13 Faktor Pembekuan Darah Faktor I
Fibri Fibrinoge nogen: n: sebuah sebuah faktor faktor koagul koagulasi asi yang tinggi tinggi berat berat molekul molekul protei protein n plasma plasma dan diubah diubah menjadi fibrin melalui aksi trombin. Kekurangan faktor ini menyebabkan masalah pembekuan darah afibrinogenemia atau hypofibrinogenemia. Faktor II
Prothr Prothromb ombin: in: sebuah sebuah faktor faktor koagula koagulasi si yang yang merupa merupakan kan protei protein n plasma plasma dan diubah diubah menjad menjadii bentuk aktif trombin (faktor IIa) oleh pembelahan dengan mengaktifkan faktor X (Xa) di jalur umum umum dari dari pembeku pembekuan. an. Fibrin Fibrinoge ogen n tromb trombin in kemudi kemudian an memoto memotong ng ke bentuk bentuk aktif aktif fibrin fibrin.. Kekurangan faktor menyebabkan hypoprothrombinemia. Faktor III
Jaringan Tromboplastin: koagulasi faktor yang berasal dari beberapa sumber yang berbeda dalam tubuh, tubuh, sepert sepertii otak otak dan paru-p paru-paru aru;; Jaring Jaringan an Trombo Trombopla plasti stin n pentin penting g dalam dalam pemben pembentuk tukan an prothrombin ekstrinsik yang mengkonversi prinsip di Jalur koagulasi ekstrinsik. Disebut juga faktor jaringan. Faktor IV
Kals Kalsiu ium: m: sebua sebuah h fakt faktor or koagu koagula lasi si dipe diperl rluka ukan n dalam dalam berb berbag agai ai fase fase pemb pembek ekuan uan dara darah. h. Faktor V
Proaccelerin: sebuah faktor koagulasi penyimpanan yang relatif labil dan panas, yang hadir dalam plasma, tetapi tidak dalam serum, dan fungsi baik di intrinsik dan ekstrinsik koagulasi jalur. Proaccelerin mengkatalisis pembelahan prothrombin trombin yang aktif. Kekurangan faktor ini, sifat resesif autosomal, mengarah pada kecenderungan berdarah yang langka yang disebut parahemophilia, dengan berbagai derajat keparahan. Disebut juga akselerator globulin. Faktor VI
Sebuah faktor koagulasi sebelumnya dianggap suatu bentuk aktif faktor V, tetapi tidak lagi dianggap dalam skema hemostasis. Faktor VII
Proc Procon onver verti tin: n: sebua sebuah h fakt faktor or koagu koagula lasi si penyi penyimp mpan anan an yang yang rela relati tiff stab stabil ilda dan n pana panass dan dan berpartisipasi dalam Jalur koagulasi ekstrinsik. Hal ini diaktifkan oleh kontak dengan kalsium, kalsium, dan bersama bersama dengan mengaktifkan mengaktifkan faktor III itu faktor X. Defisiensi Defisiensi faktor Proconvertin, Proconvertin, yang mungkin herediter (autosomal resesif) atau diperoleh (yang berhubungan dengan kekurangan 1
vitamin K), hasil dalam kecenderungan perdarahan. Disebut juga serum prothrombin konversi faktor akselerator dan stabil. Faktor VIII
Antihemophilic faktor, sebuah faktor koagulasi penyimpanan yang relatif labil dan berpartisipasi dalam jalur intrinsik dari koagulasi, bertindak (dalam konser dengan faktor von Willebrand) sebagai kofaktor dalam aktivasi faktor X. Defisiensi, sebuah resesif terkait-X sifat, penyebab hemofilia A. Disebut juga antihemophilic globulin dan faktor antihemophilic A. Faktor IX
Tromboplastin Plasma komponen, sebuah faktor koagulasi penyimpanan yang relatif stabil dan terlibat dalam jalur intrinsik dari pembekuan. Setelah aktivasi, diaktifkan Defisiensi faktor X. hasil di hemofilia B. Disebut juga faktor Natal dan faktor antihemophilic B. Faktor X
Stuart faktor, sebuah faktor koagulasi penyimpanan yang relatif stabil dan berpartisipasi dalam baik intrinsik dan ekstrinsik jalur koagulasi, menyatukan mereka untuk memulai jalur umum dari pembekuan. Setelah diaktifkan, membentuk kompleks dengan kalsium, fosfolipid, dan faktor V, yang disebut prothrombinase; hal ini dapat membelah dan mengaktifkan prothrombin untuk trombin. Kekurangan faktor ini dapat menyebabkan gangguan koagulasi sistemik. Disebut juga Prower Stuart-faktor. Bentuk yang diaktifkan disebut juga thrombokinase. Faktor XI
Tromboplastin plasma yg di atas, faktor koagulasi yang stabil yang terlibat dalam jalur intrinsik dari koagulasi; sekali diaktifkan, itu mengaktifkan faktor IX. Lihat juga kekurangan faktor XI. Disebut juga faktor antihemophilic C. Faktor XII
Hageman faktor: faktor koagulasi yang stabil yang diaktifkan oleh kontak dengan kaca atau permukaan asing lainnya dan memulai jalur intrinsik dari koagulasi dengan mengaktifkan faktor XI. Kekurangan faktor ini menghasilkan kecenderunga n trombosis. Faktor XIII
Fibrin-faktor yang menstabilkan, sebuah faktor koagulasi yang merubah fibrin monomer untuk polimer sehingga mereka menjadi stabil dan tidak larut dalam urea, fibrin yang memungkinkan untuk membentuk pembekuan darah. Kekurangan faktor ini memberikan kecenderungan seseorang hemorrhagic. Disebut juga fibrinase dan protransglutaminase. Bentuk yang diaktifkan juga disebut transglutaminase. 2
1. Pembekuan darah 3
Bekuan mulai terbentuk dalam waktu 15-30 detik bila trauma pembuluh sangat hebat, dan dala 1-2 menit bila traumanya kecil. Pembekuan darah berlangsung melalui dua jalur yaitu jalur intrinsic dan jalur ekstrinsik.
a. Jalur intrinsic/ intrinsic pathway Disebut ekstrinsik karena tromboplastin jaringan (tissue factor ) berasal dari luar darah. Lintasan intinsik melibatkan factor XII, XI, IX, VIII dan X, prekalikrein, kininogen dengan berat molekul tinggi/ High Molecular Weight Kininogen (HMWK), ion Ca2+ dan fosfolipid trombosit. Lintasan ini membentuk factor Xa (aktif). Lintasan ini dimulai dengan “fase kontak” dengan prekalikrein, kininogen dengan berat molekul tinggi, factor XII dan XI terpajan pada permukaan pengaktif yang bermuatan negative. Secara in vivo, kemungkinan protein tersebut teraktif pada permukaan sel endotel. Kalau komponen dalam fase kontak terakit pada permukaan pengaktif, factor XII akan diaktifkan menjadi factor XIIa pada saat proteolisis oleh kalikrein. Factor XIIa ini akan menyerang prekalikrein untuk menghasilkan lebih banyak kalikrein lagi dengan menimbulkan aktivasi timbale balik. Begitu terbentuk, factor xiia mengaktifkan factor XI menjadi Xia, dan juga melepaskan bradikinin(vasodilator) dari kininogen dengan berat molekul tinggi. Factor Xia dengan adanya ion Ca2+ mengaktifkan factor IX, menjadi enzim serin protease, yaitu factor IXa. Factor ini selanjutnya memutuskan ikatan Arg-Ile dalam factor X untuk menghasilkan serin protease 2-rantai, yaitu factor Xa. Reaksi yang belakangan ini memerlukan perakitan komponen, yang dinamakan kompleks tenase, pada permukaan trombosit aktif, yakni: Ca2+ dan factor IXa dan factor X. Perlu kita perhatikan bahwa dalam semua reaksi yang melibatkan zimogen yang mengandung Gla (factor II, VII, IX dan X), residu Gla dalam region terminal amino pada molekul tersebut berfungsi sebagai tempat pengikatan berafinitas tinggi untuk Ca2+. Bagi perakitan kompleks tenase, trombosit pertama-tama harus diaktifkan untuk membuka fosfolipid asidik (anionic). Fosfatidil serin dan fosfatoidil inositol yang normalnya terdapat pada sisi keadaan tidak bekerja. Factor VIII, suatu glikoprotein, bukan merupakan precursor protease, tetapi kofaktor yang berfungsi sebagai resepto untuk factor IXa dan X pada permukaan trombosit. Factor VIII diaktifkan oleh thrombin dengan jumlah yang sangat kecil hingga 4
terbentuk factor VIIIa, yang selanjutnya diinaktifkan oleh thrombin dalam proses pemecahan lebih lanjut.
b. Jalur Ekstrinsik/ Ekstrinsic Pathway Disebut ekstrinsik karena tromboplastin jaringan (tissue factor ) berasal dari luar darah. Lintasan ekstrinsik melibatkan factor jaringan, factor VII,X serta Ca2+ dan menghasilkan factor Xa. Produksi factor Xa dimulai pada tempat cedera jaringan dengan ekspresi factor jaringan pada sel endotel. Factor jaringan berinteraksi dengan factor VII dan mengaktifkannya; factor VII merupakan glikoprotein yang mengandung Gla, beredar dalam darah dan disintesis di hati. Factor jaringan bekerja sebagai kofaktor untuk factor VIIa dengan menggalakkan aktivitas enzimatik untuk mengaktifkan factor X. factor VII memutuskan ikatan Arg-Ile yang sama dalam factor X yang dipotong oleh kompleks tenase pada lintasan intrinsic. Aktivasi factor X menciptakan hubungan yang penting antara lintasan intrinsic dan ekstrinsik. Interaksi yang penting lainnya antara lintasan ekstrinsik dan intrinsic adalah bahwa kompleks factor jaringan dengan factor VIIa juga mengaktifkan factor IX dalam lintasan intrinsic. Sebenarna, pembentukan kompleks antara factor jaringan dan factor VIIa kini dipandang sebagai proses penting yang terlibat dalam memulai pembekuan darah secara in vivo. Makna fisiologik tahap awal lintasan intrinsic, yang turut melibatkan factor XII, prekalikrein dan kininogen dengan berat molekul besar. Sebenarnya lintasan intrinsik bisa lebih penting dari fibrinolisis dibandingkan dalam koagulasi, karena kalikrein, factor XIIa dan Xia dapat memotong plasminogen, dan kalikrein dapat mengaktifkanurokinase rantai-tunggal. Inhibitor lintasan factor jaringan (TFPI: tissue factor fatway inhibitior) merupakan inhibitor fisiologik utama yang menghambat koagulasi. Inhibitor ini berupa protein yang beredar didalam darah dan terikat lipoprotein. TFPI menghambat langsung factor Xa dengan terikat pada enzim tersebut didekat tapak aktifnya. Kemudian kompleks factor Xa-TFPI ini manghambat kompleks factor VIIa-faktor jaringan. 5
c. Lntasan Terakhir Pada lintasan terakhir yang sama, factor Xa yang dihasilkan oleh lintasan intrinsic dak ekstrinsik, akan mengaktifkan protrombin(II) menjadi thrombin (IIa) yang kemudian mengubah fibrinogen menjadi fibrin. Pengaktifan protrombin terjadi pada permukaan trombosit aktif dan memerlukan perakitan kompelks protrombinase yang terdiri atas fosfolipid anionic platelet, Ca2+, factor Va, factor Xa dan protrombin. Factor V yang disintesis dihati, limpa serta ginjal dan ditemukan didalam trombosit serta plasma berfungsi sebagai kofaktor dng kerja mirip factor VIII dalam kompleks tenase. Ketika aktif menjadi Va oleh sejumlah kecil thrombin, unsure ini terikat dengan reseptor spesifik pada membrane trombosit dan membentuk suatu kompleks dengan factor Xa serta protrombin. Selanjutnya kompleks ini di inaktifkan oleh kerja thrombin lebih lanjut, dengan demikian akan menghasilkan sarana untuk membatasi pengaktifan protrombin menjadi thrombin. Protrombin (72 kDa) merupakan glikoprotein rantai-tunggal yang disintesis di hati. Region terminal-amino pada protrombin mengandung sepeuluh residu Gla, dan tempat protease aktif yang bergantung pada serin berada dalam regionterminalkarboksil molekul tersebut. Setelah terikat dengan kompleks factor Va serta Xa pada membrane trombosit, protrombin dipecah oleh factor Xa pada dua tapak aktif untuk menghasilkan molekul thrombin dua rantai yang aktif, yang kemudian dilepas dari permukaan trombosit. Rantai A dan B pada thrombin disatukan oleh ikatan disulfide. Proses konversi Fibrinogen menjadi Fibrin. Fibrinogen (factor 1, 340 kDa) merupakan glikoprotein plasma yang bersifat dapat larut dan terdiri atas 3 pasang rantai polipeptida nonidentik (Aα,Bβγ)2 yang dihubungkan secara kovalen oleh ikatan disulfda. Rantai Bβ dan y mengandung oligosakarida kompleks yang terikat dengan asparagin. Ketiga rantai tersebut keseluruhannya disintesis dihati: tiga structural yang terlibat berada pada kromosom yang sama dan ekspresinya diatur secara terkoordinasi dalam tubuh manusia. Region terminal amino pada keenam rantai dipertahankan dengan jarak yang rapat oleh sejumlah ikatan disulfide, sementara region terminal karboksil tampak terpisah sehingga menghasilkan molekol memanjang yang sangat asimetrik. Bagian A dan B pada rantai Aa dan Bβ, diberi nama difibrinopeptida A (FPA) dan B (FPB), mempunyai ujung terminal amino pada rantainya masing-masing yang mengandung muatan negative 6
berlebihan sebagai akibat adanya residu aspartat serta glutamate disamping tirosin Osulfat yang tidak lazim dalam FPB. Muatannegatif ini turut memberikan sifat dapat larut pada fibrinogen dalam plasma dan juga berfungsi untuk mencegah agregasi dengan menimbulkan repulse elektrostatik antara molekul-molekul fibrinogen. Thrombin (34kDa), yaitu protease serin yang dibentuk oleh kompleks protrobinase, menghidrolisis 4 ikatan Arg-Gly diantara molekul-molekul fibrinopeptida dan bagian α serta β pada rantai Aa dan Bβ fibrinogen. Pelepasan molekul fibrinopeptida oleh thrombin menghasilkan monomer fibrin yang memiliki struktur subunit (αβγ)2. Karena FPA dan FPB masing-masing hanya mengandung 16 dab 14 residu, molwkul fibrin akan mempertahankan 98% residu yang terdapat dalam fibrinogen. Pengeluaran molekul fibrinopeptida akan memajankan tapak pengikatan yang memungkinkan molekul monomer fibrin mengadakan agregasi spontan dengan susunan bergiliran secara teratur hingga terbentuk bekuan fibrin yang tidak larut. Pembentukan polimer fibrin inilah yang menangkap trombosit, sel darah merah dan komponen lainnya sehingga terbentuk trombos merah atau putih. Bekuan fibrin ini mula-mula bersifat agak lemah dan disatukan hanya melalui ikatan nonkovalen antara molekul-molekul monomer fibrin. Selain mengubah fibrinogen menjadi fibrin, thrombin juga mengubah factor XIII menjadi XIIIa yang merupakan transglutaminase yang sangat spesifik dan membentuk ikatan silan secara kovalen anatr molekul fibrin dengan membentuk ikatan peptide antar gugus amida residu glutamine dan gugus ε-amino residu lisin, sehingga menghasilkan bekuan fibrin yang lebih stabil dengan peningkatan resistensi terhadap proteolisis.
7
DOSIS PEMBERIAN OBAT
No 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35
Nama Obat Cefotaxim Chloramfenikol CTM Dexametason Amoxsisilin Ceftriaxon Sefiksim Nifedipin Asam folat Kotrimoksazol Tetrasiklin Eritromisin Diazepam Asiklovir Propanolol Furosemid Spironolakton Captopril Asetosal Prednisone Nifedipin Albumin Manitol Metilprednisolon Ampisilin Entamisin Vidarabin Asam valproat Fenobarbital Karbamazepin Fenitoin Dobutamin Dopamine Epinefrin Norepineprin
Dosis 50-100 mg/kgBB/hr 50-100 mg/kgBB/hr 0,1 mg/ kgBB/kali pemberian 1-3 mg/kgBB/hr 60-100 mg/kgBB/hr 50-80 mg/kgBB/hr. (iv) 10 mg/kgBB/hr 0,25-0,5 mg/kgBB/hr 1-2 mg per oral/hari 6 mg/kgBB/hr 25-50 mg/kgBB/hr 40-50 mg/kgBB/hr 0,1-0,3 mg/kgBB/hr 20 mg /kgBB/hr 0,5-1,5 mg/kgBB/hr 1-2 mg/kgBB/hr 1-3 mg/kgBB/hr 0,3-0,6 mg/kgBB/hr 100 mg/kgBB/hr 2 mg/kgBB/hr 0,1 mg/kgBB/hr 0,5-1 g/kgBB/hr 0’5-1 g/kgBB 1-2 mg/kgBB/hr 150 mg/kgBB/hr 5 mg/kgBB/hr 15 mg/kgBB/hr 10-40 mg/kgBB/hr 4-5 mg/kgBB/hr 10-30 mg/kgBB/hr 5-7 mg/kgBB/hr 2-20 µg/kg/menit 2-20 µg/kg/menit 0,05-1,0 µg/kg/menit 0,05-1,0 µg/kg/menit 8
9
