VARIABILIDAD BIOLÓGICA Es la vari variac ació ión n en la magni agnitu tud d de la res espu pues esta ta,, entr entre e indi indivi vidu duos os semejantes a la misma dosis de un fármaco. Así encontramos individuos hiperreactivos, hiperreactivos, hiporreactivos y reacciones idiosincráticas. Dependen de: a) actores !ue determinan la e"istencia e"istencia de diferencias diferencias #siológicas #siológicas y $) %atologías atologías coe"isten coe"istentes. tes. &am$i'n &am$i'n es la resultante de todos los factores factores !ue interact(an en y entre los los indi indivi vidu duos os y de es esta ta ma mane nera ra co cond ndic icio iona nan n el es esta tado do de sal salud ud o enfermedad. Didácticamente, la varia$ilidad $iológica se ha clasi#cado como:
*ereditari *eredi taria: a: factor factores es cong'n cong'nito itos. s. isi isioló ológic gica: a: fact factor ores es am$i am$ient entale ales. s. +eac eactiv tiva: a: respue respuesta sta a la la agre agresió sión. n. atro atrog'n g'nica ica:: secund secundari aria a a interve intervenci nción ón m'dic m'dica. a.
E"isten dos niveles de varia$ilidad $iológica: -: -: vari varia$i a$ilid lidad ad $iol $iológi ógica ca indi individ vidual ual.. -/: -/: varia$ varia$ili ilidad dad $iológ $iológica ica grupal grupal.. 0a varia$ilidad interindividual en la respuesta a un fármaco se puede atri$uir a la e"presión de la varia$ilidad $iológica interindividual, puede ser de$ida de$ida a causas causas farmac farmacoci ocin't n'tica icass 1en la a$sorc a$sorción ión,, distri distri$uc $ución ión,, meta$ eta$ol olii2aci 2ación ón y e"cre creción ción !ue !ue pue puede dete eterminar nar dife diferrente ntes intensidade ades y durac aciiones de la respuesta) o $ien a causas farmacodin farmacodinámic ámicas as 1en la interacció interacción n fármaco3re fármaco3recepto ceptor). r). 4ada uno de estos factores farmacocin'ticos y farmacodinámicos puede ser diferente de un individuo a otro a causa de determinantes gen'ticos, am$ientales o patológicos, y depende tam$i'n de la gravedad o intensidad de la enfermedad o síntoma !ue se desea tratar. Algunos autores tam$i'n amplían las causas de esta varia$ilidad a acciones conductuales como el cumplimiento o la adherencia al tratamiento e incluso ine#ciencias del sistema como son los errores de medicamentos. 4uand 4uando o se admi admini nist stra ra un fárm fármac aco o hast hasta a !ue !ue es este te ejer ejerce ce su ac acci ción, ón, veremos !ue los pasos necesarios son m(ltiples y complejos.
0a administración oral, lo primero !ue tendremos !ue considerar es la liberación del fármaco desde el vehículo en el !ue se administra, !ue puede ser tan simple y previsi$le como una solución acuosa hast hasta a una una cá cáps psul ula a de li$e li$erac ració ión n reta retard rdad ada a o un sist sistem ema a ora orall de
li$eración osmótica. 0os e"cipientes !ue contenga tam$i'n pueden determinar una mayor, menor, más rápida o más lenta li$eración del fármaco.
La absorción; del fármaco en el tracto gastrointestinal es tremendamente varia$le en función de muy diversos factores, 0a a$sorción oral puede variar 1en velocidad o en cuantía) por diferencias en las características $iofarmac'uticas del medicamento, por alteraciones de la velocidad del vaciado gástrico y del tránsito intestinal, por interacción con otros medicamentos administrados simultáneamente y !ue la inter#eran, o $ien por alteraciones patológicas 1por ej., colestasis, !ue di#culta la a$sorción de los medicamentos y vitaminas muy liposolu$les). &am$i'n ca$e destacar el meta$olismo en la lu2 intestinal !ue muchos medicamentos sufren dentro del conocido meta$olismo presist'mico. Es conocida la presencia de proteínas transportadoras e isoen2imas del sistema del citocromo %3567 en la mucosa intestinal. Es asimismo conocido !ue muchos medicamentos son sustratos de estas en2imas, incluyendo antagonistas de calcio e inmunosupresores entre otros, muestran una $iodisponi$ilidad varia$le por vía oral de$ido a este meta$olismo presist'mico en el tracto intestinal.
En la fase de distribución; además de la unión a proteínas plasmá3 ticas, con las diferencias en la proporción #jada a las mismas, so$re todo en caso de hipoal$uminemia, y !ue tam$i'n puede ser consecuencia de alteraciones del e!uili$rio hidroelectrolítico o de interacciones por despla2amiento de la #jación a dichas proteínas, tam$i'n es conocido !ue e"isten proteínas transportadoras 1%gp entre otras) !ue determinan una mayor o menor capacidad de difusión activa de fármacos desde sangre a diversos tejidos. Estas proteínas se hallan en la $arrera hematoencefálica, ri8ón y placenta. nduda$lemente, la presencia de estas isoen2imas en tejido cere$ral podría ser responsa$le de la $iotransformación a este nivel de fármacos activos en sistema nervioso central y de la regulación en la concentración de los psicofármacos a nivel local.
En la fase cinética de metabolismo; el sistema de isoen2imas del citocromo %3567 juega un papel claramente preponderante en la mayoría de los medicamentos utili2ados en clínica humana.
En la fase de eliminación; de los medicamentos, tam$i'n e"iste varia$ilidad intra e interindividual. En reci'n nacidos, pacientes de
edad avan2ada, y en los !ue padecen insu#ciencia renal, la e"creción renal de los fármacos 1o de sus meta$olitos) ha$itualmente eliminados por esta vía puede ser limitada, lo !ue eventualmente origina acumulación si se administran dosis repetidas. De nuevo la e"istencia de proteínas transportadoras puede contri$uir signi#cativamente a la e"creción facilitada de fármacos de ciertos tejidos. 9aturalmente tam$i'n es conocida la varia$ilidad interindividual en la dotación y estructura de receptores, canales iónicos y otras mol'culas implicadas en la acción farmacodinámica de los medicamentos de uso humano.
i!os de "ariabilidad# 0a varia$ilidad de los seres vivos puede considerarse tanto desde un punto de vista temporal como espacial. $ La di"ersidad en el tiem!o# incluye los cam$ios en el pasado histórico de un grupo de seres vivos. Estos cam$ios resultan de la acumulación de pe!ue8as diferencias al mismo tiempo, algunas formas se e"tinguen, otras emergen y se diferencian de sus antecesoras y, entre ellas mismas, algunas convergen. El dar;inismo admitía además la transformación en sentido progresivo de perfeccionamiento y de aumento de complejidad, pero esto no es cierto en todos los casos. Dar;in 1v.) $asa$a sus teorías en el trinomio varia$ilidad, selección, herencia. $ La di"ersidad es!acial: se entiende la distri$ución de y los seres vivos en las áreas ha$ita$les de la tierra. %arece o$vio !ue la diversidad $iológica supone una adaptación a las diferencias ecológicas.
%& Las in*uencia del medio ambiente# %roducen las llamadas -ariaciones ecológicas o >odi#caciones, En general son mayormente variaciones cuantitativas, pocas veces cualitativas, y se mani#estan como =uctuaciones o variaciones continuas. Ejemplo de ellas son las diferencias !ue hay entre las plantas de una misma variedad sem$radas en diferentes partes de un terreno o con distintas profundidades de siem$ra o a distancias diferentes, etc. '& Las recombinaciones )énicas + cromosómicas# 0as variaciones producidas por estas causas pueden ser cam$ios $ruscos perfectamente de#nidos, de carácter cualitativo muy marcado 1Ejemplos: cam$ios de forma o color de diferentes órganos) o de tipo cuantitativo claramente aprecia$les 1plantas gigantes o enanas, hojas anchas o estrechas, etc.) como ocurría en los casos de las interacciones g'nicas ya estudiadas. (& Las mutaciones# 0as mutaciones constituyen una importante fuente de variación discontinua y los individuos !ue las presentan se diferencian, generalmente, de manera muy clara de sus semejantes, sin !ue puedan formarse series fenotípicas continuas de variación gradual, como ocurre con las =uctuaciones. 0as mutaciones pueden ser provocadas arti#cialmente por el hom$re para propiciar en los individuos la aparición de nuevos caracteres y cualidades.
,&
In*uencia del cito!lasma
-&
Interacción entre )enoti!o + medio ambiente.
Atendiendo a la de#nición clásica de farmacocin'tica como el ?estudio y caracteri2ación de la evolución temporal de los fármacos y sus meta$olitos en el organismo, a trav's del análisis cin'tico de las curvas concentración@tiempo o cantidad@tiempo o$tenidas a partir de =uidos orgánicos ase!ui$les al muestreo y de los procesos !ue integran la a$sorción, distri$ución, meta$olismo y e"creción de los medicamentos podemos estudiar y o$jetivar la varia$ilidad en la respuesta de los medicamentos. El estudio de esta varia$ilidad permite determinar: Dosis Efectiva >edia, Dosis 0etal >edia e Bndice &erap'utico.
DE -/.3 Dosis de un fármaco re!uerida para producir un efecto en el 67C de la po$lación.
DL -/.0 Dosis necesaria para producir la muerte en el 67C de la po$lación estudiada.
1en animales de e"perimentación) o la Dosis &ó"ica >edia D& 67 1en humanos)
0as interacciones entre compuestos se pueden presentar por!ue los agentes act(an como agonistas o antagonistas de un receptor com(n o entre compuestos !ue tienen efectos aditivos o inhi$idores por acciones en diferentes sitios de un mismo órgano. Además es claro !ue la acción de cada fármaco en cada individuo y en cada momento depende de un c(mulo de factores mutuamente interrelacionados y suscepti$le de ser modi#cados tam$i'n por otros factores endo y e"ógenos implicados en la #siología y patología de cada individuo en dicho momento. %or ello, podemos a#rmar !ue la respuesta farmacológica en un paciente, es una respuesta de carácter polig'nico con una modulación am$iental particular en cada individuo.
Otros factores# !ue inter#eren en la respuesta de un fármaco son: . Acetilación. . *idrólisis F. G"idación. 5. D'#cit de glucosa3H3fosfato deshidrogenasa 1gHpd). 6. D'#cit de glutatión3sintetasa. H. -ariaciones farmacodinámicas a. +educción de la actividad de la ;arfarina.
$. *ipertermia maligna. I. nteracciones farmacodinámicas a. nteracciones en el receptor J. interacciones farmacocin'ticas a. Alteración de la a$sorción gastrointestinal i. Alteración del ph. ii. ormación de complejos y adsorción. iii. Alteración de la movilidad. iv. Efecto de los alimentos $. Alteración de la distri$ución c. Alteración del meta$olismo i. Estimulación del meta$olismo. ii. nhi$ición del meta$olismo d. Alteración de la e"creción urinaria i. Alteración del ph urinario: ii. Alteración del transporte activo: K. %rincipios de tratamiento
C1E2IO3ARIO# %. 4C15LE2 2O3 LA2 CA12A2 VARIABILIDAD BIOLÓGICA7
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0as causas o factores de la varia$ilidad $iológica son:
DE
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) Las in*uencia del medio ambiente# %roducen las llamadas -ariaciones ecológicas o >odi#caciones, En general son mayormente variaciones cuantitativas, pocas veces cualitativas, y se mani#estan como =uctuaciones o variaciones continuas. E8em!lo de ellas son las diferencias !ue hay entre las plantas de una misma variedad sem$radas en diferentes partes de un terreno o con distintas profundidades de siem$ra o a distancias diferentes, etc. ) Las recombinaciones )énicas + cromosómicas# 0as variaciones producidas por estas causas pueden ser cam$ios $ruscos perfectamente de#nidos, de carácter cualitativo muy marcado 1Ejemplos: cam$ios de forma o color de diferentes órganos) o de tipo cuantitativo claramente aprecia$les 1plantas gigantes o enanas, hojas anchas o estrechas, etc.) como ocurría en los casos de las interacciones g'nicas ya estudiadas. F) Las mutaciones# 0as mutaciones constituyen una importante fuente de variación discontinua y los individuos !ue las presentan se diferencian, generalmente, de manera muy clara de sus semejantes, sin !ue puedan formarse series fenotípicas continuas de variación gradual, como ocurre con las =uctuaciones. 0as mutaciones pueden ser provocadas arti#cialmente por el hom$re para propiciar en los individuos la aparición de nuevos caracteres y cualidades. ,& In*uencia del cito!lasma -& Interacción entre )enoti!o + medio ambiente.
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Dosis Efectiva >edia 1DE67), Dosis 0etal >edia 1D067) e Bndice &erap'utico. DE -/.0 Dosis de un fármaco re!uerida para producir un efecto en el 67C de la po$lación. DL -/.0 Dosis necesaria para producir la muerte en el 67C de la po$lación estudiada. 1en animales de e"perimentación) o la Dosis &ó"ica >edia D& 67 1en humanos)
(. 41= ORO2 6ACORE2 AD=
iv. Efecto de los alimentos $. Alteración de la distri$ución c. Alteración del meta$olismo i. Estimulación del meta$olismo. ii. nhi$ición del meta$olismo d. Alteración de la e"creción urinaria i. Alteración del ph urinario: ii. Alteración del transporte activo: K. %rincipios de tratamiento
BIBLIOGRA6>A# gnacio Andr's. armacogen'tica y -aria$ilidad nterindividual en la +espuesta a los >edicamentos. 1sede ;e$) 77 1acceso 75 de Agosto 76) Disponi$le en: http:@@;;;.academiadefarmaciadearagon.es@ > &err's. mportancia de la varia$ilidad $iológica y de la relevancia m'dica. +ev >e" %atol 4lin, 77F -ol. 67, 9(m. F, pp J3J
