Anestésicos/Analgésicos
Fármacos analgésicos e antipiréticos
Classes terapêuticas capazes de provocar analgesia:
Compostos voláteis
Prof. Milleno D. Mota
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Potência inversamente proporcional à polaridade; Interferência na condutância de íons Na+ através de mudanças na fluidez da membrana.
AINEs Opióides Barbitúricos Diversos
Propofol (modulação do receptor GABAA) Quetamina Procaína/lidocaína (modulação de canais de Na+)
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Anestésicos
Anestésicos
O uso de analgésicos se inicia, historicamente, em torno da metade do século 19, com a descoberta da coca e, a partir desta, da cocaína;
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Anestésicos locais mais modernos incluem:
A arti artirr da coca cocaín ínaa, dive divers rsos os com com osto ostoss fo fora ram m sint sintet etiz izad ados os::
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Anestésicos
AINEs: Aspectos gerais
Lidocaína como exemplo de planejamento racional de novos compostos bioativos:
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Agentes antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs):
Redução da velocidade de metabolização e conseqüente aumento na meia-vida plasmática:
A aspirina é o agente protótipo desta classe, apresentando atividades antiinflamatória, antipirética e analgésica.
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Antiinflamatórios Antipiréticos Anal Anal ésic ésicos os
Outros agentes podem possuir uma ou duas destas atividades.
Antiiflamatórios não-esteroidais versus esteroidais:
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AINEs: cascata do ácido araquidônico
AINEs: Aspectos gerais
A inflamação é um processo normal, além de uma resposta essencial frente a qualquer estímulo capaz de ameaçar o organismo, variando de um evento local a uma resposta generalizada:
(histamina, serotonina, citocinas leucocitárias, enzimas li sossomais e prostaglandinas); Vasodilatação; Aumento da permeabilidade vascular e exudação; Migração leucocitária, quimiotaxia e fagocitose; Proliferação de células dos tecidos conectivos.
Elevada complexidade, envolvendo diversos fatores e moduladores:
Papel dos eicosanóides no processo inflamatório.
Eicosanóides: Prostaglandinas (PGs) Tromboxanas Prostaciclina Leucotrienos
Constituem uma classe de moduladores fisiológicos originados de ácidos graxos de membrana, destacadamente o ácido araquidônico (C20); As PGs são classificadas por letras maiúsculas, i.e. A, B, C, D, E, F, G, H e I, dependendo do tipo e da estereoquímica dos substituintes. Têm como estrutura geral:
Os agentes antiinflamatórios atuais são exclusivamente sintomáticos. 7
AINEs: cascata do ácido araquidônico
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AINEs: cascata do ácido araquidônico
Eicosanóides:
Prostaglandinas
Leucotrienos
Vasodilatadores, quimiotáticos, broncoconstritores
Tromboxanas
Eicosanóides quimiotáticos com a capacidade de aumentar a permeabilidade capilar
Vasoconstrição, broncoconstrição e agregadores de plaquetas
Prostaciclinas
Substâncias vasodilatadoras, indutoras de fibrinólise e inibidoras de agregação plaquetária
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AINEs: cascata do ácido araquidônico
AINEs: Analgésicos e antipiréticos
Efeitos fisiológicos de algumas PGs:
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Contração endometrial (uso como abortivo); Contração da musculatura lisa do TGI; Aumento da temperatura corpórea; Vasodilatador ou vasoconstritor, de endendo do tecido Dor, quando administrados via intradérmica; Relaxamento ou contração da musculatura lisa de brônquios e traquéia, dependendo da PG; Inibição da secreção gástrica ácida; Efeito citoprotetor sobre a mucosa gástrica, induzindo secreção de muco alcalino e bicarbonato e aumentando o fluxo sanguíneo na mucosa gástrica; Indução de agregação plaquetária;
Os agentes incluídos nesta classe apresentam propriedades analgésicas e antipiréticas, mas não efeitos antiinflamatórios; O efeito antipirético ocorre sobre fatores indutores de estados febris, mas não é capaz de reduzir a temperatura corpórea em n v uos n o- e r s;
Centro termoregulatório hipotalâmico, no SNC; Pirógenos de origem leucocitária.
Diversos mecanismos têm sido propostos para o mecanismo de ação dos dois fármacos desta classe, a dipirona e o paracetamol (acetaminofeno), e este conhecimento vêm evoluindo rapidamente;
Diversos receptores de PGs:
Receptores acoplados à proteína G, modulanto tanto adenilato ciclase quanto fosfolipase C. 11
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AINEs: Acetaminofeno
AINEs: Acetaminofeno
A acetanilida foi introduzida no mercado em 1886 como agente antipirético-analgésico, sendo removido em seguida em decorrência de sua elevada toxicidade; A fenacetina foi introduzida no ano seguinte à remoção da ace an a, man en o-se no merca o a recen emen e, quan o o removida em decorrência de indícios de causar nefrotoxicidade; O Acetaminofeno foi introduzido no mercado em 1899, sendo retirado do mercado em detrimento da fenacetina e re-introduzido somente na década de 1950.
O parecetamol foi introduzido nos EUA em 1955 e, até hoje, permanece como um dos mais populares agentes analgésicos e antipiréticos usados em crianças;
Sua ascen ão se seguiu à identifica ão da associa ão entre o uso da aspirina e a Síndrome de Reye.
A despeito de sua popularidade, o mecanismo molecular responsável por suas ações antipiréticas e analgésicas ainda permanecem como motivo de debate;
O principal alvo investigado na busca de um mecanismo de a ção para este composto é a COX (ou PGHS), tendo em vista a semelhança dos efeitos do paracetamol aqueles da aspirina (à excessão dos efeitos sobre a inflamação, vistos somente na aspirina);
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AINEs: Acetaminofeno
Um efeito sobre o SNC, modulando vias de sinalização envolvendo receptores 5-HT3; Outro efeito sobre o SNC é proposto, envolvendo a modulação de uma terceira isoforma de COX, a COX-3;
A COX-3 (também chamada de COX-1b) é gerada a partir do splicing alternativo do intron-1 do pré-mRNA da COX-1; Sua sensibilidade a derivados como o acetaminofeno e a antipirina subsidiaram a hipótese de que esta enzima seria a responsável pe a aç o e a c asse e compos os ao menos em c es... ;
Acredita-se que o paracetamol atue sobre o sítio peroxidase da COX, inibindo a conversão de ácido araquidônico em PGG2 por interferência no mecanismo de oxiredução desta enzima; Também não está eliminada a ação do paracetamol sobre outras isoformas de COX.
Metabólitos ativos também têm sido descritos em camundongo, capazes de modulares receptores canabinóides. 15
AINEs: Dipirona
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AINEs: Dipirona
Derivados pirazolônicos:
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AINEs: Acetaminofeno
O mecanismo atualmente aceito envolve mais de um provável sítio de ação:
O paracetamol não apresenta efeitos anti-inflamatórios significativos; Da mesma forma, não apresenta efeito sobre a produção de tromboxana.
Compostos removidos do mercado americano e europeu em 1970 em decorrência de casos fatais de agranulocitose; Continua sendo utilizada em alguns países europeus, asiáticos e latino
Derivados pirazolônicos:
Mortalidade associada a uso de curto prazo de anal gésicos antipiréticos, não narcóticos:
Foi re-introduzida na Suécia em 1995; Dados epidemiológicos sugerem que o risco de morte associado ao uso de dipirona é muito pequeno, menor que o risco de morte pelo uso de aspirina, principalmente em decorrência de uma menor capacidade de ocasionar hemorragias gastrointestinais; Mortalidade estimada:
Diclofenaco: 592 / 100 milhões Aspirina: 185 / 100 milhões Dipirona: 25 / 100 milhões Acetaminofeno: 20 / 100 milhões
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AINEs: Dipirona
AINEs: Dipirona
Derivados pirazolônicos:
Derivados pirazolônicos:
A dipirona é um pró-fármaco, não detectável no plasma após administração oral; Os efeitos analgésicos da dipirona parecem ser devidos à dois d e seus
4-metil-amino-antipirina 4-amino-antipirina
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AINEs: Analgésicos e antipiréticos – SAR Geral
AINEs: Analgésicos e antipiréticos – SAR Geral
Estes compostos possuem mecanismo de ação bastante complexo, potencialmente envolvendo múltiplos receptores-alvo; Na construção de uma relação entre a estrutura química e a atividade biológica precisamos de um conjunto de moléculas, ligando-se no mesmo receptor-alvo:
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Neste caso, tanto pelo pequeno número de compostos quanto pela dificuldade na determinação de um alvomolecular principal, torna-se muito difícil estabelecer uma SAR entre estes com ostos e outros AINES.
Que, baseado no que vimos, possuem mecanismos de ação distintos dos agentes analgésicos e antipiréticos; Lembrem-se que para a construção de uma SAR os mecanismos de ação, em nívelmolecular, devem ser equivalentes!
A partir da comparação entre diferentes compostos com diferentes afinidades, podemos identificar os grupamentos estruturais que contribuem positivamente ou negativamente para a atividade. 21
AINEs: Mecanismo de ação
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AINEs: Mecanismo de ação
O conhecimento não é algo estático, mas um processo em constante construção e aperfeiçoamento; Evolução do conhecimento acerca do mecanismo de
1965: desacoplamento de fosforilação oxidativa e desidrogenases
1970: praticamente desconhecido
Aspirina versus esteróides; Aspirina versus opióides.
1971: modulação da síntese de prostaglandinas
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Necessidade de concentrações muito maiores que as terapêuticas; Ausência de correlação entre estas atividades enzimáticas e o processo inflamatório.
PGs: responsáveis, ao menos em parte, pela gênese da inflamação e/ou febre; Concentrações plasmáticas suficientes para inibir a síntese de PGs. 24
AINEs: Mecanismo de ação
AINEs: Mecanismo de ação
Evolução do conhecimento acerca do mecanismo de ação da aspirina:
Inibição da síntese de citocinas atuando no processo inflamatório.
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AINEs: Salicilatos
Inibição da atividade COX-1 em plaquetas; Inibição da formação de TXA2, um potente indutor da agregação plaquetária.
Prevenção do câncer de cólon.
Efeitos colaterais no TGI:
Dispepsia Sangramento gastroduodenal Ulcerações gástricas Gastrite
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AINEs: Salicilatos
Desacoplamento de fosforilação oxidativa; Inibição de desidrogenases; Inibição da biossíntese de histamina; Antagonismo de cininas; Inibição da biossíntese de mucopolissacarídeos; Inibição da liberação de enzimas lisossomais; Inibição da acumulação de leucócitos.
Toxicidade gastrointestinal:
Acidez no TGI; Dano na mucosa gástrica; -
Inibição da produção de prostaglandinas através da inibição da COX; A aspirina é o único AINE que é capaz de modular covalentemente a COX, acetilando o resíduo Ser530 da COX-1 e Ser516 da COX-2; De 10 a 100 vezes mais potente para a COX-1 em relação à COX-2. 29
Inibição da agregação plaquetária.
Salicilamida:
Mecanismo atualmente aceito:
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AINEs: Salicilatos
Mecanismos de ação já propostos para a aspirina:
Analgésicos antipiréticos; Salicilatos; Ácidos arilalcanóicos; Ácidos arilantranílicos; Oxicams; Inibidores seletivos COX-2
Inibi ão da a re a ão la uetária infarto :
Além das ações antipirética, analgésica e antiinflamatória os salicilatos possuem outras propriedades terapêuticas:
Inflamação
AINES:
Possível papel na ação de agentes antipiréticos/analgésicos; Um dos prováveis alvos de derivados pirazolônicos como a dipirona.
Febre, dor
Tecidos periféricos
AINEs: Salicilatos
Atividade induzida no processo inflamatório; COX-1: atividade constitutiva, e.g. proteção da mucosa gástrica, agregação plaquetária e função renal.
2004: modulação da transcrição dependente de NFAT
SNC
2002: identificação da COX-3 (COX-1b)
Inibição irreversível da enzima (turnover); Acetilação impede a ligação do ácido araquidônico.
1991: identificação do gene da COX-2
Inibição da síntese de prostaglandinas:
1975: ciclooxigenase é acetilada pela aspirina, seletivamente na Ser530
É tão antipirética e analgésica quanto a aspirina; Contudo, é praticamente desprovida de atividade antiinflamatória.
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AINEs: Salicilatos
AINEs: Salicilatos
Relação estrutura-atividade:
Grupamento farmacofórico; Modulação da acidez (substituição bioisostérica amida, gerando a salicilamida) mantém a atividade analgésica mas reduz as propriedades antiinflamatórias; Essencial para a atividade, uma vez que o ácido benzóico não possui atividade; Substituição para as posições meta e para abole a atividade;
O NH2 OH salicylamide
Anel aromático: F O
Adição de halogênios aumenta tanto a potência quanto a toxicidade; Substituições na posição 5 aumentam a atividade antiinflamatória 31 (diflunisal).
AINEs: Ácidos arilalcanóicos
OH
Diflunisal
F OH 2',4'-difluoro-4-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid
AINEs: Ácidos arilalcanóicos
1960: indometacina, Merck 1970: ibu rofeno, U ohn 1980: zomepirac, cetoprofeno, flurbiprofeno, suprofeno e diclofenaco 1983: remoção do zomepirac do mercado (reações anafiláticas) 1985: remoção do suprofeno do mercado (falência renal) 1990: cetorolac, etodolac, nabumetona
Ligeiramente COX-2 seletivos
Estes compostos modulam a biossíntese de prostaglandinas através da inibição das enzimas COX-1 e COX-2, em níveis variados de seletividade;
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AINEs: Ácidos arilalcanóicos
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Constitui-se no maior grupo de agentes antiinflamatórios não-esteroidais:
Grupo carboxilato:
Anel aromático:
Relação estrutura-atividade:
Orto-hidroxila:
Grupo carboxilato:
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AINEs: Ácidos arilalcanóicos
Relação estrutura-atividade:
Grupo carboxilato:
Anéis aromáticos:
Equivalência ao carboxilato do ácido araquidônico; A atividade de derivados ésteres e amidas é geralmente associada aos seus pro u os e r se; Sistema correspondente aproximadamente às ligações duplas do ácido araquidônico;
Espaçador:
Normalmente um átomo de carbono que separa os anéis do grupo carboxilato; Aumento desta distância abole a atividade; Ramificação até metila tende a aumentar a atividade antiinflamatória; Ramificação maior do que metila tende a reduzir a atividade; 35
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AINEs: Ácidos heteropropiônicos
AINEs: Ácidos arilalcanóicos
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AINEs: Ácidos heteropropiônicos
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AINEs: Ácidos heteropropiônicos
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AINES: Ácidos N-arilantranílicos
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AINEs: Inibidores seletivos COX-2
Inibição da COX:
1991: identificação do gene da COX-2
600 mg
<
250 mg
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v a e n uz a no processo inflamatório; COX-1: atividade constitutiva, e.g. proteção da mucosa gástrica, agregação plaquetária e função renal. 42
AINEs: Inibidores seletivos COX-2
AINEs: Inibidores seletivos COX-2
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AINEs: Inibidores seletivos COX-2
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AINEs: Inibidores seletivos COX-2
Entrada no mercado farmacêutico em 1999 da primeira geração dos coxibes:
Celecoxibe (Celebra ou Celebrex): Pfizer Rofecoxibe Vioxx : Merck
Entrada no mercado farmacêutico em 2002 da segunda geração dos coxibes:
Valdecoxibe (Bextra): Pfizer-Pharmacia Etoricoxibe (Arcoxia): Merck Parecoxibe sódico (Dynastat): Pfizer-Pharmacia, pró-fármaco do valdecoxibe. Lumiracoxibe (Prexige): Novartis, não chegou a entrar no mercado
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AINEs: Inibidores seletivos COX-2
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AINEs: Inibidores seletivos COX-2
Vendas do celecoxib em 2002: US$ 3,1 bilhões:
Setembro de 2004:
A Merck remove voluntariamente o rofecoxibe do mercado mundial, após os resultados de um ensaio clínico duplo-cego, utilizando placebo como controle; , tromboembolismo:
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Após 18 meses para pacientes recebendo 25mg de rofecoxibe, em relação aos indivíduos recebendo o placebo; Outros ensaios clínicos já indicavam um aumento semelhante no risco de acidentes cardiovasculares associados ao uso do rofecoxibe; Hoje acredita-se que os riscos cardiovasculares associados ao uso dorofecoxibe já eram conhecidos desde 2000, 4 anos antes de sua retirada do mercado mundial;
O rofecoxibe vinha sendo o fármaco líder da Merck para o controle de dores agudas e crônicas associadas à osteoartrite e artrite reumatóide. 48
AINEs: Inibidores seletivos COX-2
AINEs: Inibidores seletivos COX-2
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SAR Geral
Anti-inflamatórios Prof. Milleno D. Mota Email:
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Anti-inflamatórios esteroidais
Anti-inflamatórios esteroidais
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Anti-inflamatórios esteroidais
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Anti-inflamatórios esteroidais
Os 4 anéis - A, B, C e D não se encontram num plano uniforme.
A orientação dos grupos ligados ao sistema de anel esteróide é importante para a atividade biológica. Os grupos CH3 no C18 e C19, o 11
de valência em torno da dupla ligação entre C4 e C5 impede que o anel A fique em forma de cadeira e sim na forma de meia cadeira, que não é facilmente representada em 2D.
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Anti-inflamatórios esteroidais
cetol de dois carbonos em C17 projetam-se acima do plano do esteróide e são designadas por β. Sua conexão com o sistema em anel é mostrada por linhas cheias. O grupo OH no C17 projeta-se abaixo do plano, sendo designado por α, e a conexão com o anel é indicada por uma ligação pontilhada.
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Anti-inflamatórios esteroidais
A cortisona e a prednisona possuem um oxigênio no C11, que sofrem redução pelas enzimas hepáticas e transformamse em hidrocortisona e prednisolona, respectivamente.
Através da metilação do C6 e C16 da hidrocortisona e da introdução de um anel pirazólico (heterocíclico) unidos ao C2 e C3 e do acréscimo de uma dupla ligação entre o C6 e C7, tem-se o cortizarvol, um potente antiinflamatório, além de apresentar melhor tolerância que os glicocorticóides habitualmente usados.
hidrocortisona e da cortisona deram origem aos compostos glicocorticóides atuais, sendo mais potentes como antiinflamatórios e com menor capacidade de retenção de sódio. O acréscimo de uma dupla ligação entre C1 e C2 da cortisona e da hidrocortisona deu origem respectivamente a prednisona e a prednisolona, com a atividade antiinflamatória 4 vezes maior do que a hidrocortisona.
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A falta de qualquer uma destas características químicas no núcleo desses compostos tira deles a habilidade de atuarem fisiológica ou farmacologicamente como glicocorticóides.
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Anti-inflamatórios esteroidais
A introdução de grupo CH3 no C10 e C13 e um grupo etila no C17, origina o pregnano, núcleo fundamental de todos os esteróides suprarenais com atividade corticóide, isto deve-se a oxidação no C3 e C20 e a dupla ligação entre C4 e C5. A introdução de um grupo CH3 no C13 (substituindo o H), forma o núcleo estrano com 18 carbonos (chamado núcleo dos esteróides C18) do qual derivam o estradiol, estrona e o estriol. Todos os corticosteróides naturais e a maioria dos análogos sintéticos ativos possuem um grupo OH no C21, o qual é responsável pela retenção de sódio. Salientando que a atividade antiinflamatória pode ocorrer na sua ausência deste grupo.
Anti-Histamínicos Prof. Milleno D. Mota Email:
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