Biofarmasetika Nuryanti, M.Sc, Apt Laboratorium Farmasetika Farmasi FKIK Unsoed
Jada! ku!ia" Minggu
Materi
I
Biofarmasi obat sediaan obat yang diberikan secara transdermal
II
Biofarmasi obat sediaan obat yang diberikan secara perkutan
III
Biofarmasi obat sediaan obat yang diberikan secara optalmik
IV
Biofarmasi obat sediaan obat yang diberikan secara parenteral
Jada! ku!ia" Minggu
Materi
I
Biofarmasi obat sediaan obat yang diberikan secara transdermal
II
Biofarmasi obat sediaan obat yang diberikan secara perkutan
III
Biofarmasi obat sediaan obat yang diberikan secara optalmik
IV
Biofarmasi obat sediaan obat yang diberikan secara parenteral
Biofarmasi Biofarm asi obat sediaan obat yan# diberikan secara transderma!
Substansi • Anatomi & fisiologi fisiologi kulit • Berbagai faktor yg mempengaruhi proses biofarmasetik obat pada pemberian secara transdermal • Evaluasi biofarmasetik sediaan transdermal
Anatomi $ Fisio!o#i Ku!it
Ku!it • Merupakan organ terbesar dr tubuh dgn luas area total 2m2 pd manusia dewasa • Memiliki byk fungsi terutama sbg sawar untuk : melindungi tubuh dr bhn eksternal yg berbahaya mencegah penguapan air keluar tubuh !"#$%2#$ ml tiap hari per cm 2
Ku!it terdiri atas % !apis& • Epidermis: epitel s'uamos berstrata dgn ketebalan $(" mm • )ermis: *aringan konektif yg merupakan *aringan elastis yaitu kolagen( tertanam pd matriks mukopolisakarida memberikan barrier minimal utk menghantarkan obat polar
• +ub kutan,hipodermis : lemak & *aringan konektif • -ote: Epidermis & )ermis( kecuali stratum korneum( memiliki permeabilitas yg tinggi thd air
Stratum korneum& • Bagian terluar kulit( tebal "$%2$ um • terdiri atas keratin( korneosit yg dilapisi dgn daerah lamellar lipid shg tahanan difusi meningkat
• .acking lamelral lipid berbentuk : karakter utama kristalin likuid ! se*ml kecil
• /elompok lipid utama: ceramide( kolesterol & asam lemak bebas
Ja!ur 'enetrasi per(kutan & "0 Absorbs molekul pada lapisan stratum korneum !merupakan faktor pembatas: sebagai penghalang pasif dimana tidak ada proses transport aktif 20 Berdifusi hingga viable epidermis 10 Melalui papilla dermis( kemudian molekul mencapai mikrosirkulasi
)ute penetrasi m!! S. korneum
)ute *rans(epiderma!,
)ute penetrasi m!! S. korneum • rans%epidermal( terdiri dr rute: rans%seluler: !molekul • *alur terpendek dmana bhn obat melewati membrane lipid maupun korneosit • memiliki resistansi yg besar thd penetrasi krn bhn obat hrs melewati struktur lipofilik maupun hidrofilik
3ntra%seluler: !molekul • 4ute umum( dmana bahan obat melintasi lipid antara korneosit
• rans%appendageal: !btk ion Melalui kelen*ar & folikel rambut Memiliki kontribusi yg kecil thd penetrasi per kutan
Kinetika 'e!epasan +bat dari Sediaan *ransderma! • 5bat dilepas dr pembawa diikuti penetrasi obat mll kulit pd kecepatan yg sesuai & dlm *ml yg cukup utk menghasilkan konsentrasi aktif
• )ifusi senyawa tak bermuatan !btk molekul mll suatu membrane di*abarkan dlm 6ukum 7ick: 6k0 7ick pertama: men*elaskan proses difusi dlm lapisan kulit yi fluks !kecepatan transfer obat per unit area 7luks suatu senyawa !80mol,cm 2 per unit pan*ang !d9 cm adalah proporsional dengan gradient konsentrasi !d dan koefisien difusi !)0cm2,s 8 ; %) d <<<<<<<<<<< !" d9
'enyeder"anaan k. Fick kedua& • • • •
•
• •
mengenai difusi unidirectional dlm media isotropic adl: dM ; )$ <<<<<<<
persamaan6ubungan $ dan v: . ; $,v <<<<<<<< )m ; ).v <<<<<<<<0!= dh h /oefisien permeabilitas kulit !/ p dr permean mll membrane dinyatakan dgn persamaan /p ; .) <<<<<<<<<00!# h +ubstitusi persamaan # dalam persamaan = : dM ; 8 ; /p0v dt
Faktor yan# Mempen#aru"i 'ermeasi *ransderma!
Berdasarkan "ukum Fick -, faktor yan# mempen#aru"i absorpsi transderma! yaitu& -. faktor fisio!o#i ku!it, . faktor sifat fisikokimia ba"an aktif %. faktor formu!asi bentuk sediaan transderma!
• replikasi 33 : tebal membran $(? mm menghasilkan transport kalium losartan paling tinggi yaitu ?@(@# g( • replikasi 3 : tebal membran $(@ mm menghasilkan transport kalium losartan ="(" g • replikasi 333 dengan tebal membran "(" mm menghasilkan transport kalium losartan ""("2 g0 • makin tebal kulit maka makin tebal lapisan lipid bilayer yang ada di stratum corneum sehingga *umlah kalium losartan yang tertranspor makin kecil0
Fitting /inSAAM mode! !ima kompartemen kinetika orde pertama den#an ni!ai parameter yan# di fix (kan
Skema mode! !ima kompartemen den#an kinetika orde pertama
'arameter Fisikokimia yan# mempen#aru"i proses biofarmasetik obat transderma!& -. Koefisien partisi . Ke!arutan0titik !e!e" %. 1imensi mo!eku!er 2. Ionisasi
-. Koefisien partisi • .artisi minyak%air merupakan karakteristik yg krusial dlm kemampuan penembusan kulit( maka penetran harus memilki kelarutan dalam: lipid : factor penting untuk absorbs per%kutan air: agar dpt mcapai mikrosirkulasi pd dermal( krn lapisan epidermis dibawah +0korneum bersifat a'ueous(
• .ada peningkatan nilai koefisien partisi : nilai log /p pd 6k0 7ick akan meningkat %C memberikan peningkatan absorbs
• peningkatan selan*utnya : mencapai nilai batas %C lok /p akan turun
disebut 6ubungan .arabolik
• -ilai koefisien partisi dgn range 2($ 2(# : memberikan permeabilitas maksimum
. Ke!arutan0titik !e!e" • /oefisien partisi minyak air !/o,w dpt didefenisikan sbb: • /o,w ; +minyak,+air • /oefisien partisi adl rasio dr kelarutan: harga /o,w ; 2 *g dpt ditun*ukkan oleh molekul yg sgt tdk larut dlm minyak maupun air Bhn obat tsb hanya memiliki daya dorong yg kecil dlm melintasi kulit & berpenetrasi sgt lambat0
• .endekatan sederhana utk mengatsi hal tsb dgn use hubungan termodinamik utk mengaitkan kelarutan dlm lipid dgn ttk leleh • Dtk seri senyawa kimia yg tdk saling berhubungan( tdp hubungan linier antara fluks tunak dgn ttk leleh( shg dipilih senyawa dgn ttk leleh yg paling rendah0
%. 1imensi mo!eku!er • Dkuran dan bentuk molekul merupakan faktor yg menentukan fluks dr bhn obat melintasi membrane kulit • Dtk penyederhanaan( Berat molekul diuse sbg perkiraan dr volume molekul dgn asumsi btk molekul adl sferis • Molekul kecil melintasi membrane lebih cepat dr pd molekul besar0 • Bahan obat !molekul organic kecil yg dpt men*adi kandidat penghantaran transdermal terletak pd range yg sempit( yaitu "$$ #$$ dalton0 !pengaruh BM tsb tdk signifikan dibandingkan sifat koefisien partisi • .d molekul besar( !e9 .eptida & protein pengaruh BM thd fluks sgt besar
2. Ionisasi • +0 korneum adl sawar thd penghantaran transdermal terutama dsbbkan adanya membrane bilayer lipid( shg molekul terionisasi merupakan penetran yg buruk pd penghantaran transdermal0 • Berdasarkan hipotesis partisi p6( asam dan basa lemah akan terdisosiasi tgt pd p 6 formulasi: 6anya bahan obat yg tdk terionisasi yg dpt melintasi membrane !prinsip ini tdk dpt diterapkan sec ketat pd penghantaran transdermal krn rumitnya struktur kulit • Bahan obat terionisasi melintasi membrane kulit mll rute trans%appendageal !sedikit • Bahan obat tdk terionisasi melintasi membrane mll rute interseluler( • -ote: p6 .B+ adl ?(= & p/a losartan adl maka losartan banyak dlm bentuk terion( shg mll rute tras%appendegael( utk itu diperlukan enhancer utk merusak lapisan +0korneum shg dpt mll rute trans%apendageal & interseluler Dtk m*d bentuk molekul : p6 harus 2 level dibawah harga pka *d sekitar p6 = if nilai p6 ; nilai p/a( maka bahan obat #$F btk ion & #$F btk molekul:
'ersamaan anderson (asse!ba#" Asam • p6 ; pka G log
Basa ionisasi
unionisasi
• F ionisasi: ; "$$," G antilog !pka p6 • F unionisasi: ; "$$ !F ionisasi
• p6 ; pka G log unionisasi
ionisasi
• F ionisasi: ; "$$," G antilog !p6 pka • F unionisasi: ; "$$ !F ionisasi
Patch *ransderma! !osartan • )irancang p6 # • .ka Hosartan ! Clark : # % • F ionisasi ; "$$," G antilog !pka p6 ; "$$," G antilog !# # ; "$$,2 ; #$ F • F unionisasi ; "$$ !F ionisasi ; "$$ #$ ; #$F
Patch *ransderma! !osartan • )irancang p6 • .ka Hosartan ! Clark : # % • F ionisasi ; "$$," G antilog !pka p6 ; "$$," G antilog !# ; "$$,"(" ; @$(@" F • F unionisasi ; "$$ !F ionisasi ; "$$ #$ ; @($@F
Patch *ransderma! !osartan • )irancang p6 = • .ka Hosartan ! Clark : # % • F ionisasi ; "$$," G antilog !pka p6 ; "$$," G antilog !# = ; "$$,"" ; @(" F • F unionisasi ; "$$ !F ionisasi ; "$$ #$ ; @$(@F
Membran ku!it • membrane kulit alami : dapat berasal dr hewan ! tikus( kelinci( marmot( babi & manusia pd mamalia ada bbrp variabel sgt bervariasi: ketebalan s0korneum( *ml kelen*ar keringat & folikel rambut !Barry( "@1 • membrane kulit sintetik( ada 1 *enis: membrane polimer berpori: selulosa asetat( selofan( poliamida membrane polimer tidak berpori: dimetil siloksan( asam tereftalat%etilengliko( etil selulosa membrane lipida tidak berpori: asam kaprilat( sefalin & kolesterol !Iilliams( 2$$1
Membran buatan • )apat dibuat dgn merendam kertas Ihatman no0" dlm larutan +pangler !campuran 2$F m0Jaitun( "#F m0kelapa( "#F asam oleat( "#F vaselin album( "$F as palmitat( "$F paraffin cair( #F skualen( #F kolesterol & #F as0 stearat
'reparasi membran •
•
•
.ersiapan membrane yg berasal dr hewan: pembersihan dr rambut( bulu halus( otot dan lemak kmdian dibungkus dgn aluminium foil & disimpan pd suhu %2$ o !dpt btahan selama =## hari tanpa adanya perubahan permeabilitas dr kulit !Iilliams( 2$$1 /ulit hewan memilki relevansi dgn kulit manusia bila memiliki kakteristik fisiologis & factor kimia yg menyerupai kulit manusia karakteristik fisiologis : morfologi( ketebalan & perfusi kapilaritas factor kimia: komposisi lipid( enJim dan kandungan air 4elevansi kulit hewan & manusi dapat ditentukan mll pengukuran koefisien permeabilitas !Keccia & Bunge( 2$$ : e9 Dlar memiliki koefisien permeabilitas yg sgt mirip dgn manusia wlp sec fisiologis & kimiawi tdk memiliki kemiripan dgn kulit manusia0
'etkar and Kuc"ekar , 334, In(5itro percutaneous absorption of !osartan potassium in "uman skin and prediction of "uman skin permeabi!ity 6'o!imer 7udra#it )L-33 $ 7udra#it )S-33, '!astici8er '79 : 7n"ancer ;apsaicin<
* *
'reparasi ku!it tikus
In-vitro, 'ate! et al 63--<
'en#u=ian transpor sediaan transderma! secara in vitro
Donor Membran kulit segar tikus Akseptor berisi 25 ml PBS p !"#
>i=ayan dkk, 3-3, 1e5e!opment and '"ysioc"emica!, In( >itro 75a!uation of Anti"ypertensi5e *ransderma! 'atc"es,
,Vijayan, dkk (2010)
>i=ayan, dkk 63-3<
'en#u=ian Sifat fisik sediaan transderma! Patch
"0 .engu*ian ketebalan 20 .engu*ian variasi bobot 10 .engu*ian kelembaban =0 .engu*ian daya moisture uptake #0 .engu*ian ketahanan terhadap pelipatan !folding endurance
-. 'en#u=ian keteba!an • .engu*ian ketebalan patch dilakukan pada 1 titik yang berbeda menggunakan alat mikrometer !.arivesh dkk0( 2$"$0 • .atch yang paling tipis adalah formula patch yang terbaik
2$ Pengu%ian &ariasi bobot • .engu*ian variasi bobot patch pada setiap formulasi adalah dengan cara menimbang satu%persatu 1 patch( kemudian dihitung berat rata%ratanya !.arivesh dkk0( 2$"$0 • Bobot yang paling ringan adalah formula patch yang terbaik
%. 'en#u=ian ke!embaban • Patch ditimbang satu%persatu dan dimasukkan dalam desikator yang berisi silika pada suhu kamar selama 2= *am0 • Patch ditimbang secara periodik sampai didapatkan bobot konstan0 • .ersen kelembaban dihitung menggunakan rumus berikut: !.atel dkk0( 2$$@ • F kelembaban ; !bobot awal bobot akhir 9 "$$ F bobot akhir
• F kelembaban terkecil adalah formula patch yang terbaik
#$ Pengu%ian daya moisture uptake • Patch ditimbang satu%persatu dan dimasukkan dalam desikator yang berisi silika pada suhu kamar selama 2= *am0 • Patch ditimbang secara periodik sampai didapatkan bobot konstan0 • .ersen kelembaban dihitung menggunakan rumus berikut: !.atel dkk0( 2$$@ • F kelembaban ; !bobot awal bobot akhir 9 "$$ F bobot akhir
• F kelembaban terkecil adalah formula patch yang terbaik
