruta.(37) En la alergia al látex se encuentra una reacción tipo I y IV(6). La reacción por hipersensibilidad tipo I mediada por IgE es la reacción severa más común, se requiere sensibilización y la producción de anticuerpos IgE. En la primera exposición, los pacientes son sensibilizados y produce IgE específica para Hev b, el cual actúa como antígeno activando CD4+, Th2 e induce células B para producir IgE Hev b específicas, la re-exposición de proteínas Hev b provocan degranulación de las células cebadas y basófilos. Los mediadores preformados como la histamina, proteasas, triptasas, así como metabolitos del ácido araquidónico son liberados, dando una reacción de urticaria local o reacción anafiláctica. (24) La sensibilización a las proteínas del látex es por vía cutánea ante el contacto del látex o por vía aérea cuando estas proteínas son transportadas como un aeroalérgeno. Las proteínas de látex son absorbidas lentamente cuando la exposición es aérea, los guantes pueden liberar partículas aéreas con proteínas de látex y los síntomas usualmente se desarrollan aproximadamente entre 5 a 30 minutos. La exposición ocupacional al látex está fuertemente correlacionada con asma alérgica. Bau y cols demostraron que los niveles de aeroalérgenos para la presencia de síntomas respiratorios tenía que ser más de 0.6ng/m3. Las reacciones ocurren en un período corto después de la exposición e incluyen vasodilatación, broncoespasmo severo y un aumento de permeabilidad con edema y colapso cardiovascular. (38) Laxenaire y col demostraron que la anafilaxia durante la anestesia el 73.6% presentaba síntomas cardiovasculares, 69.6% cutáneos y 44.2% broncoespasmo.(22) Las reacciones moderadas como urticaria y angioedema puede provocar broncoespasmo de fácil control e hipotensión.(26) Swanson y cols estudiaron la concentración, variabilidad, así como el diámetro aerodinámico de los aeroalérgenos del látex en un centro médico (clínica Mayo); para ello tomaron muestras ambientales en distintas áreas hospitalarias utilizando medidores ambientales de área (Air Sentinel) y bombas personales. La concentración del aeroalérgeno del látex en 11 áreas hospitalarias donde utilizaban guantes de látex empolvados con mucha frecuencia variaba entre 8 a 974 ng/m3 y en áreas donde apenas se utilizaba variaba entre 0.3 y 1.8 ng/m3.(39) Rihs y cols demostraron que el HLA DQB1*0302(DQ8) y los haplotipos DQB1*0302(DQ8)-DRB1*04(DR4) o ambos son significativamente asociados con IgE específica contra heveína en la respuesta inmune en trabajores de la salud asociada a alergia al látex. (40) Los síntomas y manifestaciones clínicas y anatomo-patológicas que se presentan en las enfermedades alérgicas son en dos fases: fase inmediata con reacción vascular y del músculo liso y fase retardada con inflamación crónica. Los cambios vasculares iniciales se manifiestan por habones y eritema tras la inyección intradérmica de un alérgeno; la vasodilatación local se manifiesta con enrojecimiento, la extravasación de plasma con habón y vasodilatación en bordes con eritema. La reacción inmediata se presenta en 5 a 10 minutos y desaparece en una hora. Esta respuesta depende de IgE y los mastocitos sensibilizados; donde el mediador principal es histamina, la cual se une a receptores en células endoteliales, produciendo prostaglandina I2 (PGI 2), óxido nítrico (NO) y factor activador de plaquetas (PAF).(35)
CUADRO CLÍNICO En general las manifestaciones clínicas se deben a la exposición por vía cutánea, mucosa o parenteral, a un producto de caucho natural, cuyos antígenos a su vez pueden transferirse por contacto directo o por vía aérea, siendo frecuentemente difícil distinguir la contribución relativa a los síntomas de uno u otra. Los síntomas o signos que suelen presentar los pacientes alérgicos al contacto con látex pueden ser generalizados o localizados, consistiendo en cualquier combinación de urticaria local, regional o generalizada, angioedema, rinitis, conjuntivitis, asma y/o choque anafiláctico. En un paciente los síntomas pueden progresar gradualmente con los sucesivos contactos desde urticaria leve hasta anafilaxia grave. (6) La piel es el órgano implicado con más frecuencia en las reacciones alérgicas al látex. La urticaria local o regional es en ocasiones la única manifestación clínica de alergia al látex.(41) La dermatitis por contacto irritativa es la manifestación cutánea más frecuente asociada al látex, no es mediada por mecanismos inmunológicos.(42) La
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atopia constituye un importante factor de riesgo para desarrollar dermatitis irritativa, hay que tener en cuenta que la hipersensibilidad natural de los individuos atópicos incrementa la reactividad frente a los irritantes y eso a su vez puede aumentar el riesgo de sensibilizaciones debido a la perdida de la eficacia de la barrera dérmica. (43, 44)
La dermatitis por contacto se caracteriza por lesiones eccematosas que aparecen en personas previamente sensibilizadas entre 12 y 48 horas posteriores al contacto y que desaparecen tras suspender su uso.(45) Existe una hipersensibilidad tipo IV frente a sustancias de bajo peso molecular (menor 1000Da) que actúan como haptenos al unirse a proteínas autólogas requiriendo una exposición repetida a lo largo de semanas o meses para sensibilizarse.(46) Diversos productos producen dermatits por contacto y están involucrados en el proceso de la fabricación del caucho, se incluyen aceleradores y antioxidantes como los derivados de tiuram, carbamatos, rioureas, fenoles y aminas. Los más frecuentes son derivados de tiuram seguidos de carbamatos. (47) Urticaria de Contacto: La urticaria local o regional es a menudo la única manifestación clínica de la alergia al látex y su presencia se correlaciona estrechamente con esta alergia, especialmente en individuos atópicos. Numerosos estudios coinciden en señalar que la urticaria de contacto por objetos de látex suele preceder a las manifestaciones sistémicas de alergia al látex, especialmente en pacientes atópicos. (48) Rinitis y Asma: Actualmente el látex es conocido como un potente aeroalérgeno que causa una importante morbilidad entre los sujetos profesionalmente expuestos. Existe suficiente evidencia que indican que la prevalencia de sensibilización al látex aumenta con la exposición en el trabajo y que el asma profesional asociado a la alergia de látex es debido en la mayoría de los casos al uso continuado de guantes. (15, 49) La rinitis y asma pueden formar parte de una reacción sistémica anafiláctica inducida por látex o bien ocurrir como resultado de la inhalación del alérgeno. Se ha demostrado que la concentración de aeroalérgeno de látex en zonas hospitalarias quirúrgicas varia entre 5 y 616 ng/m3,(17) mientras que otras zonas hospitalarias en las que no se utilizan guantes con tanta frecuencia oscila entre 0.3 y 1.8ng/ml,(39) asimismo se ha propuesto que la concentración ambiental por encima de la cual los pacientes sensibilizados presentan síntomas es de 0.6ng/ ml. (38, 23) La Academia y el Colegio Americano de Alergia, Asma e Inmunologia han propuesto utilizar guantes con bajo poder alergénico y en situaciones indicadas según los estándares universales de precaución con objeto de reducir los niveles ambientales de látex y disminuir el riesgo de reacciones agudas y asma profesional por látex.(49) Por el momento existen pocos datos sobre la historia natural del asma ocupacional por látex.(50) Los efectos a largo plazo tras disminuir o cesar la exposición al látex en pacientes con asma causada por látex son desconocidos. Brugnami y cols estudiaron a 6 enfermeras alérgicas al látex, 4 de ellas con asma confirmada por prueba de provocación, a las que efectuaron un seguimiento durante un período de 7 meses a 7 años. Tres de las pacientes contibuaban con síntomas de asma entre 2 y 7 años después de haber cesado la exposición al látex por cambio de puesto de trabajo.(51) Diversos autores han descrito una evolución favorable al cesar la exposición tras un cambio de puesto laboral o al usar guantes sin látex. (23) Manifestaciones sistémicas clínicas como el angioedema, urticaria generalizada o el choque anafiláctico debido a alergia al látex pueden ocurrir en diversas circunstancias si bien en la mayoría de las ocasiones se trata de reacción preoperatorios. Las reacciones caracterizadas por exposición cutánea a los alérgenos de látex son generalmente más severas que la causada por exposición a mucosas o inhalatoria; puede manifestarse como rinoconjuntivitis, asma y anafilaxia; llegando en ocasiones a la muerte.(7) Es de suma importancia considerar que es una causa importante de reacciones anafilácticas intraoperatorias, durante exploración física ginecológica, manipulaciones dentales o pruebas radiológicas con catéteres de látex que pueden llegar a ser mortales. Las manifestaciones pueden variar según el paciente, el grado de sensibilidad y el grado de exposición. (52)
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El síndrome látex-fruta puede manifestarse como alergia alimentaria por reactividad cruzada con frutas; siendo las más frecuentes las siguientes: aguacate, castaña, kiwi, plátano, papaya, higo y nuez variando las manifestaciones desde síndrome oral hasta anafilaxia sistémica.(53, 54) Se encontró que los pacientes alérgicos a diversas frutas cuentan con un 11% de riesgo de reacción al látex y los pacientes con alergia al látex tienen un 35% de riesgo de reacción a frutas.(37) El responsable del síndrome de látex-frutas es el Hev b6 o proheveína que comparte homología con quitinasas tipo I, proteínas contenidas en el aguacate, castaña, plátano, chirimoya, papaya, judías verdes y otros vegetales.(55) Las quitinasas se inactivan con el calor por lo que es importante que consideremos que estos alimentos se pueden llegar a tolerar cocinados. La proteína ácida del kiwi cuenta con reactividad cruzada con el Hev b5. (56)
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de alergia al látex se basa en identificar a un paciente de alto riesgo y dirigir el interrogatorio sobre la historia de reacción asociada a exposición al látex. Una reacción alérgica de una causa aún no conocida debe ser discutida y evaluada. Los métodos diagnósticos están dirigidos a identificar la presencia de IgE específica a alérgenos de látex mediante la aplicación en el paciente de pruebas cutáneas donde el principio básico de este estudio es el introducir una pequeña cantidad de un extracto alergénico bien estandarizado dentro de la epidermis. En este sitio si existen moléculas de IgE alérgeno específica en la superficie de los mastocitos cutáneos, el antígeno se unirá a más de una molécula de IgE llevando a cabo una unión cruzada, causando una señal de activación por medio del receptor de alta afinidad donde finalmente se llevará a cabo la degranulación de esta célula con la liberación de mediadores inflamatorios. (57) Se considera historia sugestiva de alergia al látex cualquier reacción inmediata compatible con alergia tipo I en relación con la exposición a productos de látex (guantes, preservativos, globos, etc.). Son de gran relevancia los antecedentes de reacciones adversas inmediatas en relación con la ingestión de determinados alimentos como plátano, castañas, aguacate, kiwi, papaya, nuez, papa y jitomate. Una historia ocupacional de exposición al látex debe incluir duración de la exposición y síntomas relacionados con el trabajo (cutáneos, síntomas respiratorios altos y bajos).(3) Baut y cols realizaron un estudio en un grupo de trabajadores sanitarios con sospecha de asma ocupacional por látex e investigaron la fiabilidad de un cuestionario estandarizado combinado con la entrevista por un médico especialista; encontraron que la historia clínica tenía una sensibilidad del 92%, especificidad del 32%, valor predictivo positivo del 24% y valor predictivo negativo del 94%, comparado con la provocación bronquial específica con guantes de látex.(58) Existen varios factores que pueden afectar la interpretación de la historia en el caso de asma por látex, como la variabilidad de la intensidad de la exposición, las fuentes de exposición indirecta, la presencia de otros alérgenos o irritantes en el medio sanitario, entre otros. De hecho, en el estudio de Vandenplas y cols sólo el 39% de los pacientes con asma ocupacional por látex identificaron a los guantes de látex como los causantes de su sintomatología.(59) La prueba cutánea prick es el método diagnóstico rápido, relativamente seguro y que ofrece sensibilidad y especificidad cercanas al 100%. Para la realización de las pruebas cutáneas se puede utilizar extracto total de guantes de látex por el método de Bradford(60) o prueba cutánea con proteínas purificadas de látex. La prueba cutánea se deberá realizar de 4 a 6 semanas después de un episodio de anafilaxia debido a la depleción de los mediadores de las células cebadas, estas pruebas se deben realizar por médicos calificados que tengan los instrumentos necesarios para revertir algún efecto indeseable. (26) Las pruebas in vitro la FDA ha aprobado tres diferentes pruebas serológicas que usan la técnica de RAST e incluye Pharmacia ImmunoCAP, HY TEC EIA y ALaSTAT. El RAST es altamente específico, pero la sensibilidad es baja. La ImmunoCAP y ALaSTAT cuentan con una especificidad de 80-87% y sensibilidad de 50-90%. La
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tasa de falsos negativos es frecuente (25%), por lo que hay que interpretarlo con precaución ante una historia positiva de sensibilización a látex. (26) Recientemente se usa por inmunoensayo los alérgenos mayores de Hevea Brasiliensis tal como Hev b1, Heb b3, Hev b5 y Hev b6.02, los resultados iniciales de estas pruebas indican una buena correlación con IgE. La concentración de corte es 0.15mcg/g.
TABLA 4 DETERMINACIÓN DE IGE ESPECÍFICA POR IMMUNOCAP Hev b 1, 3, 5 Hev b 6.01 y 6.02 Hev b 8, 9 y 11 Modificado de Cabañes N, Igea JM, de la Hoz B, Agustín P, Blanco C, Domínguez J, et al. Latex allergy: Position Paper. J Investig Allergol Clin Immunol [Internet]. 2012;22(5):313–30.
La prueba de provocación específica con látex es en teoría la prueba definitiva para el diagnóstico pero no está exenta de riego y no existe un método estandarizado de provocación con látex aceptado internacionalmente. La provocación de látex está indicada en caso de discordancia entre la historia clínica y los métodos complementarios (prick e IgE) o si se observa una prueba cutánea positiva en un paciente aparentemente asintomático.(61) La provocación bronquial específica es necesaria en ciertos casos para confirmar el diagnóstico de asma por látex, aunque existe el riesgo de que aparezcan reacciones de broncoespasmo grave o anafilaxia durante la misma. Este riesgo puede deberse en parte a la dificultad en realizar un incremento progresivo de la dosis de alérgeno y de comenzar con concentraciones bajas, por lo que debe realizarse siempre en condiciones controladas y por personal experto. Se administran concentraciones progresivamente crecientes entre 0.0150 y 2.5 mg/ml, inhalando el paciente volumen corriente durante 2 minutos.(62) La concentración inicial se determinó en cada paciente por titulación a punto final (3mm) en prick. Turjanmaa y cols han descrito que una prueba de provocación consistente en ponerse un guante de látex sobre la mano humedecida durante 15 minutos, mostraron un resultado positivo en 12 de 13 casos y en el paciente restante, el cual había evitado los guantes durante los cuatro años previos, fue también positivo tras cuatro horas de tener el guante puesto. Ninguno de los 13 pacientes reaccionaron con un guante de vinilo y las provocaciones fueron negativos en los controles efectuados. (3)
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FIGURA 1: ALGORITMO DIAGNÓSTICO EN ALERGIA A LÁTEX
Modificado de Cabañes N, Igea JM, de la Hoz B, Agustín P, Blanco C, Domínguez J, et al. Latex allergy: Position Paper. J Investig Allergol Clin Immunol [Internet]. 2012;22(5):313–30.
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FIGURA 2. ALGORITMO DIAGNÓSTICO EN SÍNDROME LÁTEX-FRUTAS
Modificado de Cabañes N, Igea JM, de la Hoz B, Agustín P, Blanco C, Domínguez J, et al. Latex allergy: Position Paper. J Investig Allergol Clin Immunol [Internet]. 2012;22(5):313–30
TRATAMIENTO En relación a tratamiento debe retirarse de la exposición a látex. Deben utilizarse productos libres de látex en personas que presentan reacciones ante contacto con látex así como con las ingesta de frutas que se relacionan con esta alergia. Aquellos trabajadores que permanecerán en áreas con exposición alta deberán de tener protección o evitar el contacto. Los guantes de látex deben ser sustituidos por guantes libres de látex. Se deberá tratar la anafilaxia, rinitis, asma, conjuntivitis, dermatitis así como la urticaria de forma convencional. (49)
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TABLA 5. RECOMENDACIONES PARA EL PACIENTE
RECOMENDACIONES PARA EL PACIENTE 1.- EVITAR Ámbito doméstico:
Ámbito Hospitalario:
•
Globos
•
•
Biberones (Chupones de goma)
Guantes de exploración y quirúrgicos
•
Mascarillas, puntas nasales para administración de gases
•
Sistemas de infusión de sueros y medicación intravenosas
•
Esfingomanómetros
•
Sondas (urinarias y nasogástricas)Drenajes
•
Material adhesivo
•
Vendas y otros materiales elásticos
•
Materiales odontológicos
•
Máscaras
•
Guantes de limpieza
•
Cintas elásticas
•
Mangueras
•
Elásticos de ropa
•
Googles y aletas para natación
•
Gomas de borrar
•
Juguetes
Adolescentes: • Condones y diafragmas de látex
2.- NUNCA UTILIZAR •
Mascarillas de ambú negras
•
Sistemas de infusión venosa con goma color marrón
•
Tubos guedel negros
•
Tubos endotraqueales rojos o marrones
•
Sonda Floley, sondas nasogástricas, rectales o urinarias rojas, marrón o negras
3.- DEBE USARSE •
Materiales plásticos, silicona o goma sintética
•
Chupones de silicón
•
Guantes de vinilo o propileno
•
Gogles de natación de silicona
•
Juguetes de plástico
•
Condones de poliuretano
La prevención es la parte fundamental del tratamiento. La estrategia radica en saber que podemos hacer para que los individuos de alto riesgo no se sensibilicen al látex, algunas de las recomendaciones para disminuir esta alergia incluyen que en niños que requieran varias cirugías por patologías de nacimientos debe evitarse el contacto con látex. (63)
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TABLA 6. RECOMENDACIONES EN CASO DE INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA 1. Quirófano libre de látex 2. Protocolo de actuación para evitar exposición al látex. a. Material inventariado libre de látex (idealmente para cada quirófano) b. Almacén central de material inventariado libre de látex (certificación e identificación exacta) c. Líneas intravenosas libres de látex d. Utilizar anestésicos con baja capacidad histamino liberadora i. Etomidato, ketamina, halogenados, fentanilo, alfentanilo, benzodiacepinas, lidocaína, buprenorfina, droperidol, vecuronio, pancuronio. e. Pre medicación. i. Disminuir la gravedad de las reacciones intra operatorias ii. Utilizar antihistamínicos y esteroides 72hrs antes del procedimiento quirúrgico 1. Mealeato de Clorferinamina 0.35mgkgdia c/4-6hrs 2. Ranitidina 2 a 4mgkgdia 3. Metilprednisolona 1mgkgdo c/8hrs (60mg máx por dosis)
Modificado de Navarrete M. A., Salas A. Palacios L., Marín J.F. Quiralte J. FJF. Alergia al látex. Farm Hosp. 2006;30:177–86.
TABLA 6. RECOMENDACIONES EN CASO DE EXPLORACIÓN MÉDICA EN CONSULTA EXTERNA, HOSPITALIZACIÓN Y SERVICIOS DE URGENCIAS Material para guantes:
POLICLOROPRENO
DUROPRENO®, DERMOPRENO®, BIOGEL NEO TECH®, NEOLON®
POLI ISOPRENO
ESTEEM®
ESTIRENO BUTADIENO
ELASTYREN®
ESTIRENO ETILENO BUTILENO
TACTYLON®
NITRILO
FLEXAM NITRILE®, PURPLE NITRILE®
VINILO
TRIFLEX SINTÉTICO®, SENSIOARE®
POLIETILENO
ETHIPARAT®
Sistema de infusión venosa doble conexión en Y sin látex. Sonda Nasogástrica LEVIN® (transparente). Tubos o cánulas orofaríngeas transparentes. Bolsa válvula mascarilla RUSCHSS® de silicón.
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Para intentar una inmunoterapia específica lo primero que se necesita es un extracto estandarizado. Hev b5 un alérgeno mayor ha sido modificado en los residuos de aminoácidos por mutagénesis; como resultado tenemos una disminución de la actividad de IgE y esta nueva proteína recombinante es considerada como candidata a inmunoterapia. Las proteínas modificadas de látex inducen pequeñas cantidades de IgE en las células cebadas y disminuyen las reacciones adversas ante la exposición. La heveína (Hev b6.02) ha sido caracterizada tridimensionalmente y es considerada como un buen candidato de inmunoterapia específica. Las regiones terminales de esta proteína fueron modificadas por mutaciones puntuales que causan una disminución de IgE específica.(26) Toci et al realiza inmunoterapia oral de látex amoniacal en 3 trabajadores de la salud que contaban con el diagnóstico de alergia a látex de forma grave, iniciaron con dilución de 1:10,000, se duplicaron las dosis consecutivas y fueron administradas a intervalos de 15 minutos hasta una dosis final de 2mg, posterior a esto los pacientes recibieron 1mg por vía oral de látex de 2 a 3 veces al día. Después de esto la prueba cutánea y síntomas disminuyeron en forma considerable. A finales del año 2000 varios autores franceses publicaron el primer estudio doble ciego frente a placebo de inmunoterapia subcutánea con látex en trabajadores de la salud (Leynadier).(65) Nucera y cols describen en un resumen del congreso de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) en el año 2001 el uso de un extracto de látex para inmunoterapia sublingual (ALK-Abello) en 5 pacientes con manifestaciones causadas por látex por un mecanismo mediado por IgE
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y cuatro de ellas contaban con alergia a frutas asociada a alergia a látex. Se les realizó una desensibilización sublingual cada 20 min en tres días, llegando a dosis de mantenimiento de 5 gotas de una solución de 5mg/ ml una vez al día. La desensibilización fue bien tolerada y al llegar a la dosis de mantenimiento, los pacientes tuvieron provocaciones con látex negativas y eran capaces de tomar las frutas que antes producían síntomas alérgicos. (66) Patriarca y cols administraron el tratamiento de inmunoterapia sublingual de látex a 12 pacientes sin registrarse reacciones y tolerando tras el mismo la utilización de guantes. (67) Sastre y cols realizan un ensayo abierto en 26 pacientes adultos alérgicos al látex, alcanzando la dosis de mantenimiento, la prueba de uso de guantes se toleró mejor, pero el 24% de las dosis administradas produjeron reacciones adversas, aunque sólo el 10% de los casos requirieron tratamiento. Enfoques alternativos a la inmunoterapia incluyen la inmunoterapia alérgeno-específica, epítopo-específica y las vacunas de ADN. La disponibilidad de alérgenos clonados de látex purificado plantea la posibilidad de inmunodiagnóstico específica, así como la inmunoterapia específica. (68)
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ANAFILAXIA Dra. Adriana Elizabeth Peña Rued
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DEFINICIÓN Es una reacción alérgica aguda de presentación sistémica, generalmente grave y potencialmente mortal. Desde el punto de vista clínico, los signos y síntomas obedecen a la liberación generalizada de mediadores inflamatorios por parte de los mastocitos y basófilos, que desencadenan manifestaciones cutáneas así como en otros órganos (gastrointestinal, respiratorio o cardiovascular). Los mecanismos de la respuesta pueden ser inmunológicos o no inmunológicos.
INCIDENCIA El rango de presentación de eventos de anafilaxia es muy amplio de acuerdo a los diferentes centros investigadores reportando cifras entre 3 y 30 por 100000 personas cada año. (1) De acuerdo a las guías de la WAO (World Allergy Organization) la incidencia es hasta de 130 por 100 mil personas en el grupo etáreo entre 0 y 4 años de edad.(2) Y el índice de mortalidad va desde 0.05 al 2 % del total de las reacciones. (3)
CAUSAS DE ANAFILAXIA •
Alimentos: frutas, frutos secos, marisco, pescado en adultos huevo, leche y los anteriores en niños.
•
Fármacos: beta-lactámicos, antiinflamatorios no esteroideos otros antibióticos y medios de contraste.
•
Picadura de insectos: abejas, avispas, hormigas, garrapatas.
Otras : •
Mordedura de animales : víboras, conejos, ratas y ratones
•
Látex : en personal médico, dentistas y en niños con espina bífida y malformaciones genitourinarias con cirugías múltiples.
•
Inducida por ejercicio: independiente o previa ingesta de alimento alergénico.
•
Inmunoterapia y agentes biológicos
•
Inducida por semen
•
Idiopática
Las causas de anafilaxia son muy variables y en muchas ocasiones no se diagnostican por tener síntomas leves a moderados. En donde más se presentan los casos de anafilaxia, es fuera del hospital, siendo el domicilio habitual, los restaurantes, la escuela y sitios de convivencia donde más ocurren. Las causas varían de acuerdo a la edad, por mucho la incidencia en niños es mayor con los alimentos respecto a los adultos (3 contra 1 %).(4) En Estados Unidos se produce una anafilaxia de origen alimentario cada 6 minutos y el mayor número de muertes por anafilaxia se produce en adolescentes y adultos jóvenes por causa alimentaria.(8) Otros alimentos descritos son la soya y la semilla de sésamo aparte de los más frecuentes comentados en el cuadro previo.
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Casos de anafilaxia ocupacional en trabajadores de laboratorio expuestos a mordeduras de víbora, ratas, ratones y conejos también han sido descritas. (5) El riesgo de anafilaxia aumenta en pacientes con atopia conocida y diagnosticados con asma de difícil control. Las reacciones secundarias a inmunoterapia se han reportado en grupos de pacientes de riesgo y también con omalizumab hasta un 2% de pacientes han tenido eventos de anafilaxia. (6)
DIAGNÓSTICO DE ANAFILAXIA Es importante sospechar del diagnóstico de anafilaxia ante la presencia de un síndrome rápidamente progresivo de aparición aguda (en minutos u horas) con manifestaciones en piel o mucosas, con compromiso respiratorio y/o circulatorio. Existen ya establecidos criterios clínicos diagnósticos a saber: La anafilaxia es muy probable cuando se cumple uno de los tres criterios: 1.Inicio agudo de síndrome cutáneo o mucoso (urticaria, eritema generalizado, prurito, edema labial, uvular o lingual) junto con al menos uno de los siguientes: a) Compromiso respiratorio (disnea, sibilancias, estridor, disminución de flujo espiratorio pico, hipoxemia) b) Disminución de la TA o síntomas de disfunción multiorgánica (hipotonía, síncope, incontinencia) 2. Aparición rápida de dos o más de los siguientes síntomas tras la exposición a un alérgeno potencial: a) Afección de piel y/o mucosas b) Compromiso respiratorio c) Disminución de la TA o síntomas de disfunción multiorgánica d) Síntomas gastrointestinales persistentes (dolor abdominal, cólico, vómitos) 3. Disminución de la TA en minutos u horas tras la exposición a un alérgeno conocido: a) Lactantes (1 a 12 meses) : TAS menor a 70 mmHg b) Niños 1 a 10 años: TAS menor a 70 mmHg + (edad años x 2) c) Niños mayores de 11 años: TAS menor a 90 mmHg o descenso del 30 % de su basal.
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En la sospecha clínica hay que tener en cuenta que la alergia alimentaria es la causa más frecuente de anafilaxia en pediatría y que la atopia aumenta el riesgo de la misma. La dificultad para el diagnóstico en los niños cuando los síntomas principales son dolor abdominal, vómitos o dificultad respiratoria existe, por lo que la rápida progresión de síntomas en presencia de urticaria y/o angioedema debe alertar al clínico en la posibilidad de anafilaxia.
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Las anafilaxias más graves son las que presentan hipoxia, hipotensión y compromiso neurológico. De ahí que las anafilaxias graves presenten signos como cianosis, saturación de O2 menor de 92% y 94 % en niños, hipotensión, confusión, hipotonía, pérdida de conciencia o incontinencia. Cobran gran relevancia en la gravedad de la presentación de anafilaxia el tipo de antígeno así como la vía de entrada y los órganos afectados. Existen también factores relacionados con el paciente que contribuyen a mayor gravedad y mortalidad por anafilaxia como: edad avanzada, patología respiratoria (asma) o cardiovascular asociada, tratamiento con IECA o betabloqueadores, o mastocitosis de base.
FISIOPATOLOGÍA Y PATOGENIA Todos los síntomas y signos anteriormente mencionados, obedecen a las reacciones producidas ante la rápida liberación de histamina, triptasa, leucotrienos, prostaglandinas, factor activador plaquetario y otros mediadores en la circulación sistémica a partir de los mastocitos y basófilos. (7) Los mecanismos patogénicos responsables de las manifestaciones en anafilaxia son: 1.Inmunológico IgE dependiente. 2.Inmunológico no IgE dependiente Otros mecanismos como anafilotoxinas, C3a y C5a, activación del sistema de coagulación, leucotrienos, agregados inmunes y mecanismos autoinmunes. 3.No inmunológico. Factores desencadenantes como el ejercicio, exposición al agua, aire frío, medios de contraste radiológicos y algunos medicamentos que favorecen liberación de mediadores a partir de mastocitos a través de mecanismos no aclarados. 4.Idiopático El diagnóstico de anafilaxia es por clínica primordialmente, donde en una rápida evaluación e interrogatorio, habrá que dar con historia de atopia en el paciente, antecedentes previos de reacciones anafilácticas, ingesta de algún alimento, medicamento o picadura de insecto. Dentro de los estudios de laboratorio de utilidad en el diagnóstico y el pronóstico de un cuadro de anafilaxia, están la cuantificación de la triptasa sérica y de la histamina. La triptasa aumenta a los 15 minutos de la reacción y alcanza su valor máximo dentro de la primera hora permaneciendo elevada hasta cinco horas después. Cualquier elevación por arriba de 11.4 mcg/l es indicativo de respuesta alérgica aguda en el caso de anafilaxia. (8)
De menor utilidad en el diagnóstico es la cuantificación de la histamina donde el nivel máximo se alcanza a los 5 -10 minutos regresando a niveles normales por debajo de 1 mcg/l a los 60 minutos y la medición requiere de un cuidado especial de la muestra.
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TRATAMIENTO DE LA ANAFILAXIA Una vez que se ha diagnosticado el evento de anafilaxia, el tratamiento debe instaurarse de inmediato. Incluso el retraso en el tratamiento de algunos minutos puede producir encefalopatía hipóxico-isquémica o la muerte. Es importante contar en los consultorios y los departamentos de urgencias, con protocolos y rutas criticas de manejo ya establecidos, para optimizar el manejo. De acuerdo a la WAO, la ruta de tratamiento es la siguiente: 1.- Limitar la exposición al alérgeno o disparador en la medida de lo posible: (Agente diagnóstico o terapéutico, alimento, medicamento, insecto, etc.) 2.- Evaluar el ABC del paciente •
A: Permeabilidad de la vía aérea
•
B: Respiración
•
C: Estado circulatorio
•
Estado mental
•
Signos y síntomas asociados (Urticaria, angioedema, broncoespasmo)
3.- De manera rápida y simultánea, realizar los pasos 4, 5 y 6: 4.- Llamar por ayuda 5.- Inyectar adrenalina intramuscular en región anterolateral del muslo, a dosis de 0.01 mg/k/dosis (0.01 ml/k/ dosis) de una dilución de 1:1000 (1mg/ml), es decir una ámpula de adrenalina sin diluir. Repetir en 5-15 minutos. La mayor parte de los pacientes responden a dos dosis. Si se usa autoinyector, 0.3 mg para pacientes que pesan ≥ 30 kg, o autoinyector pediátrico 0.15mg para pacientes que pesan de 10 a 30 kg. 6.- Colocar al paciente sobre su espalda con las piernas elevadas para mejorar el retorno venoso. No es una posición adecuada si el paciente presenta vómito o dificultad respiratoria. 7.- Si está indicado, proporcionar oxígeno suplementario (6-8 L/min) 8.- Establecer una vía intravenosa. Administrar líquidos con solución salina isotónica10- 20 ml/k en los primeros 5-10 minutos y revalorar 9.- Cuando esté indicado y en cualquier momento, proporcionar maniobras de RCP, con compresiones torácicas y respiraciones de rescate. 10.- Monitorización a intervalos frecuentes de presión arterial, función y frecuencia cardíaca, estado respiratorio y de ser posible, saturación de oxígeno.
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En el siguiente algoritmo se muestra la ruta crítica para el manejo de la anafilaxia:
Ante la sospecha de anafilaxia en un paciente, tras una rápida evaluación de su estado general, inician las medidas de corrección de síntomas paso a paso y se progresa al siguiente peldaño de acuerdo a la respuesta del mismo. Es importante contar con un equipo multidisciplinario para que en el momento dado de complicaciones o falta de respuesta a las medidas habituales, pueda iniciarse de manera pronta la atención más especializada en cuidados intensivos. Es común que al alergólogo le llegue el paciente estable, después de haber pasado un muy mal momento en urgencias, pero con una interrogante total en relación a lo que le ocurrió, lo que le administraron y lo que debe hacer a futuro. Siempre debemos asegurarnos de explicar puntualmente al paciente su diagnóstico y darle por escrito los procedimientos practicados.
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TRATAMIENTO ESPECÍFICO ADRENALINA La adrenalina sigue siendo el medicamento de primera elección para el manejo de la reacción anafiláctica y debe administrarse en forma inmediata a todo paciente con los criterios clínicos diagnósticos. Los efectos simpático miméticos de la adrenalina, le confieren propiedades que permiten revertir los efectos fisiopatológicos de la anafilaxia. Sus efectos alfa-adrenérgicos incrementan las resistencias vasculares periféricas, revirtiendo la vasodilatación periférica que presentan estos pacientes, al mismo tiempo que disminuye la urticaria y el angioedema. Sus efectos Beta adrenérgicos, tienen un efecto cronotrópico e inotrópico positivo sobre el corazón, y sus efectos B2, provocan además broncodilatación y disminución en la liberación de mediadores inflamatorios de células cebadas y basófilos. En conjunto todos estos efectos ayudan a revertir el proceso de anafilaxia, mejorando así las manifestaciones cutáneas, cardiovasculares y respiratorias que ésta produce. La dosis de adrenalina es de 0.01 ml/k/dosis de una dilución de 1:1000. Se debe administrar IM en región anterolateral del muslo. No se indica la administración subcutánea, ya que la vasoconstricción local que condiciona limita su absorción y por ende sus efectos. Los autoinyectores de adrenalina vinieron a revolucionar el manejo de los pacientes al permitir administración más temprana del medicamento, inclusive a veces por el mismo paciente. No se encuentran disponibles en nuestro país. Las presentaciones más conocidas son el Epipen (0.3 mg) y el Epipen jr.(0.15mg). Es necesario adiestrar a los pacientes para una correcta aplicación. Es frecuente que se requieran dosis repetidas de adrenalina, que deberán administrarse cada 5-15 minutos, con valoración estrecha del paciente. La adrenalina tiene efectos adversos graves, como vasoconstricción intensa, isquemia e infarto al miocardio como los más relevantes. Sin embargo la misma anafilaxia puede generarlos, y en general el riesgo beneficio es mucho mayor a favor de la administración de la adrenalina, además que son más frecuentes estos efectos con la administración IV.
ANTIHISTAMÍNICOS Los antihistamínicos H1, no están indicados en el tratamiento inicial de la anafilaxia, y no deben sustituir a la administración rápida de adrenalina. Su inicio de acción lento y su limitada acción sobre muchos de los síntomas de anafilaxia, los han relegado a ser medicamentos de 2ª o tercera línea en el manejo, siendo eficaces sobre todo, para disminuir síntomas cutáneos como la urticaria y el prurito. Su administración IV se asocia además a hipotensión arterial. No son eficaces para disminuir los efectos cardiovasculares, respiratorios o gastrointestinales de la anafilaxia. Los medicamentos de elección son la Cetirizina y la Difenhidramina. Si el paciente no vomita se recomienda dar Cetirizina vía oral a dosis de 0.25 mg/k dosis que ha demostrado un efecto muy similar a la Difenhidramina (1mg/k/do IV o IM) en cuanto al inicio de acción, y efectos, con mayor duración de su acción, menos sedación y sin el riesgo de la hipotensión que puede provocar la administración IV de difenhidramina.
CORTICOSTEROIDES De acuerdo a las guías de la WAO, los esteroides no forman parte de la terapia inicial en el manejo de anafilaxia. En análisis sistemáticos de bases de Datos Cochrane, no se han encontrado estudios que permitan establecer recomendaciones definitivas a favor o en contra del uso de esteroides en anafilaxia, por lo que se requiere más información al respecto. Los glucocorticoides continúan usándose en anafilaxia porque pueden prevenir la anafilaxia bifásica que puede presentarse hasta en un 20% de los pacientes, aunque se sabe que su inicio de
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acción es tardado (4 a 6 horas). Si se utilizan, se recomienda: Metilprednisolona a 1mg/k/dosis en bolo IV, o Hidrocortisona a dosis de 200mg en mayores de 12 años y adultos, o 10-15 mg/k/dosis en menores de 12 años, insistiendo que no son tratamiento de primera línea y deberán administrarse después de la adrenalina y el manejo inicial. (9)
LÍQUIDOS Los pacientes con anafilaxia sufren de hipovolemia real y relativa. La vasodilatación generalizada condiciona hipovolemia relativa, y el aumento de la permeabilidad vascular, puede provocar que hasta un 35% del volumen circulante se pierda en los primeros 10 minutos. Por lo anterior, la reposición de volumen forma parte de la primera línea de tratamiento. Si la hipotensión arterial persiste después de una primera dosis de adrenalina, se debe asumir que el paciente tiene depleción de volumen intravascular, y una vez establecida una vía IV, se debe proceder a la administración de volumen antes de una segunda dosis de adrenalina. No existen los suficientes ensayos clínicos controlados que permitan recomendar la administración de coloides sobre cristaloides en el manejo de la anafilaxia. Lo que si se ha demostrado, es que los coloides no mejoran la sobrevida de los pacientes. De acuerdo a las guías de la WAO, la recomendación es el uso de Solución salina isotónica, a dosis de 20 ml/k en bolo en los primeros 10-15 minutos, y repetir con el mismo intervalo de tiempo, hasta normalizar la presión arterial del paciente.
BRONCODILATADORES Se deben utilizar broncodilatadores Beta adrenérgicos, siempre que el paciente presente broncoespasmo, como una terapia adyuvante únicamente. La recomendación es usar Salbutamol, o la asociación Salbutamolbromuro de ipratropio, como nebulización, y repetirlo de acuerdo a las necesidades de cada paciente. Los pacientes con estridor laríngeo, pueden beneficiarse de la administración de Epinefrina racémica nebulizada, también únicamente como terapia adyuvante, que no sustituye a la administración de adrenalina IM.
RUTAS CRÍTICAS DE MANEJO Enfocada esta área en que hacer si el paciente no mejora, o tiene síntomas refractarios. Desde ingreso a una UTIP y manejo más avanzado, como: • • • • •
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Soporte ventilatorio Adrenalina a infusión continua Azul de Metileno Glucagon Broncodilatadores
PERIODO DE OBSERVACIÓN Y ALTA DEL PACIENTE Hasta un 3% de los pacientes, pueden presentar una reacción de anafilaxia bifásica, que se define como la recurrencia de síntomas después de la remisión inicial, y puede presentarse desde 1 hora hasta 72 horas después de los síntomas iniciales. Esta reacción bifásica se presenta en 5 a 20% de los pacientes, y específicamente en edad pediátrica, se puede presentar hasta en un 3% de los pacientes, una reacción severa que amerite manejo más agresivo. El riesgo de anafilaxia bifásica es mayor para aquellos pacientes en que el tratamiento se instalo tardíamente, llegaron con síntomas más severos, y requirieron de más dosis de adrenalina. Tomando en cuenta lo anterior, y que la mayor frecuencia de Reacción bifásica se presenta en las primaras 4-6 horas, se recomienda por lo menos, un periódo de vigilancia de 6 horas en estos pacientes. Desde luego que cada caso se deberá individualizar, y la decisión de vigilarlos por más tiempo se tomará en conjunto con los padres, tomando en cuenta los factores de riesgo del paciente, la distancia de la casa al hospital, y el nivel socioeconómico-cultural de la familia.
FACTORES DE RIESGO POST ANAFILAXIA • • • • •
Síntomas severos al ingreso Tratamiento tardío Varias dosis de Adrenalina Alergia al cacahuate Asma y Betabloqueadores
De suma importancia es referir para manejo a largo plazo, indicaciones de cuidado posterior al primer evento y prevención, la referencia a un alergólogo certificado quien dará todas las recomendaciones al paciente de manera puntual.
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ALERGIA A LA PICADURA DE HIMENÓPTEROS Dr. Alfredo Arias Cruz Dr. Francisco Pablo Navarrete Suárez
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INTRODUCCIÓN La mayor parte de las reacciones ocasionadas por las picaduras de insectos suelen ser reacciones locales de menos de cinco centímetros de extensión, con síntomas tolerables y generalmente auto-limitadas en minutos u horas. Sin embargo, algunas reacciones locales pueden ser de gran tamaño y durar incluso varios días. Por otro lado, las picaduras de insectos pueden ser también causa de reacciones sistémicas, algunas de las cuales llegan a ser fatales.(1-3) Si bien diversos insectos pueden causar reacciones alérgicas por su picadura, los que con mayor frecuencia ocasionan este tipo de reacciones pertenecen al orden Hymenoptera e incluyen abejas, abejorros, avispas, avispones y hormigas. (1-3) El primer registro de una reacción alérgica sistémica por veneno de himenóptero, corresponde a la muerte del faraón Menes de Menfis en el 2640 antes de Cristo, en cuya tumba se describe la presentación de una reacción letal al haber sido picado por una avispa.(4)
EPIDEMIOLOGÍA Las picaduras de himenópteros suelen ocurrir comúnmente durante la vida de la mayoría de las personas. De acuerdo a algunos estudios, entre 56% y 95% de la población podría sufrir picaduras por este tipo de insectos al menos una vez en sus vidas. (2,5) Se estima que alrededor del 15% de las personas que sufren picaduras de insectos pueden presentar reacciones locales grandes.(6,7) La prevalencia de reacciones sistémicas por picadura de himenópteros varía de 0.4% a 0.8% en niños y de 3% a 8.9% en adultos. Estas reacciones representan hasta el 34.1% de todas las causas de anafilaxia. Aproximadamente 20% de las muertes por anafilaxia son debidas a picaduras de himenópteros. Se estima que por esta causa ocurren al menos 40 muertes por año en Estados Unidos y de 0.03 a 0.48 muertes por cada millón de habitantes en Europa.(2, 3, 5, 6)
CUADRO CLÍNICO Las reacciones locales habituales (no alérgicas) por picadura de himenóptero consisten en la aparición de una roncha eritematosa que se acompaña de prurito y dolor.(5,6) Las reacciones locales grandes se caracterizan por ser generalmente mayores de 10 centímetros de diámetro, circundan el sitio de la picadura y duran más de 24 horas. Se acompañan de edema, eritema, aumento de la temperatura local y prurito.(5,7) Las reacciones alérgicas sistémicas son generalmente mediadas por IgE y varían en cuanto a su gravedad (cuadro1). Pueden ser leves, cuando se limitan a la aparición de manifestaciones cutáneas (prurito, eritema, urticaria y angioedema), o graves, cuando ocurre afectación respiratoria (edema de garganta o laríngeo, broncoespasmo) o cardiovascular (hipotensión, choque, arritmias). Algunos pacientes pueden presentar también manifestaciones gastrointestinales (náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal) o neurológicas (convulsiones).(5, 8, 9) Algunos pacientes pueden presentar reacciones inusuales tardías, que son mediadas por diferentes mecanismos inmunológicos. Estas reacciones incluyen: mielitis, neuritis, trastornos hematológicos, afectación miocárdica y nefritis.(10) Los factores que influyen en la gravedad de la reacción alérgica al veneno de himenópteros incluyen: historia previa de reacciones sistémicas graves, tipo de insecto (mayor con picaduras de abejas), edad avanzada, enfermedades cardiovasculares o respiratorias preexistentes, mastocitosis sistémica y uso de algunos
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medicamentos (beta bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina). Contrariamente, los pacientes con historia de reacciones locales grandes o reacciones sistémicas leves (especialmente niños), así como aquéllos que reciben inmunoterapia específica, tienen menor riesgo de presentar reacciones alérgicas graves.(11) CUADRO 1. CLASIFICACIÓN DE LA GRAVEDAD DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS SISTÉMICAS POR PICADURAS DE HIMENÓPTEROS ADAPTADA DE RING Y MESSMER GRADO DE GRAVEDAD
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Grado I
Signos y síntomas cutáneos: prurito, rubor, urticaria y/o angioedema.
Grado II
Signos y síntomas leves o moderados respiratorios, cardiovasculares y/o gastrointestinales.
Grado III
Choque anafiláctico, pérdida de la consciencia
Grado IV
Paro cardíaco, apnea
DIAGNÓSTICO Una vez que se ha atendido una reacción alérgica en un paciente aún no diagnosticado, se recomienda referirlo a un especialista en alergia e inmunología clínica para su evaluación y confirmación diagnóstica. El diagnóstico de la alergia al veneno de himenópteros se sustenta en la historia clínica y la identificación de sensibilización mediante pruebas cutáneas o determinación de IgE sérica específica.(1, 2, 3, 5)
1. Abejorro (Bombus spp.) / 2. Abeja (Apis mellifera) / 3. Yellow Jacket (Vespula spp.) / 4. Avispa papelera (polistes spp.) / 5. Hormiga de fuego (Solenopsis invicta) / 6. Avispón (Dolichovespula spp.)
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TRATAMIENTO El tratamiento del paciente que presenta una reacción por picadura de himenóptero dependerá del hecho de que la reacción sea local o sistémica (figura 1). La mayoría de las reacciones locales habituales son autolimitadas y pueden no requerir tratamiento farmacológico. El uso de compresas frías ayuda al alivio de los síntomas locales. En ocasiones puede requerirse de algún antihistamínico y/o un analgésico por vía oral. En el caso de las reacciones locales grandes puede requerirse la administración tópica de un corticoesteroide y en ocasionalmente un ciclo corto de corticoesteroide oral.(2, 5, 7) Las reacciones sistémicas deberán ser atendidas de acuerdo a las manifestaciones clínicas que presenta el paciente. Si la reacción es leve y se limita a la presencia de urticaria y/o angioedema sin datos de afectación a funciones vitales, puede ser tratada con antihistamínicos. Sin embargo, si el paciente presenta datos de anafilaxia, debe de administrarse epinefrina por vía intramuscular y considerar otros fármacos según sea la presentación clínica de la reacción.(9, 11, 12) La inmunoterapia específica es actualmente el único tratamiento que puede prevenir la morbilidad y mortalidad, mantener un riesgo bajo de reacción sistémica y mejorar la calidad de vida. Este tratamiento debe ser administrado por un especialista en alergia e inmunología clínica y está indicado en los casos en los que existe historia de reacción sistémica grave y se demuestra sensibilización mediante pruebas cutáneas o IgE sérica específica. En la mayoría de los pacientes, la protección perdura durante varios años después de haber recibido inmunoterapia con veneno por 3 a 5 años. En los casos en los que se considera que existe mayor riesgo de recurrencia de las reacciones, se recomienda continuar con la administración de inmunoterapia específica por más de 5 años.(1, 12, 13)
FIGURA 1. ALGORITMO PARA LA ATENCIÓN DE PACIENTES CON REACCIONES ALÉRGICAS POR PICADURAS DE HIMENÓPTEROS
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PREVENCIÓN Los pacientes que han sufrido reacciones sistémicas por picaduras de himenópteros deben ser educados sobre medidas de prevención de picaduras. Estos pacientes deben recibir entrenamiento para la auto-administración de epinefrina en caso de eventos similares futuros. Así también, deberá recomendarse el uso de una identificación médica que alerte sobre el diagnóstico de alergia por picadura de himenópteros.(12)
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ENFERMEDADES AUTOINMUNES Dr.José Gutiérrez Hernández Dr. Saúl Oswaldo Lugo Reyes Dr. Francisco Eduardo Rivas Larrauri Dra. Beatriz Yanet Gaxiola Arredondo Dr. Victor Manuel Hernández Bautista
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ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL Dr.José Gutiérrez Hernández Durante la última década se reconoció la importancia de las enfermedades músculo-esqueléticas, ya que se estimo que al menos el 30% de los norteamericanos requiere de tratamiento en esta área, y se estima que los costos directos e indirectos en EEUU para el diagnóstico y atención de todas las personas con enfermedades músculo-esqueléticas en los años de 2002 a 2004 fue de $849 billones de dólares anuales, por lo que se declararon los años 2002 a 2011 como la década de los huesos y las articulaciones. (1) La pediatría no es la excepción en este rubro y se considera que la Artritis idiopática juvenil (AIJ) es la enfermedad reumatológica infantil más común con una incidencia estimada de 1 a 22 por 100,000 menores de 16 años con un probable sub diagnóstico y derivación inadecuada. (2) La AIJ es una enfermedad inflamatoria articular crónica autoinmune. Se caracteriza por una inflamación articular (artritis) persistente (por lo menos 6 semanas) de causa desconocida que inicia antes de los 16 años después de excluir causas infecciosas, traumáticas, procesos neoplásicos y otros. (3) En realidad, se trata de un grupo de enfermedades que tienen en común la presencia de artritis crónica dentro de su cuadro de presentación. Se han descrito tres sistemas diferentes para la clasificación de pacientes pediátricos con artritis crónica: la del Colegio Americano de Reumatología (ACR) la cual la clasifica en oligoarticular, poliarticular y sistémica; Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR), que la clasifica en sistémica, poliarticular, pauciarticular y artritis psoriásica; Liga Internacional y Asociación de Reumatología (ILAR), que la clasifica en sistémica, poliarticular con factor reumatoide positivo y negativo, oligoarticular (persistente o extendida), psoriásica, entesitis relacionada con artritis y el grupo de la artritis indiferenciadas, esta última clasificación es actualmente la más usada. (ver tabla 1) (4) Habrá que tener en consideración las nuevas propuestas de reagrupación de esta clasificación con fines de sugerencias de manejo y tener en cuenta que, hasta el momento sólo está referida con estos fines y no sustituye la clasificación de ILAR. (5) La incidencia por subtipos difiere regionalmente, especialmente la artritis sistémica; 20% en Japón, 10% en Europa y USA, la incidencia de artritis poliarticular es mayor en Japón y la incidencia de artritis oligoarticular es mayor en Europa y USA. (6) La incidencia y prevalencia de la enfermedad en México es desconocida, en clínica de artritis del Instituto Nacional de Pediatría se diagnostican un promedio de 31 casos al año (ver tabla 2) y se cuenta con un total de casos de 131 casos, con predominio en el género femenino con una relación 2:1, y la distribución de los subtipos de la misma es la siguiente: AIJ oligoarticular 15%, AIJ poliarticular FR negativo 32.5%, AIJ poliarticular FR positivo 15%, AIJ asociada a entesitis 15%, AIJ de inicio febril sistémico 22.5% (cuadro 1). Debemos comentar que el envío a nuestra institución puede ser muy importante, y por sesgos de memoria puede ser que las AIJ oligoarticulares extendidas estén incluidas en el rubro de AIJ poliarticular FR negativo. No se identificaron casos de AIJ psoriásica. No es frecuente la necesidad de hospitalización de nuestros pacientes, encontrando 3 casos hospitalizados en 2008, 4 en 2009 y 11 en 2010. (7)
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TABLA 1. CLASIFICACIÓN DE LOS SUBTIPOS DE AIJ SEGÚN LA ILAR
CARACTERÍSTICAS
PROPORCIÓN DE CASOS (%)
Artritis Sistémica
Una o más articulaciones, con o historia de fiebre por lo menos de dos semanas, eritema evanescente, Crecimiento ganglionar, hepato y/o esplenomegalia, serosistis
5-10
Oligoartritis
Afección de 1 a 4 articulaciones durante los primeros 6 meses
40-50
•
Pesistente
Afecta a no más de 4 articulaciones a lo largo de la enfermedad
25-35
•
Extendida
Afecta a más de 4 articulaciones después de los primeros 6 meses de la enfermedad
15-20
Artritis afectando a 5 o más articulaciones durante los primeros 6 meses de la enfermedad
30-40 25-35
TIPO
Poliartritis (-) •
Factor Reumatoide (-)
Prueba de FR (-)
•
Factor Reumatoide (+)
Con dos o más determianciones de FR (+) durante los 6 primeros meses de la enfermedad
5
Artritis Psoriásica, Entesitis relacionada a la artritis, Otras (indiferenciadas y sobreposición
5-30
Otras
Petty R, Et al. J Rheumatol.2004,31:390-92
TABLA 2. INCIDENCIA DE AIJ EN EL SERVICIO DE INMUNOLOGÍA, INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA AÑO
TOTAL CONSULTA AIJ
CASOS NUEVOS
2005
288
30
2006
294
21
2007
242
11
2008
471
44
2009
470
39
2010
344
40
Fuente: reportes diarios del médico, Departamento de archivo clínico, INP.
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CUADRO 1. DISTRIBUCIÓN DE LOS SUBTIPOS DE AIJ EN PACIENTES DEL INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA
AIJ ASOCIADA A ENTESITIS 15%
OLIGOARTICULAR 15% POLIARTICULAR FR+ 15%
DE INICIO FEBRIL SISTEMICA 23%
POLIARTICULAR FR32%
Fuente: reportes diarios del médico, Departamento de archivo clínico, INP.
IMPACTO DE LA ENFERMEDAD El impacto que produce depende del subtipo de AIJ de la cual se trate, ya que cada una de las variantes descritas puede tener un comportamiento muy distinto. La evaluación a estos niños implica el reto de considerar tanto la actividad de la enfermedad, su funcionalidad motriz, daño articular establecido y potencial reversibilidad, otros órganos y sistemas afectados (ojos, tubo digestivo, pulmones, renal, etc.) y las repercusiones psicológicas y sociales en su calidad de vida. En el paciente pediátrico un punto especial a considerar es el crecimiento, el cual se puede ver afectado tanto por la enfermedad como por el tratamiento instalado. Todas afectan la escolaridad, con graves repercusiones psicológicas y sociales. Los matices de los daños dependen de la edad, del grado de resiliencia familiar, factores sociales, culturales y económicos así como las redes de apoyo a la familia. En cuanto al pronóstico a mediano y larga plazo, se ha descrito lo siguiente en cada subgrupo: Para la variante sistémica, 60-85% logra remisión completa o parcial. 37% desarrolla enfermedad agresiva y destructiva. Los síntomas sistémicos desaparecen en un promedio de 6 años. Factores de mal pronóstico se considera la edad menor de 6 años al momento del diagnóstico, duración de la enfermedad mayor a 5 años, síntomas sistémicos persistentes (fiebre persistente o tratamiento esteroideo prolongado), trombocitosis (>600,000 plaquetas/ml) en los primeros 6 meses de evolución. Alteraciones radiográficas con erosiones articulares precoces.(8) También se consideran de pobre pronostico la actividad significativa de la enfermedad por más de 6 meses. Dos tercera partes de la mortalidad reportada en pacientes con diagnóstico de artritis idiopática juvenil está asociada a su complicación con síndrome de activación de macrófago. (5) POLIARTICULARES FR +: Compromiso temprano y simétrico de articulaciones pequeñas, como son las interfalangicas y del carpo. Este compromiso es destructivo y temprano, por lo que se ha comparado con la forma de artritis reumatoide de los adultos. En los niños la actividad de la enfermedad puede afectar el cartílago de crecimiento y por tanto
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tener repercusiones importantes en la talla final de quienes la padecen. Se ha descrito la presencia de nódulos reumatoides; y la asociación con de HLA-DR4. (8) Los factores de pobre pronóstico para ambos grupos de artritis poliarticulares son: artritis en cadera o columna cervical, la serología positiva tanto para factor reumatoide como para anticuerpos contra péptido cíclico citrulinado, así como el daño radiográfico articular demostrado. (5) POLIARTICULARES FR: Compromiso temprano y asimétrico de pequeñas y grandes articulaciones OLIGOARTICULAR: Predominio en niñas, inicio antes de los 6 años, 70-80% ANA +, reactantes de fase aguda normales o levemente aumentados. Marcadores genéticos asociados: DR B1*0801, DR5, DR8, DR11;DQA1;DP2; HLA-A2. El compromiso extra articular más importante para este subgrupo está dado por un mayor riesgo de iridociclitis crónica, reportado en algunas series con una frecuencia del 30%. (8) Articulaciones más afectadas: rodilla 80%, Monoarticular 30-50% y el 50% evoluciona a forma extendida los 3 a 4 primeros años. Son predictores para curso extendido el compromiso articular de extremidades superiores y VSG elevada. El pronóstico está dado por la discapacidad funcional que determinan. (8) También se han descrito como factores de pobre pronóstico: artritis de la cadera o de la columna cervical, de los tobillos, marcadores inflamatorios con importantes elevaciones o por tiempo prolongado, así como la presencia de daño articular radiográfico (erosión o pérdida del espacio articular). (5)
ARTRITIS CON ENTESITIS Factores de mal pronóstico son la presentación poliarticular y el compromiso precoz de cadera. La uveítis se describe como recurrente pero no severa. La aortitis (rara) siempre constituye mal pronóstico. (8) ARTRITIS PSORIÁTICA Factores de mal pronóstico los constituyen el compromiso poliarticular, las alteraciones radiográficas con daño óseo temprano y VSG elevada. (8) EVALUACIÓN SISTEMÁTICA EN AIJ La evaluación sistematizada es imprescindible para hacer el diagnóstico diferencial, cuantificar inflamación articular, nivel de funcionalidad, otros órganos potencialmente afectados y su repercusión en calidad de vida. Permite detectar grados subclínicos de inflamación y en los nuevos esquemas, inclusive cuantificar el impacto en la funcionalidad y calidad de vida de los pacientes.
333
El diagnóstico diferencial es muy amplio y el abordaje se debe individualizar de acuerdo al contexto clínico, debiendo interrogar en busca de síntomas tanto autoinmunes como traumáticos, infecciosos y hematooncológicas, por ejemplo, en el caso de las artritis monoarticulares, haciendo énfasis en abordar causas traumáticas, considerar tanto los antecedentes, como el abordaje radiológico, en el caso de adolescentes, incluso se puede considerar punción diagnóstica articular (recordar la gonorrea como causa de artritis). Se sugiere considerar para su abordaje la toma de biometría hemática, velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva como parámetros de inflamación, en el caso especial de AIJ de inicio febril sistémico, ferritina, Anticuerpos antinucleares (ANA´S) y factor reumatoide. La toma de pruebas de función hepática siempre es útil para reflejar el estado basal y vigilar la tolerancia a medicamentos. También deben tenerse a la brevedad la valoración e integrar a los servicios de rehabilitación. La valoración debería incluir la descripción del número y localización de articulaciones afectadas, idealmente con la cuantificación objetiva de los ángulos de los arcos de movimiento, además de la aplicación de algún instrumento de medición de funcionalidad. Es importante tener una valoración oftalmológica, ya que con gran frecuencia se asocia patología ocular. Se recomienda realizar valoraciones periódicas de un mínimo de parámetros para poder determinar (con datos objetivos) si se ha conseguido el objetivo terapéutico de inactividad o remisión de la inflamación articular, tanto clínicos, como son los datos clínicos de inflamación como son el calor local, eritema, de idealmente mediante la cuantificación de los arcos de movimiento, rigidez matutina, dolor, así mismo, sugerimos evaluar y registrar las contracturas musculares existentes, ya que éstas contribuyen a la perdida de funcionalidad. Para dar seguimiento a la funcionalidad sugerimos el uso de cuestionarios de funcionalidad como el cuestionario CHAQ que es un instrumento diseñado explícitamente para pacientes con esta patología y, en el Instituto hemos realizado una evaluación de apoyo social y calidad de vida mediante el cuestionario COOP-Darmouth, del cual encontramos la ventaja de identificar específicamente la esfera (psicológica, social, de redes de apoyo) y que ha permitido una pronta intervención por parte de los servicios de salud mental. En cuanto al tratamiento, hoy en día existen diferentes guías de diagnóstico y tratamiento que incluyen tanto medidas higiénico dietéticas, intervención farmacológica y de rehabilitación.(5,8) Todas coinciden que el diagnóstico y tratamiento temprano, la educación al paciente y la rehabilitación oportuna son esenciales. Dentro de las opciones terapéuticas se encuentran el uso de AINES, esteroides intra-articulares, esteroides sistémicos, fármacos modificadores de la enfermedad como son sulfazalacina, cloroquinicos e inmunosupresores, donde metotrexate se postula como fármaco de primera elección. También se han descrito otros inmunosupresores como son azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato y ciclosporina. Una nueva opción representa el uso de terapias biológicas, la más conocida para los pacientes con artritis son los antiTNF (infliximab, adalimumab, etarnecept), pero también se han usado otras terapias biológicas como son gammaglobulina intravenosa, anti-IL-1 (anakinra), anti-IL6 (tocilizumab), anti-CD20 (rituximab) y antiCD80 (abatacept) y, como última opción el trasplante de células madre hematopoypeticas. (9) Con todas estas variantes de enfermedad, tomar en cuenta la intensidad de la afección y todos los tratamientos disponibles no es tarea fácil,(10) y el buscar apoyo para sustentar el tratamiento médico de alto costo y muchas veces catastróficos para muchas de las familias mexicanas, sugerimos apoyarse en una de las herramientas clínicas más importantes como es una Guía de práctica clínica, aprobada en el sistema de salud mexicano, dicha guía se encuentra disponible mediante el sitio del Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud de la SSA, y que puede consultarse en línea. (11) Si bien, estoy convencido que el ejercicio de la medicina no es una receta de cocina que se pueda copiar y pegar a todos los pacientes, sino el arte de interrogar, explorar e identificar variables a favor o de riesgo, considerarlas y dar un manejo acorde a las condiciones de salud física y emocional, sociales y económicas del paciente teniendo la mejor evidencia de su utilidad y al mismo tiempo actualizada que sólo un profesional de la salud comprometido es capaz, estas guías pueden convertirse en una arma útil para lograr estos objetivos.
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TABLA 3. CRITERIOS PARA DIAGNÓSTICO DE SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO, ESTOCOLMO 2004. Fiebre Esplenomegalia Citopenia periférica en 2 o más líneas: • Hb menor de 10 g/dl • Trombocitopenia menor de 100,000 • Neutropenia menor de 1000/micro litro Hipertrigliceridemia o hipoifibrinogenemia – Triglicéridos mayores de 265 mg/DL – Fibrinógeno menor de 150 mg/dl •
Hemofagocitosis – Médula ósea – Bazo – Nódulo linfático – Liquido cefalorraquídeo
•
Actividad de célula s NK baja o ausente
•
Ferritina mayor de 500 microgramos /dl
•
Cd 25 soluble mayor de 2400 U/ml
Asociación de diagnóstico molecular con 5 /8 de los siguientes criterios.
TABLA 4. CRITERIOS PROPUESTOS PARA DIAGNÓSTICO DE MAS COMPLICAND O UNA AIJ DE INICIO FEBRIL SISTÉMICO •
Laboratorio – Trombocitopenia menor de 262,000/micro litro. – Elevación de AST mayor de 59 U/l – Leucopenia menor de 4,000/micro litro – Hipoifibrinogenemia menor a 250mg/dl
•
Clínicos –
SNC • • • • • •
•
Irritabilidad Cefalea Letárgica Desorientación Convulsiones Coma
–
Hemorragias • Equimosis • Purpura • Sangrado en mucosas
–
Hepatomegalia • Mayor de 3 cm debajo del borde costal
Al menos dos criterios.
Int Arch Allergy Immunol 2010;153:109–120
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GRANULOMATOSIS DE WEGENER (GRANULOMATOSIS CON POLIANGEITIS) INTRODUCCIÓN
Saúl Oswaldo Lugo Reyes,
La granulomatosis con poliangeitis (GPA), antes conocida como de Wegener, es una enfermedad autoinmune multisistémica de etiología desconocida, que consiste en una vasculitis de vasos de pequeño y mediano calibre. Las manifestaciones son principalmente respiratorias (nariz, senos paranasales, pulmones), en niños y adultos, signos sistémicos asociados incluyen: fiebre y sudoración nocturnas, fatiga, letargo, pérdida de apetito y de peso y otros órganos afectados: ojos, riñones, sistema nervioso, piel, corazón e intestino. La evidencia de que Wegener fue un miembro activo del partido Nazi ha motivado un abandono gradual de su epónimo. La GPA es muy rara en niños, con una incidencia estimada en menos de 1 en 1 millón por año, y una edad media de inicio de 41 años. Sin embargo, puede presentarse en adolescentes con rinosinusitis crónica refractaria y fiebre, disfonía, pérdida de peso y otros síntomas constitucionales. En niños hay un predominio femenino de 4:1, que no se observa en adultos. La estenosis subglótica y la deformidad nasal parecen ser también más comunes en niños. Algunas presentaciones atípicas de GPA en niños y adolescentes incluyen: otitis media refractaria con pérdida de la audición, masa pituitaria con panhipopituitarismo, y púrpura no trombocitopénica similar a HenochSchonlein.
ALGORITMO DIAGNÓSTICO SOSPECHA CLÍNICA infección respiratoria recurrente (más probablemente en un adulto), con: • Síntomas constitucionales: fiebre, sudoración nocturna, pérdida de apetito, pérdida de peso. • Síntomas oftálmicos: conjuntivitis, uveítis, episcleritis, proptosis. • De oído-nariz-garganta: sinusitis crónica refractaria, rinitis y epistaxis, deformidad de nariz en silla de montar, otitis media serosa, pérdida de audición, masas granulomatosas y ulceración necrótica en faringe, tráquea o debajo de la glotis, estenosis subglótica, disfonía. • Pulmonares: infiltrados, tos, hemoptisis, disnea, hemorragia alveolar difusa, nódulos pulmonares, pleuritis. • músculo-esqueléticos: artralgias poliarticulares y simétricas, de articulaciones pequeñas y grandes, con o sin artritis. • Renales: insuficiencia renal, glomerulonefritis necrosante con semilunas, con sedimento urinario de más de 5 eritrocitos/hpf, o cilindros eritrocitarios. • Sistema nervioso: polineuropatía sensori-motora, mononeuritis multiplex, parálisis de nervios craneales. Vasculitis de vasos de pequeño o mediano calibre en cerebro o médula espinal; masas granulomatosas en órbita, nervio óptico, meninges o cerebro. • Síntomas cutáneos: púrpura palpable o ulceración cutánea.
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• Cardíacos: pericarditis, arteritis coronaria, infarto al miocardio.
AL EXAMEN FÍSICO: keratitis, uveítis, conjuntivitis, proptosis, otitis media o hipoacusia, drenaje nasal purulento, deformidad de la nariz en silla de montar, hiperplasia gingival “en fresa”, disfonía, estridor, tos, disnea, sibilancias, hemoptisis, datos de atelectasia, consolidación o derrame pleural, (ruidos respiratorios disminuidos, estertores finos); púrpura palpable en extremidades, nódulos subcutáneos, ulceraciones, petequias, vesículas, pústulas, bulas hemorrágicas, livedo reticularis, necrosis digital, y úlceras genitales. Otros hallazgos incluyen: fiebre, frote pericárdico, artritis, dolor abdominal, polineuropatía o parálisis de nervios craneales. NO HAY ESTUDIOS DE LABORATORIO ESPECÍFICOS. Los estudios de rutina pueden reportar: urea y creatinina elevadas, hipoalbuminemia, complemento sérico elevado; anemia leve (normocítica normocrómica) con esquistocitos y equinocitos; leucocitosis con neutrofilia, reactantes de fase aguda (Proteína C reactiva y velocidad de sedimentación globular) aumentados, proteinuria de grado variable, hematuria microscópica, y cilindros eritrocitarios; factor reumatoide en títulos bajos, anticuerpos antinucleares e hipergammaglobulinemia. ANCAs. Anticuerpos antineutrófilo citoplasmáticos, por inmunofluorescencia o por inmunoensayo enzimático, se detectan en 3 patrones: citoplásmico (C-ANCA), perinuclear (P-ANCA), y atípico. Por ELISA se puede detectar el antígeno contra el que van dirigidos: anti-PR3, o anti-MPO (mieloperoxidasa). C-ANCA dirigido contra PR3, es la prueba más específica para Wegener (GPA). Algunos pacientes, sin embargo, pueden dar positivo para P-ANCA contra MPO, y muy pocos pacientes pueden ser ANCA-negativos. Las imágenes pueden mostrar opacidad en placas de senos paranasales, y nódulos o infiltrados múltiples en la tele de tórax. La biopsia habitualmente confirma la GPA, y dada la gravedad del diagnóstico y la intensidad del tratamiento, se recomienda obtener una biopsia siempre que sea posible. Los sitios más informativos suelen ser pulmón (abierta o toracoscópica) y riñón. El reporte histopatológico es de vasculitis leucocitoclástica con inflamación granulomatosa, y de glomerulonefritis necrosante segmentaria en medias lunas, respectivamente. Las biopsias en tracto respiratorio superior son menos confiables.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS, INFECCIOSAS, Y OTRAS FORMAS DE VASCULITIS • Linfoma de células T/NK • Síndrome de Goodpasture • Policondritis • Abuso de cocaína • Pioderma gangrenoso • Glomerulonefritis • Rinoescleroma • Granulomatosis linfomatoide • Sarcoidosis • Cáncer • Lupus eritematoso sistémico
• Poliangitis microscópica • Neumonía • Poliarteritis nodosa • Síndrome de Churg-Strauss • Crioglobulinemia • Síndrome hemolítico-urémico • Endocarditis infecciosa • Histiocitosis de células de Langerhans • Vasculitis leucocitoclástica • Absceso pulmonar
Otras enfermedades asociadas a ANCA: artritis idiopática juvenil, fibrosis quística.
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ALGORITMO DE TRATAMIENTO -Esteroides y agentes citotóxicos como ciclofosfamida. Manejo multidisciplinario con inmunólogos, reumatólogos, neumólogos, nefrólogos, otorrinolaringólogos y oftalmólogos. Calificar de acuerdo a la severidad y actividad de la enfermedad: 1. Localizada: en tracto respiratorio, sin síntomas constitucionales o involucro sistémico. 2. Sistémica temprana: extensión sin órgano amenazado ni riesgo para la vida. 3. Generalizada: Enfermedad que amenaza un órgano, creatinina menor de 5.6mg/dl. 4. Severa: Falla de órgano vital, creatinina sérica por arriba de 5.6mg/dl. 5. Refractaria: Progresiva sin respuesta a glucocorticoides y ciclofosfamida. La enfermedad generalizada o severa requiere tratamiento agresivo. La inducción a la remisión se logra con ciclofosfamida (oral o intravenosa) y glucocorticoides a dosis alta (prednisona 1mg/kg/d). Al parecer los niños alcanzan mejores tasas de inducción exitosa a la remisión que los adultos. La dosis recomendada de ciclofosfamida oral es de 2mg/kg/d. Intravenosa: pulsos de 15mg/kg cada 2 semanas las primeras 3 dosis, y luego cada 3 semanas por los siguientes 3-6 pulsos. En total, el tratamiento dura de 3 a 6 meses. Ajustar la dosis de acuerdo a la función renal y la edad. Considerar proteger la vejiga con Mesna IV. Además de cistitis hemorrágica, hay un riesgo incrementado de cáncer de vejiga y de infertilidad. Una alternativa a la ciclofosfamida es el rituximab (anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20), que consigue una depleción de células B hasta por 6 meses y ha demostrado ser comparable a ciclofosfamida en inducción a la remisión. Metotrexate también es útil junto con esteroides en los casos localizados o tempranos, cuando no está en peligro la vida. Cuando existe glomerulonefritis o hemorragia alveolar, se puede usar metilprednisolona en pulsos, 0.5-1g/d por 3 días consecutivos, y continuar con prednisona oral, 1mg/kg/d, al menos por 1 mes. En los primeros 3 meses no debe reducirse a menos de 15mg/d, y llevar gradualmente hasta 10mg/d durante remisión. Si hay linfocitopenia profunda, agregar profilaxis contra Pneumocystis jiroveci con Trimetoprim/sulfametoxazol. Una vez que se logra la inducción a la remisión, el tratamiento de mantenimiento debe continuarse por al menos 18 meses, con azatioprina, metotrexate o leflunomida, que resultan menos tóxicos que la ciclofosfamida a largo plazo.
PRONÓSTICO Sin tratamiento 90% de pacientes mueren en 2 años de falla renal o respiratoria. 90% responde a ciclofosfamida, 75% alcanzan remisión completa, 30-50% sufren al menos una recaída. En niños, la progresión hacia insuficiencia renal terminal es de 6 a 10%, menor que en adultos. La mortalidad en niños bajo tratamiento es de 12%. Habitualmente hay efectos adversos asociados al uso de esteroides a largo plazo (Síndrome de Cushing).
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LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO Dr. Francisco Eduardo Rivas Larrauri
INTRODUCCIÓN El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad multisistémica causada por la producción de anticuerpos, activación del complemento y deposito de complejos inmunes que resulta en el daño a un órgano determinado. (1) Algunos autores agregan en su definición la asociación a agentes agresores medioambientales y la susceptibilidad genética. (2) Se calcula que entre el 20 y 30% de los pacientes con LES debutan entes de los 20 años de edad. (2) Existen diferencias bien establecidas en el comportamiento de los pacientes que debutan con LES en edad adulta y los que debutan en edad pediátrica (LESp). En LESp se estima una prevalencia de 3.3 a 8.8 por cada 100,000 niños, con mayor frecuencia en Afroamericanos, Asiáticos e Hispanos, su incidencia estimada es de 0.3 a 0.9 casos por cada 100,000 niños por año. (3) Dentro de las diferencias más reconocidas entre niños y adultos que presentan esta enfermedad existen además de la cronicidad y la severidad es la relación mujer : hombre, ya que en LES ésta es de 9:1, mientras que en LESp es de 4.4:1, este último dato se presenta también en población mexicana. (2,3) La edad promedio de inicio de síntomas en LESp es de 12 años.
FISIOPATOLOGÍA Dentro de los factores inmunológicos más reconocidos como causantes de esta enfermedad se encuentran la alteración en la inducción de apoptosis (muerte celular programada), dicha alteración permite la exposición a auto antígenos en potencia, que son reconocidos por clonas autor reactivas tanto linfocitos T como Linfocitos B, estos últimos tienen la capacidad de producir auto anticuerpos, que forman complejos inmunes circulantes, los cuales se depositan en diversos tejidos, con cierto trofismo por riñón, una vez depositados tienen la capacidad de activar tanto la vía clásica como la vía alterna del complemento induciendo así un daño amplificado y el consumo de proteínas que explica la hipocomplementemia, está descrito en la literatura que la ausencia de la fracción C4 de complemento se asocia a una disminución en la eliminación de Linfocitos B autorreactivos (comprometiendo la selección negativa) y la perdida de fracción C1q vuelve deficiente eliminación de tejido necrótico, por otro lado algunos factores de C3a y C5a, magnifican la respuesta inmune activando el sistema fagocítico-mononuclear, lo cual puede dar pie a complicaciones más severas como el síndrome de activación de macrófago, recientemente se ha identificado el papel que juega tanto la respuesta TH17 como la familia de los Interferones tipo 1. (4, 5, 6, 7, 8) La importancia respecto al conocimiento de la fisiopatología de esta enfermedad radica en identificar mecanismos de acción de los fármacos y nuevos puntos de acción en el tratamiento de esta entidad, para ello los conocimientos en inmunología básica y biología molecular son fundamentales.
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ÚLCERA ORAL NO DOLOROSA
DIAGNÓSTICO El LES es una enfermedad que se caracteriza por tener un cuadro clínico sumamente heterogéneo, al tener un comportamiento sistémico puede afectar cualquier órgano y presentarse con diferentes combinaciones, por tal motivo en 1971 la Asociación Americana de Reumatología, ahora Colegio Americano de Reumatología (ACR), realizo una clasificación, dicha clasificación ha sido modificada en 2 ocasiones más: 1982 y 1997. (9) DERRAME PERICÁRDICO QUE CONDICIONÓ TAMPONADE EN PACIENTE CON LUPUS
BIOPSIA RENAL POR INMUNOFLUORESCENCIA CLASE V EN UN PACIENTE CON LUPUS.
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TABLA 1. CRITERIOS CLASIFICATORIOS DE 1982 PARA LES REVISADOS EN 1997. CRITERIO
DEFINICIÓN
Rash malar
Eritema fijo ya sea plano o de bordes elevados, sobre las eminencias malares, que tiende a respetar pliegues naso labiales.
Rash discoide
Lesiones eritematosas en parches de bordes elevados, violáceas y queratoticas que al hacerse crónicas pueden volverse atróficas.
Fotosensibilidad
Rahs como resultado de una reacción inusual a los rayos del sol, identificado por un médico o referido por el paciente.
Úlceras orales
Úlceras orales o nasofaríngeas, usualmente no dolorosas, observadas por un médico.
Artritis
Artritis habitualmente no erosiva, que involucra dos o más articulaciones periféricas, caracterizadas por dolor, hinchazón y derrame.
Serositis
Pleuritis; historia de dolor pleurítico, frote pleural auscultado por un médico, o evidencia de derrame pleural. Pericarditis; documentada por ECG o evidencia de derrame pericárdico.
Afección renal
Proteinuria persistente mayor de 0.5 grs en 24 hrs (o más de 3+ en EGO si no tiene recolección). Cilindros celulares (pueden ser eritrocitos, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos)
Alteraciones neurológicas
Crisis convulsivas o Psicosis que no se asocien a fármacos o alteraciones metabólicas (uremia, cetoácidosis, alteraciones electrolíticas) que las expliquen.
Alteraciones Hematológicas
Anemia hemolítica con Reticulocitos elevados. Leucopenia (<4,000/mm3) en 2 o más ocasiones. Linfopenia (<1,500/mm3) en 2 o más ocasiones. Trombocitopenia (<100,000/mm3) que ausencia de fármacos que la expliquen.
Alteraciones Inmunológicas
a) Anticuerpos Anti-DNA nativo positivos. b) Anticuerpos Anti-SM c) Anticuerpos anti Fosfolípidos positivos basados en: Niveles elevados de Anticuerpos Anticardiolipina IgG o IgM. O resultado positivo para Anticoagulante Lupico por métodos estandarizados. O estudio serológico falso positivo para Treponema pallidum.
Anticuerpos Antinucleares
Títulos anormales de Anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia o su estudio equivalente en algún momento de la evolución y en ausencia de fármacos conocidos como inductores de Lupus asociado a fármacos.
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De acuerdo con los criterios del ACR, se deben identificar 4 de los 11 para que el paciente complete la clasificación. Sin embargo es importante enfatizar que éstos son una clasificación y no unos criterios Diagnósticos. (9) Los criterios del ACR son útiles para el diagnóstico, pero los pacientes no necesitan tener 4 criterios para poderse establecer el diagnóstico de LES. Sin embargo en la mayoría de los estudios 90 a 95% de los pacientes cumplen más de 4 criterios. Estos criterios fueron desarrollados y validados en adultos más que en pacientes pediátricos y ciertas manifestaciones como el Lupus discoide son poco frecuentes en niños. Sin embargo se consideran eficaces en el Diagnostico de LESp. (9) Recientemente se están estudiando otro grupo de criterios para definir su validez en el diagnóstico de LES tanto en niños como en adultos, estos criterios desarrollados por el Grupo clínico de colaboración internacional de Lupus Sistémico (SLICC por sus siglas en ingles) ha demostrado en pacientes adultos una sensibilidad 97% en comparación con 83% de ACR y una especificidad menor (84% vs 96%). Respecto a LESp han sido evaluados en algunos estudios, como reporta Sag E. Y cols. una sensibilidad de 98.7% vs 76.6% de ACR, y una especificidad de 85.3% vs 93.4% de ACR, lo cual arroja resultados muy similares a los obtenidos en adultos. (10) Los criterios clasificatorios de SLICC se dividen en clínicos e inmunológicos como se muestra en la Tabla 2. (14) TABLA 2. CRITERIOS CLASIFICATORIOS DE LES SLICC. CRITERIOS CLÍNICOS
1.-Lupus cutáneo agudo
Rash malar, Lupus bulloso, Variante Lupica de Necrolisis epidérmica toxica, Rash lupico maculo papular, rash secundario a fotosensibilidad en ausencia de Dermatomiositis, o Lupus agudo subcutáneo
2.-Lupus crónico cutáneo
Rash discoide clásico (localizado o generalizado), Lupus hipertrófico, Lupus profundo (paniculitis), Lesiones lupicas en mucosas, Lupus eritematoso túmido, Lupus pernio, Lupus discoide/sobre posición con liquen plano.
3.-Úlceras orales
En paladar, boca, lengua u orales (en ausencia de otras causas como vasculitis, Behcet, infecciones, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reactiva o alimentos ácidos)
4.- Alopecia
Difusa, con fragilidad de cabello y zonas visibles)
5.- Sinovitis
Involucra 2 o más articulaciones caracterizada por aumento de volumen, y derrame articular, o dolor y rigidez en 2 o más articulaciones con duración de más de 30 minutos en las mañanas.
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6.-Serositis
Derrame o frote pleural de más de 1 día de duración. Dolor pericárdico por más de 1 día, derrame pericárdico, frote o pericarditis detectada por ECG. (En ausencia de otras causas como infección, uremia o Pericarditis de Dressler).
7.- Renal
Relación Proteína/creatinina (o proteinuria de 24 hrs) que represente más de 500 mgs de proteínas en 24 hrs O Cilindros hemáticos en orina.
8.- Neurológico
Crisis convulsivas, psicosis, mononeuritis múltiple (en ausencia de otras causas conocidas, como vasculitis primaria) Mielitis, neuropatía periférica o craneal (en ausencia de otras causas conocidas como vasculitis primaria, infecciones o diabetes mellitus) Estados confusionales agudos (en ausencia de otras causas incluyendo toxicas/metabólicas, uremia y fármacos)
9.- Anemia Hemolítica.
Coombs positivo
10.- Leucopenia
(cifras <4,000/mm3 al menos en una ocasión) En ausencia de otras causas conocidas como síndrome de Felty, fármacos, hipertensión porta. O linfopenia (<1,000/mm3 al menos una ocasión) En ausencia de otras causas conocidas como cortico esteroides, fármacos e infecciones
11.- Trombocitopenia
<100,000/mm3 al menos en una medición, en ausencia de otras causas conocidas como fármacos, hipertensión portal y púrpura trombocitopénica trombótica. CRITERIOS INMUNOLÓGICOS
1.-Anticuerpos Antinucleares positivos
En niveles por encima de el rango normal del laboratorio.
2.- Anticuerpos Anti-DNA nativo positivos.
En niveles por encima de el rango normal del laboratorio. O 2 ds por encima del rango si es por técnica de ELISA.
3.- Anticuerpos Anti-SM
Anticuerpos dirigidos contra el Antígeno SM nuclear.
4.-Anticuerpos Antifosfolípidos positivos
Determinados por alguna de las siguientes: Resultado positivo para Anticoagulante Lúpico. Resultado falso positivo de reagina en plasma. Anticuerpos Anticardiolipinas positivas a títulos moderados o altos (IgG, IgM, IgA) Anticuerpos Anti Beta-2 glicoproteína 1 positivo (IgG, IgM, IgA).
5.-Niveles bajos de Complemento
Fracción C3, C4 y CH50.
6.-Coombs directo positivo
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Los criterios son acumulativos y no siempre están presentes al mismo tiempo. Estos Criterios de SLICC, ofrecen una mayor sensibilidad respecto a los criterios de ACR, sin embargo la especificidad disminuye, es de suma importancia que el médico tenga en mente el diagnóstico de LES en todo paciente que cumpla al menos 4 criterios de los antes mencionados. El Diagnostico de LESp suele ser todo un reto para el clínico, ya que en buena medida es una enfermedad que requiere la exclusión de otras etiologías tano oncológicas, infecciosas como autoinmunes, además el índice de sospecha es fundamental para establecer un Diagnostico temprano. A continuación el autor sugiere un algoritmo de abordaje para pacientes con sospecha de LESp. FIGURA1. ALGORITMO DE ABORDAJE PARA PACIENTE CON SOSPECHA DE LESp
*La biopsia renal se valora sólo en caso de afección renal, caracterizada por proteinuria en rango nefrótico o elevación de azoados. Una vez completada la evaluación de daño sistémico, si el paciente cumple al menos 4 criterios ya sea de ACR o SLICC el diagnóstico de LES es altamente probable. Sin olvidar que ningún Algoritmo o ruta de abordaje es capaz de suplir un adecuado interrogatorio y exploración física así como el conocimiento médico.
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DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES El LESp como ya lo hemos mencionado es una enfermedad que cursa con un cuadro clínico muy heterogéneo, de hecho Berrón R y cols. Sugieren dividir en órganos y sistemas la afección para su estudio. (2) Dentro de los principales Diagnósticos diferenciales que el clínico debe contemplar en estos pacientes están enfermedades de etiología infecciosa, oncológicas y otras enfermedades autoinmunes. En México los principales gérmenes que en la experiencia de el autor debemos descartar son: Mycobacterias, Parvovirus B19, Citomegalovirus y Virus de Epstein-Barr, sin olvidar, que todo paciente con LESp puede cursar con sobreinfección, y es de suma importancia sospechar Inmunodeficiencias primarias relacionadas a LESp cuando se presente una infección por mycobacterias con mala respuesta a tratamiento. (11) Dentro de el Grupo de Diagnósticos diferenciales de etiología oncológica, se encuentran Leucemias y Linfoma, hay que considerar que todo paciente con una enfermedad autoinmune presenta una mayor susceptibilidad a enfermedades oncológicas esto derivado de esa perdida en la selección negativa y positiva así como en la autorregulación y el uso de fármacos inmunosupresores como los agentes alquilantes (ciclofosfamida), existen en la literatura reportes de Leucemia y Linfoma que coexiste en pacientes con LES. (12,13) En lo que respecta a otras enfermedades autoinmunes, las que más frecuentemente se presentan como diagnóstico diferencial son: Artritis idiopática juvenil, Dermatomiositis juvenil y otros tipos de vasculitis. (3) TABLA 3. Diagnósticos diferenciales de LESp. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
VIRALES
NEOPLASIAS
Citomegalovirus Virus de Epstein-Barr Parvovirus B19 Virus de inmunodeficiencia humana Virus Herpes Humano-6
Leucemias Linfoma (HODGKIN/NO HOGDKIN) Neuroblastoma Histiocitosis de Langerhans
BACTERIANAS
AUTOINMUNES
Sepsis por Estreptococo o Salmonella Brucella Leptospira
Síndrome Anti fosfolípidos Artritis Idiopática Juvenil Dermatomiositis Juvenil Síndrome de Sjögren Enfermedad Mixta de Tejido conectivo Vasculitis sistémicas Sarcoidosis Síndrome Hemofagocítico
OTROS Tuberculosis Enfermedad de Lyme (Espiroquetas) Fiebre Q (Coxiella) Toxoplasmosis
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Siempre tener en mente que el LESp es una enfermedad de cuadro clínico muy heterogéneo, que puede coexistir con infecciones e inmunodeficiencias y que las principales causas de morbilidad y mortalidad a corto plazo están relacionadas con los procesos infecciosos, siendo la insuficiencia renal una de las principales complicaciones a largo plazo.
TRATAMIENTO El tratamiento de esta enfermedad es multidisciplinario y requiere el involucro de diversas subespecialidades en base a los órganos afectados y a los requerimientos del paciente buscando así limitar el daño a órganos, inducir remisión de la enfermedad y disminuir el riesgo de muerte. Desde la década de 1950, con el uso de esteroides, la mortalidad ha sido modificada de manera importante. (15) Actualmente la piedra angular del tratamiento de LESp es el uso de esteroides a dosis de 1-2mgkgdia en base a Prednisona, o Bolos de Metilprednisolona a 30 mgkgdo (máximo 1 gr) en caso de tener afección autoinmune a un órgano específico que ponga en riesgo la función o la vida del pacientes, los fármacos esteroides se asocian a otros medicamentos inmunosupresores que buscan inducir remisión de la enfermedad. Dentro de los agentes inmunosupresores están descritos diversos, en la tabla 4 se mencionan algunos de los más usados.
TABLA 4. INMUNOSUPRESORES DE USO FRECUENTE EN LESp. 1.- Ciclofosfamida IV 500 a 1,000 mgm2scdo dosis cada 15 a 30 días. 2.- Azatioprina 2 a 3mgkgdia. 3.- Ácido Micofenólico 1 a 2 grs al día. 4.- Ciclosporina 2 a 6 mgkgdia. 5.- Metotrexate 10 a 15 mgm2sc por semana. 6.- Hydroxicloroquina 3 a 6 mgkgdia.
La selección del fármaco inmunosupresor debe ser individualizada, en base a los órganos afectados, el genero, la edad y las condiciones generales del paciente. Existen otros fármacos de reciente uso como son los anticuerpos monoclonales, de éstos los de mayor uso son: Rituximab (Anticuerpo monoclonal Anti-CD20) y Belimumab (Anticuerpo monoclonal Anti-BAFF o Blys), los cuales tienen indicaciones muy puntuales y actualmente hay estudios que apoyan su aplicación. Otra opción terapéutica que cabe mencionar es la Gammaglobulina intravenosa a dosis inmunomoduladoras (1-2grkgdo) con indicaciones muy específicas como: El síndrome de activación de macrófago, hipogammaglobulinemia, infección y LES activo. (16)
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CONCLUSIONES El LESp es una enfermedad autoinmune sistémica de manifestaciones clínicas muy heterogéneas, por lo que el médico debe tener un alto índice de sospecha para su diagnóstico, referencia oportuna y tratamiento, ya que los cuadros severos pueden poner en riesgo la vida de los pacientes. Conforme se ha avanzado en el conocimiento de la inmunología básica y la biología molecular hemos podido comprender más a fondo su fisiopatología y esto ha permitido la creación de nuevos fármacos con actividad muy específica como son los anticuerpos monoclonales, logrando así prolongar la sobrevida de los pacientes toda vez que se induzca remisión de la enfermedad. El diagnóstico temprano y la referencia oportuna al especialista correspondiente es vital para la buena evolución de estos pacientes. El LESp es una enfermedad que requiere un tratamiento multidisciplinario por diversas subespecialidades para garantizar un manejo optimo.
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SÍNDROME CHURG-STRAUSS (ANGEITIS GRANULOMATOSA ALÉRGICA) Saúl Oswaldo Lugo Reyes
INTRODUCCIÓN El síndrome Churg-Strauss (CSS), descrito en 1951, es una vasculitis granulomatosa rara que afecta vasos de pequeño y mediano calibre, asociada a anticuerpos contra antígenos citoplásmicos de neutrófilos (ANCA). La causa es desconocida, de origen autoinmune. El HLA-DRB4 está asociado como factor de riesgo genético. Se ha señalado el desarrollo de CSS en pacientes con asma descontrolada manejados con anti-leucotrienos (montelukast), al tiempo que se reducía la dosis de esteroide oral. Probablemente se trate de desenmascaramiento, aunque no está claro. También se ha reportado inducción por mesalazina, propiltiuracilo, metimazol, y cocaína. La edad de inicio va de los 15 a los 70 años, con una media que va de 38 a 50 años. Habitualmente son adultos con asma “de novo”, de inicio tardío, y eosinofilia. Sin embargo hay varios (alrededor de 50) reportes de casos de CSS en niños, sobre todo adolescentes (edad promedio de aparición, 13 años; edad promedio de diagnóstico, 15 años; rango, de los 2 a los 18 años; ligera mayoría de mujeres). En este grupo de edad el ANCA suele ser negativo, y la enfermedad puede tener un curso grave y letal. CSS Tiene 3 fases: 1. Prodrómica: Rinitis alérgica y asma 2. Infiltrado eosinofílico (neumonía eosinofílica o gastroenteritis) 3. Vasculitis sistémica (vasos medianos y pequeños) con inflamación granulomatosa
El tránsito a la fase de vasculitis suele tardar 3 años, pero puede tardar décadas.
Los síntomas incluyen:
-Constitucionales: Quebranto, fatiga, pérdida de peso, fiebre, mialgias. -Asma: padecimiento central y persistente. Se han reportado casos sin asma. -Tos y hemoptisis por hemorragia alveolar (capilaritis) -Rinosinusitis: recurrente, con poliposis. -Rinitis alérgica. -Artralgias -Manifestaciones cutáneas: púrpura palpable, nódulos, rash urticariforme, bula necrótica, isquemia digital, livedo reticularis, necrosis, gangrena. -Cardíacas: insuficiencia cardíaca, miocarditis, pericarditis, infarto (vasculitis coronaria). -Gastrointestinales: vasculitis del tracto GI, gastritis eosinofílica, o colitis (diarrea, dolor abdominal, sangrado), isquemia y perforación intestinal, gastroenteritis, apendicitis, pancreatitis -Neuropatía periférica: Mononeuritis multiplex. -Sistema nervioso central: infarto -Renales: hipertensión, uremia, insuficiencia renal.
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ALGORITMO DIAGNÓSTICO En 1990 el Colegio Americano de Reumatología propuso 6 criterios diagnósticos: 1. Asma (sibilancias, estertor grueso espiratorio) 2. Eosinofilia de más de 10% en sangre periférica 3. Rinosinusitis 4. Infiltrados pulmonares (transitorios) 5. Vasculitis con eosinofilia extravascular 6. Mononeuritis multiplex o polineuropatía. Cuatro o más criterios arrojan una sensibilidad de 85% y especificidad de 99.7%. Neumonitis o asma más eosinofilia deben hacer pensar en este síndrome y buscar datos de vasculitis. Lo mismo un síndrome dermato-pulmonar-renal, y la adición de mononeuritis multiplex. Laboratorio: Eosinofilia (5,000-9,000 eosinófilos/µl, o al menos 10%) y anemia. En niños se puede observar una reacción leucemoide, con leucocitos en el rango de 20,000 a 50,000. Reactantes de fase aguda (PCR y VSG) elevados. Urea y creatinina elevadas, sedimento urinario anormal, proteinuria, hematuria microscópica, cilindros eritrocitarios.
IgE sérica elevada, hipergammaglobulinemia, factor reumatoide positivo. Los ANCA están presentes en 40% de pacientes con CSS. La mayoría son p-ANCA anti-MPO.
Imagen: En la placa de tórax se pueden encontrar opacidades pulmonares parenquimatosas, bilaterales, periféricas y en parches. Estos infiltrados pueden ser transitorios. También puede haber derrame pleural y congestión parahilar. Otros estudios útiles son: tomografía torácica, electrocardiograma, endoscopía GI y electromielografía. Biopsia: Es útil obtener de piel, pulmón, riñón, nervio o músculo. El hallazgo histopatológico es de granulomas necrosantes pequeños, vasculitis necrosante en vasos pequeños, con un núcleo central eosinofílico, rodeado por macrófagos y células epiteloides gigantes, principalmente en pulmones. Cuando hay glomerulonefritis es focal y segmentaria.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL • Asma • Síndrome hipereosinofílico • Isquemia aguda mesentérica • Endocarditis infecciosa • Goodpasture • Vasculitis leucocitoclástica • Crioglobulinemia • Poliangeitis microscópica • Gastroenteritis eosinofílica • Neumonía • Glomerulonefritis • Poliarteritis nodosa • Granulomatosis de Wegener (granuloma con poliangeitis).
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ALGORITMO DE TRATAMIENTO El manejo es multidisciplinario con inmunólogo, reumatólogo, neumólogo, cardiólogo, nefrólogo, gastroenterólogo y neurólogo. Los glucocorticoides (prednisona o prednisolona oral 0.5-1mg/kg/d) pueden bastar para manejar CSS. El resultado es mejor si se inician de manera temprana. Para los pacientes que no responden, se puede agregar agentes citotóxicos. Cuando hay daño importante a órgano blanco se pueden dar bolos de metilprednisolona o ciclofosfamida (500mg/m2) intravenosos. Se suele dar ciclofosfamida por 3 meses y luego cambiar a micofenolato o azatioprina oral. Otro recurso útil es la gammaglobulina intravenosa. Se ha utilizado también rituximab, infliximab, interferón alfa, y micofenolato de mofetilo. Los pacientes con CSS suelen necesitar inmunosupresores de manera prolongada. Además del estado clínico, hay que monitorizar la VSG y la eosinofilia como marcadores de actividad.
PRONÓSTICO Sin tratamiento la sobrevida a 5 años es de 25%. Con tratamiento de 62%. El pronóstico parece ser peor en niños. Las principales causas de muerte son miocarditis e infarto al miocardio secundario a arteritis coronarias, falla renal, hemorragia cerebral, sangrado gastrointestinal, estado asmático, sepsis y absceso pulmonar.
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GAMMAGLOBULINA: INMUNOMODULACIÓN SIN INMUNOSUPRESIÓN Dra. Beatriz Yanet Gaxiola Arredondo Dr. Victor Manuel Hernández Bautista Las enfermedades autoinmunes son un grupo de padecimientos donde se pierde la capacidad del sistema inmune de autorregularse y conservar la tolerancia hacia antígenos propios, de tal manera que se despierta una respuesta fundamentalmente representada por anticuerpos y linfocitos T autorreactivos dirigidos contra dicho antígeno, condicionando un proceso patológico que puede afectar órganos y sistemas, este fenómeno denominado autoinmunidad, ha sido tratado en forma tradicional con esteroides y fármacos inmunosupresores, más recientemente con anticuerpos de tipo monoclonales, sin embargo desde hace mucho tiempo se ha reconocido que la gammaglobulina intravenosa (GGIV) no sólo tiene el valioso papel del tratamiento de reemplazo en pacientes afectados por inmunodeficiencia primaria, fundamentalmente en aquellos con hipogammaglobulinemia,(2-7) sino que también es capaz de atenuar la respuesta de tipo autoinmune e inflamatoria, estos efectos le confieren el rol de un inmunomodulador no inmunosupresor. Esta característica de la GGIV fue descubierta a través de la serendipia, cuando Imbach trató dos pacientes con hipogamaglobulinemia que también padecían trombocitopenia, observando que el número de plaquetas se incrementaba durante la terapia de reemplazo con GGIV; desde entonces ésta se ha constituido en una parte importante del manejo de las formas severas de púrpura trombocitopenia autoinmune (PTA). Adicionalmente, se ha visto que las dosis altas de IgG tienen un efecto benéfico en gran número de condiciones patológicas en las que puede ser asumida la actividad de inmunomodulación. Esta característica extendió sus indicaciones desde las enfermedades por inmunodeficiencia primaria hasta otras entidades en las que un efecto antiinflamatorio ha sido comprobado, se debe tomar en cuenta que las dosis utilizadas para lograr el efecto inmunorregulatorio/ antiinflamatorio son considerablemente mayores con respecto a las dosis de reemplazo en inmunodeficiencias primarias, siendo éstas tratadas en dosis que van de 200 a 800 mg kg dosis(2-7) y los fenómenos autoinmunes o autoinflamatorios donde el ejemplo clásico sería el Síndrome Guillain Barré y la enfermedad de Kawasaki, exhiben dosis del orden hasta de 2 g por kg dosis. MECANISMOS DE ACCIÓN En la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias el efecto exacto a través del cual se consigue la inmunomodulación es desconocido sin embargo, hay múltiples mecanismos involucrados en la acción de la GGIV que incluyen tanto las propiedades de unión al antígeno de la IgG como su capacidad para unirse a los receptores Fc gamma en la superficie de varias células involucradas en la respuesta inmune. Se sabe que la GGIV tiene múltiples efectos sobre los anticuerpos IgG circulantes, los receptores de superficie celular, la producción de citoquinas y la función de muchas células inmunes, que en conjunto en respuesta a un autoantígeno, el resultado final será la inflamación.(1-4) La red de anticuerpos idiotipo - anti idiotipo postula que la respuesta inmune está regulada por anticuerpos contra muchas inmunoglobulinas específicas (anticuerpos anti idiotipo); estos anticuerpos anti idiotipo frecuentemente se forman contra anticuerpos autoinmunes. Estos anticuerpos están presentes en las preparaciones de GGIV y contribuyen a la regulación en red de las respuestas de anticuerpos, estos anticuerpos son selectivos por moléculas de IgG con un idiotipo específico, los anticuerpos anti idiotipo previenen la interacción de los autoanticuerpos patogénicos contra su órgano o sistema blanco. (6-9)
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MECANISMOS DE ACCIÓN INMUNOMODULADORA
REGULACIÓN NEGATIVA DE LA PRODUCCIÓN DE CITOQUINAS De manera normal, todos los individuos poseen anticuerpos naturales contra diversas citocinas proinflamatorias, tales como IL-6, IL-1, TNFα, IL-8, GM-CSF, entre otras, por lo que no es raro encontrar anticuerpos contra citocinas en los preparados de GGIV y evidenciar su rol antiinflamatorio, al neutralizar su efecto. Además la GGIV induce una modulación en la producción de citocinas proinflamatorias por monocitos, macrófagos y linfocitos CD 4 asociado a una elevación selectiva del antagonista del receptor de IL-1(IL-ra). (10-11-12) La modulación en la producción de citocinas y de antagonistas de las mismas es uno de los mecanismos antiinflamatorios más importantes de la GGIV. La GGIV puede contener anticuerpos contra receptores de citocinas, CD5, CD4, MHC clase I, CCR5 y CD40, los cuales podrían tener un efecto inmunomodulador al afectar la interacción de estas moléculas funcionales de los linfocitos con sus ligandos. Además es necesario recordar que la GGIV contiene otras proteínas tales como trazas de MHC clase I, CD 4 y CD 8 solubles que ejercerían un efecto inmunomodulador al bloquear autoantígenos. La GGIV induce inhibición de la producción y secreción de citocinas por macrófagos y Linfocitos T: IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, FEC-GM (Factor estimulante de colonias granulocitos y monocitos), FNT (Factor de necrosis tumoral), IFNg.(interferón gamma), además se ha observado un aumento de la producción de IL-8 y del antagonista del receptor de IL-1 (IL-1 Ra) y una disminución de la expresión del receptor para IL-2.(10-11-12) EFECTOS SOBRE CÉLULAS DENDRÍTICAS, LINFOCITOS B Y LINFOCITOS T GGIV es capaz de realizar un bloqueo de los receptores Fcg presentes en las células fagocíticas, con una disminución de la afinidad de los receptores Fcg de las células fagocíticas., así como estimular el incremento de los niveles de CD16 soluble. La región Fc de las IgG interactúa con su receptor FcgR en células hematopoyéticas. Existen receptores FcgR que cumplen funciones activadoras o inhibitorias al estimular distintas vías de señalización intracelular, dependiendo de la presencia de dominio ITAM (activador) o ITIM (inhibidor) en la cola citoplasmática del receptor. El bloqueo competitivo de receptores FcgR en macrófagos previene la depuración de células sensibilizadas por el sistema reticuloendotelial y es considerado el mecanismo principal de la IGIV en el control del PTA y otras citopenias, donde el mecanismo fisiopatológico es la citotoxicidad mediada por anticuerpos, otros estudios indican que la GGIV aumenta la expresión del receptor FcγRIIb (inhibitorio), impidiendo la destrucción de las plaquetas opsonizadas y produciendo inhibición de células B autorreactivas y por lo tanto una disminución en la producción de autoanticuerpos cuando se activa simul táneamente el receptor de linfocito B (BCR). (8-9-19) Al contrario con lo sucedido con dosis de reemplazo de GGIV, las dosis altas de GGIV alteran la diferenciación y maduración de la célula dendrítica (DC) in vitro, induciendo un fenotipo regulador, disminuyendo su capacidad de secretar IL-12 y aumentando la secreción de IL-10. Además se ha observado que la GGIV induce una regulación negativa de moléculas coestimuladoras. Se ha observado que la GGIV inhibe la proliferación y secreción de IgE en células B activadas por CD 40 in vitro, además reduce la expansión de linfocitos B activados por CD 40 en presencia de citoquinas. En modelos murinos la GGIV induce una regulación negativa de células B autorreactivas al estimular en forma simultánea el BCR y FcγRIIb, además se incrementa la apoptosis de linfocitos B. Respecto a los linfocitos T, se han detectado anticuerpos antiidiotipo que son capaces de unirse a la región variable del receptor del linfocito T (TCR), bloqueando su activación por autoantígeno. También se ha observado a nivel de la inmunidad celular, una disminución de la respuesta proliferativa de linfocitos T ante el reto con mitógenos y antígenos, así como la inhibición de la activación de linfocitos T mediada por superantígenos.
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También existe una interferencia de la comunicación entre las células presentadoras de antígeno y los linfocitos T por los correceptores solubles (CD5, CD4, CD8), las moléculas del HLA clase I y II, y los anticuerpos anti CD4 y anti HLA. REGULACIÓN DE LA RED IDIOTIPO ANTI IDIOTIPO Y ANTICUERPOS NATURALES Los anticuerpos naturales son principalmente de isotipo IgM que surgen en condiciones fisiológicas sin necesidad de contacto previo con el antígeno y forman parte del sistema inmune innato. Se cree que el contenido de anticuerpos naturales en la GGIV le confieren un importante rol antiinflamatorio, que probablemente incluye mecanismos dependientes de la región Fc y/o mecanismos dependientes de la región F(ab)2. Estos anticuerpos pueden ser autorreactivos, pero no autoespecíficos y su posible papel en la tolerancia inmunológica es a favor del control de la autorreactividad fisiológica. (8-9-12-13) La GGIV posee anticuerpos naturales dirigidos contra el idiotipo (región variable Fab) de autoanticuerpos patogénicos. Éstos se denominan anticuerpos antiidiotipo y previenen su unión a antígenos propios. Estudios in vitro demuestran que los anticuerpos antiidiotipo se unen a la región variable de receptores antigénicos evitando su activación por autoantígenos; otro posible mecanismo es la unión al receptor antigénico y al receptor de inmunoglobulina FcγIIb, lo cual activa la vía inhibitoria de la célula B bloqueando en forma específica la proliferación de las células B autorreactivas. Todos estos mecanismos en conjunto permiten comprender los efectos de la IGIV en disminuir los efectos fisiopatogénicos de los autoanticuerpos, restaurando la red idiotípica, por lo que se pueden determinar Acs contra auto-acs: antifactor VIII, antitiroglobulina, anti DNA, antifactor intrínseco, ANCAs, por mencionar algunos ejemplos.(14-15-16 ) MODULACIÓN DE LA ACTIVACIÓN DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO La porción constante (Fc) de la IgG de los preparados de GGIV puede unirse a los fragmentos C3b y C4b del complemento en forma C1q independiente, evitando su depósito en los tejidos y el consecuente daño tisular mediado por el complejo de ataque a la membrana. Además se ha demostrado la presencia de receptores solubles para CR1 y anticuerpos naturales contra C3b y otro mecanismo de neutralización de las anafilotoxinas C3a y C5a mediante la región F(ab)2 de IgG. Existen estudios que demuestran el aumento de la solubilización de complejos inmunes circulantes y de aquellos depositados en tejidos. (8-9-12-13) MODULACIÓN DE APOPTOSIS GGIV induce una activación o bloqueo funcional del receptor de muerte celular (Fas o CD95), además inhibe la promoción de la muerte celular mediada por la molécula Fas. GGIV contienen anticuerpos naturales epítopos de Fas; algunos de estos anticuerpos son IgG y tienen función antagonista y bloquean la interacción de la molécula Fas con su ligando (FasL) que produce apoptosis. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS EN EL TRATAMIENTO DE AUTOINMUNIDAD Por todo lo anteriormente descrito podemos establecer algunas entidades sensibles de ser tratadas con GGIV, dentro de las cuales destacan: Púrpura trombocitopenia autoinmune Enfermedad de Kawasaki Síndrome Guillain – Barre Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica Neuropatía motora multifocal EL MODELO DE PTA Y OTRAS CITOPENIAS AUTOINMUNES En el tratamiento de las citopenias autoinmunes, incluyendo la PTA, pequeñas cantidades de agregados de IgG presentes en las preparaciones de GGIV bloquean competitivamente los receptores FcgRIII de las células fagocíticas del sistema reticuloendotelial, previniendo la captación de las plaquetas previamente unidas por auto anticuerpos tipo IgG. La GGIV no reduce la producción de anticuerpos anti plaquetas en la
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trombocitopenia autoinmune crónica; así, el efecto de la GGIV sobre el número de plaquetas es transitorio. En el tratamiento de las trombocitopenias, la GGIV es efectiva cuando existe un mecanismo inmune involucrado en la destrucción de las plaquetas; las trombocitopenias que no involucran la fagocitosis de plaquetas unidas por auto anticuerpos, no responden al bloqueo del sistema reticuloendotelial por la IgG administrada. La mayoría de los pacientes con PTA aguda tienen una recuperación espontánea y no requieren tratamiento; las indicaciones para suministrar GGIV se basan tanto en los recuentos de plaquetas como en la presencia de sangrado. El manejo de la PTI con GGIV se indica cuando el número de plaquetas circulantes es menor de 20.000/ul y está presente una hemorragia moderada o severa; un número de plaquetas menor de 10.000/ul se considera una indicación para suministrar GGIV aun si el sangrado es mínimo, mientras que el sangrado significativo por las membranas mucosas es una indicación para dar GGIV aun si las cifras de plaquetas están entre 10.000 y 50.000/ul. También se indica el manejo con GGIV antes de los procedimientos quirúrgicos en los pacientes con PTA agudas o crónicas que tienen cifras de plaquetas menores de 30.000/ul. Al momento de la presentación de la PTA un conteo de plaquetas entre 50.000 y 30.000/ul no es una indicación absoluta para el tratamiento con GGIV, sin embargo cada caso debe individualizarse y encontrar factres de riesgo concomitantes tales como infección o la presencia de una enfermedad subyacente tales como lupus o incluso por mecanismos más complejos por ejemplo el Síndrome Wiskott-Aldrich.(15-16-17) El tratamiento de otras citopenias con la GGIV está menos estandarizado. La GGIV incrementa el número de neutrófilos en la neutropenia autoinmune, especialmente cuando se suministra con esteroides; este tratamiento habitualmente se recomienda cuando una existe una infección severa. Las anemias hemolíticas autoinmunes responden pobremente a la GGIV y se requieren dosis muy altas para lograr algún efecto positivo, por lo que no se recomienda su uso de manera rutinaria en estas entidades y nuevamente cada caso debe ser particularmente analizado. USO DE LA GGIV EN LA ENFERMEDAD DE KAWASAKI En este desorden inflamatorio la GGIV reduce la presentación de los aneurismas coronarios en un porcentaje de 25 a menos del 5% de los casos (nivel de evidencia 1a). La etiología de la enfermedad de Kawasaki está aún en debate, y por lo tanto el mecanismo de acción de la GGIV no está claro; sin embargo, el mecanismo más probable para este efecto es la reducción de las citocinas proinflamatorias, las cuales se encuentran aumentadas en esta enfermedad. Los niveles séricos de TNF a e IL-6 están elevados en sangre periférica, y las células mononucleares tienen una producción espontánea incrementada de IL-1 y TNF a; la secreción de estas citocinas es inhibida por la GGIV. Adicionalmente, en el suero humano normal están presentes pequeñas cantidades de anticuerpos anti citocinas y anti receptores celulares; como sucede con los anticuerpos contra agentes infecciosos, estos autoanticuerpos normales se concentran en las preparaciones de GGIV, y tienen varios efectos agregados sobre la supervivencia, activación y función celular. (9-18--19) Es importante mencionar que no se ha demostrado una etiología viral en la enfermedad de Kawasaki, pero un superantígeno del Staphylococcus aureus ha sido implicado por algunos autores; la GGIV disminuye la activación de los linfocitos T mediada por los superantígenos. Para una máxima efectividad, la GGIV debe iniciarse al realizarse el diagnóstico de la entidad. Actualmente se considera un máximo beneficio cuando se administra en los primeros 10 días luego del inicio de los síntomas, después de 10 días de iniciarse la enfermedad, la efectividad de la GGIV es discutible aunque otros parámetros de actividad tales como la fiebre pueden indicar al clínico la pertinencia de la aplicación de GGIV. Las recomendaciones actuales respecto de la dosis es de 2 g/Kg peso, una sola dosis, aunado a ácido Acetil Salicílico: 80 -100 mg/ Kg/ día (dosis anti inflamatoria) incluso se continúa con 5 mg/ Kg/ día (dosis anti agregante plaquetaria) por 8 semanas. Existen diversos protocolos para el posterior seguimiento ecocardiográfico. Es importante considerar que posterior al término de la infusión de GGIV es pertinente esperar la desaparición de la fiebre 36-48 hrs después, esta pauta es importante para que el clínico considere la administración de una segunda dosis de GGIV a la misma dosis inmunomoduladora.
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GGIV EN EL SÍNDROME GUILLAIN-BARRE De acuerdo con estudios doble ciego placebo controlados (nivel de evidencia 1a)el síndrome de Guillain-Barre con parálisis ascendente, es una de las indicaciones aceptadas para el tratamiento con la GGIV; la dosis total es de 2 g/ Kg peso. En muchos centros se prefiere administrar esta dosis en cinco días, suministrando 400 mg IgG/ Kg/ día, para evitar la meningitis aséptica y otros efectos colaterales asociados con las altas dosis. Sin embargo es importante considerar que los efectos colaterales asociados a gammaglobulina no sólo dependen de la cantidad total infundida, sino también de la velocidad de infusión y de la osmolaridad del producto, incluso de la relación, monómeros/polimeros, además existen reacciones de tipo idiosincrásico, actualmente y siempre con uso de la bomba de infusión, es viable administrar dosis de 2 g/kg sin periodos de interrupción del medicamento. (13-20-21) Los estudios demuestran una superioridad con respecto a la plasmaféresis en lo que respecta a la incidencia de infecciones, por lo que el uso de GGIV en Guillain-Barré es un a opción eficaz y segura.
MIOPATÍAS AUTOINMUNES La prevención del daño endotelial por C3b se ha postulado como el mecanismo de acción de la GGIV en el tratamiento de las miopatías autoinmunes, principalmente en dermatimiositis y polimiositis. También la disminución en la expresión de moléculas MHC Clase I y II. Se dispone de estudios controlados que han demostrado la eficacia de las IGIV en esta enfermedad con una tasa de respuesta de hasta un 92% (evidencia 1b). Es el tratamiento de elección en la dermatomiositis refractaria al tratamiento convencional. Se observa su efecto terapéutico desde la primera dosis, pero éste es mucho mayor con la segunda dosis mensual, y se mantiene durante 6-8 semanas. Se necesitan dosis mensuales, un inconveniente importante es el alto costo sobre todo en periodos prolongados de tratamiento. Las dosis sugeridas van desde 400mg/Kg/día hasta 1-2 g/ kg/dosis. (37-38-39-40-41)
MIASTENIA GRAVIS Y SÍNDROMES MIASTÉNICOS La GGIV también se ha utilizado en el manejo de la miastenia gravis, principalmente en pacientes que ameritan asistencia mecánica ventilatoria, es decir en la crisis miasténica, también durante la evolución de pacientes con afectación clínica severa en espera de timectomía (controversial), como tratamiento concomitante en pacientes con marcada fatiga y respuesta lenta o pobre a inmunosupresores, onde manera general, en pacientes refractarios a la terapia convencional. Existe un grupo especial denominado seronegativos, con positividad a anticuerpos MuSK (Tirocin cinasa músculo específica), en donde se ha demostrado una respuesta clínica favorable. La dosis habitual es de 400mg/Kg/día x 5 días, pero pueden aplicar las pautas consideradas en el síndrome Guillain-Barré. Es importante considerar que no alentamos el uso de GGIV como monoterapia y si como un elemento terapéutico con cualidades únicas en la crisis miasténica y a largo plazo en forma concomitante con el uso de inmunosupresores.(25-26-27-28)
SÍNDROME MIASTÉNICO DE EATON LAMBERT Diversos estudios han mostrado buenos resultados en el tratamiento de estos enfermos con IGIV. La mejoría clínica se acompaña de disminución de anticuerpos frente a los canales de calcio (evidencia 1b). Las dosis utilizadas en los estudios son de 400mg/Kg/día x 5 días, con la posibilidad de usar dosis mayores coincidiendo con lo comentado en el síndrome Guillain-Barré y miastenia gravis. (36)
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ESCLEROSIS MÚLTIPLE El empleo de IGIV ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de las fases agudas y en la prevención de nuevas recaídas. El efecto es comparable al del Interferón-beta y al del acetato de glatiramer. Sin embargo no se ha podido demostrar la regresión de las lesiones y síntomas establecidos. Las IGIV se consideran una alternativa valida para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple, con brotes y remisiones cuando no se toleran o han fracasado otros intentos terapéuticos. En los pacientes afectados por esclerosis múltiple que requieren altas dosis de esteroides existe otra posible indicación. Las dosis utilizadas 200-400mg/Kg/día x 5 días + 200-400mg/kg/día cada 2 semanas, aunque tratandose de una enfermedad autoinmune es posible utilizar dosis mayores tales como 1-2 g/kg, se deben tomar en cuenta las implicaciones de costo con estos regimenes. (29-30-38) Otras afecciones autoinmunes con órgano de choque en sistema nervioso
POLINEUROPATÍA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA CRÓNICA De presentación más frecuente en el paciente adulto que en la edad Pediatrica, GGIV ha demostrado ser tan eficaz como la plasmaféresis y el tratamiento con corticoides (prednisolona oral), con un 70% de respuesta (evidencia 1a). Las dosis más frecuentemente utilizadas corresponden a 400mg/Kg/día x 5 días, siendo viable el uso de dosis mayores con fines de inmunorregulación. (22-23-24)
NEUROPATÍA MOTORA MULTIFOCAL GGIV ha demostrado ser un elemento muy importante en el tratamiento que ha de esta enfermedad. En algunos pacientes la respuesta es eficaz y rápida (desde horas a 7 días), incluso en casos con debilidad y atrofia de años de evolución (evidencia 1b) Dosis: 400mg/Kg/día x 5 días o bien valorar esquema con dosis inmunomoduladora de 1-2 g/kg. (32-33-34-35)
SÍNDROME DE STEVENS JOHNSON Y SÍNDROME DE LYELL El síndrome de Stevens Jonson (SSJ) y el Síndrome de Lyell (NET) son reacciones mucocutáneas graves que pueden poner en riesgo la vida y que son secundarios a diversos factores tales como infecciones, vacunas, pero principalmente fármacos. Se ha descrito que el 50% de los casos de SSJ son secundarios a medicamentos y hasta el 80% de los casos de NET tienen la misma etiología. (3) Desde el punto de vista de tratamiento es fundamental el retiro del fármaco que funciona como un inmunógeno, sin embargo y una vez desencadenada la respuesta inmune es posible atenuarla con el uso de GGIV, la hipótesis para lograr esto es básicamente Inhibir la expresión de Fas (CD95) en keratinocitos, inhibiendo el fenómeno de apoptosis de esta célula. (42-43) Se han utilizado dosis desde 400 mg por kg en 5 dosis consecutivas, hasta 1-2 g/kg. CONSIDERACIONES FINALES Es evidente que el tiempo ha permitido conocer a fondo el comportamiento de la GGIV en diversos modelos de enfermedad, su potencial como inmunomodulador se encuentra suficientemente probado, resulta interesante
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que algunas entidades autoinmunes han sido tratadas con dosis que podríamos considerar “bajas”, a razón de 400 mg kg dosis, aunque algunos esquemas contemplan la dosis total acumulada en 2g/kg, el modelo de la enfermedad de Kawasaki permite hasta cierto punto hacer extrapolaciones cuando se decide usar una dosis más conservadora o bien una dosis elevada, sin embargo faltan estudios con metodología adecuada para poder realizar recomendaciones sólidas respecto de cual dosis es la más adecuada, el concepto hasta cierto punto obsoleto cerca de que las dosis mayores están relacionadas con mayores efectos colaterales, dado que los productos con los que se cuentan, incluso en México, son productos muy avanzados tecnológicamente hablando, que amén de ser muy seguros, por ejemplo debido a sus pasos de inactividad viral, poseen una osmolaridad semejante al plasma, están libres de sacarosa y tienen una gran proporción de monómeros, por lo que la aparición de síndromes de hipercoagulabilidad son rara vez reportados, la presencia de una meningitis aséptica es un evento poco frecuente en comparación con el número de dosis utilizadas, es evidente que por razones de tiempo y de optimización de recursos, ya la gran mayoría de los clínicos se inclinan por los productos en concentración al 10% , fundamentalmente los efectos en el volumen de infusión e incluso el tiempo invertido en el proceso mismo de administración tienen implicaciones sobre los efectos colaterales reportados en los pacientes. Un aspecto importante de la gammaglobulina intravenosa, continúa siendo el alto costo de los tratamientos, que en caso de los pacientes con enfermedades autoinmunes, bien sea por los volúmenes administrados o por la naturaleza crónica de los padecimientos, representan un alto costo para el paciente, las instituciones de salud y en general para las áreas del gobierno relacionado con la salud. De una manera sólida observamos como la difusión del conocimiento, la llegada de más y mejores productos a nuestro país, han tenido como sano resultado final de esta competencia, la disminución en el costo por gramo con la consiguiente mayor accesibilidad por una mayor parte de la población a este producto, que de otra manera solamente sería una utopía en el armamento terapéutico del médico y sus pacientes. El momento de la intervención y los esquemas a seguir, recaen de manera directa en la decisión del clínico, algunos aspectos son dignos de discutirse, por ejemplo es evidente el valor de la intervención con GGIV en un paciente afectado por miastenia gravis bajo asistencia ventilatoria, donde probablemente el uso de metilprednisolona o ciclofosfamida ambas en bolo, tienen implicaciones de riesgo en el tratamiento, sin embargo sería un error pretender ofrecer tratamiento a largo plazo, a ese mismo paciente con dosis mensuales de GGIV, en lugar de utilizar un inmunosupresor del tipo del metotrexate o ácido micofenólico, mismos que por razones de costo y eficacia y en este momento de la evolución del padecimiento tienen ventajas sobre GGIV. Finalmente un aspecto muy importante y que recae directamente en el ejercicio clínico cotidiano, se refiere a la cautela en el uso de GGIV, debemos adoptar una responsabilidad ética y moral y no abusar en el uso de algunas indicaciones off-label, si bien algunas entidades sobre todo de orden relacionado con la Neurología Clínica, en atención a lo catastrófico de los cuadros, o bien, a la falta de una terapéutica estandarizada, han hecho evolucionar en el tiempo algunas de las indicaciones poco sólidas, transformándolas en indicaciones perfectamente justificadas, sin embargo en otras áreas y en algunas entidades tales como el asma o la dermatitis atópica, solamente por mencionar algunas, no encuentran una justificación real, tomando en cuenta el costo elevado la GGIV y las excelentes opciones terapéuticas disponibles para estas entidades, la responsabilidad en la prescripción será una condición obligada de todo clínico involucrado con el producto, con la finalidad de que éste no pierda la credibilidad que con muchísimo esfuerzo y tiempo ha ganado, para constituirse como una opción eficaz y segura, cuando se requiere de una inmunomodulación sin inmunosupresión. GAMMAGLOBULINA SUBCUTÁNEA En años recientes el uso de gammaglobulina subcutánea ha emergido como una opción válida para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, los modelos patológicos en cuestión se traspolan a la dermatomiositis/
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polimiositis y al Síndrome de Lewis Summer (neuropatía multifocal adquirida desmielinizante motora y sensitiva). La perspectiva historica incluye la transición que experimentaron los pacientes portadores de inmunodeficiencias Primarias, en los cuales se reconocieron diversas ventajas del tratamiento con gammaglobulina subcutánea con respecto a la forma Intravenosa, dichas ventajas se pueden resumir como sigue: 1) Independencia del hospital para la aplicación de la gammaglobulina 2) Alternativa en pacientes con inmunodeficiencias primarias y pobre acceso venoso 3) Mejor tolerabilidad respecto de la gammaglobulina intravenosa 4) Flexibilidad en la dosis e intervalos de administración 5) Fácil administración 6) Excelente perfil de seguridad 7) Producción de niveles más “fisiológicos” de IgG sérica 8) Menor costo respecto de la vía intravenosa 9) Induce una mejor calidad de vida respecto a los usuarios de la forma intravenosa
La gammaglobulina subcutánea posee los mismos efectos inmunomoduladores de la forma intravenosa y carece de los efectos secundarios más importantes, así mismo es necesario evaluar modelos de enfermedades tradicionalmente tratados por la vía intravenosa, donde por la gran cantidad de hemoderivado utilizado, se antoja preferible la forma subcutánea, sobre todo desde el punto de vista de fármaco economía, en dicho concepto es posible visualizar a futuro tratamientos subcutáneos de enfermedades tales como Guillain Barré y Kawasaki, por supuesto que existe la necesidad de futuros estudios para evaluar esta conveniente estrategia.
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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Dra. Sara Espinosa Padilla Dr. Francisco Javier Espinosa Rosales Dra. Aidé Tamara Staines Boone Dra. Med. Ma. Del Carmen Zárate Hernández
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INTRODUCCIÓN Las inmunodeficiencias primarias (IDP) es el nombre dado a un grupo heterogéneo de enfermedades en el cual el sistema inmune falla para montar una adecuada respuesta inmunológica, como resultado de defectos intrínsecos o genéticos en el sistema inmune. Estas enfermedades tienen un amplio espectro de manifestaciones clínicas y de laboratorio. Sin embargo en la mayoría de los casos el resultado es un incremento en la susceptibilidad a infecciones y complicaciones no infecciosas como enfermedades autoinmunes, malignidad y alteraciones del tracto digestivo. (1) Este tipo de patologías han sido consideradas enfermedades muy raras, pero debido a los avances en el campo de la inmunología y la disponibilidad de más técnicas de laboratorio se han incrementado los registros de éstas. Aun así, muchos médicos todavía desconocen estas enfermedades por lo cual muchos pacientes son diagnosticados tardíamente presentando complicaciones de infecciones crónicas, daño irreversible a órganos o la muerte antes de establecer un diagnóstico definitivo. Otros factores que complican y retrasan el diagnóstico y tratamiento, incluyen limitado acceso a pruebas diagnósticas, pobre cobertura en la realización de estudios por las instituciones de salud, difícil acceso al tratamiento con gammaglobulina. (1) Un diagnóstico y un adecuado tratamiento son esenciales para un mejor pronóstico y calidad de vida en los pacientes con sospecha de IDP. Por lo cual los programas de educación médica, han mejorado el reconocimiento de estas patologías incrementando su reconocimiento y referencia con el médico especialista. Los avances en genética molecular ahora son posibles en laboratorios especializados o centro de referencia.
PREVALENCIA Desde la primera IDP diagnosticada en 1952 por el coronel Bruton,(2) la agammaglobulinemia ligada a X (aunque había reportes de otras enfermedades ahora catalogadas de IDP) y conforme avanza en el conocimiento de la inmunología, se han descrito ya más de 200 IDPs, aunque algunas de ellas son relativamente comunes, otras son muy raras. La prevalencia exacta de las IDPs es desconocida en la mayoría de los países y varía de acuerdo al registro de cada país, este registro se ha creado para estimar la incidencia y prevalencia de éstas. (1) La Sociedad Europea de Inmunodeficiencias (ESID) al igual que otras sociedades y países, han desarrollado una base de datos, para mejorar el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes. El último reporte de ESID publicado en esid.org muestra que las enfermedades por deficiencias predominantemente de anticuerpos son las más frecuentes con el 56.66%. De un total de 19,355 pacientes de 126 centros. (3) Debido al esfuerzo de varias organizaciones médicas, en la difusión y el conocimiento de estas enfermedades, contar con unidades de referencia, médicos especialistas en IDP y laboratorios con mejor equipo para el diagnóstico, los registros de pacientes con estas enfermedades se ha incrementado, siendo un ejemplo el Grupo latinoamericano de Inmunodeficiencias (LAGID), el cual ha multiplicado su número de pacientes. En el reporte del 2007, en el cual el número de casos de 3321, encontramos que en el reporte de la página de LAGID se reportan más de 5,000 casos de IDP (Enero 2015), así como el número de médicos y países participantes en este registro (4, 5). Figura 1
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Inmunodeficiencias combinadas
0.6% 3.6% 1.7%
3.0%
4.8% 9.2%
7.1%
ID combinadas con sindromes asociados Deficiencias predominatemente de anticuerpos Disregulación inmune Defectos de fagocitosis Defectos de inmunidad innata
70.0%
Deficiencias del complemento Otras inmunodeficiencias
Figura 1. Distribución de la Inmunodeficiencias primarias entre 5501 pacientes en el registro de LAGID (porcentajes aproximados, realizados de acuerdo al registro). Registro de LAGID, Grupo latinoamericano de Inmunodeficiencias primarias, hasta 9/Enero/2015. http://imuno.unicamp.br:8080/estatistica_mensal.html (5) En este registro también la deficiencia predominantemente de anticuerpos es el grupo más frecuente registrado, en donde la deficiencia de IgA es el fenotipo más frecuente. En nuestro país, México, también se han incrementado los registros. En un primer reporte en 1998 realizado por el Instituto Nacional de Pediatría se diagnosticaron 118 pacientes, posteriormente en el 2007, un segundo reporte registro 399 pacientes y en el último, reportado en la página de LAGID hasta Enero 2015, fueron 907 pacientes, ocupando nuestro país el segundo lugar con más centros registradores de pacientes, lo cual indica el incremento en el conocimiento diagnóstico de estas enfermedades. (4, 5,6)
CLASIFICACIÓN Se han realizado diferentes tipos de clasificaciones para propósito educacional y clínico, de acuerdo al defecto inmunológico involucrado en estas enfermedades. La clasificación actual ha sido dividida en más de 200 IDPs dentro de ocho grupos basada en las características clínicas y alteraciones específicas del estado inmunológico. (7) Tabla 1.
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Tabla 1.- Enfermedades de inmunodeficiencias primarias: actualización en la clasificación del comité de expertos para Inmunodeficiencias Primarias de la unión internacional de Sociedades Inmunológicas.(7) (Clasificación completa en esta referencia) Grupo I.- Inmunodeficiencias combinadas Grupo II Inmunodeficiencias combinadas con características sindrómicas o asociados Grupo III Deficiencias predominantemente de anticuerpos Grupo IV Enfermedades de disregulación inmune Grupo V Defectos congénitos en fagocitos en el número, función o ambos. Grupo VI.- Defectos en la inmunidad innata Grupo VII Trastornos autoinflamatorios Grupo VIII Deficiencias del complemento Grupo IX Fenocopias En esta entrega abordaremos algunas IDP que por su frecuencia o gravedad son las que se consideran más importantes para su conocimiento.
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE Las inmunodeficiencias combinadas graves pertenecen a un grupo heterogéneo de enfermedades, que se caracterizan por linfopenia de células T, con o sin deficiencia de células B y en algunas ocasiones también de células NK, siendo los pacientes susceptibles a infecciones causadas por toda clase de microorganismos. (8) La inmunodeficiencia combinada grave (SCID, de sus siglas en inglés Severe combined immunodeficiency), es la inmunodeficiencia primaria más grave y se debe a mutaciones en genes que participan en el desarrollo y función de los linfocitos. (9)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y COMPLICACIONES A pesar de la heterogeneidad de los defectos moleculares en los pacientes con SCID, las manifestaciones clínicas de todos son similares, iniciando muy temprano en la vida entre el tercer y sexto mes. La presentación clínica usualmente incluye infecciones graves, recurrentes y potencialmente fatales, que ponen en riesgo la vida en los primeros meses de vida como: diarrea crónica, neumonías y sepsis. Son niños que después de iniciar con las infecciones tienen detención de peso y talla. Son frecuentes las infecciones por microorganismos oportunistas como Pneumocystis jiroveci, candidiasis y criptosporidium. También se pueden encontrar microorganismos intracelulares como toxoplasma y micobacterias.(10) Otras manifestaciones son debidas a infecciones por Aspergillus sp o infecciones virales como adenovirus, virus sincicial respiratorio (RSV), citomegalovirus (CMV), virus herpes simple (HSV) o Virus Epstein-Barr (EBV). La sospecha de SCID es siempre considerada como “Emergencia Pediátrica” con el riesgo de una evolución rápidamente fatal.(11) Las vacunas con microorganismos vivos atenuados están contraindicadas en los pacientes con SCID. La vacunación con BCG causa infecciones diseminadas que pueden ser fatales.(12) En México se han presentado cuadros como lesiones infiltrantes y ulceradas en el sitio de la lesión, linfadenopatías regionales, lesiones cutáneas papulares sistémicas violáceas, lesiones osteolíticas y puede ocurrir diseminación a bazo, hígado, pulmón y ganglios linfáticos. Es por ello que ante la sospecha de un SCID siempre debe interrogarse si hubo aplicación previa de BCG, si es así, se debe iniciar tratamiento antifímico aún en ausencia de cualquier manifestación clínica. En el caso de vacunación con polio oral o el haber estado en contacto con una persona
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que recientemente recibió esta vacuna se puede presentar un cuadro de infección de sistema nervioso central por polio o de carditis. (13,14) La transfusión de productos no radiados pueden provocar un cuadro de enfermedad injerto contra huésped fatal; por lo tanto sólo deben transfundirse productos radiados. (9) A la exploración física estos niños tienen por lo general, hipoplasia del tejido linfoide (ausencia de amígdalas y ganglios).
INCIDENCIA Se estima que la SCID tiene una incidencia de 1 caso por cada 50,000 a 100,000 recien nácidos vivos a nivel mundial (rnv).(15,16) En el caso de Suiza, reporta 24.3 casos por 1,000,000 de rnv. (17) La incidencia actual para la SCID reportada según el tamizaje en 4 estados de los EE.UU. es 1:33,000. (18)
DIAGNÓSTICO Los criterios diagnósticos de certeza para SCID consisten en: paciente masculino o femenino < 2 años de edad con: (10) a) Injerto transplacentario de linfocitos maternos b) Cuenta absoluta de linfocitos menor a 3000/mm3 y al menos uno de los siguientes: 1) 2) 3) 4) 5)
Mutación en la cadena gamma común Mutación en JAK3 Mutación en RAG1 o RAG2 Mutación en IL-7Ra Actividad de ADA < 2% o mutación en ambos alelos.
Otros criterios son: <20% de linfocitos T CD3, cuenta absoluta de linfocitos < 3000/mm3 y respuesta linfoproliferativa a mitógenos < 10% con respecto al control, la presencia de linfocitos maternos circulantes en el paciente. (19) “La historia clínica es el elemento más importante para sospechar de una SCID”. Los antecedentes familiares de varones afectados en la familia o de consanguinidad nos orientan a una herencia ligada al X o autosómica recesiva (AR) respectivamente, por ello, siempre debe hacerse el interrogatorio para tener el árbol genealógico del paciente. Los antecedentes de muertes en la infancia, enfermedades autoinmunes o tumores en la familia también pueden resultar importantes. (20) Los estudios básicos en el caso de sospecha de SCID son la biometría hemática (BH) completa, inmunoglobulinas y la radiografía de tórax. La BH generalmente muestra linfopenia (menos de 500 linfocitos totales), aunque una cuenta de linfocitos normales no excluye SCID, pero se trata generalmente de casos en donde los linfocitos T están presentes pero no son maduros o de mutaciones hipomórficas que dan por resultado proteínas anormales en los linfocitos T. También se puede presentar eosinofilia en algunos casos de SCID. Las inmunoglobulinas (IgG, A, M, E) generalmente están disminuidas o ausentes. En algunos casos la IgG en los primeros 3 meses de vida puede ser normal porque aún persisten los niveles de la IgG que fueron transferidos a través de la placenta, mientras IgA e IgM están casi ausentes. (21)
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Sería ideal contar, cuando se sospecha de SCID, de una citometría de flujo para ver poblaciones de linfocitos T (CD3+), linfocitos B (CD19+) y linfocitos NK (CD16+/CD56+), y de ser posible, subpoblaciones de linfocitos T: CD3+/CD4+, CD3+/CD8+, CD3+/CD45 Ra+ (linfocitos T vírgenes) y CD3+/CD45 Ro+ (linfocitos T de memoria). Las poblaciones de linfocitos T, B y NK son importantes porque podemos clasificar al paciente en los diferentes tipos de SCID. (22) Se solicita una radiografía de tórax para buscar la sombra del timo, la cual está ausente en la mayoría de pacientes con SCID. (21-22) Otros estudios importantes funcionales y moleculares en la SCID, que se realizan generalmente en centros de investigación como la Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias del Instituto Nacional de Pediatría en México son: linfoproliferación de linfocitos T con diferentes estímulos, que ayuda a valorar la función de los linfocitos T en este grupo de pacientes; así como la determinación de círculos de escisión del receptor de T (TREC’s, de sus siglas en inglés T-cell receptor excision circles) que se encuentran casi ausentes presentando niveles entre cero y menos de 25 TREC´s/μl. Caracterizar el diagnóstico específico de SCID con la mutación del gen responsable, es una parte importante de la evaluación completa del paciente. Tiene un gran impacto en muchos aspectos de esta enfermedad que pone en peligro la vida tales como el consejo genético, diagnóstico prenatal, modalidades de tratamiento y eventualmente el pronóstico,(23) sin embargo no es necesario el diagnóstico molecular para iniciar tratamiento en estos pacientes. Hoy en día, en la Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias del INP, se trabaja con el diagnóstico molecular de 3 tipos de SCID: 1.- Deficiencia de adenosin deaminasa (deficiencia de ADA) 2.- SCID ligada al X y 3.- Defecto de JAK 3 Estos 3 defectos constituyen cerca del 75% de todos los tipos de SCID. El diagnóstico diferencial del paciente con SCID debe incluir siempre la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), y en caso de hipogammaglobulinemia se debe realizar la determinación de la carga viral, ya que en este caso, la prueba de ELISA basada en la determinación de anticuerpos específicos no será de utilidad. (24)
TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO Ante la sospecha de SCID, el paciente debe mantenerse en aislamiento y aplicar medidas de higiene drásticas para tratar de prevenir infecciones. Se debe administrar una adecuada profilaxis de antibióticos y en caso de que ya haya infección, tratarse rápido para prevenir recurrencias y secuelas. La sospecha de SCID es siempre una “Emergencia Pediátrica-Inmunológica” que permite un tratamiento adecuado, rápido e iniciar una terapia curativa en centros especializados. (25) Siempre debe tenerse cuidado de cubrir a Pneumocystis jiroveci, dar cobertura contra hongos y si hay sospecha de infección por virus también debería de darse terapia antiviral según el caso. Estos niños debe recibir remplazo de inmunoglobulina antes, durante y después del tratamiento definitivo (trasplante), hasta que la reconstitución inmune definitiva se haya logrado. En los niños que han recibido vacuna por BCG se debe iniciar tratamiento antifímico y en caso de
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manifestaciones clínicas por la micobacteria, se debe dar un tratamiento más agresivo. (26) Los productos sanguíneos en caso de requerirse, deben ser siempre radiados para evitar complicaciones de injerto contra huésped y negativos para citomegalovirus. (27) Actualmente el tratamiento curativo de elección para estos pacientes es el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas alogénico (TCPH). El diagnóstico y tratamiento oportuno influyen directamente en el pronóstico, ya que los pacientes trasplantados en los primeros 3.5 meses de vida tienen sobrevida de 95% comparados con los que se trasplantan después que es del 60-70%. (28-29)
INMUNODEFICIENCIAS DE ANTICUERPOS Es el grupo de IDP más frecuente; la mayoría de los pacientes inician con los procesos infecciosos a partir de los 6 meses de edad, posterior al descenso de anticuerpos maternos transplacentarios; por lo menos esto ocurre en los prototipos de IDP humorales como son la Agamaglobulinemia y Síndrome de Híper IgM; por otra parte, los pacientes con inmunodeficiencia Común variable pueden presentar inicio de la sintomatología en cualquier etapa de la vida incluso en la edad adulta. Los procesos infecciosos, generalmente se localizan en tracto respiratorio superior e inferior, siendo los más frecuentes la otitis media, sinusitis y neumonía. Los microorganismos involucrados incluyen Haemophilus influenza, Streptococcus pneumoniae, y con menor frecuencia el Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. Pueden presentar diarreas crónicas causadas por Giardia Lamblia. Todo paciente con procesos infecciosos de tracto respiratorio superior o inferior que sobrepasen la normalidad en número, es decir, que sean recurrentes o tengan características peculiares como: infecciones severas, persistentes o causadas por gérmenes inusuales; sea el paciente hombre (los prototipos son ligados al X) o mujer deben hacer al clínico pensar en la posibilidad de IDP con defecto en la producción de anticuerpos. (30) En la exploración física podemos encontrar ausencia de tejido linfático y amígdalas (agamaglobulinemia, algúnos tipos de Híper IgM); el peso y la talla pueden estar perfectamente conservados o tener detención de crecimiento dado los procesos infecciosos. Después de una historia clínica detallada y una exploración física escrupulosa, se solicitan los estudios iniciales como BH e inmunoglobulinas IgG, IgM, IgA. Con el resultado de estos dos estudios, podemos tener la posibilidad de diagnosticar la mayoría de las IDP humorales; sin embargo, en caso de que éstas resulten normales, específicamente la IgG normal y nuestro pensamiento esté enfocado aún en IDP humoral, debemos de solicitar subclases de IgG y /o toma de IgG contra antígenos polisacáridos de neumococo de 14 o 23 serotipos especialmente si estamos ante un paciente con otitis medias recurrentes o neumonías, ya que se puede tratar de un defecto específico de IgG2 o un defecto de anticuerpos específicos. Es importante comentar, que la mayoría de los pacientes con defectos de subclases de IgG son asintomáticos, y cuando son clínicamente significativas, generalmente se asocian a defecto de en la capacidad de respuesta de anticuerpos.
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AGAMAGLOBULINEMIA Es el prototipo de las IDP humorales, fue descrita en 1952 por el Dr. Odgen Bruton. Es causada por una mutación localizada en el cromosoma X (Xq21.3-Xq22), que codifica para la Btk (Tirosin cinasa de Bruton), la cual participa en las diferentes vías de señalización intracelular41 . La mayoría de los pacientes inician su cuadro clínico a partir de los 6 meses de edad, y el 85% de los pacientes ya presentaron sintomatología antes de los 5 años. Las infecciones típicas son: otitis medias, sinusitis, neumonías y conjuntivitis. La sepsis o pioderma gangrenoso por Pseumonas sp, puede ser la manifestación inicial en un paciente con agammaglobulinemia. Los pacientes con esta IDP, presentan habitualmente diarreas crónicas causada por Giardia lamblia en más del 50% de los casos. Se ha descrito artritis, siendo generalmente producidas por Ureaplasma urealyticum. (40)
ESTUDIOS DE LABORATORIO Las concentraciones de IgG son usualmente <200 mg/dl, la IgA e IgM son muy bajas o indetectables, es decir, presentan panhipogammaglobulinemia, por lo que no pueden producir anticuerpos específicos a vacunas; muestran un descenso profundo y marcado de los linfocitos B circulantes, lo cual podemos encontrar plasmado en una citometria de flujo con células CD19+ <2 %, teniendo niveles normales de linfocitos T y NK. La secuenciación del gen de Btk confirma las mutaciones y esto se realiza en nuestro país. (32) El tratamiento es multidisciplinario y es prioritario la administración de inmunoglobulina de reemplazo. Los pacientes con agammaglobulinemia a lo largo de su enfermedad pueden presentar incluso procesos oncológicos, especialmente cáncer gástrico y esto contribuye sin duda alguna a la mortalidad. (33)
DEFICIENCIA DE ANTICUERPOS ESPECÍFICA Ambrosino y Sorensen describieron la deficiencia de producción de anticuerpos para gérmenes encapsulados H. influenza, S. pneumoniae, N. meningitidis y Branhamella catarrhalis que pueden producir infecciones invasivas. Es conocida como la deficiencia de anticuerpos con inmunoglobulinas normales. Los pacientes generalmente tienen infecciones bacterianas recurrentes, habitualmente sinusitis, otitis medias o neumonías; en algunos casos se ha descrito osteomielitis y sepsis. Se caracteriza por ausencia o disminución de la respuesta para la mayoría de los antígenos polisacáridos, con niveles séricos normales incluso elevados de las inmunoglobulinas y de subclases de IgG. Ver figura 2
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Figura 2: Cronograma de flujo de toma de decisiones en pacientes con otitis medias y/o sinusitis recurrentes o complicadas que resultan con inmunoglobulinas séricas normales.
Los pacientes se pueden clasificar en: deficientes específicos de anticuerpos (SAD por sus siglas en ingles); Deficientes específicos de anticuerpos puros de polisacáridos (PPV-SAD), basado en el número de polisacáridos a los cuales el paciente responde al medir los niveles de IgG como respuesta de anticuerpos por un método de ELISA. Una respuesta de 2 o menos de los 7 serotipos de neumococo contenidos en la vacuna Prevenar 7 puede ser considerada como una SAD. (34) Para muchos antígenos, el título adecuado de anticuerpos no se alcanza hasta los dos años de edad, por lo que la mayoría de los niños menores a 2 años presentan un defecto fisiológico en la respuesta a polisacáridos. El diagnóstico se realiza generalmente en mayores de 2 años de edad por las características clínicas antes mencionadas; se debe medir el título de anticuerpos pre inmunización con vacuna de neumococo y de 4-5 semanas posteriores a la inmunización, observando a que porcentaje de la totalidad de los serotipos de neumococo contra los que inmunizaste al paciente se produjo una respuesta. (34-35)
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TRATAMIENTO La decisión del manejo debe ser basada en las condiciones clínicas del paciente más que en el resultado de la medición de los anticuerpos contra neumococos. En ocasiones es suficiente con la aplicación de una vacuna de neumococo de 23 serotipos para lograr estimular la respuesta contra neumococos,(34-36) si esto no es suficiente, se deberá priorizar el combate riguroso de las infecciones, principalmente las invasivas, así que, la antibióticoterapia profiláctica puede auxiliar en la calidad de vida de estos pacientes. La inmunoglobulina en las dosis habituales, está indicado en los casos más graves que clínicamente no respondan a la inmunización y antibiótico profiláctico. (37)
DEFECTOS EN LA FAGOCITOSIS El proceso de fagocitosis consiste en quimiotaxis, adhesión y reconocimiento, endocitosis, muerte intracelular y exocitosis, en cualquiera de estos pasos pueden existir errores dando lugar a las inmunodeficiencias fagociticas que usualmente se presentan en la etapa pediátrica. Algunas de las manifestaciones clínicas son comunes como son la presencia de infecciones por microorganismos catalasa positivo de forma recurrente en piel, abscesos fríos, el historial de cirugías de debridación recurrentes, periodontitis, infecciones anorrectales, formación de granulomas, neumonías recurrentes, eccema crónico y albinismo oculocutáneo deben alertar al pediatra sobre la existencia de trastornos fagocitarios en un paciente y debe suscitar la interconsulta oportuna con el personal calificado. (38) Los defectos de fagocitosis son variados y pueden ir desde defectos de la producción de neutrófilos ( neutropenia cíclica,(39-40) neutropenia congénita severa(41)), defectos en la adhesión leucocitaria (tipo 1,2 y 3)(40) y en esta entrega comentaremos sólo a la enfermedad granulomatosa crónica como el prototipo de los defectos en la vía enzimática oxidativa.
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA (EGC) La incidencia se reporta en 1: 250,000 rnv. Es causada por un defecto en uno de los 5 componentes de la Nicotinamida adenina dinucleotido fosfato (NADPH) enzima oxidativa compleja presente en una variedad de células incluyendo fagocitos. El complejo de NADPH oxidasa consiste en dos subunidades de componente de membrana gp91phox y gp22 phox así como tres componentes citosólicos gp47 phox, gp67phox, gp40phox, y dos moléculas de bajo peso llamadas Rac 1 y 2. Aproximadamente el 66% de todos los casos de EGC y en nuestro país el 79%(49) resultan de mutaciones ligadas al X con mutaciones en el gen de gp91phox (CYBB). La NADPH oxidasa es responsable de la producción de radicales reactivos de oxigeno que son requeridos para llevar a cabo el “estallido respiratorio” teniendo un rol critico en la muerte del microorganismo intracelular; cuando los pacientes presentan alguna de las mutaciones ya descritas es imposible que las células fagocíticas incluyendo los neutrófilos destruyan a los patógenos. (42) Los patógenos involucrados son típicamente bacterias como Staphylococcus aureus, fúngicas recurrentes típicamente por Aspergillus species, y algunas bacterias gram negativa entre ellas el grupo de las Enterobacteriaceae (Salmonella, Klebsiella y Serratia) Pseudomonas (Burkholderia cepacia, Actinomyces y Nocardia). Las manifestaciones clínicas que incluyen linfa adenitis, abscesos espacialmente los perianales y los abscesos hepáticos (32%) neumonías recurrentes (87%), osteomielitis y formación de granulomas en diversos órganos todos ellos generalmente inician en el 95% antes de los 5 años de edad. (43)
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En nuestro país se ha reportado al 71% de los pacientes con BCGitis secundaria a la aplicación de vacuna de Bacillus de Calmette-Guerin (BCG). (49) Los granulomas obstructivos del tracto urinario, respiratorio y gastrointestinal son frecuentes en estos pacientes 40 Existen reportes de la asociación de EGC con manifestaciones autoinmunes como son lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, púrpura trombocitopénica autoinmune, etc. Se sospecha clínicamente y se corrobora por medio de una prueba de NTB (nitro azul de tetrazolium) la cual requiere experiencia clínica del observador, por lo cual la citometria de flujo con la técnica de dihidrorodamina (DHR) ha suplido a la NBT en algunos centros; evalúa el estallido respiratorio, además para detectar portadoras en pacientes con EGC ligada al X. El diagnóstico molecular es importante para pronóstico y asesoría genética. (44)
El manejo se describe en el capítulo de tratamiento. Una mención especial merece la susceptibilidad mendeliana asociada a mycobacterias (MSMD por sus siglas en inglés) es un grupo de IDP caracterizadas por infecciones severas causadas por mycobacterias habitualmente no virulentas como la del Bacilo de Calmette-Guerin (BCG), actualmente se han documentado casos de pacientes con infecciones por Cryptoccus neoformans y Paracoccidioides en una etapa temprana de la vida generalmente antes de los 3 años con infecciones serias y diseminadas causadas por micobacterias que pueden involucrar tejido celular subcutáneo, hueso, médula ósea, pulmón, piel o ganglios linfáticos. Los defectos genéticos subyacentes a MDSD están relacionados con el eje interleucina 12-23 (IL12, IL-23)interferón gamma (IFN-γ). Las mutaciones han sido recientemente descritas y se han encontrado en 7 genes autosómicos recesivos (IFNGR1, IFNGR2, IL12B, IL12RB1, STAT1, IRF8, ISG15) y dos ligados al X (NEMO, CYBB). (45) Los pacientes con historia compatible con MSMD deben ser referidos de manera inmediata a un centro de inmunología para confirmar el diagnóstico ya que identificar el defecto genético es esencial para óptimo manejo de estos pacientes.
TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS El tratamiento y pronóstico de las IDP varía mucho según la gravedad del defecto y puede ir desde la aplicación de dosis extra de vacunas y el uso profiláctico de antibióticos, hasta la necesidad de un trasplante de células progenitora hematopoyéticas o terapia génica.
USO DE VACUNAS El uso de una cuarta dosis de vacuna antineumocóccica puede ser el tratamiento único que requiere un paciente con defecto de anticuerpos específicos contra poliscáridos de neumococo. La aplicación de vacuna conjugada anti meningococo es obligada en pacientes con defectos de complemento.
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TRATAMIENTO PROFILÁCTICO CON ANTIMICROBIANOS Aunque el tratamiento más importante de los defectos de anticuerpos es el reemplazo con IgG, el uso de antibióticos es una práctica común. La persistencia de infecciones es frecuente en estos pacientes a pesar del tratamiento adecuado y de tener niveles de IgG pre-infusión aparentemente protectores. Debido a que las manifestaciones son por lo general, “no graves”, el tratamiento más aceptado es el tratamiento enérgico de las infecciones y en ocasiones, el uso profiláctico de antibióticos. (46) La falta de transporte de IgG a las mucosas y la deficiencia en producción de IgA e IgM en mucosas se ha postulado como la principal causa que contribuye la persisrtencia de infecciones recurrentes. En otras ocasiones, el daño estructural anatómico (bronquiectasias) es lo que favorece las infecciones. El uso profiláctico de antibióticos es el tratamiento único recomendado para pacientes con hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, deficiencia selectiva de IgA y defectos de subclases de IgG y también puede ser el tratamiento inicial en pacientes con defecto de anticuerpos específicos. En estos casos, la recomendación más popular en los últimos años es el uso de macrólidos como la azitromicina a dosis de 5mg/ kg/dosis, tres veces por semana o 10 mg/kg/semana debido a que tiene efecto antiinflamatorio y modificador de la flora microbiana de la vía aérea. De segunda elección es el uso de trimetroprim-sulfametoxazol 5mg/kg/ día. (46) En pacientes con defectos graves de anticuerpos, en los que el paciente persiste con infecciones recurrentes, también se recomienda el uso de antibióticos profilácticos. El uso de antimicrobianos profilácticos también está indicado en el tratamiento previo al trasplante de células progenitoras (Ver tabla 1). Tabla 1. Tratamiento antimicrobiano recomendado como profilaxis en diferentes inmunodeficiencias primarias. DEFECTO
TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO RECOMENDADO
Inmunodeficiencia Combinada Grave
Profilaxis de Pneumocystis jirovecci con TMP-SMX 5mg/kg cada 24 horas Profilaxis de Virus Herpes Simple con Aciclovir 20 mg/kg/dosis 3 veces al día. Profilaxis antifúngica con Fluconazol 6mg/kg/dosis cada 24 horas Profilaxis anti Virus Sincicial respiratorio con Palivizumab 15 mg/kg intramuscular durante la temporada de mayor incidencia Tratamiento anti tuberculoso (Mycobacterium bovis) con al menos tres agentes antimicrobianos (evitando pirazinamida) en pacientes que recibieron BCG
Síndrome de Híper IgM
Profilaxis de Pneumocystis jirovecci con TMP-SMX 5mg/kg cada 24 horas en pacientes con defecto en CD40L o CD40.
Enfermedad Granulomatosa Crónica
TMP-SMX 5mg/kg dividido en dos dosis al día, Itraconzol 100mg/día en menores de 13 años (<50kg) y 200 mg/día en > 13años o >50 kg.
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Defecto de adhesión leucocitaria
TMP-SMX 5mg/kg cada 24 horas o amoxacilina en pacientes alérgicos (20 mg/kg/día).
Neutropenia Congénita (recomendación varía de acuerdo a respuesta de factor estimulante de colonias de granulocitos)
TMP-SMX 5mg/kg cada 24 horas o amoxacilina en pacientes alérgicos (20 mg/kg/día).
Síndrome de WHIM
TMP-SMX 5mg/kg cada 24 horas o amoxacilina en pacientes alérgicos (20 mg/kg/día).
Displasia ectodérmica anhidrótica con inmunodeficiencia
TMP-SMX 5mg/kg cada 24 horas o amoxacilina en pacientes alérgicos (20 mg/kg/día).
Defectos en TLR’s (IRAK4 y Myd88)
TMP-SMX 5mg/kg cada 24 horas o amoxacilina en pacientes alérgicos (20 mg/kg/día).
Susceptibilidad mendeliana a enfermedad por micobacterias
Tratamiento anti tuberculoso (Mycobacterium bovis) con al menos tres agentes antimicrobianos (evitando pirazinamida) en pacientes que recibieron BCG. Azitromicina 5 mg/kg tres veces por semana.
Defectos de complemento
Penicilina benzatínica mensual o amoxacilina en pacientes alérgicos (20 mg/kg/día).
Síndrome de Híper IgE
TMP-SMX 5mg/kg cada 24 horas. Puede ser necesario el uso de profilaxis antifúngica con itraconazol en pacientes con neumatoceles y otras alteraciones anatómicas
Síndrome de Wiskott-Aldrich
TMP-SMX 5mg/kg cada 24 horas o penicilina en pacientes alTabla 1. Tratamiento antimicrobiano recomendado como profilaxis en diferentes inmunodeficiencias primarias. mayor incidenciaecciérgicos, tratamiento con aciclovir en pacientes con infección por virus herpes simple o varicela Pacientes que requieren esplenectomía son especialmente vulnerables y requieren tratamiento antimicrobiano profiláctico
Síndrome de DiGeorge
Profilaxis de Pneumocystis jirovecci con TMP-SMX 5mg/kg cada 24 horas
TMP-SMX, trimetoprim-sulfametoxazol; WHIM, síndrome de verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mieolkatexis (por sus siglas en inglés); TLR, receptor tipo Toll. (1)
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TRATAMIENTO DE REEMPLAZO CON INMUNOGLOBULINA G (IGG) El tratamiento de reemplazo con IgG es de elección en todos los defectos graves de producción (agamma/ hipogammaglobulinemia) o función de anticuerpos (defecto de anticuerpos específicos). La vía de administración puede ser intravenosa (IV) o subcutánea (SC). La IgG IV está disponible en la mayoría de los sistemas de salud públicos. Es preferible usar preparaciones al 10% que pueden infundirse a una mayor velocidad y con menos reacciones adversas. El uso de IgG SC en casa, permite mantener niveles más estables de IgG y menos días de escuela (paciente) y trabajo (padres) perdidos por acudir a recibir el tratamiento en un centro de infusión hospitalario. (47) La dosis debe individualizarse en cada paciente para lograr el “nivel biológico protector” de IgG que permita al paciente permanecer libre de infecciones serias (sinusitis, otitis, neumonías). En general, el rango de dosis varía entre 400 y 600 mg/kg/mes, sin embargo, hay pacientes en los que debe aumentarse hasta 800 mg/kg/ mes. Existe evidencia documentada que a mayor dosis de IgG, hay menor riesgo de desarrollar infecciones graves en pacientes con inmunodeficiencias de anticuerpos. Se considera que por cada 100 mg/kg/mes se aumenta el nivel pre infusión de IgG en 125 mg/dL. De esta manera, pacientes con agammaglobulinemia y niveles menores de 100 mg/dL de IgG al diagnóstico podrán lograr niveles de 750 mg/dL con dosis de IgG de 600 mg/kg/mes. (47)
TRATAMIENTO CON CITOCINAS El uso de factor estimulante de colonias de granulocitos es tratamiento de elección en pacientes con neutropenia congénita grave que cursan con infecciones recurrentes mientras se logra un tratamiento definitivo (curativo) con trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH). La dosis inicial es de 0.3 a 3 mcg/kg/día y se aumenta progresivamente hasta encontrar la menor dosis necesaria para alcanzar una cifra de neutrófilos > 1500/mm3. Los pacientes que requieren dosis mayores de 20 mcg/kg/día generalmente no lograrán mantener niveles adecuados de granulocitos en sangre y son candidatos a realizar un TCPH tan pronto como sea posible. (48)
El interferón gamma (Imukin®) es usado como tratamiento de sostén del paciente con enfermedad granulomatosa crónica en conjunto con el tratamiento profiláctico con trimetoprim-sulfametoxazol e itraconazol. En México, este medicamento se otorga de manera gratuita a todos los pacientes a través de la Fundación mexicana para niñas y niños con inmunodeficiencias primarias, A.C. que recibe este medicamento como donativo del laboratorio Boehringer-Ingelheim México. La dosis es de 50 mcg/m2 SC tres veces por semana. (49)
TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS (TCPH) El TCPH es el tratamiento de elección en las inmunodeficiencias combinadas graves y otras formas de inmunodeficiencias por defecto de fagocitosis, defectos de la inmunidad innata donde no se logran controlar las infecciones. En México, existe un número limitado de centros donde se realiza este tipo de tratamiento de manera rutinaria. (50) La fuente de células progenitoras hematopoyéticas ideal, es la de un donador familiar (generalmente un hermano sano) idéntico en los antígenos de histocompatibilidad (HLA). En segundo lugar se prefiere un donador no relacionado HLA idéntico. En casos donde no se cuenta con donadores idénticos y se trata de
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una inmunodeficiencia grave y letal, en el que no se puede esperar a encontrar un donador idéntico, pueden realizarse trasplantes de donadores haploidenticos (padre o madre). (50) Las células progenitoras hematopoyéticas pueden obtenerse de médula ósea, sangre de cordón umbilical o sangre periférica. Es reconocido que mientras más temprano se realiza el trasplante, mayor es la posibilidad de éxito y supervivencia a largo plazo. Otro factor de extrema relevancia es que el trasplante se realice cuando el paciente no tiene infección activa. Esta situación es muy difícil en la población mexicana donde más del 90% de los recién nacidos reciben la vacuna BCG al nacer. Una de las dificultades más importantes para realizar el TCPH “a tiempo” en los pacientes con IDP graves en México es la disponibilidad de donadores compatibles. Es muy bajo el número de pacientes que tienen hermanos sanos compatibles, no existe un registro nacional de donadores de CPH y los bancos de sangre de cordón umbilical, tienen un número limitado de unidades. La obtención de células de donadores registrados en otros países es extremadamente costoso y no está cubierto al momento de escribir este capítulo por los sistemas de seguridad social (IMSS, ISSSTE, etc.). (50)
TERAPIA GÉNICA Debido a que las IDP graves son por lo general enfermedades monogénicas de herencia mendeliana, la “introducción” de una copia de DNA complementario (cDNA) que codifica para el gen defectuoso en las CPH puede corregir la expresión del gen y la proteína codificada por éste. (51) Para introducir el gen corregido en las CPH se han utilizado vectores virales derivados del virus de inmunodeficiencia humana. Los primeros ensayos con terapia génica fueron realizados en la década de 1990’s y aunque efectivos para lograr reconstitución inmunológica, los vectores se asociaron con efectos adversos graves en un número importante de los pacientes tratados y desarrollaron leucemia de células T. Esto era debido a que el vector viral se integraba cerca de un oncogene. A partir de finales de la década delos años 2000, se desarrolló una nueva generación de vectores virales (gamma-retrovirus auto-inactivables) que han demostrado ser seguros y que han resultado muy prometedores en el tratamiento de la inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de adenosin desaminasa y cadena gamma común del receptor de IL-2 y para otras inmunodeficiencias primarias potencialmente fatales como el síndrome de Wiskott-Aldrich y la enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X. Existen muchos otros casos de inmunodeficiencias graves y potencialmente fatales donde se están desarrollando modelos animales de terapia génica con diversos grados de avance. (51)
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USO DE INMUNOGLOBULINA HUMANA Dra. Julia I. Méndez León Dra. Dolores Mogica Martínez Dr. Marco Núñez Velázquez
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INTRODUCCIÓN El campo de la inmunología ha tenido grandes avances debido a que las técnicas de laboratorio y químicas han permitido entender primero en el laboratorio al sistema inmune, con aplicación posterior a la clínica, naciendo lo que se conoce como inmunología clínica. Dentro de los grandes avances que ha habido sólo mencionaremos los más importantes. Como sería, que el término ¨anticuerpo¨ fue empleado por primera vez en los reportes de Erhlich en 1891, en estudios de toxinas de plantas y posteriormente se acuño para factores biológicos solubles. El desarrollo de la electroforesis por Arne Wilhelm Kaurin Teselius, bioquímico sueco ganador del premio Nobel de bioquímica en 1948, para la caracterización y obtención de proteínas de la sangre, dieron paso al aislamiento exclusivo de inmunoglobulina humana o IVIG como es conocida por su siglas en inglés Intravenous immunoglobulin. El conocimiento de que las inmunoglobulinas son proteínas sintetizadas en: las células plasmáticas (células B), de nuestro organismo que actúan en la respuesta inmune humoral. El catabolismo de éstas se lleva a cabo principalmente en el interior de los granulocitos, en las células del sistema reticuloendotelial y en el tracto gastrointestinal, aunque también se eliminan pequeñas cantidades por la vía renal. El inicio del uso de la IVIG en la clínica había sido hecha con el reporte de algunos casos aislados de deficiencias de inmunoglobulinas determinados por electroforesis de proteínas, pero el mejor descrito fue el hecho en 1952 por el Dr Ogden Carr Bruton, pediatra militar estadounidense, sobre un niño de 8 años de edad, Joseph S. Holtoner Jr. con infecciones recurrentes de infección pulmonar y a quien se le determino ausencia absoluta de inmunoglobulinas, el manejo exitoso de este paciente dio el nombre a esta enfermedad conocida como agammaglobulinemia ligada al X o tipo Bruton. Posteriormente ha habido una explosión en su uso e investigación para aplicación por diferentes vías, que la IVIG y ahora también SCIG (del inglés subcutáneos immunoglobulin). IVIG y SCIC son productos de la sangre obtenido del suero de entre 1 000 a 15 000 donadores, una preparación muy enriquecida de inmunoglobulinas G (95-98%) y A (2 a 3%) policlonales, cabe recordar que la IgG se subdivide en 4 subclases y que cada una tiene diferentes funciones, conjugando su capacidad de anticuerpo con otras actividades que amplifican su papel en la protección contra las infecciones. Los donadores deben estar libres de virus de las hepatitis B y C, AIDS y sífilis. La purificación se lleva a cabo mediante procedimientos estandarizados de precipitación y cromatografía de intercambios aniónico con precauciones especiales para inactivar cualquier agente patógeno e impedir que las inmunoglobulinas se inactiven y se agreguen. Se ha convertido en el tratamiento clínico de elección para las inmunodeficiencias.
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FRACCIONES DE LA MOLÉCULA DE IGG Hay que recordar que químicamente hablando las inmunoglobulinas, son globulinas y al desempeñar roles inmunológicos se les conoce como inmunoglobulinas. Hay cinco clases de anticuerpos: G,A,M,E Y D. Algunas de ellas son monómeros como es el caso de la IgG, dímeros o pentámeros. Cada monómero de las inmunoglobulinas tiene dos fracciones. FRACCIÓN FC: también conocida como “Fracción cristalizable” o “Fracción constante”. Este nombre es debido a que al realizar los primeros ensayos con anticuerpos, se observó que una parte del anticuerpo se podía cristalizar, su estructura química era siempre la misma, es decir era constante. FRACCIÓN FAB (del inglés fragment antibody): conocida como fracción variable, esta fracción siempre es variable y no es cristalizable (Fig 1)
Fig 1. a. IgG bidimensional. b. Diferentes partes de la IgG que ayudaran a entender si los mecanismos de acción son de la región Fc o de la Fab.
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MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA IVIG Los mecanismos de acción de inmunoglobulina humana son complejos, pero en años recientes ha habido importantes avances en el entendimiento de éstos. Los mecanismos dependen aparentemente de la dosis y la patogénesis de la enfermedad en la que se utilice. (Ver tabla 1) TABLA 1. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA IVIG EN LOS DIVERSOS PADECIMIENTOS Inmunodeficiencias Primarias y Secundarias Suplementación Los procesos involucrados en esta protección son muchos, mencionaremos los más importantes: 1. Neutralización. Se manifiesta como la perdida de la capacidad patogénica de materiales ambientales (agentes infecciosos, superantígenos, toxinas y venenos), debido a que al quedar combinados con sus anticuerpos, pierden la capacidad de unirse a sus receptores en las células del hospedero e iniciar los procesos de proliferación o de toxicidad 2. Activación de la vía clásica del sistema del complemento que promueve fenómenos de amplificaciones de la inflamación, quimiotaxis de neutrófilos, adherencia a células y lisis celular. 3. Opsonización. La IVIG posee excelente actividad opsonina contra una variedad de patógenos bacterianos, así como contra estreptococo A, B, C y D, Staphylococcus epidermidis, Klebsiella penumoniae, Escherichia coli y Pseumona aeroginosa. Enfermedades autoinmunes Mediados por la fracción Fab a.
Acs-antiidiotipo que neutralizan autoanticuerpos.
b.
Modulación de la activación y supervivencia de células T, ↑ de CT reguladoras.
c.
Modulación de la supervivencia, proliferación y repertorio de CB
d.
Inhibición de la diferenciación, maduración, activación y presentación de Ags. en células dendríticas.
e.
Inhibición de la activación del complemento, secuestro de auto-antígenos y neutralización de citocinas.
Mediados por la fracción Fc a. b.
Inhibición competitiva de la unión y activación de receptores-Fc, ↑ de los receptores-Fc inhibidores (FgRIIb), ↑ en el aclaramiento de auto-anticuerpos por el sistema retículoendotelial, ↓ de la vida media de auto-anticuerpos por unión competitiva al FcRn.
CB= células B
390
CT= células T
FcRn
Las especialidades médicas que usan inmunoglobulina humana frecuentemente son: Neurología, hematología, inmunología, reumatóloga, nefrología, dermatología, entre otras. En los EU la FDA (Food and Drug Administration), autorizo hace algunos años el uso de inmunoglobulia G humana en 6 padecimiento, sin embargo hay una lista amplia de padecimientos que se denominan ¨fuera de le los que han sido autorizados¨(del inglés off-label) y existen varias publicaciones en las que se señala que han sido utilizada con gran éxito y beneficios para el paciente que no responde a la terapia convencional, siendo un número de 100 aproximadamente. Debido a estos grandes avances en el campo de la inmunología, se han logrado establecer diagnósticos de inmunodeficiencias más certeros y tempranos, determinar la etiología desde el nivel molecular hasta el genético y saber cuándo es conveniente administrar inmunoglobulina. El médico que trata pacientes con infecciones recurrentes deberá elucidar si se trata de un problema de inmunodeficiencia y cuál es el tipo de ésta, pues de eso depende el tipo de Inmunoglobulina que utilizara. Para realizar un diagnóstico de certeza se requieren conjuntar 2 factores como: 1.
Historia clínica completa y orientada a sospechar la posibilidad de inmunodeficiencia
2.
Laboratorio de diagnóstico especializado
¨El aumento dramático de la cantidad de agentes infecciosos nuevos y la resistencia antimicrobiana a antibióticos han creado la necesidad de ofrecer terapias simultáneas para combatir estas enfermedades y sus agentes infecciosos. Observándose que la inmunoglobulina humana posee un amplio espectro eficaz de acciones antibacterianas y antivirales, independientemente de la resistencia del patógeno¨
IVIG Y PROTECCIÓN La indicación primaria de la IVIG es como agente terapéutico de suplementación en pacientes con inmunodeficiencias primarias asociada a niveles bajos de anticuerpos. También es ampliamente recomendada en la prevención y tratamiento de infecciones en pacientes con inmunodeficiencia secundaria y aún para control de rechazo de trasplantes (Ver tabla 2). La capacidad protectora es muy amplia y potente y se alcanza con dosis bajas del producto de 400 a 600 mg/kg de peso. Pero varios estudios han demostrado que en casos necesarios se pueden utilizar dosis más altas, hasta de 600800 mg/kg, con reducción significativa del número de infecciones. Esta protección está dada fundamentalmente por su contenido de IgG con inclusiones de todas sus subclases, ya que la IgA se encuentra en trazas. Cada lote es obtenido a partir de varios miles de donadores, por lo que la riqueza de especificidades de anticuerpos con que cuenta es enorme y prácticamente cubre todos los agentes infecciosos que circulan en las poblaciones humanas. TABLA 2. USOS CLÍNICOS DE LA INMUNOGLOBULINA HUMANA 1.
Reemplazo o suplementario
2.
Anti-inflamatorio
3.
Inmunomodulador
Inmunodeficiencias primarias y secundarias. Dosis de 400-600 mg/kg de peso dada cada 21 días aproximadamente * Padecimientos inmunológicos y alteraciones inflamatoria el primero fue la PTI en niños. Altas dosis 1- 2 g/kg/mes
*La inmunoglobulina G, en forma natural se produce cada 21 días aproximadamente en el cuerpo humano.
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USO DE IVIG EN PADECIMIENTOS REUMATOLÓGICOS El primer informe de tratamiento exitosos de una enfermedad autoinmune se llevó a cabo hace 3 décadas, cuando Paul Imbach en el Hospital Universitario Infantil de Basel, en Suiza, reporto el tratamiento de PTI con 2 gr/kg de IVIG, dividida en 5 días consecutivos. Entre las enfermedades autoinmunes en las cuales se ha extendido su uso en años recientes se encuentran las siguientes.
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (LES) Enfermedad autoinmune con afección multiorgánica, en niños ocupa 10 a 20% de los casos, suele ser más severa que adultos. En una serie de 8 pacientes con LES la terapia coadyuvante con IVIG 2gr/kg mostro una reducción de SLEDAI de una media de 18.5 a 6.5. La duración del manejo no ha sido estandarizada y se ha utilizado como dosis única (DU) o dosis mensuales hasta por 6 meses. Existen reportes de casos del manejo de crisis lúpica con IgIV a dosis bajas de 400mg/kg/día DU con mejoría clínica y serológica durante la crisis. La IVIG también ha sido usada como tratamiento adyuvante de nefritis lúpica a dosis de 400mg/kg/día por 4-5 días, aunque se han descrito resultados con el uso de tan sólo 400mg/kg/dosis cada mes, la mayor reducción de auto-anticuerpos se ha observados con la dosis de 400mg/kg/día por 5 días. En series de casos que incluyen adolescente y adultos se observa disminución en los niveles de anticuepos anti-dsDNA en la 1a semana y hacia la 6a existe una mejoría clínica y en el escore de actividad que perdura por 5 a 12 meses. El uso de IVIG a dosis de 2gr/kg divididos en 4 o 5 días ha sido útil para complicaciones que ponen en riesgo la vida como el caso de miocarditis y disfunción cardíaca lúpica donde ha demostrado ser una terapéutica útil en pacientes refractarios al tratamiento con inmunosupresores. La IVIG 2g/kg/dosis en reportes de caso ha sido útil en neuropatía asociada a lupus refractaria al manejo con altas dosis de esteroide. Otra indicación del uso de IVIG en pacientes pediátricos con lupus es la presencia de hipogammaglobulinemia (<500mg/dl) el uso de IVIG debe individualizarse de acuerdo con el historial de infecciones o riesgo elevado de infección por el uso concomitante de inmunosupresores, se usa una dosis de remplazo de 400mg/kg cada 4 semanas.
ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL (ARJ) La ARJ, grupo heterogéneo de artritis de causa desconocida, en las cuales hay evidencia de actividad autoinmune que aparece antes de los 16 años de edad. Giannini y cols. en un estudio fase I/II describen un grupo de pacientes con AIJ poliarticular el uso de IVIG a dosis de 1.5 a 2g/kg/infusión bimensual por los primeros 2 meses, después mensualmente hasta por 6 meses, al 3er mes del manejo los que fueron catalogados como respondedores fueron aleatorizados a recibir placebo o IVIG por 4 meses en una fase doble ciego. 19 pacientes (76%) fueron respondedores y entraron al estudio doble ciego, los pacientes que continuaron con placebo mostraron recaída casi inmediata y los que permanecieron en el grupo activo continuaron presentando mejoría. Uziel y cols. en una revisión retrospectiva de 27 pacientes con AIJ sistémica que fueron tratados con IVIG por 3 a 54 meses encontraron a los 6 meses de tratamiento que 20 pacientes tenían disminución del 50% del número de días de fiebre, la dosis de prednisona o número de articulaciones afectadas, en una visita de seguimiento con media de 37.6 meses 11 de los 20 pacientes permanecían en remisión, 3 tenían mejoría evidente pero con actividad y 6 perdieron la respuesta lograda. Se reporta el caso de una paciente de 7 años con ARJ sistémica con pericarditis refractaria al uso de pulsos de metilprednisolona seguido de prednisona, en quien la administración de IVIG 1 g/kg/día por 2 días seguido de prednisona y tacrolimus se consiguió remisión eco cardiográfica de la pericarditis con disminución de los marcadores inflamatorios.
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SÍNDROME DE ACTIVACIÓN DE MACRÓFAGO (SAM) Complicación grave de algunas enfermedades reumatológicas en la infancia incluyendo la ARJ artritis idiopática juvenil sistémica y el lupus eritematosos sistémico. Cheng y cols. revisaron retrospectivamente casos en donde encontraron remisión con el uso de IVIG 1mg/kg/día por 2 días más esteroide 1-2mg/kg/día de prednisona en 2 de 6 pacientes pediátricos con LES (33%).
ENFERMEDADES INFLAMATORIAS MUSCULARES Las miopatías inflamatorias, grupo de enfermedades inmunológicas caracterizadas por inflamación crónica del músculo esquelético que frecuentemente se acompaña de lesiones cutáneas e involucro de otros órganos. La IVIG ha sido usada en caso dermatomiositis juvenil como adyuvante en los pacientes refractarios al manejo inicial con esteroides. En una serie de casos con enfermedades inflamatorias musculares incluyendo dermatomiositis, polimiositis y dermatomiositis juvenil (DMJ) refractarios al uso de inmunosupresores el 75% de los pacientes respondió dramáticamente al uso de IVIG 2g/kg, con una disminución drástica de los niveles de CK de una media de 2862 IU/l a 215 IU/l. Lam y cols. Evaluaron 78 pacientes con DMJ y resistencia al manejo con corticosteroides, 48 controles y 30 pacientes tratados adicionalmente con IVIG 2gr/kg por infusión c/ 2 semanas, si se observaba respuesta se continuo una administración mensual por 2 años; los pacientes tratados con IgIV mostraron una mejoría significativa en el DAS (Disease activity score) comparado con los controles, la respuesta inicio en promedio a los 30 días y se mantuvo hasta los 4 años de seguimiento. La calcinosis que acompaña a la dermatomiositis puede ser una complicación incapacitante y difícil de tratar, se ha usado la terapia coadyuvante con IVIG en algunos casos a dosis de 2gr/kg mensual o anual con buenos resultados logrando remisión de la calcinosis cutis clínico y radiológico. La IVIG ha demostrado ser de utilidad en el tratamiento de otras complicaciones como la afección esofágica resistente a esteroide en polimiositis y dematomiositis, el uso de 2gr/kg/día mensualmente en 73 pacientes con una media de aplicación de 7 meses, se encontró que 66 pacientes mostraron una resolución de los síntomas esofágicos, debido a la mejoría obtenida la dosis de esteroide pudo reducirse en 65 pacientes, y sólo 8 pacientes continuaron empeorando pese al manejo con esteroides y el uso concomitante de IVIG.
SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOS (SAF) El tratamiento del SAF catastrófico, una seria, aunque poco frecuente complicación del SAF. Cervera y cols. concluyen que la terapéutica con mayor grado de recuperación es la combinación de anticoagulantes y esteroides más la reducción rápida de anticuerpos antifosfolípidos por medio de plasmaféresis o el uso de IGIV.
ESCLERODERMIA Incluye la esclerosis sistémica caracterizada fibrosis de órganos, vasos y piel que afecta más comúnmente a adultos; y la localizada caracterizada por fibrosis de la piel y el tejido subyacente sin involucro vascular o de órganos internos. En una cohorte de pacientes adultos con 7 mujeres, 5 con enfermedad localizada y 2 con enfermedad difusa, con daño severo articular refractario al tratamiento con esteroide oral, metotrexato y ciclofosfamida se administró IVIG a 2g/kg en 4 días/mes por 6 meses. Después del tratamiento se obtuvo una mejoría significativa en el dolor articular, función de manos y calidad de vida. Esclerosis múltiple. Enfermedad desmielinizante del sistema central, en la cual se encuentra evidencia de un fondo autoinmune. En un estudio multicéntrico aleatorizado con placebo llevado a cabo en Australia, se administró IVIG a dosis de 150 a 200mg/kg cada mes por 2 años, el escore EDSS disminuyo en el grupo de IVIG en comparación con el grupo placebo en el que incremento el EDSS, en general 31% de los pacientes en el grupo activo mejoro, 53% permanecieron estables y 16% empeoraron.
393
MIASTENIA GRAVIS Enfermedad autoinmune caracterizada por fatiga y debilidad muscular ocasionada por Acs contra el receptor de acetil colina. Gajdos y cols. en un estudio aleatorizado comparando plasmaferesis o IVIG 400mg/kg/día por 3 o 5 días demuestra efectividad con ambos procedimientos con una variación muy similar del escore MSS (myasthenic muscular score). Un análisis retrospectivo de pacientes tratados con IVIG que no habían respondido al manejo con piridostigmina, prednisona o azatioprina o la combinación de éstos; Se usó una dosis inicial de 2g/kg/mes y después una dosis de 400mg/kg/mes, 37 de 55 pacientes tuvieron mejoría con el uso de IVIG y fueron tratados mensualmente por un periodo promedio de 5.9 años, sin embargo ninguno entro en remisión completa, el manejo con IVIG logró disminuir la dosis de otros tratamientos.
VASCULITIS Enfermedad con inflamación de la pared de los vasos sanguíneos. Se clasifica de acuerdo al calibre del vaso afectado. Las Vasculitis asociadas a Acs. anti-citoplasma de neutrófilo (ANCA) incluyen un grupo de vasculitis de pequeño a mediano calibre en las que los ANCA suelen estar presentes dentro de este grupo se incluye la granulomatosis con poliangitis (granulomatosis de wegener), la poliangitis microscópica y la granulomatosis eosinofílica con poliangitis (Churg-Strauss). En una serie de casos 4 pacientes adultos con granulomatosis de Wegener (GW) con enfermedad activa a pesar de prednisona y ciflofosfamida fueron tratados con IVIG 2gr/ kg con mejoría del escore BVAS, en 2 pacientes hubo remisión completa de falla renal aguda que requirió hemodiálisis. En 3 pacientes la IVIG se usó como terapia de mantenimiento por 6 meses, manteniendo una remisión que perduro después de suspender la inmunoglobulina. Matínez y cols. en un estudio multicéntrico que incluyo 22 pacientes 19 con GW y 3 con poliangeitis microangiopatica quienes presentaban recaída con el uso de esteroide o inmunosupresor se usó como coadyuvante a la terapéutica, IVIG 0.5mg/kg/día por 4 día dosis mensual por 6 meses. Alcanzando al noveno mes de seguimiento se obtuvo remisión completa en 13 pacientes, uno con remisión parcial y 7 con recaída, en 8 de los 14 pacientes con remisión ésta persistió por 24 meses. El uso de IVIG 2g/kg en neuropatía asociada a Churg-Strauss mostro eficacia después del fallo con inmunosupresores. La enfermedad de Takayasu es en una vasculitis de grandes vasos que afecta predominantemente la aorta y sus ramas principales. Se reportan algunos casos de enfermedad de Takayasu donde el uso de IVIG ha sido de utilidad en niños. 40 En una mujer de 19 años tratada con esteroide, metotrexate y rituximab, metilprednisolona e ifliximab por estenosis critica de carótidas, recae con angina abdominal, estenosis de 50% aorta inferior, mesentérica superior en 50% y aorta abdominal infrarrenal, se decide administrar IVIG 400mg/kg/día por 5 días por mes por 5 meses, a los 2 meses de terapia el dolor abdominal sede, se disminuye la dosis de prednisona al tercer mes y se suspende por completo el esteroide al sexto mes de terapia, sin presentar recaídas al año de vigilancia.
PÚRPURA DE HENOCH-SCHÖNLEIN Es la vasculitis de vasos pequeños más frecuente en la infancia, se presenta con un cuadro de púrpura palpable no trombocitopenica, que es mediada por el deposito vascular de IgA, la mayoría de los cuadros suelen ser autolimitados, aquellos que evoluciones a manifestaciones gastrointestinales o renales se tratan con esteroides. La IVIG ha sido reservada para manejo de complicaciones graves o refractarias al manejo habitual como se reporta en un caso con manifestaciones cutáneas, gastrointestinales y hemorragia cerebral refractarias a esteroide, la dosis de 2gr/kg en una sola infusión junto con el manejo inmunosupresor mostro ser efectiva con remisión delas lesiones cutáneas, desaparición de los síntomas gastrointestinales y limitación de las complicaciones neurológicas.
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PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA IDIOPÁTICA (PTI) Desorden hemorrágico autoinmune mediado por anticuerpos con destrucción de plaquetas. En una revisión retrospectiva de 93 pacientes pediátricos con PTI se usó IVIG con dosis que variaron de 400mg/kg/día por 5 días (n=61), 1gr/kg/día por 2 días (n=9), la dosis actualmente recomendada de 800mg/kg en una sola dosis (n16) o 1gr/kg/día dosis única, se observó respuesta con recuperación del conteo de plaquetas en 2 a 3 días en 65.6% de los pacientes tratados con IgIV, en los pacientes que no respondieron el uso de esteroides como alternativa fue efectivo. En un grupo de 57 pacientes con PTI crónica con un conteo de plaquetas <20 x 109/l y un contero de <150 x 109 en los últimos 6 meses, la dosis de 1gr/kg por día por 2 días logro producir un incremento a >50 x 109/l plaquetas en al día 7 de tratamiento en 80.7% de los pacientes, la respuesta se observa desde el primer día de la infusión sin embargo es transitoria con una media de duración de 15.4 días. (Ver tabla 3). TABLA 3. ESTUDIOS REALIZADOS EN LAS DIVERSAS ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS Enfermedad
Indicación de IgIV
Resultados
Dosis usada Duración
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO Trombocitopenia Pancitopenia Glomerulonefrits
2g/kg/ mes
1a6 meses
Remisión en 4 pacientes /mejoría de SLEDAI en todos
Crisis lúpica
400mg/ kg/dosis
Dosis única
Mejoría clínica y serológica
Nefritis lúipica
2gr/kg/ mes
1a6 meses
Miocarditis lúpica
2gr/kg
Dosis única
Normalización de función cardíaca
Neuropatía lúpica
2gr/kg
Dosis única
Remisión de dolor depresión, agitación reincorporación escolar. Remisión de epilepsia
Hipogammaglobulinemia e infecciones recurrentes
400mg/ kg/mes
1 a 30 meses
Remisión de infecciones
Disminución en proteinuria
ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL AIJ sistémica fiebre artritis esteroide dependiente Pericarditis severa + AIJ sistémica
1.5 a 2gr/ kg/mes
6 meses
2gr/kg
Dosis única
Mejoría clínica, 50% de reducción en fiebre, artritis o dosis de prednisona
Remisión ecocardiográfica, disminución de marcadores inflamatorios
SÍNDROME DE ACTIVACIÓN DE MACRÓFAGO 2gr/kg + 1-2mg/kg Prednisona
Dosis única
Remisión en 2 de 6 pacientes
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MIOPATÍAS INFLAMATORIAS (DERMATOMIOSITIS/POLIMIOSITIS/DERMATOMIOSISITIS JUVENIL) Miosítis severa Falla respiratoria Recaída
2gr/kg/ mes
Resistencia a corticosteroides
1 a 12 meses
Mejoría clínica, remisión en algunos casos Pérdida de eficacia al suspender
2 años
Mejoría en DAS efecto persistió a 4 años de seguimiento
Calcinosis
Remisión clínica y radiológica 7 meses
Síntomas esofágicos severos refractarios
90% mostraron resolución de síntomas, disminución de dosis de esteroide
ESCLERODERMIA Involucro articular refractario a tratamiento
2gr/kg/ mes
6 meses
6 pacientes con Disminución de VAS, mejoría de función de manos, mejoría de calidad de vida
MIASTENIA GRAVIS Exacerbación
Control
1.2 a 2gr/ kg/mes
Dosis única
Mejoría del escore muscular de miastenia
400mg/ kg/mes
5 años
Mejoría clínica, no se logró remisión Disminución de dosis de otros inmunosupresores
VASCULITIS ASOCIADA A ANTICUERPOS ANTI-NEUTROFILOS Granulomatosis de Wegener o poliangitis microscópica con glomerulonefritis o hemorragia alveolar
2gr/kg/ mes
6 meses
Remisión en algunos casos
Churg-Strauss con neuropatía
2gr/kg
6 meses
Remisión de síntomas
PÚRPURA DE HENOCH SCHÖNLEIN Casos refractarios a tratamiento, o con complicaciones graves cutáneas, gastrointestinales o hemorragia cerebral, refractario a esteroide
396
2gr/kg
Dosis única
Remisión de síntomas y resolución de cuadro clínico
APLICACIÓN SUBCUTÁNEA (SC) A pesar de que la vía de acceso en el reemplazo de Inmunoglobulina en otros países europeos seguía siendo la vía intravenosa (IV), en EU se prefería el acceso IM en los años sesenta y setenta. A Stiehm, después de la experiencia con el uso de la infusión SC de desferoxamina en el Boston Chindren´s Hospital se le ocurrió que podría utilizarse la misma vía con las bombas de infusión, continua por vía SC en aquellos pacientes que no toleraba la vía IM o que están embarazadas. Este autor demostró que el acceso subcutáneo era seguro, practico y libre de efectos colaterales en aquellos pacientes que, aunque eran casos raros no toleraban la vía IV. La SCIG puede ser también administrada con la técnica de ¨pushing¨, es decir a través de una jeringa e ir empujando el embolo. En 1980 Melvin et al. Publicaron acerca de la aplicación SC in infusión con bomba. Algunos grupos en Europa, primordialmente en Escandinavia, procedimientos a desarrollar técnicas con diferentes velocidades de infusión con el fin de prevenir reacciones inflamatorias locales. Uno de los aspectos que hay que considerar es la aplicación en diferentes áreas pues no se pueden administrar grandes volúmenes. Las áreas idóneas para su aplicación se ven en la figura 2.
Fig. 2 . Sitios donde se puede aplicar la SCIG. Tomada y modificada de A Self-Administered, Subcutaneous (SCIg) Infusion Therapy www.hizentra.com En años recientes han aumentado el número de inmunoglobulina humana comercial para uso subcutáneo, para que el paciente sea entrenado y se la pueda auto-inyectar en su casa, en el caso de haber dificultades para la vía intravenosa, así como esto también baja los costos de todo el proceso, sobre todo en pacientes con inmunodeficiencia primaria, quienes tendrán que usar toda su vida la inmunoglobulina y las venas se van esclerosando. En este momento se encuentran en investigación la obtención de la inmunoglobulina no solamente humana, sino también de animales, administración por otras vías como son la ocular, inhalada, etc.
Fig 3. Aplicación subcutánea de la inmunoglobulina
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CONCLUSIONES Gracias al creciente conocimiento adquirido en los últimos años del mecanismo de acción y seguridad del uso de IVIG, se ha expandido su uso en las diversas enfermedades inmunológicas, tanto inmunodeficiencias y autoinmunes. En la mayoría de los casos la IgIV es usada como una medida coadyuvante al manejo de base en pacientes refractarios al tratamiento habitual o con complicaciones o manifestaciones severas de la enfermedad que ponen en riesgo la vida o la función de un órgano. El conocimiento del uso de la inmunoglobulina continua expandiéndose y la aplicación por diferentes vías también.
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NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD Dr. Luis Carlos Cruz Sánchez Dr. Gerardo T. López Pérez
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DEFINICIÓN Neumonitis por hipersensibilidad (NH) se refiere a un grupo de trastornos causados por una respuesta inmunológica no atópica a un agente inhalado. En su forma aguda o subaguda, neumonitis por hipersensibilidad puede ser una causa de neumonitis recurrente. En su forma crónica, la neumonitis por hipersensibilidad puede insidiosamente conducir a la fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar en fase terminal. Brotes agudos o subagudos graves pueden ser potencialmente mortales,(1) y la enfermedad recurrente o crónica puede conducir a daño pulmonar permanente, grave.(2) Aunque raros casos, fatales de neumonitis por hipersensibilidad crónica se han reportado en los niños.(3) La neumonitis de hipersensibilidad son considerados clásicamente enfermedades profesionales y tienen nombres de colores que reflejan la ocupación asociada. Nuevas fuentes de exposición causando neumonitis por hipersensibilidad continúan siendo identificadas Algunas de estas enfermedades y sus causas asociadas son las siguientes: (4) • • • • • • • • • • •
Pulmón del trabajador agrícola - actinomicetos termófilos y otros patógenos Pulmón -Botrytis cinerea del Enólogo Pulmón del trabajador de café - Café polvo Pulmón de Vigilante – Aerosol de endotoxina Pulmón del trabajador Aves - Antígenos aviares Pulmón del trabajador de laboratorio - Antígenos de roedores Pulmón de Miller - Gorgojo del trigo Pulmón del Carpintero - Penicillium chrysogenum Pulmón del trabajador de detergente - Subtilis -Bacillus Pulmón de instrumento de viento - Las bacterias y/o la contaminación del molde de instrumentos de viento (5, 6, 7) Pulmón de edredón de plumas - El polvo orgánico debido al ganso o pato plumas en edredones o almohadas. (8, 9)
FISIOPATOLOGÍA Numerosos antígenos orgánicos e inorgánicos pueden causar neumonitis por hipersensibilidad. Para provocar neumonitis, el antígeno debe penetrar en las vías respiratorias pequeñas; por lo tanto, su tamaño debe estar dentro del rango respirable (<5 mm). Antígenos implicados incluyen (de aves) antígenos aviares, proteínas de mamíferos, hongos y esporas de hongos, antígenos bacterianos, y productos químicos de bajo peso molecular. (10)
LAS RESPUESTAS INMUNES Aunque la investigación se ha hecho, cómo la desregulación inmune causal de la enfermedad todavía no está claro. Una producción exuberante de anticuerpo (especialmente inmunoglobulina G [IgG]) contra el antígeno causal se identifica con frecuencia. Sin embargo, muchos pacientes con precipitación de anticuerpos contra antígenos asociados con neumonitis por hipersensibilidad no tienen la enfermedad, lo que sugiere que los anticuerpos precipitantes por sí mismos no son la causa de la enfermedad. (11, 12) Aunque el lavado broncoalveolar (LBA) de los adultos con neumonitis por hipersensibilidad revela una relación CD4 / CD8 la disminución de los linfocitos T y el aumento de las células NK, este hallazgo no se ha demostrado de forma consistente en los estudios pediátricos. Los niños sanos tienden a tener naturalmente un predominio
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CD8, y esto no parece estar alterado significativamente en niños con neumonitis por hipersensibilidad. Sin embargo, en todas las edades, la linfocitosis parece estar presente. (12, 13, 14) Un papel importante de la respuesta inmune Th1 es sugerido por la producción y liberación de factor de necrosis tumoral (TNF), interferón-gamma, interleucina (IL) -12 y la IL-18 por los pacientes con modelos de neumonitis por hipersensibilidad y animales de neumonitis por hipersensibilidad.(15 , 16, 17) Las respuestas inflamatorias observadas en la neumonitis por hipersensibilidad crónica difieren de los de la neumonitis por hipersensibilidad aguda y subaguda. Los pacientes con neumonitis por hipersensibilidad crónica no tenían tan prominente una linfocitosis lavado broncoalveolar y tuvo un aumento de las células CD4 +/ CD8 + proporción en comparación con aquellos con enfermedad subaguda. Los perfiles de citoquinas se parecían más al fenotipo Th2 con la demostración de fluido del LBA con aumento de la expresión de CXCR4 y la disminución de la expresión de CXCR3. Los sobrenadantes de las células estimuladas con el antígeno específico de la neumonitis por hipersensibilidad crónica producen niveles más altos de IL-4 y menores niveles de IFN-gamma en comparación con NH subaguda. (18) La IL-8 (un quimioatrayente de neutrófilos) es liberado por una línea celular con propiedades de las células alveolares pulmonares cuando son estimuladas por bacterias termófilas.(19) Los altos niveles de IL-8 son liberados por los macrófagos alveolares en pacientes con neumonitis por hipersensibilidad aguda.(20) Esto corresponde a la neutrofilia en el LBA observado inmediatamente después de la exposición al antígeno en la neumonitis por hipersensibilidad aguda. (21) La neumonitis por hipersensibilidad parece ser menos común entre los fumadores activos. Esta relativa infrecuencia podría ser el resultado de la supresión de la función de los macrófagos alveolares.(23, 24, 25) Sin embargo, una revisión de un brote de la neumonitis por hipersensibilidad entre los trabajadores metalúrgicos sugirió que las bajas tasas de enfermedad entre los fumadores de tabaco pueden reflejar una alta proporción de resultados falsos negativos en lugar de una tasa realmente baja de la enfermedad. (26)
GENÉTICA Una agrupación familiar de los casos sugiere una predisposición genética, pero un locus genético claro todavía no ha sido identificado. Asimismo, las asociaciones con diferente antígeno leucocitario humano ( HLA) se han sugerido.(28 , 29 , 30) Un estudio de LBA de los niños con neumonitis por hipersensibilidad en comparación con los pacientes sanos sin enfermedad pulmonar mostró una aumento de los linfocitos que expresan HLA -DR fenotipo. (14)
INFECCIONES VIRALES Los modelos animales han sugerido que las infecciones virales pueden jugar un papel en el desencadenamiento o aumentar los casos neumonitis por hipersensibilidad en sujetos genéticamente susceptibles.(31) El examen de LBA de personas con cáncer pulmonar de granjero mostró virus respiratorios durante las exacerbaciones agudas de pulmón de granjero. (22)
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EPIDEMIOLOGÍA Frecuencia Estados Unidos: La frecuencia en los niños es desconocido. Internacional Neumonitis por hipersensibilidad aguda en niños es más común en áreas donde las carreras de palomas y la cría de palomas son populares. Enfermedad crónica es más común en áreas donde las aves enjauladas son mascotas típicos de las casas.
MORTALIDAD / MORBILIDAD En contraste con la enfermedad en los adultos, la mortalidad debida a la neumonitis por hipersensibilidad en la infancia es poco común. En la infancia, sin embargo, se han reportado casos fatales.(3) La morbilidad significativa puede resultar si el niño no se quita del medio ambiente causal porque las llamaradas de la neumonitis por hipersensibilidad aguda pueden ser graves y potencialmente mortales. La progresión de la enfermedad crónica puede conducir a la fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar en fase terminal. La Fibrosis pulmonar severa con patrón de panal de abeja y neumotórax espontáneo como consecuencia de la neumonitis por hipersensibilidad crónica se ha descrito en un adolescente.(2) Tal cuadro clínico se asocia con altas tasas de mortalidad. (39)
HISTORIA CLÍNICA Una historia ambiental integral y alto índice de sospecha son piedra angular para el diagnóstico. La neumonitis por hipersensibilidad debe ser considerado en pacientes con tos crónica o recurrente, falta de aire, o un historial de síntomas respiratorios agudos recurrentes sin desencadenantes infecciosos definidos. Preguntar sobre exposiciones específicas; el paciente puede no darse cuenta de ellos. Debido a que el pulmón del cuidador de aves es la neumonitis por hipersensibilidad más común en los niños; asegúrese de preguntar acerca de la exposición de las aves. El contacto necesariamente no puede estar en la casa y puede no ser tan obvio. Las exposiciones pueden estar en o cerca de la casa, en la escuela, en los lugares de juego, como parte de las aficiones, en el lugar de empleo, o en cualquier otro lugar que el niño pasa el tiempo. Interrogatorios repetidos, inspección de la casa, y/o inspección de los sitios donde el niño pasa el tiempo pueden ser necesarios para identificar el antígeno causal. Como nuevas exposiciones que conducen a la neumonitis por hipersensibilidad continúan siendo identificado, la exposición a cualquier área probable que contenga altas concentraciones de antígenos orgánicos respirables, particularmente antígenos fúngicos o aviar, debe llevarnos a incluir neumonitis por hipersensibilidad en el diagnóstico diferencial. Las pistas que sugieren el diagnóstico de neumonitis por hipersensibilidad son los siguientes: • • •
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Historia de neumonías recurrente, particularmente con una regularidad o un patrón Otras personas en el hogar o en la escuela que tengan los síntomas similares El desarrollo de síntomas respiratorios después de que el paciente se traslada a un nuevo hogar o una nueva escuela
• • • •
Mejoría de los síntomas cuando el paciente está fuera de casa o de la escuela por un período prolongado El contacto con aves Los daños por el agua a las instalaciones de la casa o la escuela del paciente El uso de una bañera, sauna o piscina caliente
La clave para el diagnóstico de neumonitis por hipersensibilidad se encuentra en una historia detallada. El médico tiene que mantener un alto índice de sospecha. Alcanzar el diagnóstico puede ser difícil porque los síntomas suelen ser inespecíficos y las pruebas de diagnóstico disponibles son imperfectos. Tomando el caso, medidas eficaces para eliminar la exposición incitar puede prevenir la morbilidad pulmonar y mortalidad. Un estudio multicéntrico fue diseñado para obtener y validar una regla de predicción clínica en pacientes adultos que presentan con una afección pulmonar para que la neumonitis por hipersensibilidad era en el diagnóstico diferencial. El estudio observó 6 predictores significativos para un diagnóstico definitivo, de la siguiente manera: (40) • • • • • •
La exposición a un antígeno causal conocido Anticuerpos precipitantes positivas al antígeno causal Los episodios recurrentes de síntomas Crepitaciones inspiratorias en el examen físico Los síntomas que se producen 4- 8 horas después de la exposición La pérdida de peso
Aunque las probabilidades asociadas de neumonitis por hipersensibilidad de estos predictores no pueden generalizarse a los niños que tienen un espectro de diferentes enfermedades, son preguntas útiles para incorporarse en la historia. Las manifestaciones de la neumonitis por hipersensibilidad se clasifican como aguda, subaguda o crónica. Estas clasificaciones deben ser considerados como puntos a lo largo de un espectro de la enfermedad.(41) Esta clasificación se basa en la presentación clínica, no en la histopatología. En los pacientes con enfermedad aguda, una relación temporal entre los síntomas respiratorios y la exposición antigénica por lo general puede ser identificado. En casos de la exposición subaguda o crónica, la asociación entre la exposición antigénica y el desarrollo de la enfermedad no puede ser tan obvia.
SINTOMATOLOGÍA Y EXPLORACIÓN FÍSICA Neumonitis por hipersensibilidad aguda se caracteriza por la aparición brusca (4- 6 hrs después de la exposición) de la fiebre, escalofríos, malestar general, náuseas, tos seca, opresión en el pecho y disnea. El examen físico puede revelar taquipnea y estertores crepitantes finos localizados en las bases pulmonares; las sibilancias es inusual. Su presentación se confunde fácilmente con la de una neumonía infecciosa. La eliminación de la exposición por lo general resulta en la resolución de los síntomas en cuestión de horas o días. Neumonitis por hipersensibilidad subaguda se caracteriza por el desarrollo gradual de la tos productiva, disnea, fatiga, anorexia, pérdida de peso y fiebre de bajo grado. La exploración física y la auscultación del tórax puede revelar taquipnea y estertores crepitantes difusos. En los pacientes con enfermedad muy severa, la cianosis puede estar presente.(1) La resolución de la enfermedad puede llevar semanas o meses después de la eliminación de la exposición.
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La neumonitis por hipersensibilidad crónica puede ser difícil de diagnosticar en sus primeras etapas. Una tos crónica con resultados normales del examen físico puede ser la primera presentación. Con el tiempo, la enfermedad puede progresar a la disnea, fatiga, pérdida de peso e intolerancia al ejercicio. La auscultación del tórax puede revelar crepitaciones. Un “graznido de inspiración” o “estertores piar” se han descrito. (42, 43)
CAUSAS TIPOS Y CAUSAS DE NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD EN LOS NIÑOS Un amplio espectro de antígenos respirables puede desencadenar la neumonitis por hipersensibilidad, incluyendo antígenos aviares , antígenos de roedores , hongos , bacterias y productos químicos de bajo peso molecular . Las esporas de hongos pueden estar presentes allí donde la humedad está presente suficiente; por ejemplo, en los montones de heno mohoso (pulmón de granjero), en los sistemas de ventilación contaminados por moho (pulmón humidificador), o en casas antiguas contaminadas estacionalmente (tipo verano neumonitis). (10, 44) El tipo más común de la neumonitis por hipersensibilidad en los niños es el pulmón del cuidador de aves. Muy a menudo, el ave es un animal doméstico, pero, en muchos casos, el contacto puede ser menos obvio. La neumonitis por hipersensibilidad se ha reportado después de la exposición de aves de pasatiempos u ocupacionales, incluida la cría de palomas,(46) la cría de faisanes,(47) y trabajando en una granja de pavos. (48) Las aves vivas no son necesarios para causar el pulmón del cuidador de aves. La exposición a antígenos aviares de un edredón de plumas (pluma edredón pulmón) se ha relacionado con la neumonitis por hipersensibilidad. (53, 54)
La exposición a material orgánico húmedo contaminado es una causa frecuente de neumonitis por hipersensibilidad. El pulmón del granjero se ha reportado entre los niños que viven en granjas, sobre todo en los niños expuestos a heno o grano húmedo o mohoso.(55, 56) De tipo Summer neumonitis se describe clásicamente en la parte sur de Japón, aunque no exclusivamente, con inicio durante el verano, la resolución a mediados de otoño, y la recurrencia en el verano siguiente. Es causada por el crecimiento de hongos (Trichosporon cutaneum) en casas de madera mayores estimuladas por veranos cálidos y húmedos. (44, 57, 58) Fuentes de moho en el ambiente del niño pueden no ser evidentes. Un montón de composta en un área de juego causó la neumonitis por hipersensibilidad en un niño.(59) Neumonitis por hipersensibilidad fue diagnosticado en un niño expuesto a heno mohoso en una escuela de equitación.(60) Una familia presento neumonitis por hipersensibilidad crónica que fue causada por el moho recogido detrás de papel tapiz desgarrado y debajo de las alfombras desgastadas.(61) El moho que contaminó una ducha en el sótano fue identificado como la causa de neumonitis por hipersensibilidad en varios niños.(62) Cuando el agua está presente en forma de aerosol se puede producir neumonitis por hipersensibilidad. La contaminación de los humidificadores con hongos ha conducido a la enfermedad en adultos y niños.(63,64) Un sistema de humidificación donde el agua nebulizada en el sistema de calefacción causó un grupo de casos de neumonitis por hipersensibilidad en una familia.(63) Pulmón de Hot-tina para ser una reacción de hipersensibilidad a la contaminación de agua de la bañera de hidromasaje por Mycobacterium avium intracellulare en una tina caliente. (66, 67) Un reporte de caso describe anticuerpos confirmado neumonitis por hipersensibilidad crónica a Aureobasidium pullulans, un hongo asociado con la hidroponía bajo techo, en una niña de 14 años de edad. Su función pulmonar se normalizó después de la eliminación de los cultivos hidropónicos de la casa.(68) Instrumentos de
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viento, con la colonización de bacterias y hongos dentro del instrumento, se han implicado como una causa de neumonitis por hipersensibilidad. (6, 7) Productos químicos de bajo peso molecular, tales como isocianatos (por ejemplo, en la pintura de aerosol y el pegamento), anhídrido ftálico (en resina epoxi), y piretro (insecticida) , se cree que causan neumonitis por hipersensibilidad mediante la combinación con proteínas humanas para formar antígenos completos. (69)
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES Los siguientes son los diagnósticos diferenciales: • Coccidioidomicosis • Toxicidad Pulmonar Inducida por Medicamentos • Histoplasmosis • Neumonía Bacteriana • Psitacosis • Fibrosis Pulmonar Idiopática • Sarcoidosis • Tuberculosis
ESTUDIOS DE LABORATORIO La precipitación de anticuerpos contra el antígeno agresor están comúnmente presentes en neumonitis por hipersensibilidad; sin embargo, no es un hallazgo específico, existen personas expuestas sin enfermedad y además pueden tener anticuerpos precipitantes al antígeno.(72, 73) Los informes han atribuido diagnósticos fallidos, con falsos resultados negativos de los estudios de precipitina, aunque al repetir la prueba mostró resultados positivos verdaderos de precipitación en muchos casos . (74)
ESTUDIOS DE IMAGEN La radiografía de tórax es un primer paso útil, ya que está ampliamente disponible, de bajo costo, y se puede utilizar para detectar otros trastornos cardiopulmonares. Sin embargo, la radiografía de tórax no se puede utilizar para excluir neumonitis por hipersensibilidad, porque los hallazgos normales de una radiografía de tórax se observan en sujetos que cumplen con otros criterios de diagnóstico de neumonitis por hipersensibilidad. (Fig 1)
Fig, 1 Varias características pueden aparecer en cualquier etapa de la enfermedad:
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1. Opacidad homogénea en vidrio esmerilado : bilateral y simétrica , pero a veces irregular y se concentra en la parte media y la base de los pulmones o en una distribución broncovascular
2. Las numerosas opacidades centrilobulillares redondas : generalmente menos de 5 mm de diámetro (ocasionalmente estas opacidades tienen bordes bien definidos y con atenuación de los tejidos blandos).
3. La hipoatenuación y hipovascularización de diversos lóbulos secundarios : regiones hipodensa que persisten en la TC espiratorios son indicativas de atrapamiento aéreo , que es causada por la inflamación y obstrucción bronquiolar: esto puede dar un patrón de atenuación de mosaico.
4. El signo de cabeza de queso: es la combinación de opacidades en vidrio esmerilado irregulares , regiones normales y atrapamiento aéreo. La TC de tórax es más sensible que la radiografía de tórax, y alrededor del 40% de los casos de neumonitis por hipersensibilidad con resultados normales en la radiografía de tórax muestran alteraciones pulmonares en la TC de tórax. Los hallazgos de imagen dependen de la fase de la enfermedad, y los resultados de más de una fase pueden ser observados si la exposición al antígeno causal está en curso. (75, 76) •
Neumonitis por hipersensibilidad aguda: presenta imágenes nodulares, en vidrio esmerilado, o consolidación de opacidades que se asemejan a un edema agudo pulmonar o neumonía infecciosa que se pueden ver en la radiografía de tórax o tomografía computarizada de tórax en la fase aguda, sobre todo después de una fuerte exposición a antígenos causantes. Estas opacidades pueden ser fugaces. (Fig. 2 y 3 )
Fig. 2 Se muestra predominantemente una imagen de “vidrio esmerilado” y en algunas áreas hay condensación leve. En las áreas menos comprometidas tiene un aspecto “moteado”, mal definido, algo granular, que corresponde a compromiso de regiones centro acinares.
Fig 3. Patrón finamente nodulillar (vidrio esmerilado)
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•
Neumonitis por hipersensibilidad subaguda: Hallazgos radiológicos son similares a los observados en la enfermedad aguda, con los hallazgos de la TC torácica adicionales de nódulos centrilobulares mal definidas que corresponden a granulomas mal formados en la biopsia de pulmón, y focos de atrapamiento aéreo. (Fig. 4 y 5)
Fig 4. Imagen intersticial difusa
Fig. 5. Imagen micronodular con fondo en vidrio esmerilado •
Neumonitis por hipersensibilidad crónica: la TC de tórax muestra nódulos mal definidos centrolobulillares , así como opacidades lineales irregulares, distorsión de la arquitectura , y panalización relacionada con la fibrosis pulmonar. (Fig 6)
Fig 6 . Zona de consolidación en parches en forma difusa
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Los hallazgos de imagen de la neumonitis por hipersensibilidad aguda y subaguda pueden tardar varias semanas en desaparecer con el tratamiento. Los hallazgos de la TC torácica en la fibrosis pulmonar persisten a pesar de la eliminación de la exposición al antígeno causal. La hipertensión pulmonar se presenta en los adultos mayores con neumonitis por hipersensibilidad crónica complicada con restricción pulmonar moderada a severa e hipoxemia.(77) En niños con neumonitis severa por hipersensibilidad crónica la hipertensión pulmonar se valoraría mediante un ecocardiografía Doppler lo cual es lo mas razonable.
OTROS ESTUDIOS ESTUDIOS DE LA FUNCIÓN PULMONAR Neumonitis por hipersensibilidad aguda: La función pulmonar puede ser normal entre los episodios agudos de la neumonitis por hipersensibilidad. La capacidad de función normal observada entre las exacerbaciones de la neumonitis por hipersensibilidad aguda o subaguda, no excluye el diagnóstico. Las pruebas durante los episodios agudos de neumonitis por hipersensibilidad revela cambios predominantemente restrictivas; Sin embargo, la obstrucción y la hiperreactividad bronquial también se pueden ver. La hipoxemia puede ser visto en pacientes con neumonitis activa si el paciente afectado se encuentra en reposo o el ejercicio. (45) En la neumonitis por hipersensibilidad subaguda: las pruebas de función pulmonar puede demostrar hipoxemia leve, restricción y/o obstrucción y una menor capacidad de difusión de monóxido de carbono. En neumonitis por hipersensibilidad crónica: una capacidad de difusión reducida del pulmón para el monóxido de carbono puede ser la primera anomalía observada. La restricción pulmonar, hipoxemia en reposo, y/o desaturación durante la prueba de marcha por 6 minutos indica la presencia de una enfermedad más avanzada.
PRUEBA DE PROVOCACIÓN El papel de provocación por inhalación es controvertido, ya que puede provocar enfermedades y preparaciones de antígeno estandarizado clínicamente significativos, no está disponible todavía. Debido al riesgo de las reacciones tardías graves, los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados por al menos 24 horas después de administrar la provocación por inhalación. (78)
PRUEBA DE RETO NATURAL El desarrollo de los signos y síntomas después de que el paciente se vuelve a exponerse al ambiente antigénica apoya un diagnóstico de neumonitis por hipersensibilidad aguda o subaguda.
LAS PRUEBAS CUTÁNEAS Las pruebas cutáneas no son útiles en la evaluación de la neumonitis por hipersensibilidad. (79)
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PROCEDIMIENTO INVASIVO Análisis de lavado broncoalveolar (LBA) es la herramienta más sensible para la detección de alveolitis en pacientes con sospecha de neumonitis por hipersensibilidad. El Análisis del BAL en neumonitis por hipersensibilidad generalmente revela lo siguiente: (14, 78) Linfocitosis (> 20% de los glóbulos blancos) Proporción elevada de neutrófilos (puede ser a > 5%), sobre todo después de la exposición antigénica reciente o en la enfermedad avanzada Proporción elevada de eosinófilos (puede ser > 5%), sobre todo en la enfermedad avanzada El análisis del líquido de lavado broncoalveolar en adultos con neumonitis por hipersensibilidad revela frecuentemente una relación CD4 / CD8 de menos de 1. Los niños, naturalmente, tienen una baja relación CD4 / CD8 debido a un elevado número de células CD8. Por lo tanto, este hallazgo no es sensible ni específico para la neumonitis por hipersensibilidad en los niños. (80, 81) El esputo inducido se ha propuesto como una alternativa no invasiva a BAL. En los adultos con neumonitis por hipersensibilidad, la distribución de las subpoblaciones de células T es similar en el esputo inducido y el LBA; sin embargo, el porcentaje de linfocitos fue sustancialmente menor en el esputo inducido.(82) A pesar de la linfocitosis y el porcentaje elevado de células CD8 + en el esputo inducido es consistente con neumonitis por hipersensibilidad, el esputo inducido no deben ser considerado para excluir el diagnóstico. Se puede considerar la biopsia del pulmón para el diagnóstico, cuando no pueden establecerse otros métodos menos invasivos. El papel de la biopsia transbronquial es polémica, con algunos autores que defienden como una prueba menos invasiva;(78) otros son mucho menos entusiastas porque el rendimiento diagnóstico es pobre y la interpretación no es coherente. (83)
HALLAZGOS HISTOLÓGICOS La neumonitis por hipersensibilidad predomina la inflamación donde intervienen las células mononucleares de las pequeñas vías aéreas y el parénquima pulmonar. La inflamación se asocia a menudo con formación de granulomas no necrotizantes.(84) Existe una distribución bronquiolocéntrica de la inflamación intersticial que es el resultado de la de la puerta de entrada a la vía aérea para el agente agresor. Los hallazgos histológicos pueden incluir los siguientes: (85, 86) Inflamación intersticial bronquilocéntrica crónica en la que predominan linfocitos, macrófagos, lo cual nos conduce a una fibrosis densa, en panal de abeja y focos fibroblásticos en la enfermedad crónica. En la patología no clásica y no específica se han descrito pacientes que cumplían los criterios de otro modo para la neumonitis por hipersensibilidad. Los casos de neumonitis por hipersensibilidad clínica se han documentado con resultados de la biopsia que demuestran solamente neumonitis intersticial no específica (NINE) o una bronquiolitis obliterante. (14, 87)
TRATAMIENTO MÉDICO La clave para el tratamiento eficaz de la NH es identificar el antígeno causal y la eliminación de la exposición adicional. Estos objetivos pueden ser difícil de lograrlo debido a que el antígeno causal puede no ser tan obvio y puede soportarse mucho después se retirarse la fuente antigénica (es decir, los antígenos aviares). (88) La eliminación de la exposición por lo general resulta en la resolución completa de los síntomas, aunque se requiere sustancialmente más tiempo en clase subaguda que en la enfermedad aguda. En muchos pacientes,
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la resolución completa requiere semanas a meses. El daño pulmonar permanente, la progresión continua, o ambos pueden verse en casos avanzados de neumonitis por hipersensibilidad crónica. Los corticosteroides pueden acelerar la resolución de neumonitis por hipersensibilidad; Sin embargo, el tratamiento con corticosteroides no elimina o reduce la necesidad de identificar el antígeno causal y la eliminación de la exposición a la misma, ni cambia el pronóstico a largo plazo. Si se utiliza la terapia con corticosteroides sistémicos, el mismo régimen de dosificación debe continuar hasta que se observe mejoría clínica de la función pulmonar. La dosis debe entonces se disminuya gradualmente hacia abajo. En la enfermedad crónica avanzada, la progresión de la fibrosis pulmonar y la muerte puede ocurrir a pesar de la terapia con corticosteroides. Si el paciente tiene factores de riesgo para la tuberculosis, la infección latente de tuberculosis debe excluirse antes de comenzar el tratamiento con corticosteroides. La terapia con antibióticos no está indicado para el tratamiento de la neumonitis por hipersensibilidad. Sin embargo, en muchos casos, los antibióticos se administran hasta que un diagnóstico de la neumonía infecciosa se descarta. Algunos informes de casos han descrito una mejoría clínica con Rituximab cuando se utiliza como tratamiento de rescate en adultos con neumonitis por hipersensibilidad crónica progresiva grave.(89, 90) Rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que reduce las células B de la circulación periférica. Uno de los informes de experiencia clínica con rituximab en 6 adultos con grave neumonitis por hipersensibilidad progresiva encontró que la función pulmonar se estabilizó o mejoró en 3 y continuó deteriorándose en los otros 3, todos los cuales murieron dentro de los 4 meses de tratamiento.(90) Hay no hay informes de experiencia pediátrica con este medicamento en la neumonitis por hipersensibilidad. Rituximab no se debe considerar la terapia estándar para la neumonitis por hipersensibilidad crónica. Rituximab puede ser considerada como terapia de rescate en un paciente con NH crónica severa, progresiva y potencialmente mortal, en los que las terapias estándar (incluyendo intentos agresivos para identificar y eliminar la exposición al antígeno agresor) han fracasado claramente. Esto sería muy inusual para un niño.
RECOMENDACIONES Consultar a un alergólogo o neumólogo, o los dos que tienen experiencia en el tratamiento de la neumonitis por hipersensibilidad quienes son útiles también para confirmar el diagnóstico, la evaluación de las complicaciones, la educación del paciente y su familia, y la prestación de atención de seguimiento a largo plazo para el paciente.
DIETA No se necesitan restricciones dietéticas.
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ACTIVIDADES Si el paciente tiene fibrosis pulmonar, u obstrucción de las vías respiratorias, las actividades que pueden aumentar la presión intratorácica (por ejemplo, buceo, tocar instrumentos de aire) están contraindicados debido al riesgo de neumotórax . De lo contrario, los niveles de actividad se deben ajustar según la comodidad del paciente; la disnea es causa de la mayoría de los pacientes para reducir de forma espontánea su actividad física. Si es necesario, la tolerancia de la actividad física puede ser evaluada objetivamente con la prueba de marcha de 6 minutos.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS El uso de loscorticosteroides sistémicos mejoran los síntomas, pero la progresión a la fibrosis pulmonar y la muerte puede ocurrir a pesar de la terapia con corticosteroides. El tratamiento con corticoides no es un sustituto para identificar y eliminar el antígeno agresor. Estos agentes reducen la inflamación, suprimen la migración de leucocitos, revierten el aumento de la permeabilidad capilar, y amortiguan el sistema inmunológico. La prednisona (Meticorten), disminuye la inflamación mediante la inversión de un aumento de la permeabilidad capilar y la supresión de la actividad de los neutrófilos. Debe ser metabolizado a la prednisolona metabolito activo para tal efecto.
ATENCIÓN PARA PACIENTES HOSPITALIZADOS Monitorear las dosis de corticosteroides y los efectos adversos. Poco a poco disminuir la dosis después de la respuesta clínica, compensación visible en las radiografías, y la función pulmonar mejora.
ATENCIÓN AMBULATORIA ADICIONAL Las pruebas de función pulmonar nos ayuda a la evaluación de los volúmenes pulmonares y la capacidad de difusión y nospuede (si el paciente es capaz de realizar las maniobras) documentar la resolución de anormalidades. Supervisar el cumplimiento de las recomendaciones para eliminar la exposición al antígeno agresor. En algunos casos, la evitación de antígenos puede incluir intervenciones que son muy perjudiciales para la vida del individuo o la vida de la familia, tales como la eliminación de una mascota de la familia, pasando a otra casa, cambiar de ocupación o ambos. La dosis de los corticosteroides y los efectos adversos deben ser monitoreados. Una vez que se ha logrado una respuesta clínica, la dosis aguda se disminuya gradualmente. Los marcadores de la respuesta clínica consisten en la resolución de las anomalías en la exploración física y radiológica, la mejoría en las pruebas de función pulmonar, incluyendo la capacidad vital, la capacidad de difusión, y la saturación de oxígeno.
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PREVENCIÓN La familia inmediata de los niños con NH crónica debe ser examinado para la enfermedad subclínica porque tanto la exposición y la predisposición genética pueden ser compartidos.
COMPLICACIONES Las complicaciones pueden incluir los siguientes: • • • • • •
El neumotórax espontáneo La fibrosis pulmonar Enfisema Insuficiencia respiratoria o insuficiencia Corpulmonale Muerte
PRONÓSTICO En general, el pronóstico es bueno si el antígeno se identifica y la exposición antigénica es eliminado. En la neumonitis por hipersensibilidad aguda , la eliminación de la exposición generalmente resulta en la mejora dentro de 12 horas a varios días . La resolución completa de los hallazgos clínicos y radiográficos puede tomar varias semanas. Se necesitan Los períodos más largos para la resolución de la enfermedad subaguda. El hipocratismo digital, la fibrosis pulmonar, y la exposición prolongada todos sugieren daño pulmonar permanente y un riesgo para la progresión de la enfermedad. Los estudios han descrito esta progresión de neumonitis por hipersensibilidad crónica a pesar de una reducción o eliminación de sus exposiciónes antigénicas.
EDUCACIÓN DEL PACIENTE Educar al paciente y su familia sobre la importancia de la exposición eliminando al antígeno ofensor.
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ALGORTIMO DIAGNÓSTICO DE NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD (MODIFICADO DE GUÍA RÁPIDA PARA RESIDENTES EN ALERGOLOGÍA, MADRID 2009, LUZÁN 5, S. A. DE EDICIONES)
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DIAGNÓSTICO DE ALERGIA E INMUNOTERAPIA (ESPECÍFICA) CON ALÉRGENOS Dr. Noel Rodríguez Pérez Dr. Joel Oyoqui Flores Dr. Héctor Stone Aguilar Dr. José Antonio Ortega Martell
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INTRODUCCIÓN Con el termino genérico de Inmunoterapia se define a cualquier recurso terapéutico que modifica (induce, incrementa, disminuye o suprime) una respuesta inmune y puede ser usado con fines profilácticos o terapéuticos (prevención primaria de enfermedades infecciosas, tratamiento de cáncer, enfermedades alérgicas, etc.) El grupo de expertos del consenso PRACTALL sugiere el uso universal del termino “Inmunoterapia con Alérgenos” (ITA)(1) para referirse a la modalidad terapéutica utilizada en algunas patologías relacionadas con reacciones de hipersensibilidad inmediata. Así, la inmunoterapia específica con alérgenos es un proceso de inmunización lenta que, a través de la administración de dosis crecientes de un alérgeno específico en pacientes con enfermedad de etiología alérgica demostrable, induce tolerancia inmunológica progresivamente mayor al alérgeno involucrado y, en consecuencia, disminución paulatina de sus síntomas. Desde el reporte original de Noon y Freeman en 1911(2) cuando se describió el empleo de extractos de Phleum pratense en pacientes con Rinitis Alérgica, la inmunoterapia específica con alérgenos ha sido ampliamente utilizada en múltiples patologías alérgicas, inicialmente de manera empírica y posteriormente con un sólido sustento científico gracias al vertiginoso progreso en el conocimiento de los mecanismos de las enfermedades alérgicas y su tratamiento. Con más de un siglo de existencia, el uso de la ITA ha mantenido y mejorado su vigencia en la actualidad si bien nunca ha dejado de tener un halo de controversia debido a múltiples factores: la existencia de algunos estudios iniciales en los que la eficacia del procedimiento era incierta, el riesgo de efectos colaterales inmediatos severos, interpretaciones personales sobre la historia natural de la enfermedad, conocimiento incompleto de los mecanismos de acción, sobrevaloración de los efectos benéficos del control ambiental y del tratamiento farmacológico, etc. Sin embargo, los resultados favorables superan a los argumentos en contra y tanto en los más recientes consensos internacionales como en estudios controlados y metaanálisis se ha documentado y mantenido la vigencia de su indicación precisa en tres entidades clínicas: Alergia a Himenópteros, Rinitis Alérgica y Asma Alérgica; es probable que sea eficaz en Dermatitis Atópica, está en investigación su posible aplicación en alergia a alimentos y carece de eficacia en entidades como urticaria y angioedema. Las evidencias de la eficacia de inmunoterapia específica con alérgenos se han acumulado durante los últimos 60 años a partir de la publicación del primer estudio aleatorio doble ciego y controlado con placebo,(3) numerosos estudios demuestran que la ITA es un tratamiento que modifica favorablemente la enfermedad alérgica y, con base en dicha evidencia, la Organización Mundial de la salud(4) fijo su posición al respecto considerándolo como “el único recurso terapéutico que por sí solo puede modificar el curso natural de las enfermedades alérgicas”: en alergia a himenópteros es el tratamiento de primera elección, se ha documentado ampliamente su eficacia terapéutica en Rinitis Alérgica y Asma Alérgica causadas por aeroalérgenos(5-7) y posee además efectos preventivos de nuevas sensibilizaciones y de desarrollo de asma en niños con rinitis alérgica;(8) todos estos efectos persisten varios años después de haberse interrumpido y se han demostrado tanto por la vía subcutánea(9) como por la sublingual. (10)
INDICACIONES La inmunoterapia con alérgenos está indicada en aquellos pacientes con enfermedades alérgicas con evidencia demostrable de ser mediadas por IgE alérgeno-específica y contra alérgenos relevantes en el hábitat del paciente. Se han publicado varios metaanálisis basados en una cantidad considerable de estudios aleatorizados, prospectivos, doble ciego, controlados con placebo que demuestran la efectividad de ITA en Rinoconjuntivitis alérgica(11,12) y Asma alérgica.(13,14) La eficacia de ITA es dosis-dependiente y específica, de manera que su eficacia se ve comprometida si no se hace una evaluación muy cuidadosa con identificación y selección de los alérgenos basadas en la historia clínica del paciente (historia de exposición) y resultados de las pruebas de
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sensibilidad específica in vivo (pruebas cutáneas) o in vitro (InmunoCap). La ITA debe ser considerada en pacientes que presentan síntomas de Rinoconjuntivitis alérgica y asma alérgica seguidos a la exposición natural a los aeroalérgenos contra los cuales se demuestre que posee anticuerpos IgE específicos, en pacientes con síntomas cuya severidad justifique su uso y asociada a medicamentos para control de los síntomas, en pacientes que dependen constantemente del efecto de dichos medicamentos y desean disminuir su consumo, cuando los fármacos y/o el control ambiental han sido ineficaces o inaplicables y cuando los efectos adversos de los medicamentos son inaceptables. La ITA no es panacea ni monoterapia de las enfermedades alérgicas y debe ser considerada como parte de un tratamiento integral que incluye educación, control ambiental y tratamiento farmacológico (tabla 1). El uso concomitante de ITA no sólo no incrementa el costo del tratamiento a largo plazo, sino que ha demostrado que el costo económico/social es impactado positivamente y en estudios de farmacoeconomía resulta menos costosa comparada con el tratamiento famacológico.(15-17) TABLA1. OPCIONES DE TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS Basado en el conocimiento de que las enfermedades alérgicas son enfermedades inflamatorias crónicas, su tratamiento debe combinar en forma coordinada las tres opciones de tratamiento.
TRATAMIENTO RACIONAL DE ENFERMEDADES ALÉRGICAS Tratar los síntomas: B2 adrenérgicos, Ipratropio, antihistamínicos, antileucotrienos, etc. Tratar la inflamación: Corticoesteroides inhalados, intranasales, sistémicos Tratar la causa de la inflamacón: Evitar alérgenos, Inmunoterapia específica con alérgenos: sublingual, subcutaea
CONTRAINDICACIONES En 1998 los criterios de la OMS reconocían como contraindicaciones relativas para el uso de ITA a aquellos pacientes con inmunodeficiencias, neoplasias, asma grave no controlada, enfermedad cardiovascular grave, uso de beta bloqueadores, pacientes con dificultad para la comunicación, falta de cooperación, embarazo y menores de 5 años. Los consensos actuales se refieren a las contraindicaciones como situaciones especiales en las que el experto en alergia e inmunología debe considerar en conjunto con el paciente la indicación del procedimiento en base a la relación riesgo/beneficio de cada caso en particular; en especial, la ITA no debe ser iniciada en pacientes sintomáticos y con deficiente control de su asma y deben tenerse precauciones especiales en pacientes con asma no controlada y en aquellos con antecedente de reacciones graves, casi fatales; no debe iniciarse la ITA en embarazadas pero sí se puede continuar en quien ya la está recibiendo y se embaraza. El cuestionamiento sobre la edad que pudiera contraindicar el inicio de la inmunoterapia, niños pequeños y ancianos, es una de las áreas no resueltas que siguen, y quizás seguirán, siendo controversiales. Las más recientes guías estadounidenses y europeas de inmunoterapia específica coinciden en las indicaciones a excepción precisamente de la edad pues las guías europeas siguen proponiendo la exclusión de niños menores de 5 años mientras que las norteamericanas cancelaron los límites de edad; por otra parte, en el primer consenso de
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inmunoterapia realizado en México en 1996 no se consideró a la edad como un factor excluyente mientras que en las más recientes guías mexicanas del 2011 se “recomienda” para mayores de 6 años y se “sugiere” para niños de 2 a 6 años basado en el criterio de que la evidencia actual es insuficiente. Nuestro punto de vista es que los niños menores de 5 años no son el paciente adecuado para “recomendar” la inmunoterapia específica en términos de evidencia científica pero sí son el paciente ideal en base a un mayor rango de beneficios potenciales aunado a la también falta de evidencia en contra de su uso: El asma y la rinitis alérgica afectan predominantemente a la población infantil e inician antes de los 5 años en la mayoría de los casos, su diagnóstico es eminentemente clínico y no depende de la edad del paciente, el diagnóstico paraclínico de alergia por pruebas cutáneas o in vitro también es viable a cualquier edad, no se ha demostrado que los efectos colaterales de la ITA sean más frecuentes y/o severos en los niños, el tratamiento farmacológico es inespecífico, no curativo, también asociado a la posibilidad de efectos colaterales importantes y su relación costo/beneficio no es mejor que el de la inmunoterapia, las medidas de control ambiental tampoco son resolutivas por sí solas y con frecuencia son imprácticas y difíciles de realizar en nuestro medio, se ha demostrado la eficacia clínica de la ITA y no hay razón alguna (en cuanto a mecanismos de acción que también han sido ampliamente demostrados) para pensar que los resultados no son extrapolables a los niños pequeños y, por último, quizás lo más importante es que tanto la capacidad de modificar el curso normal de la enfermedad como los posibles efectos profilácticos de la inmunoterapia específica nos deben inclinar a indicar su aplicación en etapas tempranas de la enfermedad alérgica. El asma y las enfermedades alérgicas relacionadas tienen su origen en etapas tempranas de la vida y en consecuencia las mejores opciones para un tratamiento óptimo están en el diagnóstico temprano y en el tratamiento oportuno e integral que incluye educación, control ambiental tratamiento farmacológico e inmunoterapia en quienes cumplan criterios de indicación sin considerar la edad como limitante.
EFICACIA La eficacia y seguridad de ITA por vía subcutánea y sublingual ha sido confirmada en análisis sistematizados de estudios aleatorizados doble ciego controlados con placebo poniendo en evidencia sus efectos clínicos benéficos en rinitis y asma causadas por alergia a ácaros Dermatophagoides, pólenes de pastos, árboles y malezas, así como en anafilaxia por picadura de himenópteros. (18) En metaanálisis recientes, a pesar de la heterogeneidad de los estudios, claramente se confirma su eficacia en la reducción de los síntomas y la necesidad de uso de medicamentos de rescate. (19) Considerando que la rinitis alérgica y asma generalmente se desarrollan en la infancia temprana y durante la adolescencia y persisten por décadas(20) y en vista de que la respuesta inmune en las etapas clínicas iniciales es menos intensa(21) y más fácilmente susceptible de tratamiento inmunológico en contraste con etapas avanzadas de las enfermedades alérgicas donde la respuesta inmune es muy complicada y molecularmente heterogénea,(22) la infancia temprana ofrece una ventana de oportunidad para la intervención también temprana con mayor oportunidad de afectar el curso natural de la enfermedad pues hasta ahora la inmunoterapia con alérgenos es el único tratamiento con potencial de modificar la expresión de la enfermedad alérgica y de prevenir el progreso de rinitis a asma alérgica.(23) El estudio PAT (Preventive Asthma Treatment)(24) demostró que la ITA vía subcutánea con alérgenos estandarizados por 3 años muestra efectos benéficos en la mejoría de los síntomas 10 años después de suspender el tratamiento y efecto preventivo a largo plazo en el desarrollo de asma en niños con Rinoconjuntivitis alérgica. En otro estudio con seguimiento a 15 años con ITA por vía sublingual(25) demostró efecto preventivo a largo plazo en el desarrollo de nuevas sensibilizaciones a alérgenos no relacionados, así como en la reducción de los síntomas y uso de medicamentos. (Figura 1)
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Figura 1. Tratamiento racional de las enfermedades alérgicas. A diferencia de otras modalidades de tratamiento, la inmunoterapia específica con alérgenos (ITA) es un tratamiento modificador de la enfermedad alérgica y su efecto persiste por décadas después de suspender el tratamiento. Los efectos clínicos de la ITA basado en metaanálisis(26) son comparables al uso de corticosteroides y superiores a medicamentos como los antileucotrienos y antihistamínicos, con la diferencia de que los efectos de la ITA persisten por tiempo prolongado después de haber suspendido su aplicación.
SEGURIDAD La seguridad y la eficacia de la inmunoterapia tanto por vía subcutánea como sublingual en pediatría ha sido ampliamente evaluada en la mayoría de estudios clínicos y metaanálisis. Se ha demostrado que el uso de la inmunoterapia subcutánea es segura en niños con rinitis alérgica y asma leve a moderada aunque se han reportado reacciones adversas locales en la mayoría y sistémicas en un porcentaje bajo;(27, 28) se han reportado casos muy raros de anafilaxia fatal o casi fatal, aunque en los últimos 12 años no ha habido ni un sólo caso fatal;(29) en este sentido, se considera que la vía sublingual posee un mejor perfil de seguridad en virtud de que no se han reportado casos de reacciones fatales o casi fatales, sólo algunos casos de anafilaxia leve(30) , y la mayoría de los efectos adversos son locales en la mucosa oral. Tanto la seguridad y la eficacia de la ITA en niños están directamente relacionados con la dosis, donde dosis bajas son ineficaces y las dosis altas están más relacionadas con eventos adversos como la anafilaxia(31,32) , por lo que la dosis terapéutica optima depende del tipo de alérgeno, el grado de reactividad alérgica de cada paciente y el grado de control de la enfermedad alérgica.
CUÁNDO REFERIR AL PACIENTE Aún con el alto margen de seguridad que actualmente se maneja, la realización de pruebas de diagnóstico in vivo y la ITA no son procedimientos para el médico de primero o segundo nivel y debe ser prescritas y supervisadas por un especialista en alergia e inmunología que cuente con infraestructura para atender y resolver una reacción adversa severa.
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En anafilaxia por veneno de himenópteros hay indicación absoluta para el uso de ITA y en consecuencia todos los pacientes deben ser referidos a la brevedad al especialista en Inmunología Clínica y Alergia. En Asma, Rinitis y/o Rinoconjuntivitis Alérgica son candidatos a valoración y posible uso de ITA aquellos pacientes en quienes han fallado las medidas iniciales de educación, control ambiental y tratamiento farmacológico (profiláctico, sintomático y/o antiinflamatorio) y en quienes la severidad de la enfermedad sobrepase los inconvenientes de la ITA.
MECANISMOS DE ACCIÓN El objetivo de la inmunoterapia es lograr un estado de tolerancia inmunológica hacia el alérgeno desencadenante del cuadro clínico del paciente.(33) Para lograr este objetivo se administran dosis progresivas del mismo alérgeno hasta llegar a una dosis máxima tolerada de mantenimiento. Durante la fase de incremento el paciente va logrando una desensibilización progresiva, lo cual significa que puede tolerar cada vez dosis mayores del alérgeno sin presentar reacción hacia éste. Al llegar a la fase de mantenimiento este efecto se continúa durante aproximadamente de tres a cinco años y se espera que al suspender la inmunoterapia se mantenga una verdadera tolerancia inmunológica sin presentar ya signos ni síntomas con la exposición del alérgeno aunque ya no esté recibiendo el tratamiento. (Figura 2) FIGURA 2. EL PROCESO DE LA INMUNOTERAPIA VA DESDE LA DESENSIBILIZACIÓN HASTA LLEGAR A LA TOLERANCIA
La desensibilización se logra durante el tratamiento y consiste en tener menos síntomas con la exposición al alérgeno. La tolerancia se logra al final del tratamiento y consiste en no tener síntomas con la exposición al alérgeno a pesar de ya no estar recibiendo inmunoterapia. Se conocen ya varios de los mecanismos inmunológicos que se presentan durante la inmunoterapia y como van ocurriendo en diferentes momentos del tratamiento.(34) (Tabla 2) En la fase temprana que va de horas a semanas después del inicio de la inmunoterapia se ha visto una desensibilización rápida de los basófilos, lo cual explica cómo los casos de anafilaxia pueden disminuir rápidamente en su frecuencia de aparición con los esquemas de inmunoterapia rápida.(35) En la fase intermedia, meses después del inicio de la inmunoterapia,
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se presenta un aumento de la población de linfocitos T reguladores y una disminución en la población de linfocitos T efectores (Th1, Th2, Th9, Th17, Th22).(36) Es durante esta fase cuando realmente se empieza a lograr una tolerancia inmunológica permanente. Durante la fase tardía, años después del inicio de la inmunoterapia, hay una disminución en la actividad tanto de las células cebadas como de los eosinófilos con la exposición a los alérgenos desencadenantes iniciales,(37) así como un cambio en el patrón de inmunoglobulinas, con una disminución de la IgE específica hacia el alérgeno y un aumento progresivo de la IgG4 específica también para el alérgeno. (38) TABLA 2. LOS CAMBIOS INMUNOLÓGICOS DURANTE LA INMUNOTERAPIA SE DAN EN 3 FASES DIFERENTE TIEMPO DE INICIO DE ACCIÓN TIEMPO
EFECTO
Temprano
Horas – Semanas
Desensibilización de basófilos
Intermedio
Meses
é Linfocitos Treg ê Linfocitos T efectores
Tardío
Años
ê ê
C. cebadas y Eosinófilis IgE / éIgG4
En la fase temprana, de horas a semanas, se logra la desensibilización de basófilos. En la fase intermedia, de meses, se aumenta la población de linfocitos T reguladores y se disminuye la población de linfocitos T efectores. Durante la fase tardía, de años, disminuye la actividad y el # de células cebadas y eosinófilos, así como el cambio de isotipos de inmunoglobulinas específicas para el alérgeno. Hasta ahora las células inmunológicas más importantes conocidas como responsables de los cambios permanentes en la inmunoterapia son la células T reguladoras, quienes junto con otras poblaciones de células reguladoras como linfocitos B reguladores, células dendríticas reguladoras y células NKT reguladoras, pueden mantener la tolerancia inmunológica en forma permanente por diferentes vías. (39) Los linfocitos T reguladores pueden bloquear con sus receptores específicos los epitopos alergénicos y así ocultarlos para que no sean reconocidos por linfocitos T efectores que pudieran desencadenar una reacción alérgica.(40) También pueden secuestrar la interleucina dos (IL-2) que pudieran utilizar los linfocitos T efectores para activar respuestas.(41) Las células reguladoras también pueden inhibir directamente a las células efectoras a través de moléculas de contacto en su superficie como el CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4) y el PD-1 (programmed death 1).(42) También pueden inducir apoptosis de las células efectoras a través de la liberación de perforinas, granzimas, o la molécula de fas ligando (Fas-L).(43) Varios de los mecanismos de regulación mejor conocidos son los que se obtienen a través de la liberación de citocinas producidas por estas células reguladoras, como el TGF-beta y la IL-10, cuyos efectos se resumen en la Tabla 3. Aunque existen algunas diferencias, los efectos de ambas citocinas sobre la mayoría de las células son muy parecidos. Así por ejemplo, en las células dendríticas se disminuye la expresión de moléculas de histocompatibilidad y la producción de citocinas pro inflamatorias al igual que ocurre en los monocitos y en los macrófagos.(44) Se disminuye la actividad de los linfocitos T efectores, como los linfocitos Th2, aumentándose la generación y actividad de más linfocitos T reguladores, especialmente los Tr1 que producen más IL-10.(45) Los niveles de IgE específica disminuyen, aumentando progresivamente los niveles de IgG4 e IgA específicas para el alérgeno.(46) La actividad de células cebadas y eosinófilos se disminuye también, favoreciendo todo esto en conjunto la menor reactividad del sistema inmunológico hacia el alérgeno desencadenante de la reacción alérgica.(47)
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TABLA 3. TANTO LA IL-10 COMO EL TGF-BETA (FACTOR BETA DE CRECIMIENTO Y TRANSFORMACIÓN) TIENEN EFECTOS INMUNOMODULADORES EN DIFERENTES CÉLULAS QUE PARTICIPAN EN LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA. Célula
IL-10
TGF-b
C. Dendrítica inmadura
êMHC-II, B7, IL-1
êMHC-II, FceRI
Linfocitos T
êTef, CD28, ICOS
êTH2, éTreg, Th17
Linfocitos B
éIgG4
éIgA
êIgE Ag específica
êIgE Ag específica
êProducción
éFOXP3
éIL-10
éIL-10
êMHC-II, B7, IL1
êMHC-II, B7, IL-1
Eosinófilos
êActividad
éQuimiotaxis
C. cebadas
êActividad
éQuimiotaxis
IgE Treg CD25+FOXP3+ Tr1 Mo/Mf
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS EN ALERGIA El diagnóstico de las enfermedades alérgicas mediadas por IgE en la infancia, sugerido inicialmente por la historia clínica y el examen físico, podrá confirmarse definitivamente con pruebas de alergia validadas: las Pruebas Cutáneas (PC) con alérgenos y/o la determinación de IgE alérgeno-específica (IgEsp) en el suero. (Fig. 3)
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FIGURA 3. ALGORITMO PARA EL DIAGNÓSTICO DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS
PCP = prueba cutánea por Prick; PCID = prueba cutánea intradérmica; DRC = diagnóstico resuelto por componentes; PAB = prueba de activación de linfocitos; PAL = prueba de activación de linfocitos.
PRUEBAS CUTÁNEAS CON ALÉRGENOS Las pruebas cutáneas (PC) con alérgenos para documentar hipersensibilidad inmediata IgE dependiente es el método más ampliamente utilizado en el diagnóstico de las enfermedades alérgicas en general (Fig. 3). La mayoría de las guías de diagnóstico y tratamiento de las enfermedades alérgicas publicadas por las sociedades internacionales de Alergia,(48-51) incluyendo las mexicanas(52) recomiendan a las pruebas cutáneas por punción (PCP) como el mejor método in vivo disponible para el diagnóstico de enfermedades alérgicas mediadas por IgE. Las PC pueden realizarse por distintos métodos, el método más recomendado son las pruebas cutáneas por punción (PCP). Estas consisten en la aplicación epicutánea del alérgeno (por gota en la superficie de la piel), produciendo una mínima ruptura de la epidermis por medio de punción con una lanceta a través de la gota y dejando que se absorba por la piel, haciendo un registro del grado de reacción a los 15 minutos. Para obtener un rendimiento óptimo, las PCP deben realizarse siguiendo las recomendaciones internacionales y ser realizadas por médicos con entrenamiento especializado en alergia.(49-52) El grupo o tipo de alérgenos dependerá de la edad y la historia clínica y varía en función de la prevalencia de los alérgenos regionales. (52) Aunque no hay límite de edad para la realización de PCP,(51,53,54) los resultados del estudio deben interpretarse con cierta reserva en niños menores de 2 años de edad.(51) También pueden realizarse las pruebas cutáneas por aplicación intradérmica (PCID) del alérgeno. Las PCID son mucho más sensibles que las PCP, por lo que requieren concentraciones 1,000 veces menores para obtener respuestas equiparables. Aunque las
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comparaciones directas entre estos 2 métodos indican que las PCID son más reproducibles que las PCP, existen muchos factores que favorecen el uso preferente de las PCP, como son economía de tiempo y costo, mayor comodidad y mayor seguridad para los pacientes, sin embargo, la consideración más importante es que las PCP correlacionan mejor con la clínica. Si se utilizan extractos alergénicos potentes, de preferencia estandarizados, las PCP son lo suficientemente sensibles para su uso en la práctica clínica, y las PCID no añaden mayor beneficio clínico. (55) En cuanto a las PCP, la amplia variabilidad en los dispositivos, en las técnicas de aplicación, en la reactividad de la piel de cada individuo, y en su interpretación, hace muy difícil la estandarización de éste procedimiento. (56) Se ha propuesto que el mejor parámetro para interpretación de cada prueba sea la medición del diámetro mayor de la pápula resultante 57, donde una reacción positiva se interpreta como una pápula con una diferencia de ≥ 3 mm con respecto al tamaño de la pápula inducida por el control negativo utilizado,(49, 55, 58) con algunas excepciones para ciertos dispositivos.(59) Aunque se recomienda de preferencia la utilización de extractos estandarizados, en casos seleccionados de alergias alimentarias puede considerarse el uso de pruebas de “punción por punción” con frutas o verduras frescas para confirmar resultados falsos negativos de PCP a alimentos con extractos alergénicos débiles.(60) Las contraindicaciones para la realización de PCP son: Eczema activo en el sitio de prueba ó el uso de antihistamínicos dentro de los 3 días previos al estudio.(48, 49, 51) Debe evitarse utilizar la zonas de la piel tratada con esteroides tópicos o inmunomoduladores, sin embargo, no hay pruebas convincentes de que el uso tópico de esteroides suprima la respuesta inmediata de las pruebas cutáneas.
NIVEL DE IgE SÉRICA TOTAL La cuantificación de IgE total no tiene indicación en el diagnóstico de las enfermedades alérgicas. Las posibles indicaciones para medir el nivel de IgE sérica total son: como parámetro de inclusión y de dosificación de tratamiento con Omalizumab en el asma alérgica; como parámetro de diagnóstico y monitoreo en la aspergilosis broncopulmonar alérgica;(49) ó como parámetro de evaluación en el algoritmo para predecir la reactividad con los retos con alimentos. (61)
PRUEBAS DE IgE ALÉRGENO-ESPECÍFICA (IgESP) Las pruebas de IgE específica para alérgenos deben realizarse con métodos perfectamente validados (62) y se puede realizar a cualquier edad.(51,54) El clínico debe definir el número y tipo de alérgenos a solicitar, lo cual depende estrictamente del tipo de síntomas, la edad del paciente y del patrón de aeroalérgenos y de sensibilización más común en el área de residencia de cada paciente. Las pruebas validadas utilizadas actualmente para la detección de IgEsp (InmunoCAP ó Immulite) (Fig. 3) utilizan un método de inmunoensayo enzimático (tipo ELISA) a través de quimioluminiscencia y deben proporcionar resultados cuantitativos expresados en kU/ ml. Estas pruebas miden la cantidad de anticuerpos IgE alérgeno-específica presente en el suero del paciente que en el laboratorio se une a un alérgeno ya fijo en una matriz de fase sólida o líquida, según el sistema utilizado. Según el método, niveles de IgEsp > 0.1 kU/ml o de > 0.35 kU/ml se consideran positivos, pero existen variaciones importantes entre cada sistema o método de medición, en su mayoría debido a diferencias metodológicas. Se han diseñado métodos de detección de IgE Multi-alérgeno, más generales, como pruebas de tamizado, que pueden medir la unión de IgE a un panel de un número limitado de alérgenos, los más comunes para la edad pediátrica, en una sola prueba. La utilidad de estas pruebas es por su alto valor predictivo negativo (VPN) para las enfermedades atópicas más comunes. (54,62) En general, las PCP y la mayoría de las pruebas de IgEsp disponibles comercialmente en la actualidad muestran
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una buena sensibilidad, pero una especificidad no muy alta.(49, 60, 63) Sin embargo, ésto varía de acuerdo a cada antígeno probado. Las PCP y las pruebas de IgEsp pueden usarse en forma complementaria en determinadas circunstancias, por ejemplo, cuando una PCP es negativa a pesar de una historia muy sugestiva. El uso combinado de ambas pruebas mejora su precisión diagnóstica. El alto VPN de ambas pruebas es especialmente útil para descartar alergias alimentarias mediadas por IgE. (63) Es importante recalcar que los niveles IgEsp ni el de las PCP reflejan la gravedad clínica de las alergias, esto se evalúa con la severidad clínica del padecimiento. Sin embargo, en los estudios cuantitativos para alérgenos alimentarios, los valores absolutos pueden correlacionar con la probabilidad de reacción alérgica en pruebas de reto. Se han determinado ya los valores de corte predictivos para el diagnóstico de alergia clínica para los diferentes alimentos. Sin embargo, los valores de corte y el valor predictivo positivo (VPP) pueden variar considerablemente entre los diferentes métodos de estudio y poblaciones, y debe ser interpretado de acuerdo a estas variables. (63-68) Los pacientes con una IgE total muy elevada (> 1,000 kU/ml) suelen dar resultados falsos positivos de IgE específica a múltiples alérgenos, por lo que las pruebas de IgEsp en suero no son útiles en estas condiciones. La estandarización de los extractos alergénicos crudos es muy difícil, lo que implica que pueden producir resultados falsos positivos, causados, por ejemplo, por carbohidratos determinantes de reactividad cruzada (muy similares estructuralmente) presentes en muchos tipos de alérgenos diferentes. Para superar estas limitaciones, en los últimos años se han desarrollado nuevas pruebas de diagnóstico basados en micro-arreglos (chips) y que se conocen como DRC (diagnóstico resuelto por componentes) o diagnóstico molecular, y que miden la IgE específica a epítopos o determinantes alergénicos relevantes (o componentes) de los alérgenos completos, que sugieren que pudieran ser más útiles que las PCP o las pruebas in vitro actuales basadas en extractos totales. El método DRC para detección de IgE alérgeno-específica utiliza extractos alergénicos altamente purificados o recombinantes, en lugar de extractos crudos. Esta tecnología ya empieza a estar disponible como una nueva herramienta para la evaluación de los niños con alergias severas, sobre todo alimentarias. (68,69)
OTROS MÉTODOS DIAGNÓSTICOS IN VITRO E IN VIVO En los últimos años, algunos estudios han demostrado la utilidad de las pruebas de activación de basófilos (PAB) en el diagnóstico y el seguimiento de las alergias alimentarias,(70,71) en las alergias a medicamentos,(72) o incluso para el seguimiento de los tratamientos anti-IgE.(73) También las pruebas de activación de linfocitos (PAL) podrían ser de utilidad en casos seleccionados de reacciones a alimentos(74) o reacciones relacionadas con medicamentos,(75) aunque su uso se limita principalmente a centros de diagnóstico de tercer nivel. La medición de la triptasa sérica es una prueba útil que ayuda en el diagnóstico clínico de las anafilaxias que presentan síntomas atípicos o que son dudosas.(28) La prueba tiene una alta especificidad, pero la sensibilidad no es muy buena, en particular, para las reacciones inducidas por alimentos. Las pruebas del parche para alergia a alimentos pueden estar indicadas en un número limitado de pacientes con eccema atópico y con síntomas gastrointestinales de alergia a alimentos, aunque una prueba positiva con éste método necesita ser confirmada con reto alimentario específico.(76) Por último, el diagnóstico de alergia a alimentos puede requerir también del uso de procedimientos endoscópicos, del tracto gastrointestinal. Otro estudio menos específico para la medición del estado inflamatorio de la mucosa y su seguimiento en el asma, es la medición de la fracción espirada de óxido nítrico exhalado (FeNO).
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PRUEBAS DE RETO CON ALIMENTOS Una prueba positiva de IgE alérgeno específica por PCP o por métodos serológicos indican solamente una sensibilización a ése alimento pero no necesariamente confirma una reacción clínica real o alergia a ese alimento, a menos que su ingestión haya sido claramente relacionada con síntomas alérgicos evidentes (Fig. 3). La historia clínica tiene un valor predictivo positivo VPP limitado para un diagnóstico definitivo de alergia clínica a un determinado alimento, pero el grado de positividad de una prueba IgE específica (cutánea o sérica) puede ayudar a descartar o confirmar que esa sensibilidad es clínicamente real (alergia) y ayuda en la toma de decisiones y seguimiento de las alergias alimentarias. Sin embargo, los niveles de corte para una prueba positiva varían mucho entre las diferentes poblaciones y no se pueden generalizar.(65,77) Aún así, estos algoritmos pueden ayudar a predecir el resultado de las pruebas de reto específicas con el alimento en cuestión, y por tanto evitar su realización, con el ahorro de recursos y de tiempo que estos retos implican.(78) El reto con alimentos ayuda en el diagnóstico tanto de las alergias alimentarias IgE dependiente como de las reacciones alérgicas no dependientes de IgE. Los retos alimentarios doble ciego, controlados con placebo (DCCP) siguen siendo el estándar de oro en entornos de investigación, y ayudan también a evaluar las reacciones de sensibilidad retardada o los casos con síntomas no específicos.(79) Los protocolos de reto abierto (no ciego) con alimentos pueden ser adecuados en la mayoría de las situaciones clínicas, sin embargo cuando los síntomas son muy subjetivos, deben realizarse retos ciegos simples para confirmar el diagnóstico. Los retos alimentarios deben ser realizados por profesionales capacitados y experimentados de conformidad con los lineamientos internacionalmente aceptados y deben realizarse en clínicas donde pueda llevarse una vigilancia apropiada en tiempo y forma de las posibles reacciones, y debe contar con los recursos completos para tratar las posibles reacciones anafilácticas graves. En resumen, los retos alimentarios permiten realizar un diagnóstico claro y disminuir el abuso de dietas de eliminación innecesarias, basadas únicamente en las pruebas de IgE positivas. También pueden usarse para un seguimiento de la evolución de la alergia alimentaria y su eventual resolución, y pueden ayudar a determinar el umbral de reacción del paciente que experimenta una reacción alérgica y definir cómo manejarla.
RETO CON MEDICAMENTOS Al igual que los retos alimentarios, los retos con medicamentos deben llevarse a cabo en un ambiente seguro, siguiendo protocolos adaptados al historial de la reacción. En la mayoría de los casos, como en las erupciones benignas inducidas por los antibióticos beta-lactámicos en los niños pequeños, la alergia verdadera al medicamento se descarta fácilmente con un reto negativo. (80)
PRUEBAS DE RETO CON ALÉRGENOS INHALADOS
Los retos nasales o conjuntivales deben ser considerados cuando los resultados de las pruebas de IgE no correlacionan con la historia, en particular, cuando se está considerando la posibilidad de inmunoterapia. Permiten confirmar el diagnóstico y ayudan a seleccionar los alérgenos que se deben usar para la inmunoterapia. (81) Los retos bronquiales con alérgenos se limitan actualmente a protocolos de investigación. Las pruebas de reto bronquial inespecíficas (con metacolina, manitol, o con ejercicio) pueden usarse para evaluar la hiperreactividad de las vías respiratorias en los pacientes con asma, pero no son necesarios en la mayoría de los casos con sospecha de alergia. (82)
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PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO PARA ALERGIA NO VALIDADAS Existen comercialmente una variedad de métodos que supuestamente pueden confirmar la sensibilización alérgica de los pacientes pero que no han podido demostrar o validar una correlación clínica con síntomas o síndromes específicos. Entre las que se encuentran las mediciones de IgG ó de IgG4 específicas contra alimentos y otras sustancias. El valor de la IgG4 en mecanismos de tolerancia y regulación de la IgE está actualmente aún en investigación pero ciertamente la demostración de niveles en sangre de IgG4 específica vs. alimentos no indica sensibilización alérgica y se interpretan como reacción fisiológica normal.(86) Otro tipo de pruebas no validadas son las pruebas Vega (conductividad electromagnética), la kinesiología, el análisis bioquímico del cabello, la iridología, la termografía facial, y el análisis jugo gástrico(49,64) y no se recomiendan.
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ANGIOEDEMA HEREDITARIO EN NIÑOS Dra. Sandra Agustina Nieto Martínez
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INTRODUCCIÓN El angioedema hereditario (AEH) debido a la deficiencia del inhibidor de C1 (C1-INH), es una rara enfermedad genética autosómica dominante, caracterizada por episodios recurrentes de edemas transitorios localizados en el tejido mucoso y submucoso, que se presentan en cualquier parte del cuerpo,(1) a causa de una disminución de los niveles antigénicos del C1-INH (AEH tipo I) o, a la presencia de un C1-INH disfuncional (AEH tipo II).(2) Se estima, que el AEH tipo I, ocurre en el 85% de los casos y, en el 15% restante, en el AEH tipo II. Los niveles de C4 están disminuidos en ambos tipos.(3) El AEH tipo III (C1-INH normal), es irrelevante en niños y adolescentes, por tal motivo, sólo se abordará el AEH tipo I y II. (4)
GENÉTICA La enfermedad es causada por mutaciones que tienen lugar en el gen C1-INH (SERPING1).(5) Las mutaciones de novo, se presentan en aproximadamente un 25% de las familias.(6) El gen que codifica el C1-INH está localizado en el brazo largo del cromosoma 11 en la subregión q11.2-q13, y está compuesto de 8 exones y 7 intrones.(7-8) Se han identificado más de 300 mutaciones.(9) Es una enfermedad autosómica dominante, por lo tanto, por cada embarazo, existe un 50% de probabilidades de que se herede. La penetrancia es alta, sin embargo, la expresividad es altamente variable. La gravedad de los síntomas puede ser muy diferente, incluso dentro de la misma familia. Aunque los defectos genéticos se encuentran en pacientes de ambos géneros, el fenotipo es más común en pacientes femeninos, en las cuales la enfermedad es más severa. Parece que hay una clara correlación genotipo-fenotipo. Hasta el momento, la gravedad de la enfermedad no se puede predecir. (10-12)
PREVALENCIA No se conoce con exactitud la prevalencia del AEH por deficiencia del C1-INH. La frecuencia estimada a nivel mundial, varía de 1:10,000 a 1:150,000 personas, sin diferencias en cuanto a raza y género,(13-14) y acontece en el 2% de todos los casos de angioedema. (15)
PATOMECANISMO El C1-INH es un miembro de la superfamilia de inhibidores de serin proteasas (serpina) y es el principal inhibidor de diversas proteasas de complemento (C1r, C1s, lectina unida a manosa asociada a la serin proteasa 1 y 2) y proteasas del sistema de contacto (calicreína plasmática, factor de coagulación XIIa) y un inhibidor relativamente menor de la proteasa fibrinolítica plasmina y de la proteasa de coagulación el factor XIa.(11,16) La deficiencia del C1-INH, resulta en una activación descontrolada del sistema de contacto y liberación de bradicinina, el mediador más importante del incremento de la permeabilidad vascular y de las manifestaciones de angioedema.(16-18) La bradicinina es un nanopétido que se genera cuando la calicreína plasmática activa, escinde el cininógeno de alto peso molecular. La calicreína plasmática es activada a partir de su cimógeno inactivo por la proteasa Factor XII. Tanto la calicreína plasmática como el Factor XII, normalmente son inhibidos por C1-INH. La bradicinina tiene un número importante de efectos sobre el cuerpo, incluyendo homeostasis normal, respuesta inmune normal, inflamación, tono vascular y permeabilidad vascular. La bradicinina, al unirse a los receptores B2 presentes en las células endoteliales, condiciona un incremento de la permeabilidad vascular(11) a través de la fosforilación de caderina del endotelio vascular y la activación de la fosfolipasa, que conduce a la movilización del calcio intracelular, permitiendo el flujo del plasma desde el compartimiento vascular al compartimiento intersticial, con la consecuente formación de edema. Ver Figura 1.
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FIGURA 1. Patomecanismo del AEH. La disminución de la actividad de C1-INH lleva a un incremento en la producción de bradicinina. La bradicinina se une a los receptores B2 de las células endoteliales, incrementando la permeabilidad vascular, con la consecuente formación de angioedema.
Elaboración: Dra. Sandra Agustina Nieto Martínez. Hematóloga Pediatra. Unidad de Genética de la Nutrición. Instituto Nacional de Pediatría. México, D.F. Esta información puede divulgarse con fines educativos (no comerciales) citando al autor.
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS El AEH es una enfermedad genética, por lo tanto, la deficiencia del C1-INH está presente desde el nacimiento. Sin embargo, sólo una minoría presenta síntomas en el período perinatal. Las manifestaciones clínicas inician en la infancia, generalmente antes de los 6 años de edad. Los ataques de edema laríngeo son particularmente rara antes de los tres años de edad y tienden a ocurrir más tarde que otras manifestaciones. Los ataques de angioedema frecuentemente se incrementan alrededor de la adolescencia, y hay cambios sustanciales en la actividad de la enfermedad, sobre todo en las niñas, por la pubertad. Antes de la segunda década de la vida, la mayoría de los pacientes manifiestan síntomas de angioedema.(15,19) Debido a la rareza de la enfermedad y al hecho de que los síntomas clínicos semejan otras formas de angioedema, el AEH por deficiencia de C1-INH, frecuentemente es mal diagnosticado. Consecuentemente, hay un retraso considerable entre el primer síntoma de angioedema y el diagnóstico.(20) En un estudio realizado en 8 países europeos, se observó un retraso en el diagnóstico de 12.8 años. (21) Los síntomas característicos de AEH incluyen edemas espontáneos recurrentes de los tejidos de la piel y de las mucosas que imitan un edema alérgico de Quincke. En contraste con las reacciones alérgicas, el sitio edematizado tiende a ser pálido, duro, no depresible, causando en ocasiones considerable dolor inducido por la tensión. El hecho de no causar comezón puede ser útil en situaciones de emergencia para ayudar al diagnóstico diferencial, de una reacción alérgica. La urticaria es un síntoma atípico en AEH por deficiencia de C1-INH, en contraste, el eritema marginado se puede presentar hasta en un 25% de los pacientes, como síntoma prodrómico antes de la aparición de un ataque. (4) El AEH por deficiencia del C1-INH, se manifiesta clínicamente con episodios recurrentes de edema en la piel, tracto gastrointestinal y vías aéreas superiores. Es una enfermedad incapacitante y el edema laríngeo puede llevar a la asfixia y muerte, si no es tratado.(3) Sin el conocimiento de la enfermedad subyacente, el cólico abdominal causado por edema a nivel intestinal, puede dar lugar a una intervención quirúrgica (en su mayoría es confundido con una apendicitis o íleo mecánico). Un ultrasonido abdominal puede orientar si las manifestaciones clínicas de abdomen agudo son producidas por una apendicitis o bien, si la inflamación relacionada con AEH, ha causado engrosamiento de la pared intestinal, evitando con ello una cirugía innecesaria y riesgosa. Con menor frecuencia, se pueden producir inflamaciones en la región genital y anal. Los ataques de angioedema se desarrollan lentamente durante 24 horas y, en un lapso de 2 a 5 días, se resuelven espontáneamente. (4) El factor desencadenante de los ataques de angioedema, no siempre se puede determinar. Se ha relacionado con traumatismos menores, procedimientos dentales, infecciones (por ejemplo, el virus de Epstein-Barr o Helicobacter pylori), estrés mental, medicamentos como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, anticonceptivos conteniendo estrógenos, ciertos hipoglucemiantes orales (Fosfato de sitagliptina),(22) menstruación, esfuerzo físico, deportes de alto impacto, intervenciones médicas invasivas (endoscopías, colonoscopía, etc.), cambios de clima, fatiga, ciertos alimentos, embarazo, alcohol. (4,9)
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DIAGNÓSTICO CLÍNICO Se han propuesto criterios para estandarizar el diagnóstico de AEH. De acuerdo con estos criterios, cuando los pacientes cumplen con uno de los principales criterios clínicos y un criterio bioquímico, se establece el diagnóstico de AEH. Cabe señalar que dichos criterios no son absolutos y que la historia clínica del paciente tiene prioridad, principalmente en sitios en los que las pruebas de laboratorio no están disponibles y en los casos sospechosos de AEH tipo III. (3) Tabla 1 TABLA 1. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA ANGIOEDEMA HEREDITARIO (15) I CRITERIOS CLÍNICOS PRIMARIOS a) Angioedema subcutáneo no inflamatorio que dura más de 12 h b) Dolor abdominal de etiología orgánica indefinido, que dura más de 6 h c) Edema laríngeo recurrente II CRITERIOS CLÍNICOS SECUNDARIOS a) Antecedentes familiares de angioedema hereditario III CRITERIOS BIOQUÍMICOS a) Inhibidor de C1 cuantitativo, <50% en dos muestras distintas b) Inhibidor de C1 funcional, <50% en dos muestras distintas c) Mutación en el gen del inhibidor de C1
El diagnóstico de AEH se debe sospechar,(11) cuando el paciente presenta antecedentes de angioedema recurrente (>24 horas) y sin habones (urticaria) y además presenta lo siguiente: (1) Historia familiar positiva (2) Inicio de síntomas en la infancia / adolescencia (3) Ataques de dolor abdominal recurrente (4) Edema de la vía aérea superior (5) Falta de respuesta a los antihistamínicos, glucocorticoides o epinefrina (6) Presencia de signos o síntomas prodrómicos antes de la aparición de edema (7) Con frecuencia, el edema se encuentra asociado a un disparador (ej. traumatismo) (8) Rash tipo eritema marginado, de aspecto serpentiginoso (9) C4 bajo
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DIAGNÓSTICO POR LABORATORIO El diagnóstico de AEH tipo I, se realiza cuando el C1-INH antigénico y funcional se encuentra ≤50% del valor normal. En el AEH tipo II, el C1-INH funcional se encuentra ≤50% y el antigénico >50% del valor normal. (20) TABLA 2. DIAGNÓSTICO POR LABORATORIO DE ANGIOEDEMA (15)
TIPO DE ANGIOEDEMA
NIVELES C1-INH
FUNCIONALIDAD C1-INH
C4
C3
C1q
AEH TIPO I
bajo
baja
bajo
normal
normal
AEH TIPO II
normal
baja
bajo
normal
normal
AEH TIPO III
normal
normal
normal
normal
normal
AEA
bajo
baja
bajo
normal/bajo
bajo
IECA
normal
normal
normal
normal
normal
IDIOPÁTICO
normal
normal
normal
normal
normal
C1-INH: Inhibidor de C1, AEH: Angioedema Hereditario, AEA: Angioedema Adquirido. IECA: Inhibidor de la Enzima Convertidora de Angiotensina.
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Recomendación 1 Todos los pacientes con sospecha de AEH tipo I/II (angioedema recurrente en ausencia de una causa conocida) deben realizarse cuantificación de niveles sanguíneos de C4, C1-INH antigénico, y determinar la funcionalidad de C1-INH. Si estas pruebas están anormalmente bajas, deben repetirse para confirmar el diagnóstico. Grado de evidencia: D Fuerza de la recomendación: fuerte. (11)
FIGURA 2. Algoritmo diagnóstico del angioedema hereditario. C1-INH: inhibidor de la C1, AEH: angioedema hereditario, AEA: angioedema adquirido (11)
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TRATAMIENTO Con el objetivo de mejorar la calidad de vida de los pacientes con AEH y de sus familias, es importante proporcionarles orientación sobre el curso clínico de la enfermedad y los factores desencadenantes de los ataques de AEH. Con esta medida, se pueden evitar complicaciones graves, por ende, se debe de proporcionar al paciente una tarjeta de emergencia con un plan de acción en caso de un ataque agudo, así como información por escrito, relativa al AEH. Se puede reducir el riesgo de ataques de angioedema, si se identifican y eliminan los factores que lo desencadenan La experiencia en los grandes hospitales, ha demostrado que un 25-40% de los pacientes con edema laríngeo, puede desarrollar asfixia y morir si no reciben tratamiento. (19,24-28) Se recomienda la vacunación contra la hepatitis A y B, porque podrían utilizarse productos sanguíneos durante el tratamiento de los ataques de AEH.(11,29) Todos los pacientes deberían de recibir la vacuna contra la influenza. (11)
El tratamiento farmacológico del AEH se puede dividir en tres modalidades: tratamiento de los ataques agudos, profilaxis a corto plazo y profilaxis a largo plazo. TABLA 3, 4, 5 y 6.
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TABLA 3 (4) INGREDIENTE ACTIVO / NOMBRE COMERCIAL
APROBADO EN
APROBADO PARA PACIENTES PEDIÁTRICOS
INDICACIÓN EN AEH POR DEFICIENCIA DE C1-INH
VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Concentrados de pdC1-INH humano Europa, EUA México
Berinert®
Ruconest® (concentrado C1INH recombinante humano)
Ataque agudo, terapia en casaa Ataque agudo
Intravenoso Intravenoso
RIESGOS Y EVENTOS ADVERSOS
EVALUACIÓN SOBRE SU USO PEDIÁTRICO
Un riesgo teórico de transmisión de patógenos está asociado con todos los productos del plasma. No se han descrito hasta el momento tales transmisiones. El producto puede considerarse seguro. Se especuló que el uso a largo plazo de Berinert, pudiera estar asociado con un aumento de la frecuencia de los ataques de AEH-C1-INH [2].
La eficacia y seguridad de Berinert a una dosis de 20 U / kg peso en pacientes pediátricos, es comparable con la de los adultos.
Europa EUA
Cinryze®
Niños y adolescentes Niños >3años y mujeres embarazadas
Adolescentes Adolescentes
Ataque agudo, profilaxis a corto y largo plazo. Terapia en casa Profilaxis a largo plazo
Intravenoso Intravenoso
RIESGOS Y EVENTOS ADVERSOS
EVALUACIÓN SOBRE SU USO PEDIÁTRICO
Un riesgo teórico de transmisión de patógenos está asociado con todos los productos del plasma. No se han descrito hasta el momento tales transmisiones. El producto puede considerarse seguro.
La eficacia, seguridad y tolerabilidad de Cinryze en pacientes pediátricos, es comparable con la de los adultos. La dosis recomendada (1.000 U) es la misma para todos los tipos de ataques y para todos los pesos corporales. La escasez de datos sobre la dosificación basada en el peso corporal, es visto como crítico. Hasta la fecha, no se han observado efectos adversos en adultos y adolescentes a partir de dosis altas. Cinryze no está aprobado para el tratamiento de ataques agudos y la profilaxis en los niños.
Europa
Ataques agudos
NO
Intravenoso
RIESGOS Y EVENTOS ADVERSOS
EVALUACIÓN SOBRE SU USO PEDIÁTRICO
Varios pacientes desarrollaron anticuerpos frente a antígenos de conejo (de la caspa y el cabello, no del C1-INH); las reacciones alérgicas se observaron raramente.
Hasta que se publiquen los datos sobre niños y adolescentes y se conceda la aprobación de la droga, Ruconest sólo debe usarse cuando esté específicamente justificado.
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Inhibidor de Calicreína y Antagonista de receptores de Bradicinina Europa, EUA
Icatibant / Firazyr®
NO
Ataques agudos, terapia en casa
Subcutáneo
RIESGOS Y EVENTOS ADVERSOS
EVALUACIÓN SOBRE SU USO PEDIÁTRICO
Desde el punto de vista teórico, se recomienda precaución en pacientes con cardiopatía isquémica, angina de pecho inestable, y en las primeras semanas después de un accidente cerebrovascular. Problemas clínicamente relevantes a este respecto, no se han observado a la fecha.
Sobre una base preliminar, no se puede hacer ninguna recomendación a favor de su uso, en niños y adolescentes, tomando en cuenta la falta de estudios en pacientes pediátricos.
EUA
Adolescentes >16 años de edad
Ataque agudo
Subcutáneo
RIESGOS Y EVENTOS ADVERSOS
EVALUACIÓN SOBRE SU USO PEDIÁTRICO
Riesgo de reacciones anafilácticas (la frecuencia de acuerdo al sello de advertencia en la información de prescripción completa de EE.UU., es de 3,9% [21]).
Son insuficientes los datos disponibles actualmente en el tratamiento de pacientes pediátricos. Por otra parte, no está disponible la aprobación europea.
RIESGOS Y EVENTOS ADVERSOS
EVALUACIÓN SOBRE SU USO PEDIÁTRICO
Los efectos adversos más comunes son: virilización, aumento de peso, irregularidades menstruales, depresión / agresión, mialgia, y acné. Los efectos adversos tales como hipercolesterolemia, hipertensión, eritrocitosis, y tumores hepáticos, exigen la necesidad de revisiones médicas regulares. Por otra parte, trastornos del crecimiento y cierre prematuro del cartílago epifisario, son concebibles en los niños y no han sido suficientemente analizados en estudios clínicos.
Actualmente y teniendo en cuenta su perfil de reacciones adversas, los andrógenos no deben ser utilizados para la profilaxis a largo plazo en pacientes pediátricos con AEH C1-INH. Tampoco se le puede dar una recomendación para la profilaxis a corto plazo, a pesar de que el danazol está aprobado en Suiza para niños > 12 años de edad.
Danazol / Danatrol®
Suiza
Adolescentes
Profilaxis a largo plazo
Oral
Danazol / Danokrin®
Austria
No
Profilaxis a largo plazo
Oral
Danazol / Danocrine TM
EUA
Sin aprobación específica para niños y adolescentes
Profilaxis a largo plazo
Oral
Estanozolol / Winstrol TM
EUA
Niños y adolescentes
Profilaxis a largo plazo
Oral
Ecallantide / Kalbitor TM
Andrógenos atenuadosc
450
Antifribrinolíticos e
Ácido Tranexámico/ Cyklokapron®
RIESGOS Y EVENTOS ADVERSOS
EVALUACIÓN SOBRE SU USO PEDIÁTRICO
Los efectos adversos más comunes son dependientes de la dosis, síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea).
El uso de ácido ε-aminocaproico no se puede recomendar, ya que está aprobado en algunos países por las autoridades regulatorias para el tratamiento del AEH. Debido a la dudosa eficacia del ácido tranexámico, se debe evitar su uso en la profilaxis a corto y largo plazo en pacientes pediátricos.
Austria
Suiza
Alemania
Sin aprobación específica para niños y adolescentes
AEH
Oral
Niños y adolescentes
Profilaxis a largo plazo, ataques agudos (para síntomas prodrómicos)
Oral
Niños y adolescentes
Profilaxis a largo plazo, posible profilaxis a corto plazo
Oral
La terapia en casa está aprobada en 23 países Europeos (pero no en Suiza) Todavía no aprobado en Suiza c No aprobado en Alemania d Recomendación para elevar las dosis en ataques agudos e Ácido e-Aminocaproico (Amicar TM) no está aprobado para el tratamiento de AEH Traducido y modificado, con autorización de la Dra. Inmaculada Martínez-Saguer a
b
TABLA 4. TRATAMIENTO DE LOS ATAQUES AGUDOS (30) DROGA
DOSIS / VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Inhibidor de C1 derivado del plasma nanofiltrado (Berinert)
20 U/kg IV
Inhibidor de C1 derivado del plasma nanofiltrado (Cinryze, Cetor)
1000 U IV con posibilidad de una segunda dosis de 1000 U después de 60 minutos
Ecallantide (Kalbitor)
30 mg. SC
Icatibant (Firazyr)
30 mg. SC
Inhibidor de C1 recombinante humano (Rhucin)
50 U/kg ó 4200U IV dosis máxima
Los medicamentos actualmente utilizados en pediatría son: Berinert (cualquier edad), Cynrize (adolescentes) y Ecallantide a partir de los 16 años de edad (4).
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TABLA 5. PARÁMETROS A CONSIDERAR PARA EL TRATAMIENTO DE ATAQUES AGUDOS EN PACIENTES CON AEH (31-32) EDEMA
EDEMA
TORSO Y
CARA Y
EXTREMIDADES
CUELLO
Esperar y observar (resolución espontánea)
±
Ácido Tranexámico
ATAQUE
ATAQUE
ABDOMINAL
LARÍNGEO
-
-
-
+
+
+
+
Concentrado de Inhibidor de C1, Antagonista de receptores de Bradicinina, Inhibidor de Calicreína
±
+
+
+
UCI (intubación/traqueostomía)
-
-
-
+
TRATAMIENTO
UCI = Unidad de Cuidados Intensivos + indicado
± considerar indicación
- contraindicado
PROFILAXIS A CORTO PLAZO Se debe realizar previo a un procedimiento quirúrgico o invasivo, debido a que el trauma y el estrés emocional, son consecuencias inevitables de la cirugía y factores desencadenantes de edema. Las inflamaciones asociadas a la cirugía, generalmente se presentan 4 a 30 horas después del evento. Comúnmente el edema se presenta cerca del sitio del trauma quirúrgico, por lo que una cirugía dental se considera de riesgo alto debido a su asociación con edema en la vía aérea superior. (31-36) Es recomendable que el paciente tenga disponible para ser utilizado de manera inmediata: dos dosis de concentrado de Inhibidor de C1, ecallantide o icatibant. (36-40) Recomendación 1 Todos los pacientes con sospecha de AEH tipo I/II (angioedema recurrente en ausencia de una causa conocida) deben realizarse cuantificación de niveles sanguíneos de C4, C1-INH antigénico, y funcionalidad de C1-INH. Si estas pruebas están anormalmente bajas, deben repetirse para confirmar el diagnóstico. Grado de evidencia: D Fuerza de la recomendación: fuerte. Recomendación 2 La profilaxis a corto plazo se debe considerar antes de cirugías, especialmente cirugía dental / intraoral, donde se requiere de intubación endotraqueal y hay manipulación de vías respiratorias superiores o la faringe. También deberá considerarse la profilaxis, antes de procedimientos invasivos como: broncoscopía o endoscopía. En adición a la profilaxis, el paciente deberá permanecer bajo observación durante 36 horas y disponer en todo momento de terapia de rescate. Grado de evidencia: D Fuerza de la recomendación: fuerte. (11,15)
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PROFILAXIS A LARGO PLAZO La profilaxis a largo plazo de AEH tipo I/II, se refiere al uso de medicación de manera regular, para prevenir episodios de angioedema. La profilaxis a largo plazo debe ser considerada, en pacientes que se encuentran severamente sintomáticos, para lo cual se debe de tomar en cuenta los siguientes aspectos: a) severidad de la enfermedad, b) frecuencia de los ataques, c) calidad de vida del paciente, d) disponibilidad de recursos y, e) la imposibilidad de lograr un control adecuado con terapia sobre demanda. Los medicamentos utilizados son: concentrado del inhibidor de C1 ó andrógenos atenuados. La decisión de utilizar uno u otro depende de las contraindicaciones, reacciones adversas, factores de riesgo de efectos adversos, la tolerancia, la respuesta a la intervención, y la dosis necesaria para controlar los ataques. Ninguna de las modalidades profilácticas actuales, son capaces de prevenir edema de la vía aérea superior con certeza. (31-35)
TABLA 6. TRATAMIENTO PARA PROFILAXIS EN AEH (30) DROGA Inhibidor de C1 derivado del plasma nanofiltrado (Cinryze)
Danazol (Ladogal, Danocrine)
Ácido Aminocaproico (Amicar) Ácido tranexámico (Lysteda)
DOSIS / VÍA DE ADMINISTRACIÓN CORTO PLAZO: 500-1,500U IV una hora antes del evento. LARGO PLAZO: 1000 U IV cada 3-4 días CORTO PLAZO: 200mg VO c/8 hs por 5-10 días antes del evento LARGO PLAZO ADULTO: ≤200mg/día (100mg cada 3 días-600 mg/día). NIÑOS: 50mg/día (50mg/semana-200mg/día) ADULTOS: 1g VO 3 veces al día NIÑOS: 0.05 g/kg 2 veces al día (0.025 g/kg 2 veces al día-0.1 g/kg 2 veces al día) ADULTOS: 1g 2 veces al día (0.25 g 2 veces al día-1.5 g 3 veces al día) NIÑOS: 20 mg/kg 2 veces al día (10 mg/kg 2 veces al día- 25 mg/kg 2 veces al día)
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¿Qué hay de nuevo en tratamientos para el AEH? • • •
Formulaciones subcutáneas de Inhibidor de C1 derivado del plasma Anticuerpos monoclonales subcutáneos (DX-2930): Inhibidor de acción prolongada de la actividad de la calicreína plasmática Inhibidor de la calicreína plasmática, vía oral (BCX-4161)
Recomendaciones generales para el tratamiento médico de los ataques de angioedema hereditario a) Realice una historia clínica personal y familiar de las características de los ataques agudos de AEH. b) Use oxigenación y oximetría de pulso. c) Hidrate al paciente. d) Use antiespasmódicos y analgésicos según sea necesario. e) Evite el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. f)
Aumente la dosis de la medicación crónica, para controlar los ataques agudos.
g) Utilice el tratamiento que tenga disponible, para controlar los ataques agudos de AEH (plasma fresco, inhibidor de C1 esterasa, antagonista de los receptores B2 de bradicinina, o un inhibidor de la calicreína). (15)
Los tratamientos disponibles en México para AEH son 1) Danazol 2) Plasma fresco 3) Icatibant (Firazyr) 4) Inhibidor de la C1 esterasa humano (Berinert) 5) Nadroparina El danazol se ha empleado incluso en niños que no tienen otra opción de tratamiento, con los esperados efectos secundarios del fármaco. Al transfundir plasma fresco congelado (PFC), resulta en un incremento de 2.5 mg/dl del inhibidor de C1 por cada 2 unidades de PFC. Su uso es controversial a causa de que contiene proteínas del sistema de contacto (cininógeno de alto peso molecular, calicreína, y además bradicinina) lo cual podría exacerbar los ataques y ser peligroso en pacientes que presentan edema laríngeo. La dosis para profilaxis a corto plazo o ataque agudo es en adultos: 2U una hora a 12 horas antes del evento. Niños: 10 ml/kg peso.
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Desde 1997, se ha utilizado en México y principalmente en población de pacientes especiales (niños, mujeres embarazadas y lactando), la nadroparina, que es una heparina de bajo peso molecular, a una dosis de 90 UI/ kg peso de FXa o bien, 0.1 ml por cada 10 Kg de peso, con una adecuada respuesta. Para mayor efectividad debe administrarse cuando el paciente presenta los síntomas prodrómicos o bien, en los primeros minutos de iniciado el ataque de angioedema. La vía de administración es subcutánea. (41)
CONCLUSIONES Los pacientes con AEH pueden tener una esperanza de vida más corta en comparación con la población general. Se requiere, de un mayor conocimiento acerca de la enfermedad, de realizar un estudio genealógico, de realizar un diagnóstico adecuado y de dar un tratamiento adecuado, para reducir la discrepancia en la esperanza de vida entre la población general y los pacientes con AEH. La medición del antígeno C4, es un estudio barato, por lo general, disponible en la mayoría de los laboratorios, y que puede excluir el diagnóstico de AEH con una precisión mayor al 95% y con una probabilidad de error inferior a 0.05. Este parámetro, junto con los datos clínicos, se debe considerar para realizar un tamizaje inicial en el diagnóstico diferencial de angioedema. (20)
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