Tecnología Industrial
Validación de sistemas de tratamiento de agua en la industria farmacéutica (y II) I. Ler ín Ri e r a Colaborador del Dpto. de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Farmacia. Universidad d e Barcelon a
R. Sa Sala la z a r Ma ci a n, J. Mª Suñé Ne Negr gr e , J. R. Tic Ticó ó Gr a u Profesores titulares de Tecnología Farmacéutica. Dpto. de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Farmacia. Universidad d e Barcelon a La va lid a ci ó n ti ene en e ca d a d ía má s im p o r ta nci a p a r a la s a u to r id a d es s a nita ni ta r ia s y to d a s las industrias farmacéuticas ha h a n d e d is p o ner ne r d e d o cu me nta nt a ci ó n d et a lla d a d e la validación de los los sis temas, equipos y procesos de fa br ic a ci ó n a s í co mo la validación de los los método s a na lít ic o s . El p r im er p a s o a cu mp lir p a r a a s eg ur a r el co r r ec to fu nci o na mi ento en to d el s is te ma es que cada uno de los equipos, co mp o nent ne ntes es , m a te r ia les d e co ns tr uc ci ó n y co ns id er a ci o nes ne s ge ner ne r a les d el d is eño eñ o cu mp la n co n la s fa r ma co p ea s vi ge ntes nt es y co n la s Nor No r ma s d e Cor r ec ta Fabr ic a ci ó n ( GMP) . En e s te a r tí cu lo s e tr a ta r á a ce r ca d e la va lid a ci ó n d e s is te ma s d e tr a ta mi en to d e a gu a en la Ind us tr ia Far ma cé ut ic a , e n e s p ec ia l s e d es a r r o lla r á n la s d if er ente en te s fa s es a r ea liz a r p a r a : la cu a lif ic a ci ó n d el d is eño eñ o , cu a lif ic a ci ó n d e la ins ta la ci ón , cu a lif ic a ci ó n o p er a ci o na l, cu a lif ic a ci ó n d el fu nci o na mi ento en to ( PQ) ta mb ié n d eno en o mi na d a va lid a ci ó n d el s is te ma y cu a lif ic a ci ó n d el ma nte nimi ni mi ento en to ( MQ) d el s is te ma . P a r a la PQ s e d es cr ib ir á u n p r o to co lo d o nd e s e mo s tr a r á n a q ue lla s a ct iv id a d es mí nim a s a r ea liz a r.
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1. Consideraciones generales El objetivo de la validación consiste siste en establecer una e videncia videncia documentada de que un proceso o un sistema es correcto y que ofrece todas las garantías de calidad, por lo que el producto obtenido será un producto con los atributos de calidad exigidos. En el caso de la validación de un sistema de producción de agua para la Industria Farmacéutica, la validación debe demostrar documentalmente la confiabilidad del sistema, es decir, asegurar que el sistema producirá de forma constante un agua con la calidad (léase especificac cificaciones) iones) requ erida. Durante la validación, deberá probarse el funcionamiento del sistema bajo aquellas condiciones en las que se prevea que en un futuro éste puede llegar a trabajar. Esto implica que los procedimientos de mantenimiento y procedimientos operacionales deben estar escritos, o en su defecto deben escribirse. En líneas generales, la validación de un sistema de producción de agua se basa en la comprobación de tres aspectos: 1. Ingeniería del diseño: verificar que el diseño es adecuado para la calidad de agua requerida. 2. Programas y procedimientos
operacionales: verificar que éstos existen, son correctos y garantizan la confiabilidad del sistema en un futuro. 3. Programas y procedimientos de mantenimiento: verificar que éstos existen, son correctos y garantizan la confiabilidad del sistema en un futuro.
2. Fases de validación Las fases a seguir para la validación de un sistema de producción de agua están resumidas en la Tabla I. Existen tres fases a tener en cuenta a la hora de desarrollar la validación de un sistema de producción de agua en la industria farmacéutica:
2.1. Cualificación/ Validación prospectiva –––– –– –––– –––– –––– –––– –––– –––– –––– –––– –––– –––– –––– –––– –––– ––– –
La validación prospectiva son todas aquellas actividades que preceden a la validación del sistema también denominada cualificación del funcionamiento (PQ). Abarca desde que se determina la necesidad y calidad del agua que se requiere, el estudio del diseño (ingeniería previa e ingeniería de detalle) (DQ), cualificación de la instalación (IQ), hasta la cualificación operacional de los equipos (OQ). La validación prospectiva se divide en dos fases:
Tabla I. Programa de validación de un sistema de producción de agua para la industria f armacéutica: f ases a desarrollar
{
VALIDACION PROSPECTIVA PREVIA
VALIDACION PROSPECTIVA
VALIDACION PROSPECTIVA DE DETALLE
VALIDACION DEL SISTEMA (PQ)
• Determi nar la calidad del agua requerida • Requerimientos de diseño y especificaciones • Estudio de ingeniería previa del diseño con el proveedor • Selección del diseño
{ {
• Estudio y realización de un Plan Máster • Cualificación del diseño (DQ): ingeniería de detalle • Cualificación de la instalación (IQ) • Cualificación de los equipos (OQ)
{
CUALIFICACION DEL MANTENIMIENTO (MQ)
• Protocolo de validación del proceso (PQ) • Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNT's de: funcionamiento, mantenimiento, métodos analíticos, muestreo, calibración, sanitización y l im pi eza, p asi vado , co nt rol de i nci denci as, et c... • Plan de muestreo y resultados • Análisis estadístico de resultados • Implantación de Plan rutinario de control físico-químico y microbi ológico • Informe f inal y certificado de validación del sistema
{
• Seguimiento del Plan de rutinario de control físico-químico y m icrobiológico • Control de lo s programas y procedimientos establecidos durante las fases anteriores de la validación • Contr ol de in cidencias (averías y alarm as y desviaciones de calidad del agu a) • Control de cambios de l a instalación
- Validación p rosp ectiva previa o prevalidación. - Validación prosp ectiva d e d etalle.
Asimismo, se definirán los requerimientos del proceso, así como las especificaciones del agua según normativas vigentes.
- Plan Máster d e Validaci ó n
Posteriormente se realizará el informe de la cualificación del diseño, donde se confirmará la idoneidad del mismo para conseguir la calidad del agua requerida. Si se detectase algún punto posible de mejora (critico o no crítico) deberá constar en el informe y en el caso de detectarse algún punto crítico, éste deberá solventarse antes de pasar a la siguiente fase.
El Plan Máster, es un documento básico cuyo objetivo es el de planificar la validación. En él se incluyen todos los documentos necesarios para su desarrollo. Existirán diversas versiones a medida que avance la validación. Una vez realizado el Plan Máster, se programarán cada una de las fases de la validación en el tiempo y a continuación se realizarán cada una de las fases.
- Cualificación de la instalación (IQ)
- Cualificación d el diseñ o ( DQ) Una vez decidido el diseño en la prevalidación, se inicia la cualificación del diseño (DQ) propiamente dicha. Para ello, se realiza un estudio de ingeniería de detalle en el que deben determinarse más concretamente aspectos más específicos del diseño, realizándose la descripción del sistema y de los equipos, así como las consideraciones sobre el modo de operar.
Una vez aprobado el diseño en la cualificación del d iseño (DQ ), se procede a la instalación del sistema. El objetivo de la cualificación de la instalación (IQ) es el de verificar las características de los equipos y de su instalación, en referencia a las especificaciones técnicas, mediante la realización de una inspección física del diseño.
Debe contener la documentación completa de la instalación con las características técnicas detalladas de los principales equipos y componentes, materiales de construcción, lista de recambios, certificados de materiales y certificados de calibración de los instrumentos de campo (conductivímetros, aparatos de determinación de TOC, termómetros, caudalímetros, medidores de radiación UV, etc.). Una vez realizadas las etapas anteriores se redactará el informe de la cualificación de la instalación (IQ). Si se detectase algún punto posible de mejora (crítico o no crítico) deb erá constar en el informe y en el caso de detectarse algún punto crítico, éste deberá solventarse antes de pasar a la siguiente fase.
- Cualificación op eracional (OQ) El objetivo de esta fase es la verificación de que los diferentes equipos y componentes funcionan adecuadamente (operacionabilidad). En el protocolo de la cualificación operacional se describirán los ensayos a realizar para comprobar la operacionabilidad de los componentes y equipos, por una parte en funcionamiento normal y por otra parte en funcionamiento anómalo (comprobación de las alarmas). Así mismo, y para cada ensayo se definirán los límites de aceptación. También, deberá comprobarse la existencia e idoneidad de los programas indispensables para el correcto funcionamiento del sistema (si no existiesen deberán redactarse): programas de: mantenimiento, control de cambios, control de la docume ntación, calibración, formación de personal, sanitización y limpieza de los equipo s y de decapado - pasivado. De esta manera, durante la fase de validación prospectiva de detalle, debe recopilarse una serie de documentación básica indispensable para el correcto funcionamiento del sistema y para
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iniciar la siguiente fase: la validación del sistema (PQ). Finalmente se escribirá el informe de la cualificación operacional, donde se resumirán los resultados de los ensayos de operacionabilidad y se confirmará la existencia de todos y cada uno de los programas y procedimientos indispensables para el correcto funcionamiento del sistema. Al igual que en el resto de informes de fases anteriores, si se detectase algún punto posible de mejora (crítico o no crítico) deberá constar en el informe y en el caso de detectarse algún punto crítico, éste deberá solventarse antes de pasar a la Validación del sistema (PQ). 2.2. Cualificación /validación del sistem a (PQ) –––––––––––––––––––––––––––––––
De acuerdo con la Food & Drug Adm in istration (FDA), una vez los componentes del sistema de producción de agua han sido operacionalmente verificados en función de las especificaciones del proveedor y han sido comprobados, puede iniciarse la validación del sistema (PQ). El objetivo de esta fase es el de verificar la consistencia y fiabilidad del proceso de obtención de agua. Debe comprobarse la existencia (o bien deben redactarse) los Procedimientos Normalizados de trabajo (PNT’s) necesarios para el funcionamiento del sistema. Estos procedimientos son de: funcionamiento y puesta en marcha del sistema, mantenimiento (cambios de filtros, sustitución de lámparas UV, etc.), métodos analíticos (determinación de aerobios totales, determinación del TOC, etc.), muestreo, limpieza y sanitización (de filtros de carbón, ósmosis inversa, anillo de distribución, etc.), calibración de instrumentos de medida (conductivímetros, caudalímetros, etc.) y procedimiento de control de incidencias. Se elaborará un plan de muestreo para la validación. Este plan de muestreo es de vital impor-
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Tabla II. Cualificación del sistem a de t ratamient o de agua. Protocolo PQ 1. Objetivo Verificación de la consistencia y fiabil idad del pr oceso de obt ención de agua purifi cada. Contiene los p rocedimientos norm alizados de trabajo para el funcionamiento de la instalación, los métodos de ensayo documentados y los requerimientos de muestreo. 2. Act ividades 1.- Comprobar la finalización de la IQ y OQ. 2.- Procedimientos de f uncionamiento. 3.- Procedimientos de m antenimiento. 4.- Métodos de ensayo. 5.- Especificaciones. 6.- Procedimientos de muestreo y Plan Rutinario. 7.- Procedimientos de limpieza y sanitización. 8.- Procedimientos de calibración. 9.- Procedimiento de control de incidencias. 10.- Resultados: 10.1.- Plan de muestreo de la validación y especificaciones. 10.2.- Resultados microbiológicos y químicos de la validación. 10.3.- Revisión de resultados: resumen de lo s datos obt enidos durante la validación. 11.- Informe de la cualifıcación del funcionamiento.
tancia, ya que de la frecuencia, duración y puntos de muestreos utilizados en este plan, dependerá la fiabilidad de los resultados obtenidos. Obtenidos los resultados y realizado el estudio estadístico de los mismos, se hará un resumen de los mismos, a partir del cual podrá fijarse el plan de muestreo rutinario. Este plan de muestreo rutinario garantizará en el futuro, el correcto control de los diferentes parámetros físicoquímicos y microbiológicos del agua obtenido. Así mismo, a partir de los resultados obtenidos en la validación del sistema (PQ) podrá optimizarse la frecuencia del programa de sanitización y limpieza, y del programa de mantenimiento. Finalmente se redactará el informe y certificado de la validación del sistema. Se expone en la Tabla II para un sistema de tratamiento de agua, el protocolo de la cualificación del funcionamiento (PQ), el cual contempla las actividades mínimas a realizar.
- Plan de m uestreo de la validación y especificaciones La FDA recomienda realizar la
validación del sistema (PQ) en tres fases: (FDA. Guideline, julio 1993) 1ª fase: durante esta primera fase, se determinarán los factores críticos operacionales y se desarrollarán los programas y procedimientos de limpieza y sanitización. La FDA recomienda para esta fase, tomar muestra de cada etapa de purificación del agua y en cada punto de uso, diariamente durante dos a cuatro semanas.
El procedimiento de muestreo para cada punto de uso debe reflejar como el agua es extraída, por ejemplo: si normalmente existe un tubo flexible conectado al punto de uso, la muestra debe ser tomada al final de dicho tubo flexible o bien, si el PNT contempla que el agua antes de utilizarse debe dejarse fluir durante un cierto tiempo, la toma de muestras deberá realizarse después de dejar fluir el agua durante ese mismo período de tiempo. Al final de esta fase (de 2 a 4 semanas) se deben haber desarrollado los PNT’s necesarios para
el correcto funcionamiento del sistema y el agua ha de ser de la calidad deseada. 2ª fase: la segunda fase de la validación del sistema consiste en demostrar que el sistema producirá el agua de la calidad deseada cuando se opere de acuerdo con los PNT’s. Las muestras son realizadas como en la fase inicial y durante el mismo período de tiempo. Al final de esta fase los datos deben demostrar que el sistema continuará produciendo la calidad del agua deseada. 3ª fase: la tercera fase de la validación está diseñada para demostrar que cuando el sistema está operando con los PNT’s después de un largo período de tiempo, se producirá de forma consistente un agua de la calidad deseada. La toma de muestras en esta fase se ajustará al plan de control rutinario.
Según la FDA, el sistema se puede considerar validado cuando se han recopilado durante un ano los datos obtenidos según
el plan de control rutinario y éstos son correctos. Debe d estacarse, que en la práctica resulta difícil realizar la toma de muestras de todos los puntos de uso diariamente (tal y como recomienda la FDA en la 1ª y 2ª fase), debido a los numerosos puntos de uso que suelen tener los anillos de distribución en las plantas farmacéuticas así como a la complicación logística que ello supondría. Es por ello por lo que generalmente se estudia en cada caso el plan de muestreo necesario para cada instalación, teniendo en cuenta, que en cualquier caso, éste debe reflejar de forma inequívoca el estado y funcionamiento del sistema. Las determinaciones a realizar así como los límites exigidos deben ser los contemplados en la farmacopea europea o en la USP 23. Actualmente se considera más práctico utilizar las exigencias de la USP 23, las cuales si bien microbiológicamente son iguales a las de la farmacopea
Tabla III. Plan de muestreo m icrobiológico (según USP 23)1 Determinaciones Aerobios totales (a 32°C) Coliformes totales Coliformes fecales E. coli Ps. aeruginosa
Límites 100 UFC/ml Ausencia en 100 ml Ausencia en 100 ml Ausencia en 100 ml Ausencia en 100 ml
≤
europea, químicamente son más prácticas manteniendo el nivel de calidad, pues en sustitución de la determinación de las sales (la Farmacopea Europea ano contempla dicha determinación), la USP 23 exige la determinación de la conductividad y elimina la determinación de l pH. Por ello, para un sistema de tratamiento de agua purificada las determinacione s y esp ecificaciones a exigir son las que se muestran en las Tablas III y IV. 2.3. Cualificación del mantenimiento (MQ) –––––––––––––––––––––––––––––––
Una vez validado el sistema de producción de agua se ha asegurado la confiabilidad o capacidad del proceso. Pero esta confiabilidad está condicionada al riguroso cumplimiento de todos los programas y procedimientos normalizados de trabajo (PNT’s) implantados durante el desarrollo de la validación. Por ello, es necesario continuar con la siguiente fase: cualificación del mantenimiento (MQ), la cual es indispensable para asegurar la consistencia en e l futuro de la calidad del agua obtenido, mediante la implantación de un procedimiento de control de proceso del sistema. Este procedimiento debe comprender: 1. Plan de control rutinario químico y microbiológico.
1
Si bien la USP 23 y la Farmacopea Europea no citan en sus respectivas monografías del agua purificada nada acerca de microorganismos patógenos, en la práctica se exige la ausencia de aquellos microorganismos patógenos más frecuentes en el agua: E. coli, Ps. aeruginosa y coliformes
Tabla IV. Plan de muestreo químico (según USP 23)2
2
Determinaciones
Límites
Aspecto Color Olor Conductividad a T = 25°C TOC (Carbon o Orgánico Total)
Transparente Incoloro Inodoro ≤ 1,3 µs/cm ≤ 500 ppb
Además de las especificaciones exigidas por USP 23, se incluyen las determinaciones organolépticas más comunes: aspecto, olor y color
2. Seguimiento y control de los diferentes programas y procedimientos establecidos durante las fases an teriores de la validación. 3. Control de incidencias (en relación a averías y alarmas así como a desviaciones de calidad del agua). 4. Control de cambios de la instalación (regulando cuales han de ser validados).
- Plan de control rutinario Una vez realizadas las dos pri-
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meras fases de la validación donde en una primera fase los datos obtenidos permiten desarrollar los procedimientos de trabajo necesarios para el funcionamiento del sistema y en una segunda fase los datos obtenidos aseguran que dichos procedimientos son válidos y que el sistema es capaz de producir de forma consistente un agua que cumpla con las especificaciones deseadas, debe implantarse un plan de control rutinario químico y microbiológico, el cual permita a lo largo de toda la vida ú til del sistema controlar la calidad del agua, no sólo del agua producida (la cual evidentemente debe cumplir con las especificaciones de las farmacopeas), sino que también debe permitir el control del agua en las diferentes fases intermedias de producción que se consideren críticas, de tal forma que cualquier incidencia (averías y alarmas o desviaciones de la calidad del agua) sea detectada, documen tada y solucionada. Los puntos críticos de control mínimos que deben estar incluidos en el plan de control rutinario son: - Punto de entrada del agua de alimentación a la red: informa sobre la variabilidad de la calidad del agua de alimentación. - Aquellos puntos que se encuentran a la entrada y a la salida de los equipos críticos: filtro de carbón, resinas de intercambio jónico, ósmosis inversa, equipo de electrodesionización. Informan sobre el funcionamiento de cada uno de estos equipos por separado y de las posibles contaminaciones en membranas y resinas. - Entrada y salida del depósito de agua purificada, así como el retorno al mismo proveniente del anillo de distribución. - Informan sobre la calidad del agua producida y almacenada. - Punto de entrada al anillo de
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distribución y de retorno del mismo. Informan sobre la calidad del agua que es distribuida a los puntos de uso y de las posibles contaminaciones accidentales que pudieran suceder en los puntos de uso. Como ya se ha comentado anteriormente, según la FDA, la validación del sistema puede considerarse terminada, cuando se h a realizado la recopilación durante un año de los resultados obtenidos mediante la aplicación del plan de control rutinario y éstos han sido correctos. Debe tenerse en cuenta que en el caso del agua para inyectables la frecuencia mínima del muestreo rutinario ha de ser diaria de un punto de uso, de tal forma que semanalmente todos los puntos de uso hayan sido maestreados.
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