1-12-2010
UNAM FES ZARAGOZA
SÍNTESIS DE FÁRMACOS Y MATERIAS PRIMAS II
INFORME Y MONOGRAFÍAS DEL LABORATORIO DE SFMPII PROFESOR: CARLOS SALVADOR VALADEZ SÁNCHEZ
GRUPO: 1501
Diseño: Victoria Jurado Aldo
SINTESIS DE FARMACOS Y MATERIAS PRIMAS II
Autores
1
Arellano González Marva Ilian Barrios Rodas Angélica Viridiana Contreras Rodríguez Ariadne Córdova Pureco Ana Lucia González Martínez Ricardo Hernández Garay Miguel Ángel Juárez Aguilar Diego Armando Reyes Vazquez Elvia Rugerio Juárez Carlos Francisco Sánchez Montoya Julio Tonatiuh Valverde Aguilar Adriana Victoria Jurado Aldo
Química Farmacéutica Biológico
ANILLOS DE CINCO MIEMBROS CONTENIENDO UN HETEROATOMO................................................. 5 SUCCINIMIDA(Córdova Pureco Ana Lucía) ......................................................................................... 6 2,4-DIMETIL-3,5-DICARBETOXIPIRROL (Barrios Rodas Angélica Viridiana) ....................................... 14 DIACETATO DE 5-NITROFURFURAL(Rugerio Juárez Carlos Francisco) .............................................. 22 NIFUROXIMA(González Martínez Ricardo) ....................................................................................... 29 NITROFURAZONA(Sánchez Montoya Julio Tonatiuh) ....................................................................... 37 ALCOHOL FURFURÍLICO(Contreras Rodríguez Ariadne) .................................................................... 45 ANILLOS DE CINCO MIEMBROS BENZOFUSIONADOS CONTENIENDO UN HETEROATOMO ............. 55 ISATINA .............................................................................................................................................. 56 2-FENIL INDOL(Córdova Pureco Ana Lucia)....................................................................................... 63 ANILLOS DE CINCO MIEMBROS CONTENIENDO DOS HETEROATOMOS ........................................... 71 DILANTIN (Juárez Aguilar Diego Armando) ....................................................................................... 72 ALANTOÍNA (Arellano González Marva Ilian) .................................................................................... 79 3,5-DIMETILPIRAZOL (González Martínez Ricardo)........................................................................... 84 1-FENIL-3-METIL-2-PIRAZOLIN-5-ONA (Sánchez Montoya Julio Tonatiuh)....................................... 91 2,4,5-TRIFENILOXAZOL ...................................................................................................................... 98 4-BENCILIDEN-2-FENILOXAZOL-5-ONA (Córdova Pureco Ana Lucia) .............................................. 104 ANILLOS DE CINCO MIEMBROS BENZOFUSIONADOS, CONTENIENDO DOS HETEROATOMOS ...... 111 BENCIMIDAZOL (Hernández Garay Miguel Ángel) .......................................................................... 112 2-METILBENCIMIDAZOL (Valverde Aguilar Adriana) ....................................................................... 118 ANILLOS DE SEIS MIEMBROS CONTENIENDO UN HETEROATOMO ................................................ 122 3,5-DICARBETOXI-2,6-DIMETIL-4-FENIL-1,4-DIHIDROPIRIDINA (Arellano González Marva Ilian) .. 123 ACIDO NICOTÍNICO (Juárez Aguilar Diego Armando)...................................................................... 130 ÁCIDO ISONICOTINICO (Victoria Jurado Aldo) ................................................................................ 139 NICOTINATO DE METILO. ................................................................................................................ 145 ANILLOS DE SEIS MIEMBROS BEZOFUSIONADOS, CONTENIENDO UN HETEROATOMO ................ 151 8-HIDROXIQUINOLINA..................................................................................................................... 152 DIYODOQUÍN (Contreras Rodríguez Ariadne) ................................................................................. 157 ATOFAN (Rugerio Juárez Carlos Francisco) ..................................................................................... 162 7-HIDROXI-4-METILCUMARINA (Reyes Vazquez Elvia) ................................................................... 167
2
4-HIDROXICUMARINA (Barrios Rodas Angélica Viridiana) .............................................................. 173 ANILLOS DE SEIS MIEMBROS CONTENIENDO DOS HETEROATOMOS ............................................. 179 ACIDO BARBITÚRICO (Valverde Aguilar Adriana)............................................................................ 180 ANILLOS DE SEIS MIEMBROS BENZOFUSIONADOS, CONTENIENDO DOS HETEROATOMOS .......... 187 2,3-DIFENILQUINOXALINA (Reyes Vazquez Elvia) ........................................................................... 188 LUMINOL(Victoria Jurado Aldo) ...................................................................................................... 194 FENOTIACINA (Hernández Garay Miguel Ángel) ............................................................................. 201 ANEXO ............................................................................................................................................. 208 SINTESIS NUEVAS ............................................................................................................................ 209 1-BENCIL-2 ,4,6-TRIFENILPIRIDINIO TETRAFLUOROBORATO .......................................................... 210 1-FENIL-2,5-DIMETILPIRROL(Barrios Rodas Angélica Viridiana) ..................................................... 214 ACIDO BENZALBARBITURICO .......................................................................................................... 218 ANTIPIRINA (Fenil dimetil pirazolona)............................................................................................. 223 2,4,6-TRIMETIL PIRIDINA(Arellano Gonzalez Marva Ilian) .............................................................. 233 BARBITAL (González Martínez Ricardo) .......................................................................................... 237 INDOL(Arellano Gonzalez Marva Ilian y Barrios Rodas Anguelica Viridiana) .................................. 247 QUINALDINA (Reyes Vazquez Elvia y Victoria Jurado Aldo) ............................................................ 251 4-METILCUMARINA (Reyes Vazquez Elvia y Victoria Jurado Aldo) ................................................. 255 DIETIL 2,6-DIMETILPIRIDINA-3,5-DICARBOXILATO (Reyes Vazquez Elvia y Victoria Jurado Aldo) .. 259 SACARINA(Valverde Agilar Adriana)................................................................................................ 264 5,5-DIFENILHIDANTOÍNA. ................................................................................................................ 267 1, 2, 3, 4-TETRAHIDROCARBAZOL.( Córdova Pureco Ana Lucia y Sánchez Montoya Julio Tonatiuh) ......................................................................................................................................................... 273 FARMACOS ...................................................................................................................................... 278 ATOFÁN (Ácido-2-fenilquinoliín-4- carboxílico)( Sánchez Montoya Julio Tonatiuh) ...................... 279 MEBENDAZOL(Reyes Vazquez Elvia) ............................................................................................... 291 NITROXOLINA (Victoria Jurado Aldo) ............................................................................................ 301 FURAZOLIDONA (Juárez Aguilar Diego Armando)........................................................................... 308 FURAZOLIDONA (Barrios Rodas Angélica Viridiana) ....................................................................... 317 NIFUROXAZIDA ................................................................................................................................ 325 BENDAZOL (Contreras Rodriguez Ariadne) ..................................................................................... 334 DICUMAROL(Gonzalez Martinez Ricardo)....................................................................................... 339
3
NIFURALDEZONA.(Córdova Pureco Ana Lucia) ............................................................................... 349 NIFUROXAZIDA ................................................................................................................................ 366
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ANILLOS DE CINCO MIEMBROS CONTENIENDO UN HETEROATOMO
5
SUCCINIMIDA(Córdova Pureco Ana Lucía) Más compleja desde el punto de vista del análisis retrosintético puede ser la síntesis de las succinimidas. En cualquier caso, la síntesis de la succinimida que se indica a continuación puede servir de modelo para la síntesis de otras succinimidas relacionadas.
OBJETIVO: Síntesis de la succinimida (derivado del pirro: anillo de 5 miembros con un heteroátomo de nitrógeno), por descomposición térmica del Succinato de amonio.
INTRODUCCIÓN. Mecanismo de acción. Los anticonvulsivos de succinimida se usan para controlar ciertas convulsiones en el tratamiento de la epilepsia. Son sustancias depresoras del S.N.C. y se caracterizan por ser activos contra la epilepsia, la cual es una enfermedad crónica que se origina en la sustancia gris del cerebro y que se caracteriza por la aparición ocasional de las llamadas crisis epilépticas que pueden transcurrir con o sin pérdida de consciencia, y se caracterizan sobre todo por trastornos motores (convulsiones, mioclonías) y sensitivos, sensoriales y psíquicos. Los fármacos antiepilépticos no van a ser eficaces en las crisis sino que se administran durante la enfermedad para prevenir su aparición. Son eficaces en diferentes ataques convulsivos originados bien por medicamentos o por determinados estados patológicos, así son anticonvulsivantes.
En la clasificación de los antiepilépticos las succinimidas entran en el grupo de los ureidos. Un ejemplo de succinimidas es la Etosuximida.
Mecanismo de acción. El mecanismo de acción anticonvulsivo de las succinimidas ha sido recientemente aclarado (Coulter y col. 1989). La Etosuximida se comporta
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como un antagonista selectivo de los canales de calcio voltaje dependientes de tipo T (son canales de bajo umbral de activación y de inactivación rápida con despolarización mantenida), en neuronas talámicas. Al ser un fármaco útil solamente para las crisis de ausencia, podría especularse que las crisis de ausencia podrían ser producidas por los mecanismos bloqueados por la Etosuximida. Sin embargo, el valproato, que no bloquea estos canales de calcio, también es efectivo para las crisis de ausencia, lo que demuestra que hay además otros mecanismos en la génesis de esta afección. Debido que las crisis de ausencia raramente ocurren fuera de edad pediátrica, se ha descripto el rango terapéutico de la Etosuximida en niños, la mayoría de los pacientes están controlados con concentraciones de etilsuximida de 40-120 ug/ml.
Metabolismo. El clearance de la Etosuximida ocurre por metabolismo hepático, el cual parece ser más rápido en niños (t1/2 = 39 h) que en adultos (t1/2 = 60 h).
Toxicidad. Se conoce poco acerca de la eficacia o toxicidad de la droga en estados de enfermedad. Las dosis iniciales deben ser pequeñas y el incremento debe ser gradual y guiado por el monitoreo de las concentraciones de la droga. La frecuencia de las convulsiones puede disminuir dramáticamente con bajas concentraciones. Los efectos colaterales más comunes son eosinofilia (10%), nauseas, vómitos, ataxia, y somnolencia. Pueden ocurrir alteraciones serias de la médula ósea, hepáticas, renales, disquinesias neurológicas y alteraciones psiquiátricas. Se recomiendan recuentos sanguíneos y test de función renal y hepática a repetición. Los efectos colaterales menos comunes incluyen alteraciones dermatológicas, neuropsiquiátricas y urinarias. Algunos de los efectos en la conducta son difíciles de distinguir.
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FORMAS FARMACÉUTICAS (COMERCIALES). Se describen formas de dosis orales sólidas incluyen gránulos de fusión de un compuesto terapéutico sensible a la humedad y un componente de fusión hidrofóbico. Los gránulos de fusión protegen mejor al compuesto terapéutico de la degradación hidrolítica. Tales formas de dosis orales sólidas también poseen características de liberación inmediata más que asociadas con productos de fármacos de liberación extendida o liberación controlada.
8 MÉTODOS ANALÍTICOS DE VALORACIÓN. Valoración. MGA 0991. Disolver 200mg de Etosuximida, en 50mL de dimetilformamida, agregar 2 gotas de solución (1:1000) de azovioleta en dimetilformamida y titular con solución 0.1N de metóxido de sodio hasta el vire a color azul, cuidando que no haya absorción de dióxido de carbono atmosférico. Hacer una determinación en blanco para efectuar las correcciones necesarias. Cada mililitro de solución 0.1N de metóxido de sodio equivale a 14.12mg de Etosuximida.
MECANISMO DE REACCIÓN.
TABLA.
Ácido succínico.
Hidróxido de amonio. NH4
PM Densidad Pf. Peb. Solubilidad. Reac. Lim. Relac. molar η g. teóricos. v. teórico. % teórico. g. exp. V. exp. % exp.
Succinimida.
OH
118g/mol 1.56g/mL 185°-187° 285°-289° Etanol
34g/mol 0.09g/mL -------
99g/mol ---123-125°C ---Etanol
2
4
2
1.55 236g ---100% 1.43 ---100%
3.1 243g 270mL 100% 1.8038g 2mL 100%
1.65 163-164g ---82-83% 1g ---82-83%
PARTE EXPERIMENTAL. En un matraz balón de 50mL se colocan 1.43g de ácido succínico, a este se le adiciona lentamente con agitación, 6mL de hidróxido de amonio; todo el ácido se disuelve formando una solución clara, el matraz se coloca en reflujo, manteniendo una temperatura que no supere los 50°C, durante 4 horas; pasadas las 4 horas se adicionan 6mL más de hidróxido de amonio, el matraz se tapa y se deja reposar una noche; pasado el reposo se adicionan nuevamente 6mL de hidróxido de amonio y se calienta a ebullición para desprender el exceso de amoniaco que no reaccionó; la succinimida cruda solidifica completamente, se recristaliza en alcohol etílico al 95% y se obtiene un 82-83% de rendimiento; el producto funde a 123°125°C.
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RESULTADOS. g. obtenidos Succinimida: 0.796g g. teóricos: 1g Punto de fusión: 122°C-124°C
(
)(
)
b) Métodos de identificación del producto. El producto se identificó por medio de Cromatografías en capa fina en comparación con ácido succínico, en medio También se puede determinar por el punto de fusión del producto, siendo el punto de fusión de la succinimida 123°-125°C.
DISCUSIÓN. Se obtuvo 0.796g del producto. Son cristales de color blanco cuyo punto de fusión es de 122°-124°C. Para realizar dicha síntesis, el procedimiento establecido por la técnica se tuvo que modificar, debido a motivos de seguridad, ya que la técnica oficial sugiere utilizar mechero, pero debido a la presencia de disolventes orgánicos y otros reactivos altamente volátiles en el laboratorio, se tuvieron que adecuar las siguientes modificaciones. El rendimiento que marca la técnica es del 82-83%, y el experimental fue del 79.6%. Se considera un buen rendimiento debido a que no se encuentra muy alejado del teórico (marcado en la técnica oficial), ni se tiene un rendimiento teórico del procedimiento empleado. Por otra parte, el punto de fusión obtenido se encuentra dentro del teórico, por lo tanto se considera que el producto obtenido si es succinimida.
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CUESTIONARIO. 1. ¿Qué diferencia estructural existe entre una amida y una imida? Una amida es un compuesto orgánico cuyo grupo funcional es del tipo RCONR'R'', siendo CO un carbonilo, N un átomo de nitrógeno, y R, R' y R'' radicales orgánicos o átomos de hidrógeno mientras, la imida es un grupo funcional que consiste en dos grupos carbonilo enlazados a un átomo de nitrógeno
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Amida
Imida
2. Enuncie las semejanzas entre el anillo de las succinimidas y los barbituratos, imidazolindidionas y oxalidindionas.
Barbituratos.
Succinimidas
Imidazolindidionas Oxalidindionas Anillo de cinco Contiene Anillo de cinco miembros con un heteroátomos de miembros con heteroátomo de nitrógeno y grupos heteroátomos de nitrógeno. carbonilo. nitrógeno. Contiene grupos carbonilo.
3. ¿Es más básica la benzamida que la succinimida (pka=9.5)? Las amidas son solo muy débilmente básicas, debido a la interacción mesómera entre el doble enlace carbonílico y el par de electrones del átomo de nitrógeno. La carga positiva parcial que resulta sobre el átomo de nitrógeno disminuye muchísimo su basicidad. Sin embargo, la succinimida presenta in impedimento estérico, al formar parte del anillo, y al estar unido a dos grupos carbonílicos. Por lo tanto la benzamida es mas básica que la succinimida.
4. ¿Cuál método elegiría para purificar a la succinimida: destilación o cristalización? Para una purificación eficiente de succinimida se utiliza el método de destilación.
5. Investigue un método para determinar la pureza del producto. Cromatografía en capa fina utilizando como estándar la materia prima (ácido succínico e hidróxido de amonio), o bien, el punto de fusión (123-125°C)
6. Las siguientes estructuras representan succinimidas sustituidas: Investigue su nombre químico. Su actividad farmacológica.
Fensuccimida Nombre: 1-metil-3-fenilpirrolidina-2,5-diona. Formula: C11H11NO2. Es un anticonvulsionante (combate, previene o interrumpe las convulsiones o los ataques epilépticos) previene y trata las epilepsias de pequeño mal.
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Nombre: 3-etil-3-metil-pirrolidina-25,5-diona. Etosuccimida
Fórmula: C7H11NO2.
Es un medicamento que se emplea para el tratamiento de diferentes tipos de epilepsia, principalmente la crisis de ausencia. Inhibe los canales de calcio tipo T. de las neuronas que se encuentran en la región del hipotálamo.
13 CONCLUSIONES. El objetivo de la práctica se cumplió. Se obtuvo 0.796g de succinimida con un punto de fusión de 122°-124°C.
BIBLIOGRAFÍA. Organic Syntheses Collective. Vols. I al VII . John Wileey and Sons. Inc. New York. 1932- 1973. Giral, C., Huerta, I., Ligon, S., Manjarrez, N. Manual de Quimica Heterociclica experimental. MPSM-I Fes Zaragoza UNAM 1994. Secretaria de Salud. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 6a edición. México. 1994. Drogas anticonvulsivantes o antiepilépticas. M.Valsecia and L.Malgor. http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volumen5/4_convulsiv. pdf http://www.vademecum.es/principios-activos-etosuximida-n03ad01 http://eureka.ya.com/juanrads/Farmacodinamia/antiepilepticos.htm http://adolfoneda.com/?page_id=697
2,4-DIMETIL-3,5-DICARBETOXIPIRROL Viridiana)
(Barrios
Rodas
Angélica
Resumen: El 2,4-dimetil-3,5-dicarbetoxipirrol pertenece a los pirroles. El pirrol es un compuesto químico orgánico aromático y heterocíclico, un anillo de cinco miembros con la fórmula C4H5N. Los pirroles son líquidos incoloros, con olores relativamente débiles y no como el de la anilina, los cuales, también como las anilinas se obscurecen por la oxidación. El pirrol fué aislado por primera vez a partir de alquitrán de hulla en 1834 y después en 1857 del pirolizado de hueso. El pirrol se prepara hoy industrialmente pasando una mezcla de furano, amoniaco y vapor sobre alúmina caliente. Introducción: Farmacología: Los compuestos heterocíclicos han alcanzado en los últimos anos gran importancia debido a su posible actividad biológica. En particular, se ha encontrado en los derivados del anillo pirrólico una valiosa herramienta para la producción de moléculas con un alto potencial biológico y/o farmacológico. Dentro de la actividad biológica exhibida por compuestos pirrólicos y aprovechada en la medicina, se suman propiedades tan interesantes como las de tipo anticonvulsivo, antiinflamatorio y analgésico. Asimismo, han sido catalogados como potenciales agentes antivirales, vaso relajantes y anti cancerígenos. Estas interesantes propiedades han estimulado el desarrollo de efectivas estrategias sintéticas para su obtención, las cuales, partiendo de diferentes precursores permiten obtener el anillo pirrol con una estructura particular, donde los sustituyentes imprimen la posible actividad a las moléculas.
Reactividad Química:
El pirrol tiene una energía de resonancia de 21 kcal/mol, por lo que su reactividad recuerda más a la del furano que a la del tiofeno. El pirrol, como el furano, se protona por ácidos minerales acuosos dando un catión reactivo que, consecuentemente, no es aromático y se polimeriza fácilmente. Por otra parte el pirrol no se protona tan fácilmente como las aminas normales alifáticas o aromáticas. Es casi neutro, por que el par de electrones incompartido está muy deslocalizado ya que es parte integrante del sextete aromático de la molécula. En
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consecuencia el pirrol no reacciona con halogenuros de alquilo para dar sales cuaternarias.
Objetivo: Efectuar la síntesis del 2,4-dimetil-3,5-dicarbetoxipirrol por medio de la síntesis de Knorr de pirroles.
15 Métodos de Síntesis Reacción General:
Mecanismo de reacción: Etapa 1:
Etapa 2:
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Tipo de reacción:
La síntesis del 2,4-dimetil-3,5-dicarbetoxipirrol se realizó por medio de la síntesis de Knorr de pirroles, Knorr descubrió que el tratamiento de etil αoximinoacetocetato y etil acetoacetato con Zinc y acido acético dió como resultado 2,4-dicarbetoxi-3,5-dimetil pirrol. En esta reacción hay una reducción in situ de la fracción oxima a amina, condensación con el segundo compuesto carbonílico y ciclación con la perdida de una segunda molécula de agua para dar un pirrol. Este método es ampliamente utilizado en general para la formación de pirroles y solo
trabaja bien si el grupo metileno del segundo componente es más activado para permitir la condensación que lleva al pirrol (reacción intramolecular).
Revisión Bibliográfica: En un matraz bola de 3 bocas con agitación, un termómetro y un embudo de adición, colocar 195g (1.5 mol, 190ml) de acetoacetato de etilo y 450 ml de ácido acético; colocar a baño de hielo con sal para mantener la temperatura debajo de los 7°C. Agregar 52 g (0.75 mol) de nitrito de sodio disuelto en 75 ml de agua. Quitar el baño de hielo agitar por 30 min aproximadamente a temperatura ambiente. Adicionar 100g (1.5 mol) de zinc durante 30 minutos en varias adiciones y poco a poco evitando el sobrecalentamiento de la reacción, después se le agrega ácido acético y se coloca a reflujo durante una hora aproximadamente, se enfría, se decanta el exceso de Zinc en agua y se deja reposar toda la noche. Filtrar y lavar con agua; se recristaliza en etanol dando un rendimiento de 10-11 g (56-62%) Parte experimental:
En un matraz bola de 3 bocas de 50 ml, con agitación, un termómetro y un embudo de adición, se colocaron 2 ml de acetoacetato de etilo y 4 ml de ácido acético; se colocó a baño de hielo con sal para mantener la temperatura debajo de los 7°C. Agregar 0.535 g de nitrito de sodio disuelto en 0.9 ml de agua. Se quitó el baño de hielo y se agitó por 30 min aproximadamente a temperatura ambiente. Adicionaron 0.89 de zinc durante 30 minutos en varias adiciones y poco a poco evitando el sobrecalentamiento de la reacción, después se le agregó 1.5 ml de ácido acético y se colocó a reflujo durante una hora aproximadamente, se enfrió, se decantó el exceso de Zinc en 5 ml agua y se dejó reposar toda la noche. Se filtró y lavó con agua; se recristalizó en etanol.
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Tabla: La siguiente tabla muestra las cantidades utilizadas de cada reactivo para la realización del producto. acetoacetato de etilo
nitrito sodio
88.1 77 -83 0.902 Sol.en partes agua,misc. Solv. Org.
69
de Zinc
2,4-dimetil-3,5dicarbetoxipirrol
18 PM P.eb. p.f densidad Solubilida d
CÁLCULO S #moles react.lím. rel.molar g(teo) vol(teo) %(teo) g(exp) vol.(exp) %(exp)
1.5 2 195 190 1.71 1.89±2
Ácido acético 450 ml ác.-----114 g 3.94±4ml=X----1g Agua 75 ml agua---114 g
271 2.17 35 Sol.en 1.5 de partes agua fría, 0.6 en agua hirviendo ligerament e en alcohol.
0.75 x 1 52
46
65.5 908 419.5 7.14 Reaccion a rápido con ác. Sulfúr. y lento con agua y ác.acetic o.
127-130 En etanol caliente, insol en etanol frío, insol. en agua.
1.5 2 100
114
0.89
56-62 1
0.66±0.7ml---1g Resultados: Se obtuvieron 0.7 g de 2,4-dimetil-3,5-dicarbetoxipirrol, un punto de fusión de 125°C y un rendimiento del 70%.
Discusión de resultados: Tomando en cuenta los resultados obtenidos no hubo ningún problema con la realización del producto además de que siguió paso a paso el procedimiento ,aunque la reacción se realizó correctamente hasta la segunda ocasión debido a la confusión del acetoacetato de etilo por acetato de etilo, lo cual ,en la primera ocasión que se realizó se evitó la formación del pirrol ya que el acetato de etilo no cuenta con un carbonilo necesario para la síntesis razón por la cual se repitió el procedimiento tomando las precauciones necesarias en la lectura y realización de la técnica. . Conclusión: El 2,4-dimetil-3,5-dicarbetoxipirrol se realizó con éxito ya que los resultados obtenidos coinciden con los reportados en la literatura (Fitton, The Merck Index) además de que se obtuvo un mejor rendimiento que en la técnica reportada y se logró llevar a cabo por la reacción de Knorr para la formación de pirroles.
Cuestionario: 1Enliste los reactivos utilizados en la síntesis de Knorr. *nitrito de sodio, etil α-oximinoacetocetato y etil acetoacetato con Zinc y acido acético. 2¿Cómo se genera el ácido nitroso en la reacción? *El oxígeno del nitrito de sodio toma el hidrógeno del ácido acético para formar el ácido nitroso. 3Explique el mecanismo de la nitrosación.
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El oxígeno del nitrito de sodio debido a su nucleofilicidad toma el hidrógeno del ácido acético que es muy electrofílico el cual da lugar al ácido nitroso, en donde posteriormente da lugar a una deshidratación para formar el ión nitrosonio. 4¿Qué otros métodos de reducción de oximas conoce, además del propuesto? * La reducción de oximas mediante, por ejemplo, LiAlH4produce la amina, y con un reductor más suave como el NaBH3CN, en una reacción análoga a la aminación reductora, es posible detener la reducción en la correspondiente hidroxilamina. Las oximas pueden ser transformadas en la amida por tratamiento con ácido(p. ej. H2SO4 o H3PO4). A esta reacción se la conoce como transposición de Beckmann,
5¿Podría emplear algún ácido mineral en lugar del ácido acético para la reducción de la oxima? *Si se puede usar por ejemplo el ácido clorhídrico tiene la misma función que el ácido acético que es extraer el protón del mismo. 6Señale que frecuencia de absorción tiene los grupos carbonilo de éster y de amina secundaria. *El éster absorbe a una frecuencia de absorción de 1730-1750 cm-1 y con una intensidad fuerte, mientras que la aminas secundarias absorben a 3500 cm 1 (tensión, inferior si existe asociación con puentes de hidrógeno) con una intensidad media. 7Localice en el espectro RMN las señales correspondientes a los grupos metilo y a las de los grupos etoxi, sustituyentes del anillo pirrólico del producto. *El grupo metilo se localiza de 0.85-0.95 δ y el grupo etoxi se encuentra de 1.2-1.9 δ.
Referencias
The Merck Index
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Joule Quimica Heterocíclica Fitton Allinger
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DIACETATO DE 5-NITROFURFURAL(Rugerio Juárez Carlos Francisco) Resumen
Respetando la definición de R1, R2 y R3 en la fórmula anterior, es preferible que al menos uno de los mismos representa hidroxi o alcoxi de uno a dos átomos de carbono, tales como metoxi. Respetando la definition de R1 R2, R3 y en la anterior Fórmula, es preferibles Que Al Menos de Uno de Los Mismos representantes hidroxi o alcoxi de Uno A dos Átomos de Carbono, metoxi cuentos de COMO. También es preferible que cuando Y es - CH 2 -, por lo menos dos R1-R3 no son el hidrógeno, de preferencia al menos un alcoxi ser o hidroxi. Que es also preferibles cuando es - CH 2 -, Por Lo Menos dos R1-R3 no Hidrógeno hijo de el, de Preferencia Menos al servicio de las Naciones Unidas alcoxi o hidroxi. De particular importancia, por otra parte, son los compuestos en donde uno de R1R3 es hidroxi y el otro es alcoxi. Importancia De particular, a instancia de parte Por Otra, el hijo de los Compuestos en dónde son los cantantes de la ONU es R1-R3 hidroxi y alcoxi es El Otro. Adicional grupos preferidos subgenéricas que son especialmente no evidente desde el punto de vista de la química estructural son los siguientes: Adicional Preferidos grupos subgenéricas hijo Que no especialmente evidenciando Desde El Punto de Vista de la Química Estructural.
Introducción:
Objetivo: ejemplificar la reacción de nitración (S.E.A) en furanos, (anillos) obteniendo un intermedio útil en síntesis de diversos fármacos.
Esquema de la reacción
+
+ HNO3 +H2SO4
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Tipo de reacción Reacción de Sustitución Nucleofílica Aromática. Los nucleófilos pueden efectuar reacciones de sustitución sobre un anillo aromático si éste presenta, en posición orto o para, grupos fuertemente electrónatrayentes. En el siguiente ejemplo, el átomo de cloro del 2,4-dinitroclorobenceno es sustituido por el grupo hidroxilo mediante la reacción del compuesto aromático con hidróxido sódico a elevada temperatura: El mecanismo de esta reacción se explica mediante el ataque nucleofílico del anión hidróxido al carbono del anillo aromático que soporta al grupo saliente. Esta reacción genera un complejo sigma aniónico. La carga negativa está deslocalizada sobre los carbonos orto y para, puesto que en estos carbonos se encuentran los grupos nitro que ayudan a deslocalizar la carga negativa por efecto inductivo y resonante. La pérdida del ión cloruro en el complejo sigma produce el 2,4dinitrofenol.
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Mecanismo de la reacción
O +
O
N
H
O
+ -
H
O
S
H
OH
O
+
+
N
N
O
H
O
O
O
O
O
-
O
-
+
O
24 O
-
O
O
O
+
N
-
O N
O
O
H
O
+
O
+
N
O
O
O
H SO4
+ O
O
-
H +
N H3C
O O
O
C
O CH3
O
+
O
-
O
CH3
H3C O
O O
-
O +
N
CH3
O
O
O H3C
O
Tabla
Reactivo s
HNO3 Fulfural
Anhídrido acético
Acido nítrico
H2SO4
P.M P.F P.Eb Densida d Solub
96.096g/mol -73°C 162°C 1.16g/mL
102.1g/mol -73°C 138-140°C 1.08g/mL
63g/mol -42°C 88°C 1.51g/mL
98.08g/mol -20°C 89-93°C 335°C 1.84g/ml
83g/L
Hidrólisis violenta
#Moles Reac lim g(teo) mL(teo) %(teo) g(exp) mL(exp) %(exp)
0.02498mol X 2.4g 2.068mL
Solubilidad, desprende calor 012438mol 0.04190mol
0.183x10-3
12.7g 2.64g 11.7592mL 1.1748mL
0.018g 0.015mL
Diacetato de 5-nitrofurfural
3.5g 2.4g 2.068
12.7g 2.64g 11.7592mL 1.1748mL
0.018g 0.015mL 2.5g
Parte experimental
Coloque 12.7g de anhídrido acético en un matraz de 250ml. D tres bocas con refrigerante, embudo de adición, termómetro y agitador magnético y tenga listo un baño de hielo. En un vaso de precipitados prepare una mezcla de 2.64g de acido nítrico concentrado con 0.018g de acido sulfúrico. Ajuste la temperatura del anhídrido acético para calentar o enfriar entre 18 y 22°C. Empiece a adicionar la mezcla de acido nítrico-sulfúrico en pequeñas porciones. Vea la temperatura. Si después de algunos segundos no ocurre aumento, detenga el flujo y espere hasta que la temperatura aumente lo que indica que la reacción ha comenzado. Coloque el baño de hielo y continúe adicionando el acido nítrico y mantenga la temperatura entre18 y 22°C. Cuando toda la mezcla del acido se ha adicionado empiece a agregar 2.4g de furfural manteniendo la temperatura entre 18 y 22°C.
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Precaución: dado que el calor de la reacción de furfural es cerca del doble de el acido nítrico, la velocidad de adición debe ser la mitad que la que utilizo para agregar el nítrico. Cuando todo el furfural se ha adicionado, permita que la temperatura aumente a 20-25°C y manténgala así durante 5 minutos. Enfrié si es necesario. Posteriormente agregue 1.814 de fosfato trisodico anhídrido (o 4.535g del hidratado). La mezcla se calienta usualmente por si misma entre 55-60°C rápidamente, mantenga esa temperatura durante 45 minutos con ayuda de un baño de vapor. Enfrié a 20°C filtre y lave utilizando grandes cantidades de agua. Se seca en estufa a una temperatura no mayor de 50°C.
Resultados
Punto de fusión: 90 Cantidad: 2.5g
Discusión de resultados
En este caso nos salió un poco por debajo la cantidad de diacetato de 5nitrofurfural, la causa puede ser porque el furfural cuenta con demasiadas impurezas y se oxida con mucha facilidad al contacto con medio ambiente, bueno se puede decir que esa fue la causa por la cual se obtuvo un rendimiento bajo. Cuestionario
1Investiga la obtención del furfural a partir del producto natural Es un aldehído industrial derivado de diversos productos de la agricultura, maíz, avena, trigo, aleurona, acería. Del salvado del trigo es una de las fuentes mas comunes para su obtención a nivel industrial. El método consta mediante una destilación por arrastre de vapor y para destilarlo y purificarlo es mediante una destilación a presión reducida ya que es una cetite esencial.
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2Que otro método podría utilizar furanos. El método se puede usar debido a la deslocalización del par de electrones del átomo de oxigeno, por el anillo del orbital π excedente, el furano es mas reactivo frente a la sustitución nucleofilica comparado con el benceno, el furano tiene una síntesis de Paul-Knork, consiste en una deshidratación de un compuesto 1,4 dicarbonilico.
3Porque es necesario destilar el furfural antes de utilizarlo. Porque rápidamente entre a un estado de oxidación y se obtiene mucho residuo, la forma de purificarlo es mediante una destilación
4Al efectuar la reacción de nitración del furfural también se forma el diacetato en el grupo formilo. ¿Qué ventaja presenta al efectuar la protección de este grupo funcional. Para que de esta manera no ataque en otra posición ya que como es una reacción de sustitución nucleofilica puede atacar ala posición 3, de esta manera solo ataca a la posición 2, estableciendo una reacción SNA.
4Indique cual es la especie nitrante, como se genera y que cuidado se debe tener con la temperatura en este experimento. La especie que fue nitrada, se realizo en la posición 5 y se debe de tener un debido cuidado con la temperatura ya que puede ser una reacción muy violenta si no se lleva a cabo con cuidado puede llegar a la producirse una proyección.
5Cual es el efecto producido al adicionar el fosfato trisodico al terminado de la reacción. Tiene diferentes usos, puede usarse como el aditivo alimentorios, utlizandose de esta manera como estabilizador de la reacción en productos cárnicos, iteracciona con las proteínas disminuyendo la perdida de agua, al igual que se utiliza como regulador de acidez o el aumento de alcalinidad.
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Bibliografía Giral, C., Huerta, I., Ligon, S., Manjarrez, N. Manual de química heterocíclica experimental. MPSM-II FES Zaragoza UNAM. 1994 Demaree, P., Mercado, E., Regla, I., Manual de laboratorio de química orgánica experimental. MPSM-I. FES Zaragoza UNAM. 1994.
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NIFUROXIMA(González Martínez Ricardo) RESUMEN En esta práctica se puede analizar y observar algunas de las propiedades de los furanos, su interés biológico, así como su uso y el proceso para síntetizarlos. Por medio de una síntesis de Paal-Knorr se consiguió obtener, a partir de diacetato de 5-nitrofurfural su derivado más sencillo: nifuroxima, la cual peso 0.0463g y su obtención en laboratorio concluyo con este trabajo que muestra un gran enfoque de estos compuestos, los furanos.
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INTRODUCCION Furanos El furano es un compuesto orgánico heterocíclico. La aromaticidad del furano se debe a que uno de los pares de electrones solitarios del átomo de oxígeno se deslocaliza sobre el sistema de orbitales π del anillo, creando un sistema aromático de 4n+2 electrones (similar al del benceno). La estabilización extra debida a la aromaticidad comporta, por definición, una estructura plana. El otro par de electrones sin compartir del átomo de oxígeno se extiende en el plano del sistema anular, hacia fuera. La hidrogenación del furano mediante catálisis heterogénea, esto implica un catalizador metálico, conduce al tetrahidrofurano. Debido a la deslocalización del par de electrones del átomo de oxígeno por el anillo, π-excedente, el furano es más reactivo frente a la sustitución electrófila aromática que el benceno. No es resistente a los reactivos ácidos concentrados que se usan en la química del benceno para efectuar la sulfonación y nitración. El furano tiene carácter de dieno en la reacción de Diels-Alder, reaccionando con dienófilos pobres en electrones. En condiciones suaves, en medio acuoso acidificado, el furano hidroliza dando lugar al correspondiente compuesto 1,4-dicarbonílico. Sería la reacción inversa a la de Paal-Knorr. Industrialmente el furano se obtiene mediante la descarbonilación catalítica del furfural.
Otro método, es la síntesis de Paal-Knorr que consiste en la deshidratación mediante P2O5 (o P4010) de un compuesto 1,4-dicarbonílico dando lugar al heterociclo furano.
30 nitrofuranos Los nitrofuranos, son drogas sintéticas derivados del furano, núcleo químico fundamental al que el agregado de un grupo nitro en la posición 5 del anillo heterocíclico, le confiere propiedades antibacterianas. Los nitrofuranos utilizados en clínica derivan de acuerdo a las cadenas laterales introducidas en posición 2. La mayor de estas sustancias son desinfectantes tópicos. La nitrofurantoína es el principal antiséptico urinario entre los nitrofuranos.Los nitrofuranos son bactericidas de amplio espectro, contra una amplia variedad de gérmenes gram positivos y gram negativos, asi como contra ciertos protozoarios, principalmente contra microorganismos gram negativos del tipo salmonella spp y escherichia coli. La toxicidad de estos compuestos es baja o nula. No hay resistencia cruzada entre nitrofuranos y antibióticos o sulfas. CLASIFICACION *Nitrofurantoína (Furadantina) prototipo Furaltadona Nitrofurasona (Furacín, Neo Pelvicilín, Vagisan) - (tópico, pomadas, gasas furacinadas) Nifuroxima (Ercefurol, Neo Pelvivilín) (óvulos). Furazolidona (Sirben, Endomicina) (tópico gastrointestinal)
Mecanismo de acción del fármaco: No se conoce, aunque se piensa que actúan interfiriendo con la acción de sistemas enzimáticos reguladores de los
mecanismos oxidativos y glucolíticos esenciales para el crecimiento bacteriano. Son inhibidores enzimáticos bacterianos. La actividad de los nitrofuranos depende en cierto modo de la magnitud de la población microbiana. Con muy elevadas concentraciones de bacterias, la actividad de la nitrofurantoína disminuye. Dicha actividad es favorecida en cambio cuando el pH es de 5.5 o menor. La administración de nitrofuranos a animales de experimentación, demuestra que son drogas poco tóxicas, y con las dosis usualmente empleadas no provocan prácticamente modificaciones en los distintos sistemas orgánicos.
31 NIFUROXIMA: No se absorbe bien en el tracto digestivo, utilizándose en el tratamiento de infecciones por Cándida albicans, de localización vaginal. TOXICIDAD a-Toxicidad directa: Anorexia, náuseas, y vómitos, son los efectos colaterales principales (y frecuentes) de la nitrofurantoína oral. Raramente ocurren en la administración i.v. La neuropatía y las anemias hemolíticas (en deficit de G-6-PDeshidrogenasa), son raras. b-Reacciones alérgicas: Pueden ocurrir erupciones cutáneas, infiltración pulmonar, y otras reacciones de hipersensibilidad. Método analítico de valoración: Para llevar a cabo la valoración de nifuroxima se mide una cantidad de la muestra que contenga aproximadamente 2mg de nifuroxima, se diluye a 10mL con alcohol del 50% V/V y se realizan las diluciones correspondientes hasta obtener 5mcg/mL de nifuroxima empleando el mismo disolvente. Una vez hechas las diluciones se miden en el espectofotometro a 335 y 375nm
OBJETIVO: Obtener el derivado más sencillo del diacetato de 5-nitrofurfural por una síntesis de paal-knorr.
ESQUEMA DE LA REACCION O O
CH3
-
O
+
N O
H2N
O H
OH +
O
CH3
H
O
+
N O
N
O H
OH
O
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TIPO DE REACCION Síntesis de Paal-Knorr
MECANISMO DE LA REACCION
Alcohol + isopropilico Peso molecular Densidad p. f. p. eb. Solubilidad
n. moles R. L. R. M. g teóricos v teorico %teorico g exp. v exp. % exp.
Diacetato H2SO4 de 5nitrofurfural 243g/mol 98.08g/mol
Nifuroxima
0.7863 -87.9º C 82.4º C Agua, alcohol y eter 0.2mol -------3.4722 12g 9.43mL
-------90-92º C Sol. Alcalinas
1.8 10º C 337º C Agua y sol. Básicas
-------156º c -----Agua
0.0576mol X 1.0000 14g --------
0.084mol ------1.4583 4.6g 8.28mL
0.060mol -------1.0416 2.5g --------
4.8g 6.1045mL -------
5.6g ---------------
1.84g 3.312mL --------
1.00g ---------
60g/mol
156.10g/mol
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PARTE EXPERIMENTAL En un matraz de 50mL de tres bocas con refrigerante, termómetro y agitador magnético se colocaron 0.7142mL de agua y 0.4285g de alcohol isopropilico, se adiciono lentamente 0.091mL de ácido sulfúrico seguidos por 1.00g de diacetato de 5-nitrofurfural y se esperó a que la temperatura aumentara a 50º C. En un vaso de precipitados de 10mL se mezclaron 0.1785g de hidroxilamina con 0.7142mL de agua; los cual se agregó al matraz de reacción lentamente. Se dejo en reflujo por 1 hora más. Se enfrió, filtro y el precipitado se trituro con 0.3571mL de agua fría y se volvió a filtrar, se lavó con agua y la oxima recristalizo en metanol (p.f. 156º C) la nifuroxima obtenida peso 0.0463g RESULTADOS Peso del 3,5-dimetilpirazol = 0.0463g Punto de fusion = 155-156º C
DISCUSION DE RESULTADOS El proceso de síntesis (experimentalmente) se llevó a cabo de manera eficiente. La reacción finalizo y dejo tras de sí un precipitado; se dejó secar y se pesó dando un valor de 0.04663g. se realizó el proceso de verificación del punto de fusión el cual afirmaría que en verdad se tenia la nifuroxima deseada. El p. f. fue de 155156º C, mismo valor que el reportado en la literatura.
CUESTIONARIO 1¿Cuál es la actividad farmacológica de la nifuroxima? Los nitrofuranos (Nifuroxima), son drogas sintéticas derivados del furano. Se piensa que actúan interfiriendo con la acción de sistemas enzimáticos reguladores de los mecanismos oxidativos y glucolíticos esenciales para el crecimiento bacteriano. Son inhibidores enzimáticos bacterianos. La actividad de los nitrofuranos depende en cierto modo de la magnitud de la población microbiana. Con muy elevadas concentraciones de bacterias, la actividad de la nifuroxima disminuye.
2¿Cuál o cuáles son los grupos principales que confieren la actividad farmacológica a los furanos? El furano, núcleo químico fundamental en la nifuroxima. Se le agrega un grupo nitro en la posición 5 del anillo heterocíclico, el cual le confiere propiedades antibacterianas.
3¿Qué tipo de isómeros presentan las oximas? Al igual que el doble enlace de los alquenos, también aquí existe isomería cistrans (Z/E) cuando los sustituyentes R y R' son diferentes. La estabilidad relativa de un isómero respecto al otro es de esperar que siga los mismos criterios que para los alquenos. Las oximas son habitualmente sólidos cristalinos, que históricamente, antes de la aparición de los métodos espectroscópicos, se usaron para separar y caracterizar compuestos que contuvieran la función carbonilo, aldehídos y cetonas, como por ejemplo monosacáridos.
34
4Explique por qué se reportan dos puntos de fusión diferentes para la nifuroxima. 5¿Cuál es el pH más conveniente para la realización de este experimento? El pH óptimo para la reacción es por debajo de 5.5. la reacción se caracteriza por ser siempre en medio acido. 6Sugiera un método para determinar la pureza del producto Uno de los métodos más usuales seria la cromatografía en capa fina, asi como también la determinación de su punto de fusión. 7Señale la región del espectro de RMN en donde aparecen los protones 3 y 4 de la nifuroxima.
35
36
BIBLIOGRAFIA Giral B. Carmen. Manual de química heterocíclica experimental. Octubre de 1977 pp. 15, 16 y 17 Sweetman Sean C. Martindale the complete drug reference. Ed pharmaceutical press. ed 34o Great Britain 2005 pp.406 Merck & Co Inc.; the Merck Index, 7° Ed. N.Y USA 1989. Hawley. Diccionario de Química y Productos Químicos. Ediciones Omega S.A. Barcelona, España.1993. www.ciencias.unal.edu.co/unciencias/data-file
NITROFURAZONA(Sánchez Montoya Julio Tonatiuh) RESUMEN DEL TIPO DE REACCIÓN
Semicarbazona
Las semicarbazonas presentan la siguiente estructura química general:
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Una semicarbazona es un derivado de un aldehído o cetona, formado por una reacción de condensación entre una cetona o aldehído y semicarbazida.
Una tiosemicarbazona es un análogo de una semicarbazona, que contiene un átomo de azufre en vez del átomo de oxígeno. Algunas semicarbazonas, como la nitrofurazona, y las tiosemicarbazonas, son conocidas por tener actividad antiviral y anticancerígena, usualmente mediada a través de atrapar al cobre o hierro en las células. Introducción
OBJETIVO.- Efectuar la síntesis de de la semicarbazona del 5-nitrofurfural, fármaco de gran importancia clínica.
Farmacología
La Nitrofurazona es un antibiótico bactericida, que pertenece a la familia de los nitrofuranos de uso tópico, hidrosoluble que actúa inhibiendo un gran número de enzimas bacterianas involucradas en la degradación aeróbica y anaeróbica de la glucosa y el piruvato. Presenta un amplio espectro de acción prolongada sobre la mayoría de las bacterias que provocan infecciones de las superficies de piel y mucosas (Staphylococcus aureus, Streptococcus, Escherichia coli, Clostridium perfringens, Aerobacter aerogenes y Proteus). Facilita también la cicatrización de heridas y quemaduras al evitar la sobreinfección bacteriana y la maceración tisular. Su espectro de acción abarca bacterias gram-positivas y gram-negativas, no genera resistencia bacteriana, no se inactiva en presencia de sangre, suero o pus. Su largo efecto permite el tratamiento de heridas que requieren de curaciones poco frecuentes y su aplicación no es dolorosa Administrada a ratones por vía sistémica, la Nitrofurantoína ha inducido el desarrollo de tumores mamarios. Su vehículo está formado por polietilenglicoles que pueden absorberse y se excretan por riñón; si el paciente tiene algún grado de insuficiencia renal, pueden acumularse y causar daño renal adicional.
Como se utiliza solamente en aplicación tópica, se la considera un antiséptico, aunque su mecanismo de acción (especifico) sea propio de los quimioterápicos. Por dicha vía puede presentar como reacción adversa dermatitis pustulosa de contacto. Metabolismo : Se sugieren varios mecanismos para su metabolismo y detoxificación: La denitración y consecuente formación de especies reactivas del nitrógeno (NO : ONO) El ciclo redox del grupo nitro, con formación del nitroanión. La reducción de nitrofurazona a su derivado nitroso, hidroxilamina y amina.
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Se determino la formación de nitrito y nitrato (Formas estables del NO) en microsomas del hígado de rata incubados en presencia de Nitrofurazona, con nitrato reductasa y reacción de Griess. Los niveles de NO2 (nmol/nmol P450) en presencia de Nitrofurazona 0.2 mM y NADPH 0.6 mM (Control p< 0.0001) fueron: 4.9 +/- 1.2. Dicha producción fue dependiente de la concentración de Nitrofurazona, de NADPH y de la proteína utilizada, indicando que le proceso está dirigido por una enzima microsomal que utiliza NADPH como co-factor. Estos resultados sugieren que el metabolismo de los Nitrofuranos estaría dado por la denitración de los mismos, considerando que el rendimiento obtenido fue del 1520%, no pudiendo descartarse otros mecanismos. Las reacciones observadas permitirían relacionar la acción metabólica de los nitrofuranos con la del NO.
Toxicidad:
Se realizaron ensayos toxicológicos desde 1993 para determinar la toxicidad de los nitrofuranos en general, tanto en seres vivos como en vitro demostrando los resultados que estas sustancias y sus metabolitos tienen: Potencial mutagénico (tienen capacidad de alterar al ADN de las células), Carcinogénico (tienen capacidad de provocar transformaciones tumorales en células sanas) Teratogénico (tienen capacidad de provocar alteraciones en el desarrollo embrionario). La toxicidad está asociadas al grupo 5-nitro presente en los nitrofuranos. Se formuló un índice llamado: ingesta diaria admisible en función de los resultados obtenidos, como los residuos tienen gran persistencia no se pudo establecer un Límite máximo de residuos. Por lo tanto se estableció tolerancia cero a estos residuos, no debiendo aparecer los mismos en los alimentos. La toxicidad está asociadas al grupo 5-nitro presente en los nitrofuranos. Se formuló un índice llamado: ingesta diaria admisible en función de los resultados obtenidos, como los residuos tienen gran persistencia no se pudo establecer un
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Límite máximo de residuos. Por lo tanto se estableció tolerancia cero a estos residuos, no debiendo aparecer los mismos en los alimentos.
En especifico para la Nitrofurazona no existen datos de toxicología por administración tópica de Furacin, a continuación se detallan los estudios de toxicología sistémica ( oral o I.V.) realizados en animales: la administración oral durante 7 días en la rata en dosis extremadamente altas de 240 mg/kg/día produjeron diversas lesiones hepatorrenales. Al disminuir la dosis a 60 mg/kg/día durante 60 días, sólo se observaron lesiones renales. Perros tratados con dosis de 11 mg/kg/día oral durante 400 días, no mostraron efectos tóxicos relacionados con la droga. La administración I.V. única de dosis de 20, 35 y 75 mg/kg de nitrofurazona produjo síntomas clínicos de lagrimación, salivación, emesis, diarrea, excitación, debilidad, ataxia y pérdida de peso, en tanto que 100 mg/kg/día produjeron convulsiones y muerte. No hubo indicios de toxicidad en monos rhesus tratados con dosis de nitrofurazona de hasta 58 mg/kg/día durante 10 semanas y de 23 mg/kg/día durante 63 semanas. La LD50 para la administración oral fue de 747 mg/kg en ratones y de 590 mg/kg en ratas.
ESQUEMA GENERAL DE SÍNTESIS
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MECANISMO DE LA REACCIÓN:
41
3.- PARTE EXPERIMENTAL Diacetato Etanol Agua del 5Nitrofurfur al
Acido clorhídri co
Clorhidrato de semicarbazi da
Nitrofurazo na
P.M. Densidad P.F. P.eb. Solubilid ad
243
36.5 1.05
111.53
198.14
175-185
236-240
# de moles R. limitante Rel. Molar g. teóricos Vol. teórico % teórico g. exp
0.02
Vol. Exp
90
46.07 0.789 -114.3 78.4 Miscibl e
18 1 3.81 100
108.58
0.0685 1.888
0.04637
Poco sol. en 1 ml : 4200 alcohol caliente 0.02295
1
3.4252 94
2.3157
1.1476
4.86
3.156
34
1.6905
2.56
4
34
1.61
*
89 1
0.6493 8 0.8230 4
6.995 8 6.995 8
0.3478
0.5267
0.3312
La nitrofurazona se obtiene de la siguiente manera: A un matraz bola de 25 ml que contenga una mezcla de etanol-agua-HCl (0.83ml.3.5 ml.-0.33 ml.) respectivamente. Se le adapta un termómetro de 0-150° y posteriormente se le adiciona 1 gramo del diacetato del 5-nitrofurfural, esto se realiza con constante agitación mecánica. En una parrilla eléctrica se calienta la mezcla, hasta una temperatura de 70° C y se mantiene así por media hora.
42
Posteriormente a la reacción se le adiciona una mezcla de 0.5 g de clorhidrato de semicarbazida junto con otros 3.5 ml de agua, prosiguiendo con el calentamiento a 70 ° por otros 40 minutos. El sólido formado se recolecta filtrando al vacio, se seca y posteriormente se determina su punto de fusión. 236°C.
RESULTADOS:
43 El resultado de esta síntesis fue la obtención de un polvo con coloración amarilla intensa, el punto de fusión resultante fue de 234° y con un rendimiento del 80%. Gramos esperados = 1 gramo Gramos obtenidos=0.80 gramos Punto de fusión: 234°C. Rendimiento: (
)
DISCUCIÓN DE RESULTADOS: Se obtuvo un polvo de color amarillo intenso cuyo punto de fusión fue de 236°, este punto de fusión se encuentra dentro del rango teórico (236°-240°C), con este dato y con la prueba de cromatografía en capa fina, en la cual se aprecia, que el producto obtenido es totalmente diferente a las materias de partida, se puede afirmar que el producto obtenido es Nitrofurazona y con un muy aceptable grado de pureza. Por otra parte, el rendimiento del producto fue del 80%, por debajo del teórico (89%), esto puede deberse a la perdida de producto durante la purificación (recristalización) del producto, ya que las aguas madre no se concentraron para recuperar producto.
CUESTIONARIO:
1En esta síntesis ¿Por qué se utiliza el clorhidrato de la semicarbazida y no la base libre? 2Debido a que la base libre presenta menos estabilidad que el clorhidrato de la semicarbazida 3¿Qué pH es el mas apropiado para realizar esta reacción? El pH más apropiado es el pH 5 4¿Qué técnica se sugiere para seguir el curso de la reacción? Cromatografía en capa Fina 5Indique el método para determinar la pureza del producto Se puede determinar el punto de fusión , al igual que una cromatografía en capa fina. 6¿Cuál es la actividad farmacológica de la nitrofurazona? La Nitrofurazona es un antibiótico bactericida, que pertenece a la familia de los nitrofuranos de uso tópico, hidrosoluble que actúa inhibiendo un gran número de enzimas bacterianas involucradas en la degradación aeróbica y anaeróbica de la glucosa y el piruvato.
BIBLIOGRAFIA: Alfonso R. Gennaro. Remington Farmacia. 8a edición Iranian Journal of Pharmaceutical Research (2003) 67-69 Revista colombiana de Ciencias Químico – Farmaceuticas Medicina. Buenos Aires. Vol 57. Suplemento 4. 1997
44
ALCOHOL FURFURÍLICO(Contreras Rodríguez Ariadne)
Los aldehídos que carecen de hidrógeno en α experimentan una oxidación – reducción intermolecular al ser calentados con una solución concentrada de hidróxido sódico o potásico. Una molécula del aldehído se reduce a alcohol a expensas de una segunda molécula que se oxida a acido. El mecanismo de esta interesante desproporción, es conocida como reacción de Canizzaro.
Introducción. Objetivo: Obtención del alcohol furfurilico por medio de la reacción de Canizzaro simple.
OH O
O O
+
NaOH
Los furanos son volátiles, con olor agradable, es levemente soluble en agua, fácilmente disponible, y su importancia comercial es principalmente debido a su papel como el precursor del tetrahidrofurano solvente muy ampliamente utilizado (THF).
45
El furano es producido por dicarboxilacion en fase gaseosa del furfural, que alternadamente es preparado en grandes cantidades por la acción de ácidos en los residuos vegetales, principalmente de la fabricación de avena. El furfural era preparado de esta manera desde 1831 y su nombre se deriva del furfur, que es la palabra latina para el salvado; a su debido tiempo, en 1870, el furano de la palabra fue acuñado de la misma raíz. La hidrogenación del furfural produce 2– metiltretahidrofurano, conocido comúnmente como MeTHF, un solvente parcialmente miscible con agua, haciendo el aislamiento de productos más fáciles; no congela hasta – 136 °C, así que es conveniente para las reacciones en la temperatura muy baja. Los furanos son relativamente estables a los ácidos minerales acuosos, aunque el furano es descompuesto inmediatamente por el ácido sulfúrico concentrado o por los ácidos de Lewis, tales como cloruro de aluminio. Reacciona lentamente con el cloruro de hidrógeno, como el ácido acuoso concentrado o en solvente orgánico. Los ácidos minerales acuosos calientes, diluidos causan la abertura hidrolítica del anillo. Una de las reacciones que sirven paras sintetizar furano es la de Paal-Knorr: El tratamiento de 1.4 dicarbonilos con el ácido catalítico rinde los furanos substituidos. Este método se utiliza extensivamente para producir una variedad de furanos mono, di-, tri, y tetrasubstituidos.
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Mecanismo de reacción.
NaOH 2
OH
O
O O
47
+
O
O
OH
H
O
O
O O O
O
H3O+
OH O
+
O H
O
O
O
-OH
O
+
O
O H
-OH
O
O OH
O O
Tabla de cálculos.
O
OH
O
+
O
NaOH
48
2 PM (g/mol)
96.08
40.05
98.10
162
1390
170
-34
318
------
Densidad(g/ml) 1.16
2.13
1.1282
Solubilidad
Poca solubilidad en agua，buena solubilidad en etanol, éter, acetona, benceno y cloroformo etc.
Soluble en agua, alcoholes y glicerol, insoluble en acetona (aunque reacciona con ella) y éter. 1 g se disuelve en 0.9 ml de agua, 0.3 ml de agua hirviendo, 7.2 ml de alcohol etílico y 4.2 ml de metanol.
Inestable en agua
1.04
1.2
0.6625
1.153
0.64
48.06
65
Peb. Pf.
n
Reactivo limitante
-------
Relación molar 1 g teóricos 200
Vol. Teorico (ml)
172
------
57.6
% teorico 64 Gr. Exp Vol. Exp (ml) % Exp Procedimiento
0.64
1.8
1
0.55
------
0.8863
Se transfirió 0.55ml de furfural destilado a un vaso de precipitados de 10ml equipado con un agitador magnético y un baño de hilo. Cuando la temperatura alcanzo los 50C se le adiciono lentamente 3.6ml de una solución de NaOH controlando que al adicionarla la temperatura no pasara de los 20 0C. La agitación se continúo por 1hr y al terminar esta se adiciono a la reacción una pequeña porción de agua para disolver el precipitado que se formó. El alcohol furfurilico se extrajo con tres porciones de éter etílico, se seco la fase orgánica con sulfato de magnesio y se concentró. Como el producto es un liquido no se le pudo determinar Pf por lo que se realizó cromatografía en capa fina contra furfural para ver que este reacccionara por completo.
Resultados.
RESULTADOS
MASA (ml)
TEORICO
ESPERIMENTAL
57.61
0.75
49
RENDIMIENTO (%)
64
75
Discusión de resultados.
50 La síntesis del alcohol furfurilico es muy rápida y da buen rendimiento pero se debe de tener en cuenta que el furfural con el que se va a trabajar debe de estar previamente destilado y la temperatura no debe de aumentar ya que este tipo de compuestos se descompone a altas temperaturas produciendo que el compuesto se polimerice. El producto obtenido cumple con las características reportadas en la literatura sin embargo el rendimiento fue bajo ya que el trabajar con pequeñas cantidades de reactivo resulta difícil ya que no se pueden medir exactamente.
Cuestionario.
1Explique el mecanismo de la reacción de Canizzaro simple. ¿Cuáles son los productos que se obtienen? El primer paso es la adición nucleofilica de la base al carbonilo del aldehído, el carboxilo resultante se desprotona formando un intermediario que contiene un dianión. Los productos que se obtienen en esta reacción son el ácido y el alcohol del aldehído.
2¿Qué característica debe de tener el aldehído a utilizarse en esta reacción? No debe contener hidrógenos α al carbonilo.
3¿Por qué es importante destilar el furfural antes de emplearlo? Para eliminar las impurezas que este puede contener.
El compuesto no destilado contiene polímeros de furfural.
4Cual otra base podría utilizarse para catalizar la reacción? Hidróxido de potasio.
5Explique cómo separa los productos de reacción obtenidos. Se separan por extracción con agua y éter en la fase acuosa se encuentra la sal que por acidificación se va a obtener el ácido y en la fase orgánica el alcohol furfurilico.
6En la reacción de Canizzaro crazada: a).- Que reactivos emplearía? b).- ¿Cuáles productos obtendría? c).- Mejoraría el rendimiento del alcohol furfurilico? Los reactivos que se pueden usar para la síntesis de alcohol furfurilico por la reacción de Canizzaro cruzada serían furfural y formaldehido, los productos que se obtendrán seria el alcohol y la sal del aldehído.
7¿Cuál es la utilidad industrial del alcohol furfurilico? sirve como ingrediente en la fabricación de diversos productos químicos, como las resinas de fundición, adhesivos y agentes humectantes.
8Indique el método para determinar la pureza del producto. Se puede realizar una cromatografía en capa fina contra un estándar o furfural.
9¿Cuáles diferencias encontrarías entre los espectros de IR del furfural (aldehido) y el al alcohol furfurilico?
51
52
El pico del aldehído del furfural en 9.666 ppm desaparece Aparece el pico del H del alcohol en 2.70 ppm Las demás señales se desplazan hacia la derecha (menos ppm para ionizar al H) Aparece la señal de los hidrógenos alfa al alcohol 4.54 ppm
10Observe el espectro de RMN del alcohol furfurilico e identifique el protón hidroxilico y los protones del grupo metilo excíclico.
53
Referencia:
Vogel, A.I. Vogel´s Textbook of Practical Organic Chemistry. 4th Ed. Longman Inc. New York. 1978. http://riodb01.ibase.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_frame_top.cgi
54
ANILLOS DE CINCO MIEMBROS BENZOFUSIONADOS CONTENIENDO UN HETEROATOMO
55
ISATINA El método desarrollado por Sandmeyer es el más antigua y más frecuentemente utilizada para la síntesis de isatina. Consiste en la reacción de anilina con hidrato de cloral y clorhidrato de hidroxilamina en sulfato de sodio acuoso para formar isonitroacetanilida que después de su aislamiento y tratamiento con ácido sulfúrico concentrado se puede obtener isatina con un rendimiento mayor al 75%. Esta reacción se aplica bien a aminas con electrones sustituyentes y algunas heterocíclicas.
Introducción: Obtención de un derivado del indol, intermedio en síntesis orgánica y con utilidad analítica.
O
OH
+ NH2
NH 2 OH . HCl
N
H
Cl 3 C - CH (OH) 2 N H
O
+
H
O N H
La isatina (1H-indol-2,3-diona) es un versátil soporte sintético, puede ser utilizado para la síntesis de una gran variedad de compuestos heterocíclicos como los índoles y quinolinas y como materia prima para la síntesis de algunas drogas. Esta molécula se ha encontrado también en los tejidos de los mamíferos. Es un derivado del indol, se encuentra en estado físico como agujas de color amarillo a rojo. Soluble en agua es un compuesto aromático bicíclico hetero con dicetona en las posiciones 2 y 3. Estos compuestos se utilizan principalmente como materia prima en la fabricación de colorantes artificiales. Tiene lactámicos (una amida cíclica) estructura que es una parte importante de los antibióticos como la penicilina. Se utilizan como productos intermedios para la síntesis de productos farmacéuticos, herbicidas y otros compuestos químicos. La base del desarrollo de la química del indol constituyo la existencia en algunas plantas del índigo y en el glasto, del β-glucósido indicano, que por hidrolisis acida o enzimática origina glucosa o indoxilo.
56
El indol, también llamado Benzopirrol, es un polvo cristalino de color amarillo con aroma desagradable. Tiene el anillo de pirrol (de cinco miembros no saturados estructura del anillo formado por cuatro átomos de carbono y un átomo de nitrógeno), que se funde el anillo de benceno. Tiene un tautomero llamado indolidina (no sustituidos 3H-indol) y el isómero estructural, isoindol. Pero son inestables. Indol se produce en algunas plantas o en el alquitrán de carbón, y se forma en el intestino durante la putrefacción y por las bacterias. Es comercialmente sintetizado a partir de fenilhidrazina y ácido pirúvico. Se utiliza en perfumería y en la preparación de triptófano, uno de los 20 aminoácidos que se encuentran comúnmente en las proteínas animales. Esto tiene importantes aplicaciones en la industria de crecimiento de las plantas. Se utiliza para preparar el ácido indolacético (auxinas) y otras sustancias de crecimiento de las plantas que ayudan al desarrollo de las raíces de las plantas. Se utiliza en la fabricación de agroquímicos y medicamentos.
57
Mecanismo de reacción:
+
Cl
OH
Cl
OH
HO
OH
HO - HCl
Cl
NH2
OH
Cl
Cl
-
Cl
+
Cl
NH
Cl
N H
H
Cl
-
H2O
58 HO
OH
HO
OH +
- HCl H O
+
Cl
NH
OH2
Cl
-
NH
OH
NH
Cl
OH OH
- HCl
HO
OH
O
O
+ NH2OH
-H 2O N
O
H + N OH H
-
O
NH
O
NH
H
OH
OH +
N
HO
H N -H 2O
O
NH
NH
NH OH
-OH NH
O
+
H
H + O H
O
NH
N
H2O
+H -H NH
O N H
- NH 4
O
+
N H
Tablas de Propiedades: Anilina + PM (g/mol) P. eb. (*C) P. fusión (*C) Densidad (g/mL) Solubilidad (g/L) Cálculos: Teóricos
93.13 184 - 6.2
Cloral Hidrato + 165.4 97 52
Hidroxilamina Isonitroso Acetanilida 69.5 164 ----159 175
1.02
1.91
---
1.401
36
6600
830
---
46.5 g
90 g
110 g
65 - 75 g (80 – 91%)
PM (g/mol) P. eb. (*C) P. fusión (*C) Densidad (g/mL) Solubilidad (g/L) Cálculos: Teóricos
Isonitroso Acetanilida 164 --175 1.401 ---
+ Acido Sulfúrico
Isatina
98.08 335 - 20 1.84 Soluble
147.13 --197 - 200 --2
75 g
600 g
47 - 52 g (71– 78%)
Procedimiento: Isonitroso acetanilida.- En un matraz balón de 5 L con 90 g (0.54 g) del hidrato de cloral y 1200 mL de agua. A esta solución se le agregara, en orden, 1300 g de sulfato de sodio en cristales, una solución de 46.5 g (0.05 mol) de anilina en 300 mL de agua, además de agregar 51.2 g (43 mL, 0.52 mol) de acido clorhídrico concentrado para disolver la amina, y finalmente se agrega una solución de 110 g (1.58 mol) de hidroxilamina clorhidrato en 500 mL de agua. El matraz es calentado por un mechero hasta el punto de ebullición, esto tomara de 40 – 45 min. Des pues de uno o dos minutos de una ebullición vigorosa la reacción se ha completado. Durante el periodo de calentamiento, algunos cristales de isonitroso acetanilida se separan. Se enfría el matraz de reacción en agua de la llave y los cristales son filtrados al vacio. El rendimiento es de 65 – 75 g (80 – 91 % de la cantidad teórica), con un punto de ebullición de 175 *C.
59
Isatina.- 600 g (326 mL) de acido sulfúrico concentrado son calentados a 50 *C en un matraz balón de 1 L equipado con agitación mecánica, entonces, 75 g (0.46 mol) de isonitroso acetanilida se agregan lentamente, mantener la temperatura entre 60 – 70 *C. Debe de aplicarse un enfriamiento externo para llevar acabo más rápido la reacción. Después de dicha adición, la solución es calentada a 80 *C y se mantiene a esa temperatura durante 10 minutos para completar la reacción. Entonces la mezcla de reacción en enfriada a temperatura ambiente y colocada sobre hielo. Después de estar media hora enfriándose, la isatina es filtrada al vacio, lavar en varias ocasiones para remover el acido sulfúrico, y dejar secar al vacio. El rendimiento de la Isatina cruda, con un punto de ebullición de 189 – 192 *C, es 47 – 52 g. (71 – 78 % de la cantidad teórica). Este producto es suficientemente puro para algunos propósitos. Para la purificación de la isatina, se colocan 200 g del producto crudo en 1 L de agua caliente y es tratado con una solución de 88 g de hidróxido de sodio en 200 mL de agua. La solución es agitada mecánicamente y entonces la isatina se disuelve en la solución. Entonces se agrega acido clorhídrico diluido, con agitación, hasta que un precipitado aparezca, Esto requiere alrededor de 290 – 300 mL de un acido obtenido diluyendo un volumen de acido clorhídrico concentrado en 2 volúmenes de agua. La mezcla es entonces filtrada y el precipitado se desecha, entonces el filtrado se lleva a un pH acido con acido clorhídrico. La solución es enfriada rápidamente, y la isatina se separa y es filtrada al vacio. El producto puro pesa alrededor de 150 – 170 g y reporta un punto de ebullición de 197 – 200 *C. Cuestionario: 1.- Compare la basicidad de la anilina y de la hidroxilamina y proponga un mecanismo para la síntesis de la isonitroso acetanilida: Ver mecanismo descrito anteriormente.
2.- Proponga un mecanismo para la síntesis de la isatina a partir de la isonitrosoacetanilida en medio fuertemente acido: Ver mecanismo descrito anteriormente.
3.- ¿Por qué se requiere que la isonitrosoacetanilida esté perfectamente seca al adicionar el ácido sulfúrico concentrado y mantener la temperatura debajo de 45500C?
60
Porque si esta húmeda provocaría el aumento de la temperatura y el arrojamiento de agua violentamente, cuando entra el contacto el agua con el acido sulfúrico. La temperatura se tiene que mantener porque la reacción es muy exotérmica e inclusive se podría llegar al punto de ignición de la isonitroso acetanilida.
4.- Investigue la utilidad de la isatina como reactivo analítico: Su usa como indicador, en soluciones acidas presenta un color amarillo y en soluciones básicas un color morado.
5.- ¿Cómo purificaría y determinaría la pureza del producto? La purificación esta descrita en la técnica, y la pureza se comprobaría por la determinación del punto de fusión.
6.- ¿Qué método se emplea para obtener isatina a partir del producto natural índigo? Se usa ácido nítrico concentrado en el índigo, lo que provoca una ruptura en el doble enlace que une a las dos moléculas simétricas, las cuales por oxidación forman dos moléculas de isatina.
7.- Indique la frecuencia de absorción característica en el espectro IR para los grupos: amino, carbonilo:
61
62
Amino: 3200-3440cm-1 (-NH) Carbonilo: 1650-1690 (-C=O)
Referencias: Organic Syntheses Collective. Vols. I - VII. John Wiley and Sons. Inc. New York. 1932-1973.
Merck y Co Inc; The Merck Index, 7a Ed. N.Y. USA 1989
2-FENIL INDOL(Córdova Pureco Ana Lucia)
La Síntesis de Fischer es una reacción química que produce un heterociclo benzofusionado (Indol) a partir de fenilhidrazina y acetofenona, formando un intermediario, acetofenona fenilhidrazona. La opción del catalizador ácido es muy importante. Ácidos de Brönsted por ejemplo HCl, H2TAN4, y ácido polifosfórico se han utilizado con éxito. Ácidos de Lewis por ejemplo trifluoruro del boro, cloruro del zinc, cloruro del hierro, y cloruro de aluminio están también los catalizadores útiles.
OBJETIVO: Ilustrar la síntesis de índoles (anillos de cinco miembros con un heteroátomo de nitrógeno fusionado a un anillo bencénico) por el método de Fisher.
INTRODUCCIÓN. FARMACOLOGÍA. El 2-Fenil Indol es un polvo cristalino de color amarillo con aroma desagradable. Tiene el anillo de pirrol (de cinco miembros no saturados estructura del anillo formado por cuatro átomos de carbono y un átomo de nitrógeno), que se funde al benceno anillo. Son inestables. 2-Fenil Indol se produce en algunas plantas o en el alquitrán de carbón, y se forma en el intestino durante la putrefacción y por las culturas de bacteria.
63
Es comercialmente sintetizado a partir de fenilhidrazina y ácido pirúvico. Estructura de 2-Fenil Indol es un adorno en la naturaleza. Ejemplos destacados incluyen triptófano (aminoácido lado de la cadena de ácido aromático), la serotonina (neurotransmisor), la auxina (planta de la hormona del crecimiento), y el índigo (colorante vegetal). Un punto más interesante es que estos compuestos tienen sucursales funcionales en 3 posiciones.
2-Fenil Indol se utiliza en perfumería y en la preparación de triptófano, uno de los 20 aminoácidos que se encuentran comúnmente en las proteínas animales. Esto tiene importantes aplicaciones en la industria de crecimiento de las plantas. Se utiliza para preparar el ácido indolacético (auxinas) y otras sustancias de crecimiento de las plantas que ayudan al desarrollo de las raíces de las plantas.
Se utiliza para fabricar herbicidas selectivos. 2-Fenil Indol y sus derivados son ampliamente utilizados en la fabricación de perfumes, colorantes y productos agroquímicos, así como en ingredientes biológicamente activos y el diagnóstico clínico.
FORMAS FARMACÉUTICAS (COMERCIALES). No se encontró ningún medicamento que contenga al 2-Fenil Indol como sustancia activa.
MÉTODOS ANALÍTICOS DE VALORACIÓN. No aplica.
64
MECANISMO DE REACCIÓN.
65
TABLA.
PM Densidad Pf. Peb. Solubilidad. Reac. Lim. Relac. molar η g. teóricos. v. teórico. % teórico. g. exp. V. exp. % exp.
Fenilhidrazina
Acetofenona
Etanol
108.14g/mol 1.09g/mL ---243.5° Cloroformo, éter
120.14g/mol 1.03g/mL -------
46.7g/mol 0.789g/mL -114.3°C 75.4° ----
1
1
6.10
0.166 18g 16.51mL 100% 0.585g 0.54mL 100%
0.166 20g 19.41mL 100% 0.65g 0.63mL 100%
1.0137 47.34g 60mL 100% 1.54g 1.95mL 100%
Acetofenona Fenilhidrazona PM 210g/mol Densidad ---Pf. 106° Peb. ---Solubilidad. Etanol caliente Reac. Lim. Relac. molar η g. teóricos. v. teórico. % teórico. g. exp. V. exp. % exp.
Acetofenona Fenilhidrazona 210g/mol ---106° ---Etanol caliente
0.133 28g ---80% 0.91g ---80%
Cloruro de Zinc
2-Fenil Indol
136.3g/mol ---283°C 756°C Agua
193g/mol ---188°-191°C 250°C TFH, acetona, etanol
1
7.32
0.6
0.25 53g ---100% 0.91g ---100%
1.83 250g ---100% 3.20g ---100%
0.15 35-39g ---72-80% 0.5g ---72-80%
66
PARTE EXPERIMENTAL Preparación de acetofenona fenilhidrazona. Se colocó en un matraz bola de 10mL, 0.55mL de fenilhidrazina y 0.65mL de acetofenona con 2mL de etanol al 95% y unas gotas de ácido acético glacial. La mezcla se calentó durante 1 hora, pasado este tiempo, la mezcla se enfrió en un baño de hielo para inducir la cristalización. El producto se filtró y se lavó con ácido clorhídrico diluido (1:10), seguido de lavados con etanol. Se recristalizó en etanol y se obtuvo un sólido blanco cuyo punto de fusión fue de 105°C. Preparación del 2-Fenil Indol. En un matraz Erlenmeyer de 50mL, se colocó 0.843g de acetofenona fenilhidrazona con 3g de cloruro de zinc y se calentó la mezcla en un baño de aceite a 170°C con agitación, durante 4 minutos. Pasados los 4 minutos, la mezcla se retiro del baño de aceite y se continúo agitando durante 5 minutos más para evitar su solidificación. Posteriormente se añadió 10mL de agua seguidos de 0.3mL de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado formado se filtra y se decolora con Carbón activado, se filtra nuevamente, se lava con etanol, hasta obtener cristales blancos. Las cosechas de cada lavado se concentran para recuperar producto. Se toma punto de fusión del producto (188°-191°C).
RESULTADOS.
g. obtenidos 2-Fenil Indol: 0.34g g. teóricos: 0.5g Punto de fusión: 190°-192°C
(
)(
)
b) Métodos de identificación del producto.
67
Para la identificación del producto se realizó una Cromatografía en capa fina utilizando como estándar la acetofenona fenilhidrazona. También se determinó su identidad por el punto de fusión del producto, siendo el punto de fusión del 2-Fenil Indol 188°-191°C.
DISCUSIÓN. Se obtuvo 0.34g de producto cuyo punto de fusión fue de 190°-192°C lo cual indica que el producto obtenido es 2-Fenil Indol. Cuya apariencia es de finos cristales blancos. Por otra parte, el rendimiento fue de 68%, se considera pobre el rendimiento, tomando en cuenta el que indica la literatura (72-80%). Este bajo rendimiento puede adjudicarse a la perdida de producto durante la decoloración con carbón activado, ya que, durante su calentamiento, se proyecto dando como resultado perdida de producto. Durante esta síntesis, se necesita preparar primeramente el intermediario, acetofenona fenilhidrazona. Una vez preparada ésta, debe seguirse inmediatamente la síntesis del 2-Fenil Indol, ya que, esta se descompone rápidamente. Por esta razón, la síntesis del intermediario se realizó dos veces, puesto que, la primera vez se dejo reposar una sesión y se descompuso. La acetofenona fenilhidrazona se presento como cristales blancos cuyo punto de fusión fue de 105°C y con un rendimiento del 92.63% (0.843g).
CONCLUSIÓNES. Se concluye que la síntesis del 2-Fenil Indol se realizó con éxito, mediante la síntesis de Fisher. El producto obtenido es 2-Fenil Indol con un alto grado de pureza, aunque con un bajo rendimiento.
CUESTIONARIO. 1Mencione tres métodos diferentes para la obtención de indoles.
68
Reacción de Sapp-Klingenann. Reacción de Madelung. Reacción de Reissert.
2Enuncie las precauciones que son necesarias para el manejo adecuado del reactivo fenilhidrazina. Manejar con guantes, googles bata ya que se absorbe por la piel causando irritación, piel seca, enrojecimiento, dolor. 3Manejar en la campana para evitar la inhalación. Por inhalación puede provocar tos, dificultad respiratoria, dolor de garganta, cianosis. Evitar la ingesta de la fenilhidrazina. Por ingestión puede provocar dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómito, debilidad y vértigo.
4¿Cuál es el producto intermedio obtenido en la síntesis de Fischer?
ACETOFENONA FENILHIDRAZONA
5¿Qué parámetros utilizaría para diferenciar la fenilhidrazona, de la acetofenona, del 2-Fenil Indol? Por la distribución de los componentes en una cromatografía en capa fina y por las características físicas que presenten (estado de agregación, color, olor, etc.)
69
6Además de ZnCl2 anhidro, ¿Cuáles otros catalizadores se utilizarían? Ácido polifosfórico. Ácido acético glacial.
Ácido clorhídrico en ácido acético.
Ácido fórmico.
Ácido sulfúrico en ácido acético.
Ácido clorhídrico concentrado.
Ácido sulfúrico concentrado en etanol.
Ácido clorhídrico en etanol
7¿Cómo eliminaría el exceso de ZnCl2 que impurifica al producto? El cloruro de zinc se disuelve por digestión con agua y ácido clorhídrico concentrado. Posteriormente el producto se filtra y el cloruro de zinc se elimina.
8¿Cuáles es el compuesto gaseoso que se desprende al realizar la condensación? NH3
BIBLIOGRAFÍA. Vogel, A.I. Vogel´s Textbook of Practical Organic Chemestry. 4° Ed. Longman Inc. New York. 1978. Giral, F. y Rojahn, C. Productos Químicos y Farmaceuticos. Ed. Atlante. méxico 1956. Fitton, A.O and Smalley, R.K. Practical Heterocyclic Chemestry, Academic Press.London and New York. 1968. Diccionario de Especialidades Farmacéuticas 2009. http://www.chemicalland21.com/lifescience/UH/2-PHENYLINDOLE.htm
70
ANILLOS DE CINCO MIEMBROS CONTENIENDO DOS HETEROATOMOS
71
DILANTIN (Juárez Aguilar Diego Armando) Tipo de reacción:
Debido a las propiedades acidas de las aminas estas pueden reaccionar con un grupo cetona en presencia de una base para obtener compuestos denominados hidantoínas. Las hidantoínas pue4den considerarse como derivados de la urea, en el cual uno de los H esta sustituido por un radical acido y el otro por un radical alcohólico de la misma cadena, considerados como glucolilureidos. La importancia farmacológica de las hidantoínas radica en que tiene acción antiepiléptica o anticonvulsiva.
Introducción:
O El dilantin es también llamado en la industria como “fenitoína sódica” es un antiepiléptico de uso común. HN NH Es un compuesto aprobado por la FDA en 1953 para su uso en convulsiones. La fenitoína actúa bloqueando la actividad cerebral no deseada O mediante la reducción de la conductividad eléctrica entre las neuronas, bloqueando los canales de sodio sensibles al voltaje. Como bloqueador de los canales de sodio cardíacos, la fenitoína tiene efectos como agente antiarrítmico.
Mecanismos de acción La fenitoína altera la conductancia de sodio, potasio y calcio, los potenciales de membrana y las concentraciones de ciertos aminoácidos y los neurotransmisores acetilcolina y ácido gamma-aminobutírico. A concentraciones elevadas, la fenitoína también inhibe la liberación de serotonina y noradrenalina, promueve la recaptación de dopamina e inhibe la actividad de la enzima monoamino oxidasa. Los niveles plasmáticos terapéuticos de la fenitoína para la mayoría de los pacientes está entre 10 y 20 microgramos/mL.
72
Toxicidad:
En dosis terapéuticas, la fenitoína produce nistagmo horizontal, inocuo, pero en ocasiones utilizado por las autoridades para comprobar si hay intoxicación etílica (la cual da lugar a nistagmo también). En dosis tóxicas, los pacientes aparecen sedados, con ataxia cerebral y oftalmoparesia, además de convulsiones paradójicas. Otros efectos secundarios idiosincráticos incluyen rash cutáneo y reacciones alérgicas severas. Hay evidencias de la teratogenicidad de la fenitoína, causando lo que Smith y Jones, en su Recognizable patterns of human malformation, llaman síndrome hidantoínico fetal. Hay evidencias en contra de este hecho. Un ensayo doble ciego consistió en preguntar a médicos acerca de si eran capaces de distinguir, mediante una fotografía, qué niños presentaban dicho síndrome; se concluyó que éstos no fueron capaces de ver los síntomas, dejando en cuestión la existencia de este síndrome. Para zanjar esta cuestión de forma definitiva, se están recopilando datos en el Epilepsy and Antiepileptic Drug Pregnancy Registry. El CDC lista al síndrome hidantoínico fetal como una regla para diagnosticar el síndrome alcohólico fetal (SAF), debido a los síntomas faciales e intelectuales solapados.
La fenitoína puede acumularse en el córtex cerebral durante largos períodos de tiempo, además de causar atrofia en el cerebelo cuando se administra a grandes dosis de manera crónica. A pesar de esto, la fenitoína tiene un largo historial de uso seguro, siendo uno de los anticonvulsionantes más prescritos por los médicos, y un remedio "de primera línea" común en casos de convulsiones. La fenitoína también causa hiperplasia de las encías, debido a la deficiencia de folato (ácido fólico).
En la actualidad (2007), la fenitoína se puede obtener como medicamento Genérico ya que su patente ha expirado, además se vende como medicamento "de marca" a precios relativamente bajos, siendo uno de los antiepilépticos más usados y asequibles. Se presenta en forma de cápsulas de liberación retardada y en forma inyectable, aunque dicha presentación está cediendo terreno rápidamente a la fosfenitoína (una nota importante: la fosfenitoína debe ser desfosforilada antes de que actúe, lo cual puede llegar a tardar hasta 15 minutos). Algunas formulaciones genéricas han resultado ser menos fiables que su contrapartida de marca. En algunos casos, este hecho podría ser debido a las
73
complicaciones que aparecen debido a los mecanismos de liberación de la proteína presentes en los genéricos, y debido al hecho de que algunos pacientes tienen un ritmo metabólico muy alto.
Esquema general de síntesis: O
O
1) NaOH/H2O/EtOH 2) H3O+
O
O
+
H2N
NH2
HN O
NH
74
75
Benzilo
+ Urea
+ NaOH
Dilantin 252 295 ºC
PM Peb PF Densidad Num. De moles RL RM
112
60
96 ºC 0.025 si 1
132.7 1.32 0.05 x 2
40 1390 ºC 318 ºC 0.8 0.04 x 1.6
Gramos Teo Vol. teo
5.3 g x
3g x
4.5 g 15 ml a 30%
2.8 g x
Gramos exp. Vol. Exp.
1.8928 g x
1.071 g x
1.60 g 5.35 ml a 30%
1g x
0.01 x 0.4
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Parte experimental:
Coloque 5.3 g. de Benzilo, 3.0 g de urea, 15 ml de una disolución de hidróxido de sodio al 30 % y 75 ml de etanol en un matras de 100 ml. Coloque un condensador en la boca del matraz y caliente en un reflujo por un lapso de 2 horas, Enfríe a temperatura del cuarto, coloque el producto de la reacción en 125 ml de agua y mezcle. Cuando hayan trascurrido 15 minutos filtre al vacío para remover el producto que se encuentra solubilizado. Acidifique con acido clorhídrico concentrado, enfríe con agua fría e inmediatamente filtre el precipitado al vacío, el sólido obtenido es el producto. Recristalice con etanol y obtenga cerca de 2.8 g (44%) de dilantin puro, p.f. 297-298 ºC.
Resultados:
Esta reacción fue en realidad muy sencilla obteniendo un resultado 0.431 g obteniendo en el rendimiento del producto un 43 % que al final fue muy bueno ya que se logro el Dilantin.
Discusión:
La reacción es un poco tardada por los productos que preceden al Benzilo, que es la benzoína, en este caso creo que si el maestro me hubiese dado la benzoína en una clase se pudiera hacer la reacción, sin embargo la reacción se necesito de 32 clases para completarla de manera satisfactoria
Cuestionario:
1. Síntesis del benzilo
Coloque 20 g. de Benzoína y agregue 100 ml de Ac. Nítrico concentrado en un matraz, Caliente con un baño de agua (en una campana) con agitación ocasional
77
hasta que los gases de Nitrógeno dejen de salir de la reacción (aproximadamente 1.5 horas) Coloque la mezcla en 300 ml de agua fría y filtre para obtener los cristales de Benzilo aproximadamente 19 g.
2. Se efectuara la misma reacción sin utilizar el NaOH?
No, por que en lugar de una amida el ciclo se formaría un alcohol por lo que no seria el mismo producto
3. A que grupo de heterociclos se asemejan las hidantoínas química y farmacologicamente?
Las hidantoínas puede considerarse como derivados de la urea, en el cual una de los hidrógenos esta sustituido por un radical alcohólico de la misma cadena. La importancia farmacológica de las hidantoínas radica en que tiene acción antiepiléptica o anticonvulsiva.
4. Actividad farmacológica del Dilantin
Medicamento contra la epilepsia, también llamado anticonvulsivante. Funciona al frenar los impulsos en el cerebro que causan convulsiones.
Bibliografía:
Vogel`s Text-book of Practical Organic Chemistry. 3th. Ed. Longman: London,1992 Giral, F. y Rojahn, C., Productos químicos y farmacéuticos. Atlante: México, 1956 Giral Carmen
78
ALANTOÍNA (Arellano González Marva Ilian) RESUMEN La alantoína es un producto final del metabolismo de la purina y puede ser visto como un constituyente fisiológico no tóxico de la sangre y de los tejidos. Ha sido frecuentemente usado como ingrediente en cremas para aplicación dérmica para mejorar la curación de heridas. Por otra parte, se observó un efecto queratolítico suave que conducía a ablandar el tejido fino de la cicatriz (Fiedler 1985), además de sus efectos antiirritantes cuando se aplica sobre la piel. Pertenece al grupo de las hidantoínas, éstas pueden considerarse como derivados de la urea, en el cual uno de los hidrógenos está sustituido por un radical ácido y el otro por un radical alcohólico de la misma cadena, considerados como glucolilureidos INTRODUCCIÓN OBJETIVO: Efectuar la formación de un anillo de cinco miembros con 2 heteroátomos de nitrógeno, en este caso alantoína.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Se ha nominado como un contrairritante que ayuda a aliviar los efectos desfavorables a la piel provocados por ciertos ingredientes cosméticos tales como, surfactanes, detergentes, jabones, aceites y materiales alcalinos o ácidos. La alantoína promueve y acelera los procesos de cicatrización natural en el cuerpo, es decir ayuda a la piel a auxiliarse a sí misma. También se ha mencionado que es un proliferante celular y estimulante de la epitelización y un debridador químico, esto significa que ayuda a limpiar y a deshacerse del tejido necrótico, acelerando el crecimiento del tejido nuevo sano. Se dice que las capas córneas de la piel son la mejor barrera para el agua, por lo tanto, la aplicación de la alantoína debe permitir la transpiración del vapor de agua. La alantoína extrae los compuestos sulfhidrilo de la queratina de las capas córneas de la así como también la absorción de la humedad. Tal incremento en la capacidad de enlazar agua es de especial importancia en las cicatrices viejas y endurecidas.
79
La FDA - OTC no tiene reconocida a la alantoína como un agente curativo de heridas, únicamente como un protector de la piel, clasificado dentro de la categoría I es decir seguro y efectivo. La alantoína se ha incorporado a shampoos, lápices labiales, cremas para afeitar, productos para bronceado, espumas para baño, geles para el cabello, polvos para bebés y varias preparaciones en aerosol. También se ha aplicado en el mercado farmacéutico para productos de aplicación tópica. Más recientemente se ha utilizado en preparaciones dentales tales como pasta dental y enjuague bucal. DOSIFICACION: La alantoína está considerada como no tóxico, no irritante y no alergénico. La experiencia en el mercado y clínica han confirmado que la alantoína es segura y efectiva a una dosis de 0.5 a 2.0 % como un agente protector. Su solubilidad en agua a 25º C es de 0.5 % por lo que para adicionar un porcentaje mayor a una emulsión, deberá agregarse después de la elaboración, durante el proceso de enfriamiento por debajo de 50º C, se requiere buena agitación para dispersar perfectamente la alantoína.2,3 REACCIÓN
H2N
O
O HN
NH
O O
HN
HN
Ácido Úrico PM: 168
HN
NaOH/KMnO4
O HN
NH O Alantoina PM: 158
80
PERMANGANAT O DE POTASIO 158.03 g/mol
HIDRÓXIDO DE SODIO 40 g/mol
Peb
ÁCIDO ÚRICO 168.11 g/mol -
-
1388 ºC
ALANTOÍN A 158.12 g/mol -
Pf
-
240 ºC
318.4 ºC
238°C
DENSIDAD
1.89 g/ml
2.7 g/ml
2.13 g/ml
-
PM
81 Un gramo se disuelve en 15,000 partes agua fría, 2000 partes agua hirviendo; sol. en glicerol. Insol en alcohol, eter.
Soluble en 14.2 partes de agua fría y 3.5 de agua hirviendo. También es soluble en ácido acético,ácido trifluoro acético, anhidrido acético, acetona, piridina, benzonitrilo y sulfolano.
0.0029
0.0019
Soluble en agua, alcoholes y glicerol, insoluble en acetona (aunque reacciona con ella) y éter.1 g se disuelve en 0.9 ml de agua, 0.3 ml de agua hirviendo, 7.2 ml de alcohol etílico y 4.2 ml de metanol. 0.0125
RELACIÓN MOLAR g(teo)
1.52
1
6.5
0.5 g
0.3 g
0.5 g
vol(teo)
-
-
-
SOLUBILIDA D
n(mol)
Un gramo se disuelve en 190 ml agua, 500 ml alcohol; mas sol en agua caliente y alcohol caliente. Insol en éter.
REAC. LIM.
%(teo)
0.47 60-70 %
g(exp)
1.06 g
0.64 g
1.06 g
vol(exp)
-
-
-
%(exp)
PROCEDIMIENTO
1g
En un vaso de pp. De 100 ml se colocaron 1.06 g de ácido úrico en 30 ml de agua precalentada (60-75 °C) con agitación mecánica. Posteriormente se agregó gota a gota disolución de NaOH al 20% (aprox. 2.5 mL) hasta que se disolvió el ácido úrico completamente, con agitación. Se enfrió en hielo; cuando se acercó a 30 °C y sin quitar la agitación, se agregaron, en una sola porción, 0.64 g de KMnO 4 en polvo, se continúo con la agitación por 30 minutos más. Se filtró al vacío y se lavó con agua hasta que la disolución salió transparente, y posteriormente se llevó ésta a pH ácido con ácido acético concentrado. Se concentra calentando en parrilla con agitación hasta reducir el volumen. Cristalizar en un baño de hielo. Se filtró al vacío hasta secar, por último se determinó el punto de fusión y rendimiento de la reacción1.
RESULTADOS El producto obtenido fue de 0.30g lo que equivale al 30% de rendimiento, con un punto de fusión de 230 °C
DISCUSIÓN DE RESULTADOS Al realizar esta síntesis se obtuvo un bajo rendimiento probablemente debido a que se oxido de más y a que se perdió producto en la recristalización. El punto de fusión obtenido salió casi dentro del teórico, esto podría haber sido por que el producto no estaba completamente seco.
CUESTIONARIO
1.- Menciones otro método para obtener hidantoínas. Con una amida haciéndola reaccionar con un grupo cetona en presencia de una base.
82
2.- ¿Cuáles otros agentes oxidantes se pueden utilizar en esta reacción? Enzima uricasa
3.- Escriba los productos secundarios de la oxidación del ácido úrico CO2, H2O2 4.- ¿Cómo identificaría el producto principal de los productos secundarios? Por su color, o bien mediante un análisis espectroscópico
5.- ¿Qué técnicas utilizaría para determinar la identidad y la pureza del producto? Determinación del punto de fusión, cromatografía en capa fina
6.- ¿Cuál es el uso principal de la alantoína? Ayuda a la cicatrización, se utiliza sobre todo en la industria cosmética
7.- ¿Cómo se encuentra distribuida la alantoína en los reinos animal y vegetal? La alantoína es una sustancia que podemos encontrar en ciertas plantas curativas, como en el árbol castaña de indias, y en la baba de caracol.
REFERENCIAS 3
Young E.G., Wentworth H.P., Hawkins W.W. (1944). “The absorption and excretion of allantion in mammals”. J.Pharmacol. Experi. Therapeutics, 81: 1-9 1
GIRAL, Francisco, Productos Químicos y Farmacéuticos, Vol. 3. Aliciclos, Heterociclos Naturales, Ed. Atlante, México, 1956. 2
AVILA, Z., et al, Química Orgánica: Experimentos con un Enfoque Ecológico, México, Ed: Dirección General de Publicaciones y Fomento Editorial, UNAM
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3,5-DIMETILPIRAZOL (González Martínez Ricardo) RESUMEN El pirazol (estructura principal del 3,5-dimetilpirazol)es un compuesto orgánico heterocíclico que consiste en un anillo aromático simple de tres átomos de carbono y dos de nitrógeno en posiciones adyacentes. Se realizó la síntesis del 3,5-dimetilpirazol por medio de la reacción de knorr ocupando como reactivos el 2,4-pentanodiona y sulfato de hidracina. Una vez concluida la reacción se obtuvo el precipitado deseado; el punto de fusión asi lo demostró, y con lo relacionado a la cantidad obtenida esta fue de 0.3123g, un 72.12% lo que se interpreta como una síntesis bien hecha, puesto que le porcentaje reportado en la literatura es del 75%.
INTRODUCCION El grupo pirazol es un grupo muy reactivo , tiene la capacidad de coordinarse con metales de transición y metaloides. Es un ligando potencialmente bidentado mediante coordinación por sus dos nitrógenos. Su mayor o menor nucleofilidad depende de sus sustituyentes. Este grupo puede actuar como ligando neutro o anionico.
Su estudio se remonta al año de 1889 con Buchner, el cual estudio los complejos con el pirazol, que actua como un ligando bidentado formando puentes (diaptopirazol) entre dos metales de transicion como Ag(I) y Cu(I). En la misma época apareció también otros estudios como los de Balbiano, el cual sintetizo complejos de pirazol con Pt(II) y Hg(II). Estos estudios han demostraron que la reactividad de este grupo depende de muchos factores, algunos de ellos son:
84
La capacidad de coordinación del pirazol como anion. Este hecho ha llevado a la síntesis de otros ligandos derivados del mismo, mediante substitución en las posiciones 1 o 3(5), sintetizándose ligandos tales como 3,5-dimetilpirazol, 3-metil-5-fenilpirazol, 1,3,5-trimetilpirazol y se ha ensayado la reactividad con metales de transición tales como Co(II), Ni(II)y Cu(II). La naturalez del ion metalico. La posición de la substitución en el anillo pirazolico: 3 y 5 inducen generalmente un impedimento esterico que se minimiza con el efecto tautomerico debido al intercambio entre una y otra posición. La afinidad de este grupo por un gran numero de iones metálicos, se ha puesto en evidencia en la utilización del 3,45-trialquilpirazol y 1,3,4,5-tetraalquilpirazol para la extracción de varios iones metálicos en solución acuosa, frecuentemente trabajando en medio acido y con diferentes disolventes organicos. Otro centro de interés del grupo pirazol se encuentra en la química bioinorganica por la facilidad que tiene este grupo de coordinarse con centros metálicos de varias moléculas de gran actividad biolgica. También se han estudiado compuestos con ligandos derivados del pirazol relativamente sencillos, por ejemplo el 3-metilpirazol y el 3,5-dimetilpirazol con Cu(I), Cu(II) y Ag(I) formando monómeros, dimeros y trímeros. Los compuestos binucleares se utilizan como modelos de sustancias biológicamente activas. En la mayoría de estos compuestos, el entorno del metal no es plano. Uno de los problemas encontrados , es que la mayoría de los ligandos no son rigidos, hecho que provoca la no rigidez de los complejos pirazolicos o piridazinicos y en consecuencia adoptan estructuras no planas que dificultan la obtención de compuestos con interersantes propiedades tanto físicas como catalíticas. A principio de los 90, un grupo de investigadores enfoco en el estudio de los ligandos pirazolicos, 3,5 disustituidos, y ha diseñado diferentes caminos de síntesis de los ligandos.
85
OBJETIVO: Obtener un anillo de cinco miembros con dos heteroátomos de nitrógeno en posición 1,2 disustituido en las posiciones 3 y 5.
ESQUEMA DE LA REACCION:
86
TIPO DE REACCION: Durante la práctica se sintetizó 3,5-dimetilpirazol a partir de una reacción de Knorr para la síntesis de pirazoles usando 2,4-pentanodiona y sulfato de hidracina.
MECANISMO DE LA REACCION: O
O H
H N
N
OH
O
H3C H2N
CH3
H3C
H
H
O
H3C N H
-
O
87 H2O
CH3
+
N
H2N
CH3
H
H
H -
H2N
O
H3C
+ OH2 O
H3C
N
CH3
N
CH3
N
H HO
-
HO H
CH3 CH3
HO
N
H3C
HO
O
H -
N H
N
CH3
N
-
H
H3C
CH3
CH3
N H
+
N
H3C
N N H
PARTE EXPERIMENTAL
Peso molecular Densidad p. f. p. eb. Solubilidad n. moles R. L. R. M. g teóricos v teorico %teorico g exp. v exp. % exp.
2,4+ pentanodiona
Sulfato de hidracina
3,5dimetilpirazol
100.12g/mol
32g/mol
96g/mol
0.97g/mL -23º C 140.4º C etOH 0.4994mol X 1.0000 50g 51.54mL -------1.3888g 1.4317mL ------
1.0040g/mL 0.85º C 113.85º C NaOH 0.4996mol -------1.0004 65g 64.74mL -------1.8055g 1.7983mL -------
-------107-108º C ------Agua, etanol 0.375mol -------0.7509 36g -------75% 1g ---------72.12%
Se disolvieron 0.776g de sulfato de hidracina en 4.8mL de NaOH 2.5molar contenido en un matraz Erlenmeyer de 50mL. El matraz se encontraba en un baño de hielo (15º C aprox.), se le adiciono a la mezcla lentamente 0.62mL de 2,4pentanodiona manteniendo la temperatura constante. Transcurrida la adicion (30min) se dejó en agitación por 1 hora. El dimetilpirazol se separó durante este periodo. el precipitado se filtró, se le agrego 2.2mL de agua fría y se lavó con unas cuantas gotas de hexano. RESULTADOS Peso del 3,5-dimetilpirazol = 0.3123g Punto de fusión = 155-156º C Rendimiento = 72.12%
88
DISCUSION DE RESULTADOS El proceso de síntesis (experimentalmente) se desarrolló de manera satisfactoria. Una vez obtenido los cristales estos se dejaron secar y se pesaron (0.3123g) dando un rendimiento del 72.12% (teóricamente era del 75%). Fue un buen resultado por haber monitoreado la reacción por cromatografía. Al tomar el punto de fusión (106-107º C) se comprobó que en verdad se tenía el compuesto deseado, y con una pureza aceptable por lo que no fue necesario recristalizar.
CUESTIONARIO 1Indique las materias primas utilizadas en las diversas síntesis de pirazoles. Hidroxilamona Hidrozina Hidrozina monosustituida1,3 dicarbonilico Cetoxima Hidrozona Compuesto alfa, beta olefinico Compuesto alfa, beta acetilénico
2Explique el mecanismo de acción propuesto. Al tener un par de electrones la hidracina actua como nucleofilo y ataca al grupo carbonilo de la cetona y como se encuentran dos nitrógenos y dos grupos carbonilicos, se forma un anillo de cinco miembros con dos heteroatomos de nitrógeno.
3Mencione el tipo de precauciones que deben de tener al emplear los insumos que se requieren en la síntesis del 3,5-dimetilpirazol.
89
Hidrazina. Tiene un olor muy fuerte y penetrante y también es un muy fuerte agente reductor. La temperatura debe de ser controlada ya que puede haber una proyección durante la mezcla de los reactivos.
4¿Cómo se libera la hidrocina del grupo fosfato para que se comporte como nucleofilo? Se libera a través de la reacción de acetato de potasio en agua. Se calienta a ebullición, se enfria y se añade alcohol. Se filtra al vacio y el filtrado es la hidrozina libre.
BIBLIOGRAFIA Vogel´s Textbook of practical organic chemistry. Ed. Longman. ed. 4 a Great Britain 1978 pp. 881 y 882 Hawley. Diccionario de Química y Productos Químicos. Ediciones Omega S.A. Barcelona, España.1993. pp. 253 Merck & Co Inc.; The Merck Index, 7° Ed. N.Y USA 1989. pp. 476 http://www.tdr.cesca.es/TESIS_UAB/AVAILABLE/TDX-0626102115647//xac02de14.pdf
90
1-FENIL-3-METIL-2-PIRAZOLIN-5-ONA Tonatiuh)
(Sánchez
Montoya
Julio
RESUMEN DEL TIPO DE REACCIÓN
El pirazol (IUPAC: 1,2-diazaciclopenta-2,4-dieno, fórmula molecular: C3H4N2) es un compuesto orgánico heterocíclico que consiste en un anillo aromático simple de tres átomos de carbono y dos de nitrógeno en posiciones adyacentes. También se denomina pirazol a cualquier compuesto que contenga dicho anillo. Los pirazoles tienen efectos farmacológicos en el ser humano, y se clasifican como alcaloides Los métodos de obtención de los pirazoles se basan en la adición de un especie que contenga el enlace O-N o N-N con una molécula de aceptor con el nivel de oxidación deseado. El método mas general aplicables en la mayoría de los casos para preparación de derivados de pirazoles, consiste en la adición de hidroxilamina, hidracina o una hidracina monosustituida a un compuesto 1,3 dicarbonilico o un precursor de dicha especie. La reacción se efectua mediante un intermediario de cetoxima o hidrazona que subsecuientemente experimenta una ciclización
Introducción
OBJETIVO.- Obtención de un derivado del pirazol, el cual es un intermedio útil en la síntesis de fármacos.
Farmacología La 1-fenil-3-metil-2pirazolin-5-ona por si sola no tiene propiedades farmacológicas, mas sin en cambio es un intermediario importante en la síntesis de fármacos , como la antipirina (1-fenil-2,3-dimetil-2pirazolin-5-ona) La antipirina fue descubierta por Knorr, en 1884, quien encontró que este compuesto tiene marcada acción febrífuga, pero también actividad analgésica.
91
Metabolismo :
No aplica. Toxicidad: No aplica ESQUEMA GENERAL DE SÍNTESIS
92
MECANISMO DE LA REACCIÓN:
93
PARTE EXPERIMENTAL Fenil hidrazina
Acetoacetato de etilo
P.M. Densidad P.F. P.eb. Solubilidad
108.1 1.09 19.5 143.5 Poco soluble en agua
130.14 0.8 -117 79 Miscible
# de moles R. limitante Rel. Molar g. teóricos Vol. teórico % teórico g. exp Vol. Exp
0.3703 * 1 40 36.5
0.384
0.7692 0.7
1.038 50 49
0.9602 1.2
3metil-1 fenil -5 pirazolona 174.2
94 127 Sol. en etanol casi insol. en agua fría
52
80% 1
La 3- metil-1 fenil -5 -pirazolona se obtiene de la siguiente manera: En un matraz bola de 25 ml mezclar 0.96 gramos de Acetoacetato de Etillo (1.2 ml) y 0.8 gramos de Fenilhidrazina (0.73 ml). Adaptar un refrigerante y calentar la mezcla con agitación constante en un baño de aceite a una temperatura de 120-130° aproximadamente, todo esto se realiza adentro de la campana de extracción. Se obtiene un aceite de coloración rojiza, el cual se deja enfriar a temperatura ambiente, posteriormente se le agrega ese aceite a dos mililitros de éter, pasadso aproximadamente 15 minutos la 3- metil-1 fenil -5 –pirazolona empieza a precipitar.
Se filtra al vacio la 3- metil-1 fenil -5 –pirazolona y se lava con éter, hasta remover las impurezas coloridas. El producto obtenido, se recristaliza con agua caliente o bien con una mezcla 5050% de etanol agua.
RESULTADOS:
95 El resultado de esta síntesis fue la obtención de unas agujas sin coloración alguna que presentan un punto de fusión 124-126°C Gramos esperados = 1 gramo Gramos obtenidos=0.67 gramos Punto de fusión: 124-126°C. Rendimiento: (
)
El rendimiento obtenido fue del 67%.
DISCUCIÓN DE RESULTADOS: El resultado de esta síntesis fueron unas agujas sin coloración, se tuvo que recristalizar el producto un par de veces, la primera en agua fría y la segunda en una mezcla de etanol – agua en partes iguales, esto para alcanzar un punto de fusión de 124-126°C, este punto de fusión se encuentra solo un grado centígrado por debajo del teórico (127°C), lo que indica una muy buena pureza, con este dato aunado al resultado de la prueba de cromatografía en capa fina, en la cual se aprecia, que el producto obtenido es totalmente diferente a la fenilhidrazina y al acetoacetato de etilo (materias de partida), se puede afirmar que el producto obtenido es la fenilmetilpirazolona.
Por otra parte, el rendimiento del producto fue del 67%, porcentaje que se encuentra debajo del rendimiento teórico (80%), esto puede deberse a la perdida de producto durante las dos recristalizaciones que se realizaron al producto con el fin de obtener un producto con un grado de pureza mayor, las aguas madre no se concentraron para recuperar producto.
96
CUESTIONARIO:
1¿Qué producto intermediario se forma entre el acetoacetato de etilo y la fenilhidrazina? Se forma un intermedio de cetoxima que experimenta su ciclación obteniéndose así el pirazol. 2¿Qué cuidados debe tener al manejar la fenilhidrazina? La sustancia se descompone al calentarla intensamente, y al arder produce vapores tóxicos, que contienen óxidos de nitrógeno. 3Investigue algunos usos de la fenilmetilpirazolona Es un intermediario en la síntesis de ANTIPIRINA 4¿Qué fármaco se obtiene al metilar el grupo amino de la posición dos de en la fenilmetilpirazolona Se obtiene la 2,3 –dimetil– 1.-fenil pirazol-5 ona nombre comercial ANTIPIRINA
BIBLIOGRAFIA: Giral F., Rojahn, M. Preparación de productos químicos y farmacéuticos Vólumen III
Vogel. A. I. Vogel´s. Textbook of practical Organic Chemestry. 4a ed. Alfonso R. Gennaro. Remington Farmacia. 8a edición Merck. The Merck Index [CD-ROM]. 13a ed. New Jersey ;2001 http://www.scribd.com/doc/20514856/3-FORMACION-DEPIRAZOLES#fullscreen:on.
97
2,4,5-TRIFENILOXAZOL Síntesis de 2,4,5-Trifenil Oxaxol
INTRODUCCIÓN
El oxazol es un compuesto del que se deriva una numerosa familia de compuestos orgánicos aromáticos heterocíclicos. Se trata de un azol con un oxígeno y un nitrógeno separados por un carbono. El oxazol es un compuesto aromático, pero menos que el tiazol. Es asimismo una base débil: su ácido conjugado tiene un pKa de 0,8, mientras que el imidazol lo tiene de 7. Preparación Los métodos clásicos de síntesis de oxazol en la química orgánica son: la síntesis de Robinson-Gabriel por deshidratación de 2-acilaminocetonas la síntesis de oxazol de Fischer a partir de cianohidrinas y aldehídos la reacción de Bredereck con α-halocetonas y formamida
Biosíntesis En las biomoléculas, los oxazoles son el resultado de la ciclación y oxidación de péptidos no ribosómicos de serina o treonina Los oxazoles no son tan abundantes en las biomoléculas como lo son los tiazoles relacionados cuyo átomo de azufre reemplaza el de oxígeno del oxazol.
información toxicológica Toxicidad aguda Valor de LD50 Oral ratas: >5000 mg/kg Valor de LD50 Dérmica ratas: >2000 mg/kg
98
LC50 por Inhalación ratas (4 horas): >1.09 mg/l (máxima concentración alcanzable) Irritación Piel No irritante Ojos Irritante suave Sensibilización de la piel No es agente sensibilizador (Prueba de maximización)
99 OBJETIVO
Síntesis de un oxazol (anillo de 5 miembros con dos heteroatomos de oxigeno y nitrógeno en posición 1,3), mediante la ciclación de un compuesto 1,4 dicarbonilico. ESQUEMA GENERAL DE SÍNTESIS
NH4OAc
OH
BaCl O
N
AcOH O
TIPO DE REACCIÓN
La síntesis se lleva a cabo por una reacción de Paal-Knorr, el procedimiento general es uno de los métodos de síntesis de que se emplean en la preparación de azoles 1,3 no suelen ser tan generales como para la síntesis de azoles 1,2.No obstante existe un proceso aplicable a toda la serie que se basa en la ciclación de compuestos 1,4 dicarbonilos.
MECANISMOS DE LA REACCIÓN
O +
NH4
H3C
O
-
100
NH O
H H3C
O
O
OH
H NH
HO
H N
O
NH2
HO
N N H
N H
OH
Parte experimental:
En un matraz de 100 ml disolver 3.16 g. de benzoato de dezilo y 6 g. de acetato de amonio en 50 Ml de acido acético, calentar la solución a reflujo por 1 hora. Enfriar el resultado de la reacción, después agregar 40 ml de agua cuando un aceite haya precipitado y un se haya solidificado en el agua fría. Filtre el sólido y lávelo con 10 ml. De acido acético al 60% obteniendo así aproximadamente 2.5 g. de cristales del producto
Resultados:
Pendiente
Discusión:
Pendiente
Cuestionario:
1. Se le atribuyen propiedades aromáticas a los azoles?
Las propiedades se deben en todos los procesos se debe a la fuerza motriz que se forma al cerrarse el ciclo.
2. Explique la estabilidad de los axazoles frente a los nucleófilos, basándose en la siguiente reacción:
101
CH3
NH4OH
H3C N H3C O
OH
N
3 Hr. 180 CH3
H3C
N
CH3
O
102
El procedimiento general por medio del cual se calienta un compuesto 1,4dicarbonilo enolizable con un agente deshidratante, o bien, con amoniaco o una amina primaria, o con un sulfuro inorgánico, recibe el nombre de Paal-Knorr.
3. Cuales sustratos son adecuados para efectuar la síntesis de Paal-Knorr?
Bibliografía: Fitton, A.O. And Smalley, R.K. Practical Heterocyclic Chemestry. London and New York 1968.
103
4-BENCILIDEN-2-FENILOXAZOL-5-ONA (Córdova Pureco Ana Lucia) RESUMEN DEL TIPO DE REACCIÓN[1]
α-Acilaminocetonas, ésteres o amidas se ciclodeshidratan con H2SO4 o ácido polifosfórico (APF) para formar oxazoles
104
Mecanismo de la reacción de Robinson-Gabriel
Anteriormente se utilizaba como agente de deshidratación el ácido sulfúrico, recientemente se ha descrito el uso del oxicloruro de fósforo.
Introducción
OBJETIVO.- Obtener un heterociclo de oxazol sustituido..
Farmacología[2]
105 Algunos derivados azólicos presentan acción antimicótica. Según su estructura y vía de administración se clasifican en: imidazoles, Triazoles, Azoles. El mecanismo de acción de los azoles se basa en la inhibición a distintos niveles de la síntesis del ergosterol, principal esterol fúngico, alterando la pared del hongo. La absorción vía oral mejora en medio acido para ketoconazol e itraconazol. Son inhibidores enzimáticos, por lo que producen numerosas interacciones. Disminuyen la efectividad de los anticonceptivos orales Como reacciones adversas pueden manifestarse molestias gastrointestinales, dérmicas, neurálgicas y hepáticas.
ESQUEMA GENERAL DE SÍNTESIS
MECANISMO DE LA REACCIÓN:
106
PARTE EXPERIMENTAL Benzaldehi do P.M. Densidad P.F. P.eb. Solubilida d
106.12 1.043 -5605 179° 1:350
# de moles R. lim. Rel. Molar g. teóricos Vol. teórico % teórico g. exp Vol. Exp
0.2544
1.017 27
Benzo il glicina 179.17 187 1:250 0.2511
1.004 45
26
0.275 0.65
Anhidrid o Acetico 102.09 1.080 -73 139 Poco en agua 0.754
Acetat Etan o de ol Sodio 82.03 46.07 0.810 414.1 78.5 Mucho en agua 0.25 1.75
3.017 77
/* 1 20.5
71.5
1.125
1.925 1.787
81
Benzylidene feniloxazolo na
165-166
107
40
100
0.5125
2.025 2.5
64% 1
Obtención de BenzoIlglicina:[3]
Disolver 0.83 gramos de glicina en 8.5 mL, de una solución al 10 % de Hidroxido de sodio contenido en un matraz bola de 25 mL. Agregar 1.8 gramos de Cloruro de Benzoilo dividido en tres porciones a la solución. Tapar el matraz y agitar vigorosamente después de cada adición. Pasar la solución a un vaso de precipitados de 50 ml y agregar un poco de hielo picado, posteriormente adicionar acido clorhídrico lentamente y con una buena agitación hasta que la solución sea acida al papel tornasol. Se forma un precipitado (benzoilglicina) contaminado con acido benzoico. Filtrar al vacio y lavar con agua fría. En la campana de extracción colocar el sólido recolectado en un vaso de precipitados de 50 ml y agregar 3.33mL de tetracloruro de carbono, tapar el vaso con un vidrio de reloj, y calentar suavemente por 10 minutos. Esto extrae cualquier impureza de acido benzoico.
Dejar enfriar a temperatura ambiente y filtrar al vacio, lavando con tetra cloruro de carbono Recristalizar con agua hirviendo y adicionar carbón activado si es necesario. Agregar agua hirviendo a un embudo y desecharla, inmediatamente filtrar la benzoilglicina y dejar secar. Se obtiene 1.5 gramos de benzoilglicina, con un rendimiento de 76%.y un punto de fusión de 187°
108 Obtención de 4-Benzyliden-2-feniloxazol-5-ona
Colocar una mezcla de 1.125 gramos de benzoilglicina, 1.78mL de anhídrido acético, 0.512 gramos de Acetato de sodio anhidro en un matraz bola de 50 mL, adicionado con un refrigerante y calentar en una parrilla de calentamiento con agitación constante hasta que la mezcla se licue completamente, transferir el matraz bola a un baño de agua y calentar por dos horas. Agregar 2 mL de etanol lentamente y dejar reposar la solución durante una noche entera. Se forma un precipitado el cual se filtra a vacio y se le realizaran dos lavados, el primero con etanol frio, y el segundo con agua hirviendo. Se obtiene de 4-Benzylidene-2-feniloxazol-5-ona
RESULTADOS:
El resultado de esta síntesis fue la obtención de unas agujas sin coloración alguna que presentan un punto de fusión 124-126°C Gramos esperados = 1 gramo Gramos obtenidos=0.056 gramos Punto de fusión: 161-163°C. Rendimiento:
(
)
El rendimiento obtenido fue del 56 %.
DISCUCIÓN DE RESULTADOS:
109
Se realizo la síntesis de bencilidenfeniloxazolona con un rendimiento del 56 %, y con un punto de fusión 2° C por debajo del rango establecido en la literatura, esto pudo deberse a la presencia de acido benzoico como impureza, ya que en la síntesis de la materia prima la benzoilglicina al agregar el tetracloruro de carbono se calentó, pero a una temperatura elevada, lo que tuvo como resultado que el producto se proyectara y q todo el tetracloruro de carbono fuera eliminado a sequedad, por lo que se tuvo que agregar otra porción de CCl 4, en la proyección hubo perdida de producto, a demás de que hubo un cambio en la consistencia del producto, ya que era un poco mas pálido y granuloso. Al momento de recristalizar el producto pudo haber perdida del producto, debido a que la bencilidenfeniloxazolona es mas soluble en agua fría que en agua caliente, por lo que previo a la recreistalización se puso a calentar agua, y al momento de utilizarla esta ya no tenía una temperatura tan elevada, por lo cual un pequeña cantidad del producto se disolvió y se transfirió a las aguas madres.
CUESTIONARIO:
1¿Cómo obtendría la N-benzoilglicina? Mediante una reacción de glicina y cloruro de benzoilo en condiciones básicas.
2¿Mencione los métodos para la síntesis de oxazoles?
Ciclación de alfa-acil-aminocetonas -> Robinson – Gabriel Adidión de éteres imínicos a compuestos alfa-aminocarboxilicos Alfa-halocetonas Aciloxicetonas Agregar amoniaco Condensación de alfa- Halocetonas y alfa- gidroxicetonas con amidas atraves de una O-alquilación----Blumlein-Lewy Empleo de Tosmic con aldehídos empleando catálisis básica ---- Van Leusen
3¿Qué técnica utiliza para seguir el curso de la reacción? Cromatografía en capa fina 4¿Cuál o cuáles métodos utiliza para determinar la identidad y pureza del producto? Cromatografía en capa fina, punto de fusión
BIBLIOGRAFIA: http://depa.pquim.unam.mx/amyd/archivero/AZOLES_11346.pdf C. López Castellano. Manual de farmacología: guía para el uso racional del medicamento Vogel. A. I. Vogel´s. Textbook of practical Organic Chemestry. Merck. The Merck Index [CD-ROM]. 13a ed. New Jersey ;2001
4a
ed.
110
111
ANILLOS DE CINCO MIEMBROS BENZOFUSIONADOS, CONTENIENDO DOS HETEROATOMOS
BENCIMIDAZOL (Hernández Garay Miguel Ángel) Introducción: Síntesis de un anillo de 5 miembros con dos heteroatomos de nitrógeno en posición 1, 3 fusionados a un anillos bencénico, presente en muchos compuestos biológicamente activos Los benzimidazoles son hidrocarburos aromáticos y heterocíclicos, caracterizados por la fusión de benceno e imidazol. El compuesto benzimidazol más prominente en la naturaleza es el N-ribosil-dimetilbenzimidazol, que sirve como ligando axial del cobalto en la vitamina B12. Por razón de que el benzimidazol es una extensión del elaborado sistema del imidazol, se ha empleado como esqueletos de carbono para los N-carbenos heterocíclicos, utilizados generalmente como ligandos para complejos con los metales de transición. A menudo son preparados al deprotonizar una sal benzimidazol N,N'-disustituidos en la posición 2 con una base.
Farmacología: Los Benzimidazoles son efectivos para el tratamiento de la ascariasis intestinal, aunque algunos autores están en contra de su administración en el primer año de vida y durante el embarazo debido a sus efectos teratogénicos en animales. Los agentes más comúnmente recomendadas son el albendazol y el mebendazol. La ivermectina y pirantel son alternativas, este último se sugiere para las pacientes embarazadas en quienes los probenzimidazoles están contraindicados. Un agente antihelmíntico producido en China, la tribendimidina (a una dosis de 300 mg), ha demostrado ser tan eficaz como el albendazol. El albendazol disminuye la producción de ATP en el gusano, causando el agotamiento de la energía, la inmovilización inminente, y finalmente la muerte del mismo. El mebendazol produce la muerte del gusano bloqueando de forma selectiva y de forma irreversible la absorción de la glucosa y otros nutrientes a nivel del intestino, donde moran los helmintos. El benomilo, conocido con el nombre comercial de Benlate® es un fungicida efectivo en contra de numerosas enfermedades de las plantas causadas por diversas especies de hongos. Otros benzimidazoles usados en la agronomía son el carbendazol, Bavistin® y el tiabendazol usado durante el transporte y almacenamiento de frutas para su protección.
112
Reacción:
113
Mecanismo de Reacción:
H NH2
O
OH
+
NH2
+
C
+
HO HO
NH2
OH
H
H
+
H
H
H N
H
NH2
NH2
+
H
NH H
OH
H O
OH
N H
H
N
O
- H2O
H
NH
+
O
+
H H
H N N H
H
H +
O H
+
N N H
- H+
N N H
Bencimidazol
Tabla de Propiedades: ofenildiamina 108.14 256 – 258 103 – 104 --Poco Soluble
PM (g/mol) P. eb. (*C) P. fusión (*C) Densidad (g/mL) Solubilidad (g/L) Cálculos: Teóricos 27 g Experimentales 0.27 g
+ Acido Fórmico 46.03 100.8 8.4 1.22 Soluble
Bencimidazol
16 mL 0.16 mL
25 g (85 %) 0.25 g (85 %)
118.14 >360 170.5 1.02 Soluble en agua caliente.
Procedimiento: Colocar 27 g de o-fenildiamina en un matraz balón de 250 mL y agregar 17.5 g (16 mL, 0.34 mol) de acido fórmico al 90 %. Calentar la mezcla en un baño María a 100 *C durante 2 horas. Enfriar y agregar una solución de hidróxido de sodio al 10 % lentamente, con agitación constante, hasta que la mezcla sea alcalina al papel tornasol. Filtrar el bencimidazol crudo al vacio, lavar con agua fría, secarlo bien y nuevamente lavarlo con 25 mL de agua fría. Disolver el producto crudo en 400 mL de agua hirviendo, agregar 2 g de carbón activado y digerirlo por 15 minutos. Filtrar rápidamente al vacio a través de una cama de Celita. Enfriar el filtrado a 10 *C, filtrar el bencimidazol, lavarlo con 25 mL de agua fría y secarlo a 100 *C. El rendimiento de bencimidazol puro es de 25 g (85 %). Punto de fusión 171 – 172 *C.
Resultados: Se obtuvieron 0.10 g de bencimidazol, el cual corresponde a un rendimiento del 34 %, con un punto de fusión de 169 *C.
114
Análisis de Resultados: Se obtuvo un 34 % de rendimiento, lo cual quiere decir que hubo pérdidas durante la reacción, una de ellas fue al filtrar el producto sobre Celita, se observo que algunos cristales permanecieron en la capa de Celita. El punto de fusión está por debajo, esto se debe a ciertas impurezas en el producto, sin embargo es muy cercano.
115
Cuestionario: 1.- Cuales son las materias primas utilizadas en la obtención de bencimidazoles? Los bencimidazoles son usualmente preparados con 1, 2 diaminobencenos por reacción con ácidos carboxílicos o derivados (nitritos o iminoesteres).
2.- Cual es la relación molar (estequiometrica) que debe existir entre los reactivos utilizados en esta síntesis? 0.25 mol de o-fenilendiamina
0.34 mol de ac. Formico
3.- Que producto intermedio propondría para la reacción entre la o-fenilendiamina y ac. Fórmico?
NH2
NH O
4.- Una vez que termina la reacción, para extraer el producto: a) Es necesario alcalinizar: Si b) Que bases utilizaría? Bases fuertes, como NaOH
5.- Se considera aromático el bencimidazol? Si, el grupo de los bencimidazoles son presenta una alta aromaticidad.
6.- Que productos obtendría al tratar el bencimidazol con el agente oxidante permanganato de potasio? Acido Imidazol (4, 5 dicarboxilico) 7.- Identifique el bencimidazol en la estructura de la vitamina B12.
Referencias: Vogel, A. I., Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, 4 th Edition, Longman Inc. New York, 1978. Organic Syntheses Collective Vols. I – VII. John Wiley and Sons Inc. New York, 1932 – 1973. Paquette, L. A., Fundamentos de Química Heterocíclica. Limusa. México – España, 1987. http://es.wikipedia.org/wiki/Benzimidazol
116
http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1810634X2006000400002&lng=es&nrm=is
117
2-METILBENCIMIDAZOL (Valverde Aguilar Adriana) INTRODUCCIÓN El 2-metilbencimidazol metilbencimidazol
es
usado
para
generar
el
carbamato
de
2-
Se ha comprobado que los ditiocarbamatos son eficaces para combatir enfermedades por septoria. Septoria son hongos del ascomiceto que causan numerosas enfermedades en la mancha foliar de cultivos, forrajes y muchas verduras, y es responsable de las pérdidas de rendimiento. Se estima que existen 1.072 especies Los plaguicidas pueden producir en los agricultores y consumidores intoxicaciones agudas y crónicas. Las intoxicaciones ocupacionales por plaguicidas en países en vía de desarrollo ascienden a 25 millones cada año. El grupo químico de los carbamatos corresponde a esteres derivados de los ácidos N-metil ó dimetil carbámico y comprende más de 25 compuestos que se emplean como insecticidas y algunos como fungicidas, herbicidas o nematicidas Los organofosforados ingresan por la vía cutánea, respiratoria o digestiva. La primera constituye la ruta común de penetración, así como la forma más frecuente de intoxicaciones laborales. Las propiedades liposolubles de estas sustancias y el tipo de disolvente que se emplea con el ingrediente activo es decir, la parte biológicamente activa del plaguicida, unidos a las frecuentes erupciones o lesiones cutáneas que suele presentar el individuo que las manipula, facilitan su penetración por esa vía. Por inhalación se absorben cuando se trabaja durante su formulación, mezcla, aplicación o almacenamiento, o cuando se presentan incendios o derrames. El ingreso por vía oral ocurre mediante ingestión voluntaria o accidental, o por alimentos que hayan sido excesivamente expuestos a estos plaguicidas. La eliminación de los organofosoforados es rápida y tienen lugar por la orina y, en menor cantidad, por heces y aire expirado; su máxima excreción se alcanza a los dos días, luego disminuye rápidamente. Al igual que los organofosforados, los carbamatos ingresan al organismo por vía cutánea, respiratoria o digestiva. No se acumulan en el organismo; su biotransformación se realiza a través de tres mecanismos básicos: hidrólisis, oxidación y conjugación. La eliminación se hace principalmente por vía urinaria
118
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Aunque los organofosforados y los carbamatos poseen grupos químicos diferentes, el mecanismo a través del cual producen toxicidad es idéntico y se asocia con la inhibición de la acetil colinesterasa (ACE), la enzima responsable de la destrucción y terminación de la actividad biológica del neurotrasmisor acetilcolina (AC). Con la acumulación de la AC se altera el funcionamiento normal de las fibras nerviosas. Los organofosforados son inhibidores irreversibles de la ACE a diferencia de los carbamatos que se consideran inhibidores reversibles, ya que en poco tiempo dejan la enzima libre MÉTODO DE SÍNTESIS
Heat together a mixture of 5.43g (0.03mol) of o-phenylendiamine dihydrochloride, 20 mL of water and 5.4g (0.09mol) of acetic acid under reflux for 45 minutes. Make the cooled reaction mixture distinctly basic bye the gradual addition of concentrated ammonia solution, collect the precipitated product and recrystallise it from 10 per cent aqueous ethanol. The yield is 2.2g (56%), m.p.176 ºC.
DISCUSIÓN QUÍMICA
Un método conveniente para la síntesis de 2-bencimidazoles sustituidos y benzothizoles ofrece tiempos de reacción cortos, escala de síntesis grande, fácil y rápida detección de los productos, quimioselectividad excelente, y excelentes rendimientos como principales ventajas. La reacción puede empezar en cualquiera de los 2 grupos amino, ya que son igualmente reactivas.
119
PARTE EXPERIMENTAL
o-fenilen diamina PM 108.14 Pb 257 Pf 103.5 Densidad Solubilidad
n React. Lim. Rel Molar gteorico Vteorico %teorico gexp Vexp %extp
0.05 X 1 5.43 2.4 -
H2O
Ácido Acético
2-metil bencimidazol
18 100 4 1
60.05 16.5 118.1
132.17
Miscible en agua
Ligeramente soluble en agua 0.016
20
8.8 -
0.09 1.8 5.4 2.4 -
174-177
2.2 56
-
Se colocaron 2.4g de o-fenilendiamina con 5mL de agua y 2.4g de ácido acético y se colocó a reflujo durante 30 minutos, se tomó placa de CCF y no se observó presencia de materias primas, la reacción se dejó enfriar y se agregó hidróxido de amonio, se filtró el precipitado y se recristalizó en una solución acuosa de etanol al 10%. Se obtuvo 0.5g de 2-metil bencimidazol. Se verificó Pf 175ºC
CUESTIONARIO 1.- Al hacer reaccionar la o-fenilendiamina con: ácido fórmico, ácido acético o ácido fenilacético obtendrá tres productos diferentes; Indique cuáles son sus estructuras:
120
2.- ¿Cuál es el objetivo al agregar solución de hidróxido de amonio a la mezcla de reacción en el método de síntesis del 2-metil-bencimidazol? Para que la amina se pueda desprotonar y así generar el doble enlace en el anillo de 5 miembros
Bibliografía Vogel’s http://www.chemexper.net/specification_d/chemicals/supplier/cas/2Methylbenzimidazole.asp http://books.google.com.mx/books?id=r2I_IIqblgMC&pg=PA36&dq=propiedades+2 metil+benzimidazol&hl=es&ei=oj3xTNmBNomisAOIw4S_Cw&sa=X&oi=book_resul t&ct=result&resnum=1&ved=0CCUQ6AEwAA#v=onepage&q&f=false http://wheatdoctor.cimmyt.org/index.php?option=com_content&task=view&id=117& Itemid=43&lang=es Index Merck
121
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS CONTENIENDO UN HETEROATOMO
122
3,5-DICARBETOXI-2,6-DIMETIL-4-FENIL-1,4-DIHIDROPIRIDINA (Arellano González Marva Ilian) RESUMEN Los compuestos del tipo dihidropiridina son conocidos desde hace más de un siglo cuando Hantzsch los utilizó como intermediarios en la síntesis de piridinas. A pesar de su accesibilidad química, fueron de poco interés hasta la década de los sesentas cuando se descubrió la propiedad vasodilatadora de la nifedipina y otras 4-aril-1,4-dihidropiridinas. A partir de entonces, han sido sintetizadas un gran número de 1,4-dihidropiridinas e investigadas sus propiedades farmacológicas II. INTRODUCCIÓN OBJETIVO: obtener la 2,6-Dimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina a partir de una síntesis de Hantzch PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Las 1,4-dihidropiridinas son importantes agentes terapéuticos utilizados en el tratamiento de la hipertensión, la angina de pecho y otros padecimientos cardiovasculares. El mecanismo de acción de las 1,4-dihidropiridinas es similar al de otros fármacos bloqueadores de la entrada de calcio y consiste en suprimir la entrada de este ión a la célula al actuar directamente sobre los canales de calcio operadores por voltaje tipo LIII.
REACCIÓN:
123
MECANISMO DE REACCIÓN
124
125
PROCEDIMIENTO
En un matraz bola de 25 ml se colocaron 1.68ml de acetoacetato de etilo, 0.47ml de formaldehído al 35%, 2.14ml de hidróxido de amonio. Se agitó la mezcla cuidadosamente, después se colocó la mezcla a reflujo durante 35 minutos. Se enfrió la mezcla a baño de hielo para que el producto solidificara. Se filtró y se lavó el producto obtenido con tres porciones de etanol frío. Se recristalizó el producto en etanol, por último se determinó el punto de fusión y rendimientoI.
FORMALDEHÍ DO
ACETOACETA TO DE ETILO
HIDRÓXIDO DE AMONIO
2,6-DIMETIL3,5DICARBETOXI1,4DIHIDROPIRIDI NA
PM
30.03 g/mol
130.14 g/mol
35 g/mol
Peb
-19.5 ºC
180.8 ºC
-
-
Pf
-92 °C
-45 ºC
Se descompone
183-184 °C
DENSIDAD
1.067 g/ml
1.0357 g/ml 0.898 g/ml
SOLUBILID AD
n(mol)
Solubilidad en Soluble en 35 Miscible agua: muy partes de agua, agua elevada formando. Miscible en solventes orgánicos 0.012 0.010 0.041
en -
REAC. LIM. RELACIÓN MOLAR g(teo)
1.2
1
4.1
0.373 g
1.302 g
1.44 g
vol(teo)
0.35 ml
1.25 ml
1.6 ml
%(teo)
0.75 g 71%
g(exp)
0.50 g
1.736 g
1.92 g
vol(exp)
0.47 ml
1.68 ml
2.14 ml
%(exp)
1g 54%
RESULTADOS Se obtuvieron 0.54 g de 2,6-dimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina, y por lo tanto un rendimiento del 54%. El punto de fusión obtenido fue de 172 °C
DISCUSIÓN DE RESULTADOS
126
Al realizar esta técnica se obtuvo la 2,6-dimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina, con un buen rendimiento, el cual fue del 54%, ya que el reportado teóricamente era del 71%. El punto de fusión dio un poco bajo, esto se pudo deber a que el producto no estaba completamente seco y también podría haber tenido algunas impurezas. DISCUSIÓN QUÍMICA La técnica utilizada fue la de Hantzsch la cual se efectuó mediante condensación de un β -ceto éster (acetoacetato de etilo), un aldehído (formaldehído) y amoniaco (a partir de hidróxido de amonio) para dar una dihidropiridina que se oxido para obtener la piridina correspondiente mediante formación inicial de un componente carbonilico β -amino-α ,β -insaturado y un compuesto 1,3 dicarbonilico de alquilidino; la formación de estos compuestos es seguida de una adición de Michael, en el cual participa un carbono β de la enamina rico en electrones como nucleofilo; la reacción se completa e interactúan para dar lugar a 1,4 dihidropiridina. CUESTIONARIO 1.- Enuncie los reactivos necesarios y su proporción estequiométrica para efectuar la condensación propuesta 1 mol de formaldehido, dos moles de acetoacetato de etilo, 1 mol de hidróxido de amonio. 2.- ¿Qué reactivos podrían usarse como fuente de amoniaco en esta reacción? Hidróxido de amonio 3.- ¿Cómo eliminaría el agua producida en el medio de reacción? Por medio de una trampa Dean Stark o un agente desecante adecuado 4.- ¿Qué producto obtendrá al oxidar a la dihidropiridina? 2,6 dimetil piridina 5.- ¿Cuáles agentes oxidantes podría utilizar? Primero con un tratamiento con ácido nítrico, seguido de hidróxido de potasio y óxido de calcio a temperaturas altas. 6.- Investigue el nombre químico, su nombre comercial y su actividad terapéutica de la siguiente estructura:
127
Nifedipino, conocido comercialmente como ADALAT INDICACIONES TERAPÉUTICAS Antianginoso. Tratamiento y profilaxis de la enfermedad arterial coronaria: Angina de pecho crónica estable (angina de esfuerzo). Angina de pecho vasospástica (angina de Prinzmetal o angina variante). Tratamiento de la hipertensión arterial: Hipertensión arterial esencial estadios 1 y 2 del Séptimo Reporte del Comité Nacional Conjunto para la Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial (JNC 7). Coadyuvante en el tratamiento etiológico de la hipertensión arterial secundaria (feocromocitoma, hiperaldosteronismo primario, estenosis de la arteria renal, etcétera). Tratamiento del síndrome de Raynaud: (Síndrome de Raynaud primario o secundario). Los pacientes que padecen hipertensión arterial esencial o angina de pecho crónica estable y que son tratados con formulaciones de liberación inmediata de nifedipino (por ejemplo, cápsulas de 5 y 10 mg) pueden presentar incremento en el riesgo de complicaciones cardiovasculares (por ejemplo, infarto al miocardio) y muerte. Por lo anterior, en el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial o angina de pecho crónica estable, nifedipino podrá ser usado únicamente si otro tratamiento no es posible.
128
REFERENCIAS Revista de la Sociedad Química de México, Vol. 47, Núm. 1 (2003) 34-37 I
ACHESON, RM, An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, 3° ed, Ed. J. Willey & Sons, Inglaterra, 1976. II
Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A.Paquete. 1ª edición. México D.F. (2004) p.p. 228- 230. III
Revista de la Sociedad Química de México, Vol. 47, Núm. 1 (2003) 34-37
129
ACIDO NICOTÍNICO (Juárez Aguilar Diego Armando) Tipo de reacción:
La sustitución nucleofilica sobre el anillo de la piridina procede con mayor facilidad, que la sustitución electrofilica en particular en las posiciones 2 y 4. El ataque nucleofilico en la posición 2 y 4 genera un carbanion sumamente estable, dado que la carga negativa puede llegar al átomo de nitrógeno, lo cual es especialmente estable. El ataque en la posición 3 da un carbanion menos estable que en las posiciones anteriormente mencionadas. La reacción para obtener Ac. Nicotínico es una oxidación favorecida por las propiedades de las piridinas anteriormente mencionadas.
Introducción:
El ácido nicotínico también conocido como vitamina B3, niacina, o vitamina PP, con fórmula química C6H5NO2 es una vitamina hidrosoluble cuyos derivados, NADH y NAD+, y NADPH y NADP+, juegan roles esenciales en el metabolismo energético de la célula y de la reparación de ADN. La designación vitamina B3 también incluye a la correspondiente amida, la nicotinamida, o niacinamida, con fórmula química C6H6N2O. Dentro de las funciones de la Niacina se incluyen la remoción de químicos tóxicos del cuerpo y la participación en la producción de hormonas esteroideas sintetizadas por la glándula adrenal, como son las hormonas sexuales y las hormonas relacionadas con el estrés
El hígado puede sintetizar niacina a partir del aminoácido esencial triptófano, pero la síntesis es extremadamente ineficiente; 60 mg de triptófano son requeridos para sintetizar 1 mg de niacina. Los 5 miembros aromáticos heterocíclicos del aminoácido esencial triptófano, son rearmados con un grupo amino alfa de triptófano en los 6 miembros aromáticos heterocíclicos de niacina. Diferentes formas de niacina están contenidas en los alimentos (origen animal y vegetal), encontrándose como niacinamida, ácido nicotínico, las cuales son absorbidas en el intestino delgado, posteriormente pasan a la circulación y a partir de ellas se sintetiza NAD y NADP, formas activas de la vitamina. Estas se almacenan como NAD y NADP principalmente en hígado y eritrocitos.
130
Los 5 miembros aromáticos heterocíclicos del aminoácido esencial, triptófano, son rearmados con un grupo amino alfa de triptófano en los 6 miembros aromáticos heterocíclicos de niacina por la siguiente reacción:
131 Triptofano
Quinurenina
Ac, Nicotinico
Mecanismo de acción:
El ácido nicotínico cumple su función en el cuerpo después de su conversión a NAD y al sistema de coenzimas NAD. El ácido nicotínico, pero no nicotinamida, en dosis de gramos reduce el colesterol total, las LDL y los triglicéridos, y aumenta las HDL. La magnitud de la respuesta hipolipídica individual depende del trastorno lipídico subyacente. El incremento en el colesterol HDL está asociado con el aumento en la apolipoproteína A-I (Apo A-I) y en un cambio en la distribución de las subfracciones de HDL. Estos cambios incluyen un incremento en los rangos de HDL2: HDL3, y una elevación en la lipoproteína A-I (Lp A-I, una partícula de HDL que contiene sólo Apo A-I). EI tratamiento con ácido nicotínico también disminuye los niveles séricos de Apo B, el mayor componente proteico de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y fracciones LDL, y de Lp(a) una variante de LDL asociada con riesgo coronario. No se ha establecido el efecto sobre el cambio lípido/lipoproteína inducido por el ácido nicotínico sobre la morbimortalidad cardiovascular sin enfermedad coronaria preexistente. Investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbimortalidad cardiovascular varía directamente con el nivel de colesterol total, LDL e inversamente con el nivel de HDL. El mecanismo de acción por el cual el ácido nicotínico altera el perfil de
lípidos no ha sido bien definido. Puede involucrar varias acciones incluyendo inhibición parcial de la liberación de ácidos grasos de tejido adiposo e incrementos en la actividad de la lipoproteína lipasa, la cual puede incrementar la velocidad de eliminación de quilomicrones del plasma. El ácido nicotínico disminuye la velocidad de la síntesis hepática de VLDL y LDL, y no parece afectar la excreción fecal de grasas, esteroles o ácidos biliares.
Toxicidad:
Las personas que ingieren dosis farmacológicas de niacina entre 1,5 - 6 g/día, experimentan ciertos efectos secundarios que pueden incluir: Manifestaciones dermatológicas Enrojecimiento facial. Piel seca. Piel con erupciones que incluyen acantosis nigricans. Manifestaciones gastrointestinales Dispepsia (indigestión). Toxicidad en hígado Fallo hepática fulminante. Hiperglicemia. Arritmias cardíacas. Defectos de nacimiento.
El enrojecimiento facial, es el efecto secundario más comúnmente reportado. Dura aproximadamente 15-30 minutos y algunas veces es acompañado por una sensación de prurito o picazón. Este efecto es mediado por prostaglandinas y puede ser bloqueado con la ingestión de 300 mg de aspirina una hora antes de ingerir la niacina, o con la ingestión de una tableta de ibuprofeno al día. Consumir la niacina con las comidas ayuda a reducir este efecto secundario. Después de una o dos semanas a dosis estables, la mayoría de los pacientes no muestran
132
enrojecimiento. La liberación lenta o sostenida de las formas de niacina tiende a disminuir estos efectos secundarios. Un estudio mostró que la incidencia de enrojecimiento facial fue 4,5 más bajo (1,9 & 8,6 episodios en el primer mes) con una formulación de liberación sostenida de la niacina. Dosis por encima de 2 g/día han sido asociadas con daño al hígado, particularmente con formulaciones de liberación lenta. Altas dosis de niacina pueden también elevar la glicemia en sangre (hiperglicemia) y por ende empeorar la diabetes mellitus. La hiperuricemia es otro efecto secundario por la ingestión de altas dosis de niacina, por esto la niacina puede empeorar la gota.
Las dosis de niacina usadas para disminuir el colesterol han sido asociadas con defectos en el nacimiento en animales de laboratorio, por lo que no se recomienda su consumo en mujeres embarazadas. El consumo de niacina en dosis excesivamente altas puede ocasionar reacciones tóxicas agudas peligrosas para la vida. Se han reportado casos como el de un paciente que sufrió vómitos, posterior a la ingesta de 11 tabletas de niacina (500 mg) en 36 horas, sin embargo otro paciente no presentó sensiblidad por algunos minutos después de ingerir 5 tabletas de 500 mg de niacina en dos días. Dosis extremadamente altas de niacina también pueden causar maculopatía por niacina, un engrosamiento de la mácula y retina del ojo, lo cual conduce a visión borrosa y ceguera.
Formas farmacéuticas:
Niaspan ®
Tabletas prolongada
(Ácido nicotínico)
de
liberación
133
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Cada TABLETA de liberación prolongada contiene: Ácido nicotínico 375, 500, 750, 1000 mg Excipiente, c.b.p. 1 tableta. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Como adyuvante de la dieta y el ejercicio en la reducción de los niveles de colesterol total, LDL-C, Apo-B y triglicéridos, e incremento de las HDL-C en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigotos familiar o no familiar) y dislipidemias mixtas (Frederickson tipos IIa y IIb).
Esquema general de síntesis: O CH3
+ N
KMnO4
OH
∆ N
134
135
3-metil piridina 93 129 ºC -69.9 ºC
+
240 ºC
236 ºC
1.08 Si 1
2.84 x 0.380281
0.5447 x 0.5043
Gramos Teo Vol. teo
100 g 104.5 ml
450 g x
67 g x
Gramos exp. Vol. Exp.
1.4925 g 1.5597 ml
6.7164 x
1g X
PM Peb PF Densidad Num. De moles RL RM
KMnO4
Ac. Nicotínico 123
Parte experimental:
Se disolvió de 3-metil piridina en agua con de KMnO4. En un matraz de tres bocas, con un termómetro, un condensador y un tapón colocado en cada boca respectivamente. Se calentó 70 ºC en un baño de agua, se agrego el KMnO 4 en pequeñas porciones cuando el KMnO4 terminaba de reaccionar completamente, esto se verificaba con un agitador de vidrio introduciéndolo en el matras y colocando lo sobre papel, si este todavía presentaba el color morado quería decir que todavía no reaccionaba todo y si presentaba un color pardo se le podía
agregar la siguiente porción de KMnO4. Para las ultimas adiciones se aumento la temperatura a 90 ºC. El tiempo en el que duro este paso fue aproximadamente 4 clases ya que el KMnO4 tardo en reaccionar completamente. Se prosiguió a filtrar la mezcla de la reacción en caliente al vacío, se lavo el dióxido de manganeso con 4 porciones de agua y se concentro el filtrado. Se ajusto el pH a 3.4 con HCl concentrado y se recolecto el producto que fue el Ac. Nicotínico.
Resultados:
Esta reacción se llevo acabo de una manera satisfactoria obteniendo como resultado pocos gramos de Ac. Nicotínico con un punto de fusión de 234-236 ºC
Discusión:
La reacción aunque se llevo acabo, se realizo de una manera muy lenta ya que en la realización de este producto se tomo 4 clases en terminarlo y otra observación es que el rendimiento es muy pobre ya que se calculó para 1 g. de Ac. Nicotínico y solo se obtuvo g.
Una observación es que a los compañeros que realizaron este mismo producto no les quedo la reacción ya que para llegar al punto isoeléctrico que es de 3.4 se necesitaba agregar gota agota el HCl ya que si se pasaba la reacción no se llevaba a cabo. Y un detalle mas que debo de agregar es que tal vez agregando un poco mas de KMnO4 se podría obtener un mayor rendimiento.
Cuestionario:
1. Es esta oxidación diferente a la del alquil benceno?
No, porque lo único que reacciona en esta oxidación es la cadena que esta unida a la piridina, que en este caso es el metilo.
136
2. Se obtendrá acido nicotínico a partir de la 3-etil piridina?
Claro que si, por que al oxidarse no importa el numero de carbonos contenga la cadena alquilo ya que se va a originar –COOH.
3. Se producirá la apertura del heterociclo bajo las condiciones de la reaccion de este experimento?
No, ya que la oxidación solo va a dar en la cadena alquilo
4. Discuta la importancia que tiene que producir4 el pH de precipitación exacto del Ac, Nicotínico
Debe de ser el pH en 3.4 ya que en este punto es donde se encuentra el punto isoeléctrico, ya que si no se hace en este punto no se podrá obtener el producto de la reacción y se obtendrá otro compuesto derivado.
5. Indique el método que tiene que seguir para determinar la pureza del producto
Como la impureza es KCl, entonces se pesa una pequeña cantidad de producto obtenido y se coloca en un crisol y se calienta a la llama hasta que no quede ningún residuo negro que es el Ac. Nicotínico, el residuo blanco que es el KCl se pesa y esta es la impureza, entonces se podrá obtener la pureza total del producto.
137
Bibliografía: Vogel`s Text-book of Practical Organic Chemistry. 3th. Ed. Longman: London,1992 Giral, F. y Rojahn, C., Productos químicos y farmacéuticos. Atlante: México, 1956 Aldrich Catalog Handbook of Fine Chemicals, Milwaukee: Aldrich Chemical Co.
138
ÁCIDO ISONICOTINICO (Victoria Jurado Aldo) Introducción
El 4-isómero (ácido isonicotínico) se ha utilizado en el tratamiento de la tuberculosis en forma de su hidracida. Es bacteriostático para las bacterias en reposo y bactericida para las que están en proceso de división. Mecanismo de acción: La isoniazida se activa por una catalasa-peroxidasa y una vez activada, inhibe la conversión de ácido Δ2-insaturados a saturados en la síntesis de ácidos micólicos, constituyentes de la pared celular del bacilo. Se absorbe rápida y completamente del intestino, Opor hidrolisis. El grado de acetilación depende de factores genéticos y separa poblaciones de acetiladores rápidos y lentos. La vida media varia de una hora en el primer grupo a tres horas en el segundo. La mayor parte de la isoniazida administrada se excreta en la orina en 24 horas. Efectos adversos: Aproximadamente aparecen en el 5% de la población. Lo más frecuente son erupción cutánea, fiebre, ictericia, y neuritis periférica. Pueden aparecer efectos hematológicos y por hipersensibilidad. Reducir la dosis en acetiladores lentos y en pacientes con insuficiencia hepática. 1 En el mercado se encuentra con el nombre de VALIFOL.
Reactividad: Las SEAr son poco favorecidas, y las SNA son más favorables.
Objetivo: obtención de un ácido carboxílico heterocíclico por oxidación de una cadena lateral alquílica.
139
140 El tipo de reacción es una oxidación de carbonilos bencilicos
PM Sol. Densidad P. fus. P.eb. n Reac.Lim Rel.Molar g/ teo V/teo %/teo g/exp V/exp %/exp
4metilpiridina 93.12 Agua, alcohol, éter .0957 144-145 1.08 1 1 100 104.5 1.1764 1.22
KMnO4
H2O
Ac.isonicotinico
158 Agua
18 -
240 2.84 2.6296 450 5.2941 -
1 0 100 55.55 51.43 1000 1000 11.7647 11.7647
123.11 Solicion de ph de 3-6 310-315 .6910 85 64 1 10%
Parte experimental Se colocaron 1.22ml de 4-metil piridina y 11.76ml de agua en un matraz de tres bocas con agitación, en una de las bocas se coloca el refrigerante en otra un termómetro y la sobrante se tapa con un tapón. Se coloca en un baño de agua y al alcanzar los 70°C se agregan 5.30g de permanganato de potasio en 10 porciones iguales manteniendo la temperatura en 70°C y realizando pruebas del avance de la reacción introduciendo una varilla de vidrio y tomando una gota y se coloca en un trozo de papel y hasta que no manche de color morado se agrega la siguiente porción, después de la quinta adición de permanganato se eleva la temperatura a 85-90°C y se deja en reflujo aproximadamente 2 horas más, terminado este tiempo el contenido del matraz se filtra en caliente y se lava con agua caliente, después la parte liquida se acidula con ácido clorhídrico hasta alcanzar un pH de 3.6 y se filtra al vacío se recolectan los cristales y se lavan con agua se secan y se mide punto de fusión.
Resultados Se obtuvieron 0.1g da ácido isonicotinico y un rendimiento del 10% con un punto de fusión de 308°C
Discusión de resultados El rendimiento de esta reacción pudo ser pequeño debido a que el reflujo se efectuó en varias clases y no fue continuo pero lo obtenido se puede considerar que si es ácido isonicotinico ya que el punto de fusión da muy cercano al teórico.
Cuestionario ¿qué cuidados se deben tener al manejar la 4-picolina, altamente toxica? Colocarse guantes por que se absorbe por la piel. ¿cuáles grupos alquilo son resistentes a la oxidación? Son aquellos que no tienen hidrógenos carbonos terciarios.
141
¿Qué estados de oxidación presenta el carbono en un grupo metilo, en un alcohol, en un aldehído, y en un ácido carboxílico? Metilo +3, Alcohol +4,aldehído +3,acido carboxílico +3, ¿cuál es el producto de reducción del permanganato de potasio y cómo lo separa del medio de reacción? Es el óxido de manganeso y se separa cuando se filtra ya que es insoluble en agua
142 ¿qué pH es requerido para obtener cristales de ácido carboxílico? 3.6 ya que a ese pH es el punto isoeléctrico.
señale en el espectro de IR las bandas de absorción característica para un grupo carboxilo
observe el desplazamiento químico y el patrón de acoplamiento de los protones aromáticos en el espectro de RMN del ácido isonicotinico compare con el del ácido nicotínico
143
Assign.
Shift(ppm)
A
14.
B
8.794
C
7.829
144
Assign.
Shift(ppm)
A
13.5
B
9.129
C
8.832
D
8.315
E
7.581
indique el método para determinar la pureza del producto Punto de fusión Bibliografia 1-Nicandro Mendoza Patiño. Farmacología médica. Ed. Panamericana. México 2008.pp623 2- Voguel, Arthur Israel. Practical Organic Chemistry. 5ta edición. Ed. LongmanScientific &Technical; Inglaterra, 1989. Pp 1060. 1061.
NICOTINATO DE METILO.
Introducción Farmacología: los productos del mercado que tienen como principio activo al nicotinato de metilo son: Doctofril antiinflamatorio, Radio salil. El nicotinato es usado como vasodilatador y rubefaciente, aumenta el riego sanguíneo en la zona de aplicación
Reactividad química: la presencia en el anillo hexagonal de un átomo de nitrógeno en un lugar de un átomo de carbono disminuye la disponibilidad electrónica y hace más difícil el ataque de un electrófilo. La sustitución tiene lugar preferentemente sobre el carbono 3 del anillo de piridina. El átomo de nitrógeno del anillo desactiva con más intensidad las posiciones orto y para. La propia piridina es susceptible de un ataque nucleófilo.
Objetivo: obtención de un éster de ácido carboxílico heterocíclico, intermedio útil en síntesis de fármacos.
Esquema de la reacción
145
Tipo de reacción: reacción de esterificación de FISCHER. La esterificación de Fischer-Speier o esterificación de Fischer es un tipo especial de esterificación que consiste en la formación de un éster por reflujo de un ácido carboxílico y un alcohol, en presencia de un catalizador ácido
146
Mecanismo de reacción
Tabla
PM densidad P.eb P.fus. N R. lim R.mol g/ teo v/teo %/teo g/exp v/exp %/exp Sol.
Ac. nicotínico
metanol
Ac.sulfurico
Nicotinato de metilo
123.11 236 .3005 1 1 37 1.15 En agua y etanol
32.04 0.7918 64.7 -97.16 2 6.65 64 80 2 2.5 Miscible en alcohol y agua
98.08 1.8 337 10 .9176 3.0535 90 50 2.81 1.5625 Miscible en agua
137.14 209 39 .2333 32 71 1 Poco soluble en agua
Parte experimental
Nicotinato de metilo (metil piridina-3-carboxilato). Colocar a reflujo una mezcla de 37 g (0,3 mol) de ácido nicotínico puro, 92 g (1 de 15 ml, 2 moles) de metanol y 90 g (50 ml) de ácido sulfúrico concentrado en un baño de vapor. Enfriar la solución y se vierte lentamente y con agitación a 200 gramos de hielo picado. Añadir una solución de amoníaco suficiente para que la solución sea fuertemente alcalina: por lo general, algunos éster se separan en forma de aceite pero la mayor parte permanece disuelto en la solución alcalina. Extraer la mezcla con cinco porciones de 25 ml de éter, secar los combinados etéreos con sulfato de magnesio, se elimina el éter por destilación rápida y extraer el residuo a presión reducida. El destila el nicotinato de metilo de 117-118C/ 16 "mmHg, el rendimiento es de 32 gramos (71%) El punto de ebullición a presión atmosférica es de 222224." C. Pp1078
147
Resultados: pendiente Discusión de resultados: pendiente Cuestionario ¿Qué precauciones debe tener al manejar el ácido sulfúrico concentrado? Usar guantes, lentes, bata y realizarlo en la campana ¿Qué ácidos puede utilizar como catalizadores es esta reacción? Ácido sulfúrico ¿Cuáles son las condiciones de reacción más favorables para desplazar el equilibrio hacia el producto? Tener un exceso de alcohol o eliminar el agua a medida que se forma ¿Cuáles son los productos de hidrólisis de un áster de ácido carboxílico? El ácido carboxílico y el alcohol del que provienen. c¿Qué diferencias encontraría entre los espectros de IR del ácido nicotínico y su éster metílico?
148
En el espectro de RNM del nicotinato de metilo indique la región en que aparecen los protones del grupo metilo y la de los protones aromáticos. Investigue la técnica apropiada para confirmar la presencia del protón del ácido carboxílico.
149
Assign.
Shift(ppm)
A
3.959
B
7.392
C
8.293
D
8.775
E
9.227
¿Cómo determinaría la pureza del producto? Hidrolizando el producto, cromatografía en capa fina y punto de fusión. Bibliografía Voguel, Arthur Israel. Practical Organic LongmanScientific &Technical; Inglaterra, 1989.
Chemistry.
5ta
edición.
Ed.
150
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS BEZOFUSIONADOS, CONTENIENDO UN HETEROATOMO
151
8-HIDROXIQUINOLINA RESUMEN Los derivados quinolínicos y sus formas reducidas poseen una amplia gama de bioactividaddes. Algunos de ellos actúan como analgésicos, hipertensores, amebicidas, virucidas, etc. Son sintetizados generalmente por la síntesis de Skraup, que consiste en hacer reaccionar una amina aromática, glicerol, ácido sulfúrico concentrado y un agente oxidante a altas temperaturas. Los derivados de la 8-hidroxiquinolina se usan como agentes farmacéuticos o veterinarios, en particular para el tratamiento de afecciones neurológicas, más específicamente afecciones neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer.
INTRODUCCIÓN OBJETIVO: Efectuar la síntesis de la 8-hidroxiquinolina
ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Los derivados de la 8-hidroxiquinolina incluyen ejemplos de medicamentos que se concentran en el SNC mediante transporte activo, contienen actividad antioxidante además de sus propiedades quelantes de metales, que en algunos casos conducen a propiedades quelantes de metales potenciadas y demuestran una estrategia de profármaco que enmascara el resto 8-hidroxi para favorecer la penetración en el SNC, y hacen uso de la actividad de esterasa conocida que se encuentra en la superficie interna de la barrera hemato-encefálica (BBB). La invención proporciona adicionalmente el compuesto de fórmula I para uso en el tratamiento, mejora y/o profilaxis de una afección neurológica. La invención proporciona todavía adicionalmente el compuesto de fórmula I para uso como un fármaco, preferiblemente un agente neuroterapéutico o neuroprotector, más preferiblemente un agente antiamiloidogénico. Preferiblemente, la afección neurológica es una afección neurodegenerativa, más preferiblemente amiloidosis neurodegenerativa tal como enfermedad de Alzheimer.
152
MECANISMO DE REACCIÓN
Etapa 1:
153
Etapa 2:
ÁCIDO oGLICE SULFÚR AMINOFE ROL ICO NOL
oNITROFE NOL
PM
98 g/mol
Peb
290 ºC
Pf
10 °C
DENSIDA D
1.84 g/ml Miscible Soluble en agua en agua y alcohol con la generaci ón de mucho calor 3.19 1.03
SOLUBILI DAD
n(mol)
109.12 g/mol -
92.09 g/mol 290 °C
139 g/mol
170-174 ºC 1.33 g/ml
17.85 °C 1.261 g/ml Miscibl e en agua
110-114 64 °C °C 0.914 1.898 g/ml g/ml Soluble 29.5 g en agua y se etanol disuelv en en 1L de agua
3.12
0.52
0.066
72.5 g
10 g
REAC. LIM. RELACIÓ 1.022 N MOLAR g(teo) 312.8 g
112.5 g
287 g
vol(teo)
-
-
170ml
SULFA TO DE HIERR O (II) 151.9 g/mol 90 °C
280 °C
8HIDROXIQUIN OLINA 145.16 g/mol 276 °C 76 °C 1.034 g/ml Casi insoluble en agua, éter. Poco soluble en alcohol, acetona, cloroformo, benceno,
1
%(teo)
140 g 94 %
g(exp)
2.23 g
0.80 g
2.05 g
0.52 g
vol(exp)
1.21 ml
-
-
-
0.071 g -
1g
%(exp)
PROCEDIMIENTO Se colocaron 170ml de ácido sulfúrico concentrado en un matraz de tres bocas y se agregaron 112.5g de o-aminofenol y 287g de glicerol anhidro, manteniendo la temperatura de éste por debajo de 80 °C. Se colocó la mezcla en baño de vapor. En otro matraz de tres bocas se colocaron 72.5g de o-nitrofenol y 10g de sulfato de hierro (II) cristalizado, se calentó entre 100 y 120 °C. Se agregó poco a poco la
154
mezcla anteriormente hecha, se colocó a reflujo durante 4 horas. Después se enfrió el matraz y se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio, agitando rápidamente y agregando hielo para así producir la precipitación. Se filtró el precipitado, se secó y se determinó su punto de fusión.
RESULTADOS PENDIENTE
155 DISCUSIÓN DE RESULTADOS PENDIENTE CUESTIONARIO 1.- Mencione por lo menos otras dos síntesis de quinolinas *Método de Combes *Síntesis de Friedlânder *Reacción de Conrad-Limparch 2.- En la síntesis de Skraup son necesarios agentes de condensación y oxidación. Enumere algunos. *Radicales libres *Cloruro de zinc 3.- ¿Cómo y porqué se genera la acroleína “in situ”? Se genera por la deshidratación de la glicerina
4.- ¿En cuáles posiciones preferentemente ocurriría la sustitución electrofílica aromática en la 8-hidroxiquinolina?
Dicha reacción ocurriría en las posiciones 2 y 4 6.-Indique el método para determinar la pureza del producto RMN ó IR
REFERENCIAS Vogel. A. I. Vogel´s. Textbook of practical Organic Chemestry.
4a
ed.
156
DIYODOQUÍN (Contreras Rodríguez Ariadne) Introducción: Ilustrar la reacción de sustitución electrofilica aromática en una quinolina, obteniendo un compuesto con actividad farmacológica. La diyodohidroxiquinoleína está indicada para el tratamiento de la amibiasis intestinal en sus dos formas: disentería amebiana activa y amibiasis intestinal asintomática (estado de portador de amiba y quiste). No se recomienda diyodohidroxiquinoleína para el tratamiento de la diarrea inespecífica.
Farmacología: Propiedades farmacocinéticas: La diyodohidroxiquinoleína se absorbe muy poco en el tracto gastrointestinal. En pruebas comparativas efectuadas (Berggen y Hanson, 1968) sobre la absorción de diyodohidroxiquinoleína con la yodoclorohidroxiquinoleína y con otras 8-quinoleínas halogenadas, la diyodohidroxiquinoleína mostró una absorción mínima, de tan sólo un tercio de la dosis, comparado con el resto de las quinoleínas utilizadas en el estudio comparativo. La mayor parte de la sustancia se excreta en las heces. Consecuentemente, el compuesto es especialmente efectivo en el intestino por su presencia en el lumen intestinal. Propiedades farmacodinámicas: La diyodohidroxiquinoleína es una hidroxiquinoleína halogenada 8–hidroxidiyodoquinoleína activa sobre la forma móvil y los quistes de Entamoeba histolytica. Su eficacia para eliminar los quistes se basa en su capacidad para destruir los trofozoítos. La diyodohidroxiquinoleína actúa solamente sobre la amibiasis del tracto intestinal, tanto en la luz como en la superficie mucosa, pero es ineficaz en el absceso y la hepatitis amebiana. No se conoce con precisión el mecanismo de la acción amebicida de las 8hidroxiquinoleínas. La diyodohidroxiquinoleína también ha mostrado eficacia sobre Giardia lamblia, y utilizado localmente es eficaz contra Trichomonas vaginalis.
157
Reacción:
Mecanismo de Reacción:
158 O I
I
+
K
O
O K I
O
I
+
I O
I
O
O
+
I O
I
O
N
I
HO
H
N O
+
+
O O
-
I
O
H
H
O O
-
I
I O
O
+ N
I O
+
I
Diyodoquin N HO
O H
H
I
N
I
I O
I
O
Tabla de Propiedades: 8+ Yodo Hidroxiquinolina PM (g/mol) P. eb. (*C) P. fusión (*C) Densidad (g/mL) Solubilidad (g/L) Cálculos: Teóricos
145.16 267 72.5 – 74
253.8 185 114
+ Yodato de Potasio 214 --560
Acido Sulfúrico
Diyodoquin
98.08 335 - 20
396.98 200 – 215 ---
---
4.93
---
1.84
---
0.56
0.3
92
Soluble
Insoluble en agua
0.075 g 3 mL EtOH
0.06 g 35 mL EtOH
0.29 g 3 mL H2O
2 mL
0.205 g
Procedimiento: En un matraz Erlenmeyer colocar 0.06 g de I2 y disolver con 35 mL de etanol (si no se disuelve todo el sólido, filtrar). Acidificar con 2 mL de acido sulfúrico, dejar en agitación 10 minutos. Preparar por separado una solución de 0.075 g de 8-hidroxiquinolina en mínimo de etanol y 0.29 g de KIO3 en mínima cantidad de agua. Transcurridos los 10 minutos de agitación, adicionar las soluciones de 8hidroxiquinolina y KIO3 al primer matraz; filtrar al vacio y lavar con etanol frio. Determinar el punto de fusión (200 – 215 *C).
Resultados: Se obtuvieron 0.20 g de diyodoquin, el cual corresponde a un rendimiento del 97.56 %, con un punto de fusión de 207 *C.
Análisis de Resultados: Se obtuvo el diyodoquin con un rendimiento del 97.56 % en forma de un polvo blanco, el rendimiento fue bastante optimo y el punto de fusión corresponde con lo reportado en la literatura. Se hizo tan poca cantidad debido al gran gasto de etanol
159
para disolver el yodo, ya que inclusive fue un poco difícil disolverlo en dicha cantidad de etanol. Es una reacción que sucede muy rápido, es simple de preparar.
Cuestionario: 1.- Mencione otro método para obtener diyodoquin: Síntesis de Fridlander - Pfitzinger. Síntesis de Bischler – Napieralstk Síntesis Pictor – Spengler
2.- En que posiciones ocurre la SEA de la quinolina en medio fuertemente acido: En las posiciones 5 y 8.
3.- Que condiciones de reacción favorecería la halogenacion en las posiciones 3 o 4 de la quinolina? Teniendo un medio de reacción menos acido.
4.- Indique porque es importante realizar las diluciones adecuadamente según el método elegido: Para que la estequiometria sea la correcta y se produzca un buen rendimiento.
5.- Cual es la actividad terapéutica del diyodoquin? Es un antiamebico. 6.- Bajo que formas farmacéuticas se comercializa en el país este genérico: Se encuentra disponible en tabletas de la marca Pfizer. 7.- Indique el método para determinar la pureza del producto: La cristalización.
160
Referencias: Organic Syntheses Collective Vols. I – VII. John Wiley and Sons Inc. New York, 1932 – 1973. Paquette, L. A., Fundamentos de Química Heterocíclica. Limusa. México – España, 1987. http://www.facmed.unam.mx/bmnd/plm_2k8/src/prods/51069.htm http://bodyandhealth.canada.com/drug_info_details.asp?channel_id=0&relation_id =0&brand_name_id=1194&page_no=2
161
ATOFAN (Rugerio Juárez Carlos Francisco) Resumen Las aminas que no producen las quinolinas deseadas son que tienen sustituyentes lábiles. Cuando se emplea una amina aromática con sustituyente en meta, se suele obtener una mezcla de quinolinas con sustituyentes en posición 5 y 7. En estos casos se ha observado que la naturaleza de la mezcla de reacción es de gran importancia para determinar las proporciones de los productos obtenidos. En la preparación de compuestos con anillo piridinico sin sustituyentes se emplea glicerol para generar acroleína con el fin el fin de reducir al mínimo la polimerización de esta última. La formación de acroleína también se puede lograr empleando acido sulfúrico concentrado, que también funciona como agente de condensación. Introducción: Las sociedades que distribuyen los productos de tipo Acido fenilcinconínico (Atofan, Cincofeno) para uso farmacéutico. Kompass, líder mundial de la información sobre las empresas, pone a su disposición su anuario sobre las empresas españolas. La información Kompass se presenta en forma de anuarios temáticos impresos, en forma de ficheros para el márqueting directo o en forma de CD Rom de fichero de empresas. Aproveche tambien de varias formulas de suscripción de annuario profesional international y descubre el uso de los repertorios de las empresas españolas y la internacionalisacion del grupo Kompass Francia. Consulte el annuario tematico de las empresas españolas Kompass en version impresa y tenga acceso a las empresas con relacion al producto Acido fenilcinconínico (Atofan, Cincofeno) para uso farmacéutico. kompass junta las informaciones sobre mas de 1.9 millones de empresas dentro 70 paises, 23 millones de productos y 750 000 marcas. Objetivo: desarrollar la síntesis del acido 2-fenilquinolin-4-carboxilico siendo un fármaco derivado de la quinolina mediante la síntesis de Skraup.
162
Esquema de la reacción
.
+
.
.
+
Tipo de reacción
163
Es un tipo de reacción de Skrup, el procedimiento general por medio del cual una amina aromatica primaria adquiere una posición orto libre, es condensándola con un compuesto carbonilico α,β-insaturado, o un precursor apropiado, en presencia de un agente de condensación y un oxidante; este procedimiento representa una ruta de síntesis muy empleada para obtener quinolina y muchos de sus derivados. Mecanismo de la reacción +
H
H
O
O
+
H2N
+
N
H
HO
+
H
O
+
N
N
H
H
NH O
H
+
H
OH
H3C
H
O
H O
HO
+
OH
H3C
H
OH H
O
H3C
O
+
OH O
H3C
O
+
N O
N
H
O
N H
H
H H O
O
H H
HO
H
OH
O
+
OH O
HC
+
H
N H
O
+
N H
H O
OH
O
OH O
O H
+
H
N H
OH
+
N H
N
Tabla Reactivos .
P.M P.F P.Eb Densidad Solub #Moles Reac lim g(teo) mL(teo) %(teo) g(exp) mL(exp) %(exp) P.F (exp)
Benzaldehíd o 106.2g/mol -26°C 179°C 1.05g/mL 3.3g/L 7.846X10-3
Ac. Piruvico 88.06g/mol 12°C
Anilina
8.3276x10-
93.13g/mol -6.2°C 184°c 1.02g/mL 36g/L 8.2322x10-
3
3
X 12.5g 12mL
11g 8.66mL
11.5g 11.2mL
0.945g 0.9mL
0.889g 0.7mL
0.766g 0.7515mL
1.27g/mL
.
.
Atofan 249.86g/mol 213-216°C
89%
50% 209°C
Parte experimental En un matraz bola de 500ml., equipado con un refrigerante, coloque 12.5 g (12mL) de benzaldehído recién destilado, con 11.0g de acido piruvico también destilado recientemente y 100ml de alcohol etílico absoluto. Caliente la mezcla a punto de ebullición en un baño de agua y adicione lentamente, con frecuente agitación, una solución de 11.5g de anilina pura en 50mL de alcohol etílico absoluto. La adición usualmente ocupa cerca de 30 minutos. Refluje la mezcla en un baño de agua por 3 horas y deje reposar toda la noche. Filtre el atofan crucial vacio y lave los cristales con un poco de éter etílico. Recristalice en alcohol etílico (cerca de 20ml por gramo); el rendimiento de unos 15g. Nota: Si el atofan no cristaliza (esto raramente ocurre solo en el caso de que el acido piruvico que se ha utilizado no sea destilado recientemente), coloque la mezcla de reacción en una solución de 12.5g de KOH en 500ml de agua y extraiga la solución resultante 2 o 3 veces en éter. Guarde sus extractos etéreos. Trate la fase acuosa con 350ml de acido acético glacial y agite vigorosamente.
164
Resultados Punto de fusión: 209°C Gramos: 0.53g
Discusión de resultados El punto de fusión registrado fue de 209°C en comparación con el registrado en la literatura se observo un poco abatido, podría haber sido por las diferentes impurezas dela anilina, del acido piruvico o del benzaldehído ya que ninguno de los dos que se tenían que destilar se destilo, y la cantidad que se obtuvo fue poco menos de la que se esperaba debido a que el benzaldehído cuenta con muchas impurezas como el acido benzoico. Cuestionario ¿Por qué se requiere que el acido piruvico se destile antes de utilizarse? Se requie3re utilizar el acido piruvico destilado ya que cuenta con demasiadas impurezas así como el acido benzoico o algún otro acido carboxílico, esto con el fin de que la reacción se desplaze hacia la derecha y sea favorecida por las condiciones. ¿Si se obtuviera un atofan no cristalino, como lo trataría para lograr su máxima pureza? Se podría destilar el conpuesto para obtener un atofan de manera que no contenga demasiadas impurezas, tales como exceso de acido piruvico, benzaldehído o anilina, también se deben de purificar por que el benzaldhido contiene acido benzoico como impureza. Proponga una ruta sintetica para obtener atofan, utilizando isatina como materia prima
Qué actividad farmacológica posee el atofan Funciona de una manera adecuda para la desinflamación del riñon llamada nefritis La nefritis es una inflamación del riñón. Término del idioma griego nephro- "del riñón" e -itis "inflamación". Es frecuentemente causada por infecciones, toxinas o enfermedad autoinmune. Presentando diferentes síntomas
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as y vómitos Investigue cuales reacciones adversas limitan su uso como fármaco de elección Se limita a recetar por las diferentes reacciones adversas en los humanos, pero en donde se puede medicar sin ningún problema en los animales, de una cierta manera se puede decir que en la medicina veterinaria. Bibliografía Giral, C., Huerta, I., Ligon, S., Manjarrez, N. Manual de química heterocíclica experimental. MPSM-II FES Zaragoza UNAM. 1994 Demaree, P., Mercado, E., Regla, I., Manual de laboratorio de química orgánica experimental. MPSM-I. FES Zaragoza UNAM. 1994. Vogel, A.I. Vogel´s Textbook of Practical Organic Chemistry. 4 th Ed. Longman Inc. New York. 1978. Paquette, L.A. Fundamentos de Quimica Organica. Editorial Barcelona 1967.
Reverte, S.A.
166
7-HIDROXI-4-METILCUMARINA (Reyes Vazquez Elvia) Introducción
Farmacología: Las cumarinas son 2H-1-benzopiran-2-onas las cuales se pueden considerar como primera aproximación como lactonas de ácidos 2-hidroxi-Z-
cinamicos. Se encuentran sustituidas en C-7 por un hidroxilo (OH ); su precursor es la 7-hidroxicumarina (umbelifenona); los hidroxilos de las cumarinas simples pueden metilarse o formar parte de una unión heterosídica. Se encuentran distribuidos en el reino vegetal. Las cumarinas libres son solubles en alcoholes y en disolventes orgánicos como dióxido de etilo y disolventes clorados con los cuales pueden ser extraídas. Como grupo, su interés farmacológico no es muy grande, sin embargo debemos mencionar sus efectos sobre el sistema vascular tanto en territorio arterial como venoso y su utilidad en el tratamiento de algunas alteraciones de la piel como por ejemplo la psoriasis debido a sus propiedades fotosensibilizantes.1 Las principales acciones de las cumarinas son antiespasmódica, vasodilatadora, antiinflamatoria, y vasoprotectora. Objetivo: obtención de una cumarina, un anillo de seis miembros con un heteroátomo de oxígeno y un grupo carbonilo en C-2, fusionado e un anillo bencénico, mediante la síntesis de Pechmann-Duisberg.
Tipo de reacción: La reacción de Pechmann-Duisberg es una condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos y fenoles en presencia de un catalizador ácido.
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Mecanismo
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Tabla resorcinol PM Sol.
110.11 Sol. en agua, alcohol, éter, glicerol, y benceno. Densidad 1.28 P. fus. C 110 P.eb. C 281 n 0.908 Reac.Lim / Rel.Molar 1 g/ teo 100 V/teo %/teo g/exp 0.6451 V/exp 0.5039 %/exp Parte experimental
Acetoacetato de etilo 130.14
4-metil-7hidroxicumarina 176.17 Sol. en agua y etanol
1.021 -45 180.8 1.03 1.1343 134 130.5 0.8595 0.8419 -
185 Descompone 0.8798 155 97% 1 -
Colocar 6.45 ml de ácido sulfúrico en un matraz de tres bocas, en una boca se coloca un termómetro para poder observar la temperatura, en una parrilla de agitación calentamiento. El matraz debe estar en un baño de hielo. Cuando se alcanza una temperatura de 10 C. Por otro lado se prepara una disolución de 0.645 g de resorcinol en 0.85ml de acetoacetato de etilo, se agita hasta disolver el resorcinol y se transfiere a un matraz de adición el cual se coloca en una de las bocas del matraz, se deja caer gota a gota la disolución del matraz manteniendo una agitación constante y la temperatura a menos de 10 C. Se le puede añadir acetona y hielo al agua del baño para poder mantener la temperatura. La adición es de aproximadamente 30 min. Se le añade cubos de hielo o agua helada se deja reposar y se obtiene un precipitado si no es así se deja reposar toda la noche en refrigeración. El precipitado se filtra al vacío y se lava con agua fría. El sólido recolectado se disuelve en una solución de hidróxido de sodio fría al 5% se filtra y se le añaden aproximadamente 5.5 ml de ácido sulfúrico diluido con una agitación vigorosa. Se enfría y se filtra al vacío, se lava con agua fría. Este producto se recristaliza en etanol, y se obtienen unas agujas incoloras que funden a 187 C. 2 con un rendimiento del 95%
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Resultados 4-metil-7P. fusión °C hidroxycumarina Teórico 185 experimental 187
g 1 0.2
Rendimiento % 100 20
Discusión de resultados Se obtuvo obtuvieron las agujas incoloras pero como fue excesivamente poco lo que se obtuvo solo se tomó punto de fusión el cual dio de 187 0C.
La técnica fue buena ya que tenía un alto rendimiento sin en cambio la ejecución de la misma no; porque el rendimiento fue nulo ya que la poca cantidad de producto se quedó impregnada en el papel de filtración. En el punto de fusión fue de 187 0C el cual se observa que se encuentra ligeramente por arriba del reportado en la literatura que es de 185 0C, lo que indica que no es el producto puro sino que aún tiene algún tipo de contaminante. Las otras pruebas ya no se hicieron por el bajo rendimiento. Sí, se obtuvo el producto mediante la reacción de Pechmann-Duisberg. No se obtuvo el rendimiento esperado por la mala ejecución de la técnica. Cuestionario Investigue tres fuentes naturales de las cumarinas Las cumarinas se encuentran en las zanahorias, apio, remolachas, cítricos entre otros. ¿De qué ácidos se considera la cumarina, lactona interna? Del ácido 2-hidroxi-cis-cinamico ¿Qué productos obtendría al tratar una cumarina con álcali?
170
En relación al mecanismo de Pechmann-Duisberg: a) que producto intermediario propondría? en esta síntesis un éster cumarinico puede ser el intermediario:
171
b) Cuál sería el efecto producido por grupos activantes presentes en el fenol? se obtienen mejores resultados. Cuáles agentes condensantes pueden utilizarse en esta reacción? Ácido trifluroacetico y ácido polifosforico Indique cuál es la actividad farmacológica de la himecromona: Un derivado de la cumarina que posee propiedades como espasmolítico, colerético y agente protector de la luz. Señale a qué frecuencia aparecerían las absorciones características en el espectro de IR, correspondientes a los grupos funcionales: carbonilo (éster cíclico ), hidroxilo (fenol). El carbonilo se debe encontrar entre 1500-2000, el hidroxilo entre 3400-4650
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Bibliografía 1-Fitoterapia 4ta edición. Editores: Bernat Vanaclocha. Salvador Cañigueral. Ed. Elsevier. Masson. Barcelona 2003 pp.35. 2- Voguel, Arthur Israel. Practical Organic Chemistry. 5ta edición. Ed. LongmanScientific &Technical; Inglaterra, 1989. Pp 1044, 1045, 1193
4-HIDROXICUMARINA (Barrios Rodas Angélica Viridiana)
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Resumen: La 4-hidroxicumarina pertenece a las cumarinas o benzo-2-pirona es el constituyente que le da un olor dulce al trébol blanco. Un buen numero de hidroxiy metoxicumarinas y sus glucósidos, han sido aislados a partir de plantas. La cumarina es la lactona interna del acido 2-hidroxi-cis-cinámico y el anillo puede abrirse con álcalis produciendosales del ácido cumarínico.
Introducción: Farmacología Es precursor de otros compuestos más complejos derivados de este que se caracterizan por provocar la inhibición de la síntesis del complejo protrombínico, son los que producen un estado de hipocoagulabilidad, útil en el tratamiento de la trombosis y embolias. Inhiben la coagulación como se mencionó anteriormente interfiriendo la síntesis hepática de factores dependientes de la vitamina k por acción competitiva con ella. También provoca una disminución inicial de la proteína C y S, con lo que su efecto en los primeros días puede ser procoagulante. Las hidroxicumarinas se utilizan para la profilaxis de tromboembolias cuando existe un riesgo que las justifique.En caso de hemorragia puede contrarrestarse el efecto de la cumarinas mediante la administración de la vitamina k.Otros efectos adversos:necrosis cutánea, hemorrágicas al inicio del tratamiento, así como la caída del cabello.Si se administra durante el embarazo puede producir daños
durante la formación de los cartílagos y huesos y lesiones en el SNC del feto(como consecuencia de hemorragias),también existe el riesgo de hemorragias retroplacentarias. Reactividad Química La adición de un protón al oxígeno del carbonilo produce una sal, las cromonas se someten a está protonación más fácilmente que las cumarinas,La o-alquilación requiere agentes aun más fuertes,La o-acilación de benzopironas es fácil. Las cumarinas están ampliamente distribuidas en todo el reino vegetal, donde muchos metabolitos secundarios las contienen. Reaccionan con nucleófilos y electrófilos de la misma forma que lo hacen las quinolinas y las isoquinolinas. Objetivo: Efectuar la síntesis de la 4-hidroxi cumarina por medio de una síntesis no reportada en la literatura la síntesis fue propuesta, la cual comprende una condensación de Claisen y anillación de Robinson.
Métodos de Síntesis Reacción General:
Mecanismo de reacción
174
175
Tipo de Reacción: Aunque el método fue propuesto para su síntesis la reacción es tipo condensación de Perkin o una variante, la cual consiste en la condensación de un aldehído aromático con un anhídrido. Ácidos O-hidroxi-trans-cinamicos pueden ser intermediarios, no puede un o-acetilsalicilaldehido ser intermediario precursor de cumarinas, desde que no es ciclado por el acetato de sodio por si sola.
Sin embargo en la reacción realizada se realiza una condensación de Claisen y posteriomente una anillación de Robinson.
La condensación de Claisen es cuando un éster con hidrógenos a se trata con con un equivalente de base (alcóxido) condensa para formar un producto de la familia de los 3-cetoésteres.
176 La anillación de Robinson es una reacción de condensación de compuestos carbonilo útil para la obtención de moléculas policiclicas. Este es un proceso de dos pasos, donde se da una combinación de una reacción de Michael y una condensación aldolica intramolecular. Participan un formador de iones enolato tipo Michael.
Revisión Bibliográfica: Las cantidades van en proporción al peso molecular de cada reactivo. En un matraz bola se colocan 152g de salicilato de metilo con acetato de etilo y etóxido de sodio preparado con tolueno a reflujo con agitación, hasta esperar el final de la reacción y la formación del precipitado, el final de la reacción se detectará por medio de la realización de cromatografía en capa fina.
Parte Experimental: En un matraz bola de 50 ml se colocarón 4 ml de etanol destilado, posteriormente se le agregó 0.142g de sodio previamente enjuagado en tolueno y pesado con exactitud para la formación del etóxido de sodio, después se le agregaron 5ml de acetato de etilo al matraz con agitación y sin calentamiento, enseguida se le adicionaron 0.8 ml de salicilato de metilo y se colocó a reflujo con calentamiento, el fin de reacción se llevó a cabo a las 2 horas aproximadamente ,confirmándolo por la realización de CCF y por la formación del precipitado.
Tabla: La siguiente tabla muestra las cantidades utilizadas de cada reactivo para la realización del producto. Salicilato Sodio de metilo
Etanol
4-hidroxi cumarina
152 222 -8 1.174 sol. en agua
23 881.4 97.81 0.968 sol.en mercurio y amoniaco
46 162.15 78.3 -130 213-214 0.79 sol.Agua,metanol,cloroformo, éter y acetona.
1 x 1 152 129.5
1
1
1 23
1 46
0.94 0.8
0.142
0.284 0.36=4
177 PM P.eb. p.f densidad Solubilidad
CÁLCULOS #moles react.lím. rel.molar g(teo) vol(teo) %(teo) g(exp) vol.(exp) %(exp)
162.15
1
Resultados: Se obtuvieron 0.95 g de 4-hidroxicumarina, un punto de fusión de 210°C y un rendimiento del 95%. Discusión de resultados El rendimiento obtenido fue bastante bueno, no se reportó ningún tipo de pérdida y el procedimiento propuesto es una buena opción para la síntesis de la 4hidroxicumarina, en la placa de CCF se mostró claramente el avance y final de
reacción tomando como estándar el salicilato de metilo y la muestra en la otra aplicación, se eluyó en acetato de etilo benceno 1:3. . Conclusión Se realizó la síntesis de la 4-hidroxicumarina por medio de la condensación de Claisen seguida de una anillación de Robinson con muy buen rendimiento (95%) la cual puede ser una opción para la síntesis sin pérdidas Cuestionario:
178 Mencione dos rutas sintéticas para obtener 4-hidroxicumarina. *Por medio de la Condensación de Perkin o la reacciónde Wittig. ¿A que se atribuye el bajo rendimiento de la reacción? *En este caso con el método propuesto se obtuvo un rendimiento muy bueno. ¿Qué actividad farmacológica se les atribuye a los derivados de la 4hidroxicumarina? *Producen un estado de hipocoagulabilidad, útil en el tratamiento de la trombosis y embolias.Inhiben la coagulación como se mencionó anteriormente interfiriendo la síntesis hepática de factores dependientes de la vitamina k por acción competitiva con ella. También provoca una disminución inicial de la proteína C y S, con lo que su efecto en los primeros días puede ser procoagulante. Indique la frecuencia de absorción característica en el espectro IR para los grupos: éster e hidroxilo. *éster (1730-1750 cm-1) y para el hidroxilo (3590-3650 cm-1)
Referencias
The Merck Index Joule Quimica Heterocíclica Allinger
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS CONTENIENDO DOS HETEROATOMOS
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ACIDO BARBITÚRICO (Valverde Aguilar Adriana) INTRODUCCIÓN Él ácido barbitúrico es el cabeza de serie de una numerosa clase de compuestos conocidos como barbitúricos que tienen propiedades depresoras del sistema nervioso central. Aunque el ácido barbitúrico en sí mismo no tiene actividad farmacológica Los barbitúricos pueden ser definidos, bien desde un punto de vista químico, diciendo que son sustancias que derivan del ácido barbitúrico, el cual se forma por la unión del ácido malónico (o malonato de etilo) y la urea, o bien atendiendo a la actividad farmacológica diciendo que son sustancias sintéticas caracterizadas por producir sueño, semejante al fisiológico, de duración diferente según el tipo aplicado, y que se usa principalmente en los trastornos del sueño. Desde un punto de vista histórico, el ácido barbitúrico, llamado también malonilurea o hidropirimidina, fue sintetizado por Adolf Baeyer en el año 1864, y en 1882 se obtuvo su primer derivado hipnótico, el veronal, que 20 años después fue introducido en la clínica como hipnótico por J. von Mering y E. Fisher. Las características farmacológicas del ácido barbiturico son las de ser un cuerpo prácticamente inerte o inactivo, el cual se convierte en hipnótico cuando se sustituyen los hidrógenos correspondientes del carbono cinco, por sustancias hidrocarburadas, las cuales según sus características, es decir, ya sean o no cíclicas, saturadas o no saturadas, van a determinar propiedades farmacológicas de diferente intensidad y potencia hipnótica, hasta incluso transformarse en acciones anticonvulsivas y anestésicas. Esta es la causa de que para su estudio, se dividan los hipnóticos en cuatro tipos que son otras tantas formas de la actividad hipnótica correspondiente: Acción larga: sueño de 8 horas; fenobarbital; luminal; sedación continua. Acción intermedia: sueño de 4 horas; amobarbital; amytal; tratamiento del insomnio. Acción corta: sueño de 2 horas; secobarbital; seconal; hipnosis breve. Acción ultracorta: min. o seg.; tiobarbital; tiopental; anestesia endovenosa.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICA La más importante .es la actividad sobre el sistema nervioso central, la cual se caracteriza por ser depresora, pero cuyas manifestaciones van a estar en relación con la dosis administrada. Cuando la cantidad administrada es pequeña la
180
depresión producida afecta principalmente a las funciones sensoriales, se caracteriza por la aparición de un embotamiento nervioso más o menos acentuado, una sedación tan pequeña que no se acompaña de analgesia, ligera tendencia al sueño y una depresión motora de tipo anticonvulsivante. Cuando se emplean los barbitúricos en dosis altas, la primera manifestación ostensible es la depresión motora, la cual va acompañada ya de un comienzo de síntomas tóxicos, que se caracterizan por depresión de los núcleos bulbares, principalmente del respiratorio, todo ello unido a potentes efectos hipnóticos e incluso anestésicos. Todas estas acciones sobre el sistema nervioso central, repercuten de una manera clara en el trazado electroencefalográfico, de una manera semejante a como lo realiza el sueño normal, dando origen a ondas lentas, pero de gran voltaje, fenómeno que se conoce con el nombre de sincronización. El mecanismo de esta acción es prácticamente desconocido, pero se sabe que los hipnóticos, en general, actúan a nivel talámico, deprimiendo además la formación reticular ascendente e interfiriendo los impulsos nerviosos que bajan de la corteza cerebral. Pero el mecanismo fundamental parece estar en íntima relación con alteraciones en el metabolismo nervioso, produciendo inhibición enzimática, principalmente en la conversión del piruvato en acetato. El resto de las acciones de los barbitúricos son menos importantes, pudiendo citarse alguna depresión sobre la musculatura lisa digestiva; discreta depresión del metabolismo basal, escasa acción sobre el aparato circulatorio; ligera elevación de la glucemia (glucosa en sangre). Cuando se emplean de una manera paulatina, producen tolerancia durante mucho tiempo, fenómeno que incluso puede ser puesto en evidencia en animales de experimentación, principalmente en su actividad hipnótica; por esta causa a medida que se emplean tiene que aumentarse la dosis para obtener los efectos deseados; esta tolerancia se caracteriza por ser cruzada, es decir, que cuando uno de ellos la produce, la tolerancia llega a todos los demás. Acciones tóxicas de los barbitúricos. Los efectos tóxicos aparecen en tres formas, la aguda, la crónica y, finalmente, el hábito. La forma aguda es en la actualidad de extraordinaria frecuencia, debido con seguridad, a su fácil adquisición, y que muchas veces se abusa de ellos aunque no se encuentren prescritos por el médico, e incluso, en ocasiones, son los venenos. más usados en las tentativas de suicidio. La forma aguda tiene diferentes intensidades según la cantidad de b. absorbido, pero el más importante es el llamado coma barbitúrico, cuyo pronóstico está en íntima relación con la profundidad e intensidad del sueño, y en el cual existe, además de la pérdida total de la conciencia, trastornos graves que afectan a otros órganos o sistemas vitales sobresaliendo la depresión respiratoria y circulatoria, acompañadas de intensas miosis (contracción pupilar).
181
El tratamiento de esta afección deberá hacerse con gran rapidez, y comprende una serie de manipulaciones entre las que destaca el lavado gástrico cuando el barbitúrico se encuentre depositado en el estómago, y que debe ser complementado con el uso de purgantes. En muchas ocasiones es necesaria la respiración artificial; colocación del intoxicado en atmósfera húmeda y caliente; administración de líquidos en abundancia; aplicación de estimulantes centrales, que tienen por objeto el despertar del comatoso y el estímulo del centro respiratorio, siendo los más usados la picrotoxina, cardiazol y estricnina. Finalmente, y de gran importancia, es la eliminación del tóxico de la sangre para lo cual se usa la hemodiálisis por medio del llamado riñón artificial.
MÉTODO DE SINTESIS In a 2-litre round-bottomed flask, fitted with a double surface reflux condenser, place 11.5g (0.5 mol) of clean sodium. Add 250 mL of absolute ethanol in one portion: if the reaction unduly vigorous, inmerse the flask momentarily in ice. When all the sodium has reacted, add 80g (76mL, 0.5mol) of diethyl malonate, followed by a solution on 30g (0.5mol) of dry urea in 250mL of hot (ca. 70ºC) absolute ethanol. Shake the mixture well fit a calcium chloride guard-tube to the top of the condenser and reflux the mixture for 7 hours in an oil bath heated to 110ºC. A White solid separates. Treat the reaction mixture with 450mL of hot (50ºC) water and then with concentrated hydrochloric acid, with stirring, until the solution is acid (above 45mL). Filter the resulting almost clear solution an live it in the refrigerator overnight. Filter the solid at the pump, wash it with 25mL of cold water, drain well and then dry at 100ºC for 4 hours. The yield of barbituric acid is 50g (78%). It melts with descomposition at 245ºC. DISCUSIÓN QUÍMICA
El protón más ácido del malonato de etilo es extraído gracias al etóxido y debido a esto ocurre la reacción. Posteriormente el carbanión ataca el carbonilo de la urea y después existe una reacción intramolecular para completar la ciclación. Todo esto sucede gracias a la gran reactividad de los carbaniones y al movimiento de electrones que existe para llegar a la formación de un producto estable.
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PARTE EXPERIMENTAL
CH2(COOC2H5)2 + Na+ + CH3CH2OH + CO(NH2)2 + HCl Malonato sodio etanol urea de etilo metálico
ác. Barb.
183
PM 160 Pb 199 Pf Densidad 1.05 Solubilidad
23
46 78.4
n React. Lim. Rel Molar gteorico Vteorico %teorico gexp Vexp
0.5
0.5
4.28
1 80 76.2
1 11.5
8
0.63 0.6
0.09
97.8
60.06
36.46
132.7 0.789 Miscible en agua
128 250-252
1.19 Sol. en agua 0.49 X 1 30
250
Sol. en agua 11.45g/L 1.46 3 50 45 78
0.47 2
0.7
184
Se obtuvieron muy pocos cristales, el punto de fusión fue de 245ºC. El reflujo se realizó en 2 sesiones, lo que pudo provocar que la reacción se regresara y no se obtuviera la cantidad de producto deseada. Al momento de agregar HCl el pH llegó hasta 1, fue necesario agregar una disolución de NaOH para regresar a pH 6, debido a este cambio brusco de pH el precipitado que se debió separar de la reacción mediante filtrado, desapareció, lo cuál pudo afectar el punto de fusión obtenido. Cuando se sacó el producto del refrigerador, rápidamente se disolvía en el poco disolvente que aún se tenía. Esto pudo ser factor influyente en la cantidad de producto obtenida. CUESTIONARIO 1.- ¿Qué tratamiento se le da al etanol 95% para alcanzar el grado absoluto? Se realiza un tratamiento con benceno y la destilación del etanol 2.-Enuncia las precauciones en el manejo del sodio ALTAMENTE RADIACTIVO En forma metálica el sodio es explosivo en agua y con muchos otros elementos. El metal debe manipularse siempre cuidadosamente y almacenarse en atmósfera inerte, generalmente de argón evitando el contacto con el agua y otras sustancias con las que el sodio reacciona como el oxígeno. La explosión del sodio con el agua es debida a la generación de hidrógeno en la misma y con el consecuente calor formado por la reacción exotérmica se pueden producir explosiones del hidrógeno generado. Por lo tanto se debe tener mucho cuidado, trabajar con precaución y con los elementos necesarios para protegerse de sus reacciones químicas. 3.- ¿Por qué las condiciones son necesarias en este experimento? Para evitar que el agua reaccione violentamente con el sodio, por otro lado, el malonato de etilo se hidroliza en presencia de agua, formando un ácido carboxílico. 4.- ¿Cuál es la base que cataliza la reacción propuesta? El etóxido de sodio 5.- La constante de acidez del ácido barbitúrico (Ka=1X10-4) es mayor que la del ácido acético (Ka=1.8X10-5). Explique esta propiedad
185
Una constante de disociación ácida, Ka es una medida cuantitativa de la fuerza de un ácido en solución: a mayor valor, más fuerte es el ácido, y más disociado estará el ácido, a una concentración dada, en su base conjugada y el ión hidronio. La fuerza de una base está cuantificado por el valor de Ka de su ácido conjugado. Por lo tanto el ácido barbitúrico tiene una fuerza ácida mayor que la del ácido acético 6.- ¿Por qué el ácido barbitúrico es soluble en medio alcalino acuoso? Debido a los puentes de hidrógeno que forma la molécula del ácido barbitúrico con el agua 7.- ¿Qué actividad farmacológica presenta el ácido barbitúrico? El ácido barbitúrico es inerte pero a partir de éste se obtienen los barbituratos, fármacos hipnótico-sedantes Bibliografía *Merck Index *Vogel’s *http://www.chemicalland21.com/lifescience/phar/BARBITURIC%20ACID.htm
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ANILLOS DE SEIS MIEMBROS BENZOFUSIONADOS, CONTENIENDO DOS HETEROATOMOS
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2,3-DIFENILQUINOXALINA (Reyes Vazquez Elvia) Introducción. Farmacología: Los derivados de la quinoxalina son objeto de gran interés tanto desde punto de vista académico e industrial. Entre las diversas clases de compuestos que contienen nitrógeno heterocíclico, las Quinoxalinas son componentes importantes de varios compuestos farmacológicamente activos. Aunque rara vez se describe en la naturaleza, el anillo quinoxalina sintética es una parte de una serie de antibióticos que se sabe que inhiben el crecimiento de bacterias Gram-positivas y también son activos contra diversos tumores trasplantables. Reactividad: los benzoderivados electrofílica directa.
experimentan
reacciones
de
sustitución
Objetivo: obtener un derivado de benzopiracina (anillo de seis miembros con dos heteroátomos de nitrógeno en posición 1,4 fusionado a un anillo bencénico.
Tipo de reacción: Por medio de la reacción de condensación entre la ortofenilendiamina, con el bencilo. La síntesis normal consiste en calentar a reflujo los dos reactivos en presencia de etanol.
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Mecanismo
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Tabla
PM Sol.
Densidad P. fus. P.eb. n Reac.Lim Rel.Molar g/ teo V/teo %/teo g/exp V/exp %/exp
ofenilendiamina 108 Sol. en agua, ligeramente soluble en alcohol cloroformo éster. 103-104 256-258 0.01 1 1.1 0.7692 -
benzilo 210 Sol. en agua, éter, insoluble en agua.
1.521 95 346-348 0.01 1 2.1 1.3806 1.1685 0.7682 -
EtOH
2,3-difenilquinoxalina 258
Miscible con agua, éter, cloroformo, acetona 0.816 78.3 8 5.6 -
190 125-126 descompone 0.0055 1.43 51 1 -
Parte experimental Para poder este producto se tiene que sintetizar la benzoina; de ella partir para obtener el bencilo. Colocar 1.7 g de bencilo en 5. 6 ml de etanol absoluto y agitar para disolver; disolver 0.77 g de o-fenilendiamina en 5.6 ml de etanol absoluto, con una fuerte agitación y añadir esta disolución a la solución del bencilo, mantener esta mezcla en un baño de agua por 30 min, añadir agua poco a poco hasta aparezca y se mantenga una nube blanca, se enfría y se filtra lo obtenido se recristaliza en etanol y se obtiene 0.93 g de 2,3-difenilquinoxalina, p.fus.125126C1.
Resultados Se obtuvieron 0.93 g de 2,3-difenilquinoxalina, 2,3difenilquinoxalina P. fusión C
g obtenidos
Teórico experimental
1 0.93
125-126 124
Rendimiento % 100 93
Discusión de resultados El punto de fusión del producto dio abajo del punto teórico sin en cambio entra dentro del límite (+-2), al no poder hacer otras pruebas de identificación y pureza se puede decir que el producto aun tenia cierto tipo de impurezas.
Cuestionario ¿se considera aromática la benzopiracina? sí, si se considera aromática, se ha llegado a esta conclusión a partir de observaciones experimentales de las longitudes de los enlaces C-C y C-N, que tienen un valor intermedio entre los valores esperados para los enlaces sencillos y dobles característicos de este tipo. Revise la síntesis del bencilo: En la práctica se oxido un grupo hidróxilo de un carbono secundario perteneciente a la benzoína para obtenerse el bencilo, una αdicetona aromática. Mecanismo ¿por qué las quinoxalinas son débilmente básicas? por la deficiencia electrónica adicional que el segundo átomo de nitrógeno ocasiona en el sistema heterocíclico. ¿por qué el rendimiento es del 50%? Porque pueden existir diversas reacciones por la reactividad que tiene el carbonilo, y como en toda reacción no solo hay una si no diversas. Como se puede seguir el curso de la reacción? Haciendo placas cromatografícas, para observar si aún hay materia prima. Cuáles son los criterios considerados para determinar la identidad y pureza del producto? Que el punto de fusión de 2 grados arriba o abajo del punto teórico. Hacer placas cromatograficas para poder observar la presencia de alguna sustancia extraña. Indique las frecuencias de absorción características en el espectro IR para los grupos amino, cetona. Para el grupo amino su absorción característica es a 3000-3500 y para el grupo cetona1400-1800.
191
192
Localiza la región en que aparecen los protones aromáticos del producto en su espectro de RNM.
193
Assign.
Shift(ppm)
A
8.177
B
7.753
C
7.522
D
7.33
Bibliografía
1-Voguel, Arthur Israel. Practical Organic Chemistry. 5ta edición. Ed. LongmanScientific &Technical; Inglaterra, 1989. Pp 1044, 1045, 1169.
LUMINOL(Victoria Jurado Aldo) Introducción
El luminol posee la capacidad de enseñar por medio de luz visible, cuando es oxidado. Por esto es una herramienta muy utilizada en la investigación forense, ya que gracias a sus propiedades; puede revelar, en solución con un oxidante, hasta los rastros más ínfimos de sangre, por medio de un brillo azulado. Esta peculiar característica facilita el reconocimiento de aquellas sustancias oxidantes o sus catalizadores en situaciones que requieren rapidez y efectividad, tal como la escena de un crimen donde se demanda el señalamiento de cualquier trazo de sangre. La reacción del luminol precisa de un medio alcalino, el cual sirve para disolver y cargar negativamente la molécula. El oxidante, que suele ser peróxido de hidrogeno, libera y reemplaza dos de los nitrógenos, llevando así a la molécula a el mencionado estado de excitación. Finalmente se obtiene el luminol oxidado y cargado, el fotón, y Nitrógeno gaseoso. Las reacciones de luminol requieren de un catalizador. Usualmente es una sal o metal de transición, los cuales son muy accesibles. Específicamente en el caso de la sangre, el Hierro (Fe) de la Hemoglobina es un poderoso catalizador. Las propiedades de la sangre permiten una excelente optimización de la oxidación del luminol, esta reacción cuenta con la suficiente sensibilidad como para detectar manchas diminutas de sangre, gracias a que puede reaccionar a 1ppm (parte por millón). cienciacriminalistica.blogspot.com/p/quimica-forense.html
Reactividad: Es muy poco reactiva debido a que se hidroliza
194
Objetivo Obtención de una sustancia quimioluminiscente perteneciente al grupo de las ftalacinas (anillo de seis miembros con dos heteroatomos de nitrógeno en posición 2,3 fusionado a un anillo bencénico) Esquema de la reacción
195
H2SO4 ∆
Mecanismo de reacción
196
PM Densi dad P. fus. P.eb. n Reac. Lim Rel.M olar g/ teo V/teo %/teo g/exp V/exp %/exp Sol.
Ac.nitroft alico
hidraci H2O na
trietilen glicol
211.13 -
32 1.04
18 1
210-216
20
4.73x10-3 X
113.5 .0627 -
1
Hidrosul fito de sodio 174.41 -
Lumunol
150 1.12
3nitroftalazi da 207.14 -
0
-
300
32
315-316
100 .833 -
254 .022 -
3.379x10-3 X
.0172 -
.5644 -
4.750
1
5.9026
-
3.3762 3 8.4405 7.5 Sol en agua
.7 1.75 -
3 7.5 Sol en agua
.1 .25 70 Sol en soluciones de álcali
13.248 175.8 4 7 .1 2.008 15 2 15 .25 5.02 37.5 5 37.5 En agua y Muy alcohol soluble en agua Parte experimental
177.10 -
En un matraz bola se colocan 15 ml de agua 1g de ácido 3-nitroftalico y 2ml de una disolución acuosa al 8% de hidracina y 3 ml de etilenglicol y este se coloca en una destilación a presión reducida hasta que alcance una temperatura de 215220°C durante 2 minutos, se deja enfriar hasta 100°C y se agregan 15 ml de agua caliente.se filtra y Se obtiene un polvo amarillo. Este compuesto se transfiere a un matraz bola y se agregan 5ml de una disolución 3M de hidróxido de sodio hasta que adquiere una coloración rojiza y se solubiliza todo el polvo y se agregan 3g de hidrosulfito de sodio y se deja agitando durante 5 min. Transcurrido este tiempo se agregan 2 ml de ácido acético se forma un precipitado se filtra. Este precipitado es el luminol.
Resultados Se obtuvieron 0.07g de liminol y un rendimiento del 70% y un punto de fucion de 312°C y la prueba de luminisencia fue positiva.
197
Discusión de resultados Se logró obtener el luminol el cual resulto positivo a la prueba de quimiluminisencia
Cuestionario 1) Mencione las síntesis importante para obtener ftalacinas
2) Enumere tres métodos de reducción de grupo nitro. Zn/HCl LiAlH4 Na2S2O4
3) Justifique la necesidad de manejar con medio cuidado el reactivo de hidracina La hidracina es un reactivo cancerígeno por tanto se debe de usar guantes y en la campana.
198
4) ¿Si compara quinolina y ftalacina cual tendría carácter básico débil y por qué? Es más débil la quinolina ya que la ftalacina tiene 2 nitrógenos con pares libres
5) Que tipo de compuesto obtendría al tratar una diacina con permanganato de potasio? Un compuesto dicarbonilico
199 6) explique el fenómeno de la quimioluminiscencia La quimioluminiscencia es la obtención de luz como resultado de una reacción química. En la reacción de quimioluminiscencia las moléculas de uno de los productos se encuentran en estado excitado y emite un frontón en forma de luz visible.
7) Investigue las estructuras de las siguientes sustancias fluorescentes y los colores que exiben: a) 9-aminoacridina, b) fluoresceína, c) eosina, d) rodamina b
a)
b)
c)
verde
verde brillante
verde
d)
azul
8) indique las frecuencias de absorción características en el espectro de IR de los grupos nitro, amino, carbonilo, carboxilo Nitro:1540,amino:3300-3500,carbonilo:1670-1780,carboxilo:2500-3100
Bibliografía
Pavia,D.L,Lampman, G.M.,Kriz, G.S.Introduction to organic laboratory techniques. W.B. Saunders Co U.S.A. 1976 Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, p.656 (1955); Vol. 29, p.78 (1949). Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, p.69 (1955); Vol. 29, p.8 (1949).
200
FENOTIACINA (Hernández Garay Miguel Ángel) Introducción. Objetivo. Obtención de un compuesto formado por tres anillos que contienen dos heteroátomos de azufre y nitrógeno en posiciones 5 y 10, con actividad farmacológica.
201
Hasta mediados de la década de los 50, el tratamiento efectivo de las enfermedades psiquiátricas graves, las psicosis, por ejemplo, se realizaba en condiciones sumamente desfavorables, ante la falta de drogas realmente activas, contra estos padecimientos. Solamente se contaba con medios terapéuticos como la psicoterapia, o la terapia convulsivante, llevada a cabo a través de la utilización de drogas como el pentilentetrazol (cardiazol), el shock insulínico, o la corriente eléctrica (terapia electroconvulsivante).
El descubrimiento de la fenotiacinas en el tratamiento de graves psicosis, como la esquizofrenia o el síndrome maníaco-depresivo, a partir de 1952, revolucionó el campo de la terapéutica e inauguró partir de esos años la era de la psicofarmacología. El impacto causado por la introducción de la clorpromazina en psiquiatría, puede compararse con el descubrimiento de la penicilina para la medicina clínica.
Las fenotiacinas neurolépticas, fueron los primeros agentes utilizados con éxito en el tratamiento de las psicosis, y los que inauguraron la era de la psicofarmacología. En la actualidad tienen una utilización clínica sumamente amplia como antipsicótico, antiemética, antihipertensivos, antihistamínicos y otros usos terapéuticos.
El término fenotiacinas se refiere a compuestos que contienen un núcleo tricíclico de dos anillos de benceno («feno»). Los dos anillos están unidos a través de un anillo con un átomo de azufre («tio») y un átomo de nitrógeno («azo»). Una cadena lateral de tres carbonos (alifática o cíclica) está unida al átomo de nitrógeno. La síntesis de las moléculas de fenotiacina, como, se debe al químico orgánico alemán Bernthsen durante el desarrollo de los colorantes derivados de la anilina en la industria de los textiles, a fines del siglo XIX.
202 El núcleo fenotiacina no posee acciones psicofarmacológicas, pero los adquiere por sustituciones en posiciones 2 y 10 (R1 y R2) . En los neurolépticos, derivados fenotiacínicos, la cadena lateral en R1 posee siempre 3 átomos de C seguidos de 1 átomo de N. Esta cadena lateral, es indispensable para el mantenimiento de las propiedades antipsicóticas. La adición de un cloro en R2 origina una asimetría en el núcleo fenotiacínico, con lo que se incrementa la acción farmacológica.
En la actualidad existe deferentes tipos de derivados de la fenotiacina entre ellos:
Fenotiacinas dimetílicas: Estas fenotiacinas, tienen dos grupos metilos en el nitrógeno terminal de la cadena lateral (R1) . Poseen una acción sedativa evidente. Sus efectos tranquilizantes son intensos por lo que son utilizados comúnmente en episodios esquizofrénicos agudos, excitación maníaca, delirios, agitación ansiosa, etc. Provocan usualmente hipotensión ortostática y extrapiramidalismo moderados.
Fenotiacinas piperacínicas: (con un grupo piperazina o piperazinil en la cadena lateral). Son las fenotiacinas más potentes. Su acción antipsicótica permite su uso crónico en pacientes esquizofrénicos. Prácticamente no provocan hipotensión ortostática, o su acción es muy pequeña, en este sentido.
Fenotiacinas piperidílicas: Contiene un grupo piperidina, en la cadena lateral). Son las drogas menos potentes. La más conocida es la tioridazina, que tiene una indicación en casos de esquizofrenia con síndromes depresivos . Mecanismo de Acción de las Fenotiacina: Bloqueo de los receptores Dopaminérgicos D2 de las vías principales del Sistema Dopaminérgico. Vías principales del Sistema Dopaminérgico: a.-Vía Meso-Limbocortical parte en el mesencéfalo, luego pasa por el sistema límbico y finalmente llega a la Corteza. Al bloquearlas producen efecto antipsicótico, existiendo una perfecta correlación entre el bloqueo D2 y el efecto antipsicótico. El fármaco flufenazina tiene mayor efecto antipsicótico que la clorpromazina. b.-Vía Nigro-Estriatal forman parte de los ganglios basales y se relacionan con el movimiento. Al bloquearlas producen alteraciones en los movimientos, por lo que este efecto se es considerado una reacción adversa. c.-Vía Túbero-infundibular al bloquearlas se producen los efectos endocrinos. Comercialmente se pueden encontrar con el nombre de: Torazina, fenergan, compazina, estalazinaprolaxin, serentil, etc.
Mecanismo de reacción.
203
204
Tabla de cálculos.
+ azufre
+
Iodo
Difenilamina
fenotizina
PM (g/mol) 169.2
64.12
253.8
199.28
185.24 0C
371 0C 185.1 0C
Peb. 302 0C Pf. Densidad (g/ml)
52-54 0C
94.5 0C
113.60 0C
1.16
2.06
4.93
Soluble en alcohol, éter benceno (2.4%). Insoluble en H2O
Soluble en disolventes orgánicos
Soluble en éter, CH3COOH caliente, ligeramente soluble en alcohol. Insoluble en éter de petróleo, cloroformo, H2O
0.3119
3.94 x 10-4
0.2951
Solubilidad Prácticamente insoluble en Agua (30 mg por 100 mL de Agua a 25ºC). Muy soluble en Alcohol Etílico, Acetona, Tetracloruro de Carbono y Piridina. n 0.2955
Reactivo limitante Relación molar Gr. Teóricos Vol. Teorico (ml)
---------1
1.055
1.33 x 10-3
0.9985
50
20
0.1
58.8
--------------
------
----------------
-------------
205
% teorico 32 Gr. Exp Vol. Exp (ml) % Exp
0.1993
0.2102
2.65 x 10-4
1
----------
-----
-----
--------
Procedimiento. Durante la parte experimental se trabajó a la mitad de las cantidades calculadas en la tabla anterior. Se pesaron 0.05g de difenilamina, 0.052 g de azufre resublimado y se transfirieron a un matraz balón de 25ml y se le agrego un cristal de iodo resulblimado. Se le acondiciono una trampa de sosa. La mezcla se calentó a 170 -175 0C alrededor de 50min con agitación y cuidando que la trampa de sosa. El producto obtenido después de calentar se recristalizo en una pequeña porción de acetona y se decoloro con carbón activado. La solución en caliente se filtró obteniendo pequeños cristales los cuales se pesaron y se les determino su Pf. Resultados.
MASA (g) Pf RENDIMIENTO (%)
RESULTADOS TEORICO 0.25 185.1 32
EXPERIMENTAL 0.09 181-183 36
Análisis de resultados.
La síntesis de fenotiacina es rápida con respecto al tiempo que esta requiere sin embargo se debe de tener mucha precaución tanto en el manejo de los reactivos ya que algunos subliman como es el caso del iodo y también el producto y durante la parte experimental ya que la reacción desprende ácido sulfhídrico en forma de gas que además de tener un olor desagradable este es toxico por lo que se debe emplear una trampa de sosa. Es recomendable usar solo un pequeño cristal de iodo ya que este tan solo tiene la función de catalizador y si se emplea una cantidad grande solo ensucia el producto. Cuestionario. De acuerdo al mecanismo de reacción se prevee el desprendimiento de un gas muy toxico. a).- Identifíquelo. b).- Diseñe su experimento con las condiciones ideales de seguridad. El gas que se produce durante la reacción es el ácido sulfhídrico, por ello se debe de trabajar en una campana y el equipo que se monte debe de estar equipado con una trampa de sosa donde se va a ir depositando este. ¿Qué método preferiría para purificar a la fenotiacina y por qué? Se puede purificar por recristalización con acetona, es un método rápido y cromatografía en columna.
¿Con cuales bases puede formar derivados metálicos la fenotiacina? Con hidróxidos y alcohoxidos de sodio , potasio y magnesio ¿Qué utilidad presenta la fenotiacina en la agricultura?
¿Cuál es la actividad farmacológica de la fenotiacina? Es un tipo de medicamento que se usa para tratar trastornos mentales y emocionales, náuseas y vómitos graves y otras afecciones. Es un tipo de antipsicótico y antiemético.
206
Indique las frecuencias de absorción características para la interacción C-S y para el grupo amino en el espectro de IR de la fenotiacina. Grupo Amino: 3342 cm-1 (-NH-) C-S: 739 cm-1
¿Qué diferencia encontraría en los espectros de RMN de la difenilamina y la fenotiacina con respecto a los protones aromáticos?
Investigue un método para determinar la pureza de la fenotiacina. Se puede determinar Pf por el método de Tubo de Thiele Referencias. Giral, C., Huerta, I., Ligon, S., Manjarrez N. Manual de Química Heterocíclica Experimental. MPSM-II ENEP “Zaragoza” UNAM. 1977
Merck y Co Inc; The Merck Index, 7a Ed. N.Y. USA 1989.
207
ANEXO
208
SINTESIS NUEVAS
209
1-BENCIL-2 ,4,6-TRIFENILPIRIDINIO TETRAFLUOROBORATO
Resumen
Se realizara la síntesis de una piridina teniendo unido un tetrafluoroborato.
Objetivo
Aplicación de la síntesis de Hantzsch para la obtención de piridinas sustituidas. La piridina que se logra obtener tras la reacción es 1-bencil-2 ,4,6-trifenilpiridinio tetrafluoroborato.
Introducción
La piridina es el sistema heterociclico que se parece más al benceno, es muy resistente a la oxidación y se emplea con frecuencia como disolvente a la oxidación y se emplea con frecuencia como disolvente junto con agentes oxidantes como el trióxido de cromo para efectuar la oxidación de moléculas organicas. La conjugación cíclica se deduce por su energia de estabilización de 21 kilocalorias por mol, y por las longitudes del enlace C-C y C-N que son intermedias entre las observadas para dobles enlaces y enlaces sencillos autenticos. Estas dimensiones moleculares denotan que los 5 átomos de carbono y el átomo de nitrogeno se encuentran situados en un plano hexagonal en el cual todos los átomos tienen hibridación trigonal (sp2), de manera que los 6 electronesp-π se encuentran disponibles para formar un orbital molecular deslocalizado y estable. Síntesis de Hantzsh para obtener piridinas con compuestos 1,3 dicarbonílico (β cetoester). La piridina y muchos de sus derivados se pueden obtener a partir del alquitran de hulla. Esto es muy conveniente por que en la actualidad no existe una síntesis práctica a gran escala para la obtención de piridina. Aunque se conocen diversos métodos de síntesis para obtener derivados de la piridina, muchas de las piridinas se obtienen con mayor facilidad mediante sustitución directa de otras más sencillas; no obstante, muchos de estos métodos tienen interés sintético más general.
Esquema de la reacción
210
Mecanismo de reacción
211
212
Tabla
Compuesto
P.M P.F P.Eb Densidad Solub
120.1g/mol 20°C 202°C
#moles Reac Lim G(teo) mL(teo) %(teo) G(exp) mL(exp) %(exp)
0.5mol
Poca miscibilidad en agua
60g 40% 5.66g
106.13g/mol -26°C 178°C 1.05g/ml 0.3g/100ml de H20
0.25mol x 26.5g 25.23ml 1g 0.95ml
67.8g/mol -126.75°C -100.25°C 2.178g/ml en agua muy soluble, benceno, tolueno, hexano, cloroformo y diclorometano 0.65mol
253-255°C
84g 38.56ml 7.92g 3.63ml
1g
Compuesto
P.M P.F P.Eb Densidad
253-255°C
107.15g/mol -30°C 183°C 0.981g/ml
193-195°C
Solub #moles Reac Lim G(teo) mL(teo) %(teo) G(exp) mL(exp) %(exp)
0.03mol x 12g 81% 1g
Metanol 9.16 0.03mol 2.8g 2.85ml 0.288g 0.2935ml
213
Procedimiento
A una mezcla de acetofenona (60g) y benzaldehído (26.5g), se añade, con agitación, el trifluoruro de boro etéreo (84g) las mezclas de colores y se convierte en la temperatura se eleva, a menudo a cerca de 70 ° C. en el mantenimiento de la temperatura de la reacción es un aceite viscoso marrón que debe ser disuelto en acetona (300ml) y el tetrafluoroborato sal precipitada por la adición de éter (3litres). 2,4,6-trifenilpirilio tetrafluoroborato (rendimiento 40%) se obtiene como un sólido cristalino amarillo por la filtración y recristalización de la acetona pf: 253-255 ° C. 2,4,6-trifenilpirilio tetrafluoroborato (12g) y bencilamina (2,8 g) se agitan en etanol absoluto (50 ml) con trietanolamina (0,3 g) durante 2 horas. el producto bruto se filtra, se lava con éter (25 ml) y se recristaliza como agujas blancas de etanol absoluto (15 ml). el producto se obtiene en el 81% de rendimiento. p.f: 193-195 ° C
Resultados
Pendiente
Discusión de resultados
Pendiente Bibliografía Giral, C., Huerta, I., Ligon, S., Manjarrez, N. Manual de química heterocíclica experimental. MPSM-II FES Zaragoza UNAM. 1994 Demaree, P., Mercado, E., Regla, I., Manual de laboratorio de química orgánica experimental. MPSM-I. FES Zaragoza UNAM. 1994. Vogel, A.I. Vogel´s Textbook of Practical Organic Chemistry. 4th Ed. Longman Inc. New York. 1978.
1-FENIL-2,5-DIMETILPIRROL(Barrios Rodas Angélica Viridiana)
Resumen:
El 1-fenil-2,5-dimetilpirrol forma parte del grupo de los pirroles. El pirrol es un compuesto químico orgánico aromático y heterocíclico, un anillo de cinco miembros con la fórmula C4H5N. Los pirroles son líquidos incoloros, con olores relativamente débiles y no como el de la anilina, los cuales, también como las anilinas se obscurecen por la oxidación. El pirrol fué aislado por primera vez a partir de alquitrán de hulla en 1834 y después en 1857 del pirolizado de hueso. El pirrol se prepara hoy industrialmente pasando una mezcla de furano, amoniaco y vapor sobre alúmina caliente.
Introducción:
Farmacología: Los compuestos heterocíclicos han alcanzado en los últimos anos gran importancia debido a su posible actividad biológica. En particular, se ha encontrado en los derivados del anillo pirrólico una valiosa herramienta para la producción de moléculas con un alto potencial biológico y/o farmacológico. Dentro de la actividad biológica exhibida por compuestos pirrólicos y aprovechada en la medicina, se suman propiedades tan interesantes como las de tipo anticonvulsivo, antiinflamatorio y analgésico. Asimismo, han sido catalogados como potenciales agentes antivirales, vaso relajantes y anti cancerígenos. Estas interesantes propiedades han estimulado el desarrollo de efectivas estrategias sintéticas para su obtención, las cuales, partiendo de diferentes precursores permiten obtener el anillo pirrol con una estructura particular, donde los sustituyentes imprimen la posible actividad a las moléculas. Reactividad Química: El pirrol tiene una energía de resonancia de 21 kcal/mol, por lo que su reactividad recuerda más a la del furano que a la del tiofeno. El pirrol, como el furano, se protona por ácidos minerales acuosos dando un catión reactivo que, consecuentemente, no es aromático y se polimeriza fácilmente. Por otra parte el pirrol no se protona tan fácilmente como las aminas normales alifáticas o aromáticas. Es casi neutro, por que el par de electrones incompartido está muy deslocalizado ya que es parte integrante del sextete aromático de la molécula. En
214
consecuencia el pirrol no reacciona con halogenuros de alquilo para dar sales cuaternarias. Objetivo: Efectuar la síntesis del 1-fenil 2,5-dimetilpirrol por medio de la síntesis de PaalKnorr de pirroles.
Métodos de Síntesis
Reacción General:
Mecanismo de reacción:
215
216
Tipo de reacción:
El 1-fenil-2,5-dimetilpirrol se realizó por medio de la síntesis de Paal-Knorr,la molécula deseada se obtiene a partir de un compuesto γ -carbonílico enolizable por tratamiento con una amina (para pirroles), o P2O5 (para furanos) o P2S5 (para tiofenos).Formalmente el proceso puede considerarse como una deshidratación de un doble enol intermedio (o su equivalente con nitrógeno o azufre) para dar el heterociclo.
Revisión Bibliográfica:
En un matraz bola de 25 mL colocar 0.8 mL de anilina (0.793 g, 8.525mmol), 1 mL de 2,5-hexanodiona (0.947 g, 8.30 mmol), 1 gota de HCl, 10 mL de etanol y una barra magnética. Colocar a reflujo durante 1 hora, posteriormente vaciar la mezcla de reacción caliente en un matraz Erlenmeyer de 125 mL que contenga 25 mL de agua y 1.5 mL de HCl concentrado. Filtrar a vacío el producto formado y lavar con agua. Recristalizar por par de disolventes etanol-agua. Dejar secar a una temperatura de 30-40 C. Rendimiento cercano al 80%.
Tablas: anilina
PM P.eb. p.f densidad Solubilidad
93.13 114.14 184-186 188 286 -9 1.022 0.970 Sol.alcohol,benceno, Sol.agua, Cloroformo y agua alcohol y éter
CÁLCULOS #moles 0.008525 react.lím. rel.molar g(teo) 0.793 vol(teo) 0.8 %(teo) g(exp) 0.54 vol.(exp) 0.53 %(exp)
2,5hexanodiona
Referencias Index Merck Organic Synthesis Acheson
ác. Clorhidrico
36.5 171.13 48 -66 1.184 Insol. hidrocarburos
0.0083
0.0486
0.947 1
1.776 1.5
0.64 0.67
1-fenil-2,5dimetilpirrol
1.22 1.03
1.46 80 1
217
ACIDO BENZALBARBITURICO O
O HN
O
HN H2O
O
N H
O
O
N H
O
Introducción: Los compuestos heterocíclicos son estructuras cíclicas que contienen átomos distintos del carbono como el oxígeno, azufre y nitrógeno y que se denominan heteroátomos. En la nomenclatura de los compuestos heterocíclicos predominan los nombres vulgares. Los heterocíclicos pueden ser alicíclicos o aromáticos y se aproximan en sus propiedades a los hidrocarburos de estructura semejante, si bien los heteroátomos les confieren a menudo características nuevas, por ejemplo, el nitrógeno suele conferir carácter básico al anillo heterocíclico. Para el estudio de los heterocíclicos los hemos clasificado según el número de átomos totales en el ciclo y el número de heteroátomos, además de su importancia biológica.
En la quimica heterocíclica existen diferentes tipos de compuestos pero en este caso de la síntesis del ac. Benzalbarbiturico este es un compuesto que pertenece a lo heterociclos de seis miembros con dos heteroatomos. Las diazinas son un grupo de compuestos derivados formalmente del benceno y el naftaleno al sustituir por nitrógeno dos átomos de carbono de un anillo de seis miembros.
218
y estas son la piridazina, la pirimidina y la pirazina. Estos compuestos se pueden considerar como aromáticos. La pirimidina forma parte de la constitución de numerosos derivados como las purinas, el ácido úrico, los barbitúricos y varios agentes antibacterianos y antipalúdicos, algunas vitaminas, así como algunos nucleótidos.
219
La piperazina es la pirazina totalmente hidrogenada y se utiliza en el tratamiento de la gota y la artritis, por formar una combinación soluble con el ácido úrico. Se le atribuyen, también, propiedades antihelmínticas.
El acido benzalbarbiturico pertenece a los derivados de la pirimidina y este tipo de compuestos se puede obtener por la reacción de biginelli:
1
O
O
R
H
+H N 2
OH O
O NH2
H+ N
2
NH2
3
OR
1
1
R
O
O
1
R
3
3
RO
NH2
N H 2
1
R
R
O
R
O
- H2O R O
NH 2
R 2
N H
En el caso del ácido benzalbarbiturico el siguente paso después de obtener el ácido barbitúrico sería una reacción de acoplamiento con el benzaldehído.
Mecanismo de reacción:
O
N
O
O
O
O
+
N
O
N N O
O
O N HO
O N
N O
O N
O
N O
O
+
N O
O
H
O N
O N
N
N
TP O
O
O
O
H HO
-O
-H 2O
O N O N O
+
H
220
Tabla de cálculos:
O
O
O HN O
HN
+ N H
O
O
N H
PM (g/mol)
128.09
106.12
218.09
Peb.
------
179
-----------
Pf.
248
-26
254-256
Densidad(g/ml) ------
1.05
--------
Solubilidad
Insoluble en agua fría, soluble en agua caliente y en soluciones acidas.
Baja solubilidad en Agua (0.4 mL por 100 ml de Agua a 25ºC). Muy soluble e n Alcohol Etílico, Benceno, Eter y Acetona.
n
1
1.08
Reactivo limitante
------------
--------
0.9399
0.9399 Relación molar 1
1.08
g teóricos
115
128
109-205
O
221
Vol. Teorico (ml)
--------
110
% teorico
Gr. Exp Vol. Exp (ml) % Exp
88-95
0.9399
1.1490
1
1.1 ------------
-------
---------------
Procedimiento:
Se pesan 128g de ácido barbitúrico y se transfieren a un matraz balón de 2L y se adicionan 1250ml de agua. El matraz debe de estar equipado con un refrigerante, un agitador magnético. La mezcla se calienta con un baño de vapor. Cuando el ácido se a disuelto por completo se adiciona a la mezcla 110ml de benzaldehído y se continua con la agitación y el calentamiento. La solución se llena rápidamente con el ácido benzalbarbiturico que es insoluble. La mezcla se continua calentando por 1hr en el baño de vapor para completarla reacción. Se filtra la mezcla a vacio y el pastel (filtrado) se lava con una gran porción de agua caliente y se seca a 1000C. el rendimiento es de 190-205g. (8895%) el producto es de un color amarillo palido y su Pf. 254-256 0C.
Referencia:
Organic syntheses, Collective. Vol. John wiley and Sons. Inc. New York.
222
ANTIPIRINA (Fenil dimetil pirazolona)
1. RESUMEN DEL TIPO DE REACCIÓN
El pirazol (IUPAC: 1,2-diazaciclopenta-2,4-dieno, fórmula molecular: C3H4N2) es un compuesto orgánico heterocíclico que consiste en un anillo aromático simple de tres átomos de carbono y dos de nitrógeno en posiciones adyacentes. También se denomina pirazol a cualquier compuesto que contenga dicho anillo. Los pirazoles tienen efectos farmacológicos en el ser humano, y se clasifican como alcaloides Los métodos de obtención de los pirazoles se basan en la adición de un especie que contenga el enlace O-N o N-N con una molécula de aceptor con el nivel de oxidación deseado. El método más general aplicables en la mayoría de los casos para preparación de derivados de pirazoles, consiste en la adición de hidroxilamina, hidracina o una hidracina monosustituida a un compuesto 1,3 dicarbonilico o un precursor de dicha especie. La reacción se efectua mediante un intermediario de cetoxima o hidrazona que subsecuientemente experimenta una ciclización
2. Introducción
OBJETIVO.- Obtención de un fármaco de gran importancia Antipirina
a) Farmacología
La antipirina tiene efectos analgésicos, antiinflamatorios, antipiréticos, demasiado parecidos a los de la aspirina , se catalogan como Antiinflamatorio no esteroideo, todos sus efectos se relacionan con la inhibición de la cilooxigenasa (COX) y con ello la inhibición de la producción de prostaglandinas. El AAS es el único que
223
produce una inhibición irreversible de la COX-1. El efecto antiinflamatorio está claramente relacionado con la inhibición de la COX-2 y muchos de los efectos indeseables con la inhibición de la COX-1.Los AINEs son, en general, ácidos débiles que son secuestrados al interior de las células que se encuentran en medios ácidos, como es el caso del estómago, el riñón o las articulaciones inflamadas; este proceso se denomina atrapamiento iónico El principal mecanismo de acción de estos fármacos es la inhibición de la actividad de la enzima ciclooxigenasa, y por consiguiente, la supresión de la síntesis de prostanoides. Este grupo de sustancias incluye a prostaglandinas (PGs) y tromboxanos (TXs), que son miembros de la familia de los eicosanoides, grupo de sustancias lipídicas que poseen un gran espectro de acciones biológicas; ellos son productos que surgen de la oxigenación de ácidos grasos poliinsaturados de cadenas largas. El ácido Araquidónico, es un ácido graso de 20 carbonos con cuatro doble enlaces, es posiblemente de los precursores más importantes de los eicosanoides. Los prostanoides tienen semividas cortas y actúan a nivel local (autacoides), regulando procesos homeostáticos como la protección gástrica, vasodilatación, inhibición de la agregación plaquetaria (PGI2) o estimulación de la misma (TXA2), relajación o constricción de la vía aérea y estimulación de la contracción uterina. Asimismo participan en el aumento de la filtración glomerular y de la excreción de agua y sodio, aumento de la temperatura corporal, aumento de actividad de osteoblastos y osteoclastos y disminución de la presión intraocular. Las prostaglandinas también regulan situaciones patológicas, como pueden ser los procesos inflamatorios, el dolor y la fiebre. Básicamente, los AINEs se unen a la COX, bloqueando la transformación de ácido Araquidónico en prostaglandinas. Este bloqueo puede provocar que el metabolismo del ácido araquidónico se desplace a otra ruta: la de la lipooxigenasa, lo que dará lugar a un aumento de la producción de otros mediadores químicos, pertenecientes igualmente a la familia de los eicosanoides, como son los leucotrienos (LTs). El incremento en la formación de PGs tiene como causa principal el aumento de la expresión de la enzima COX, concretamente de la forma inducible (COX-2). Por tanto, éste es el mecanismo responsable del aumento de concentración de prostaglandinas durante los procesos inflamatorios.
224
a) Metabolismo :
Las posibles rutas metabólicas de la antipirina son las siguientes:
225
. b) Toxicidad: Todos los antiinflamatorios no esteroideos se encuentran divididos en varios subgrupos según su estructura química, todos ellos, en líneas generales, presentan unas características farmacocinéticas, de toxicidad, presentación clínica y tratamiento comunes, excepto determinadas particularidades. La antipirina pertenece al grupo de las Pirazolonas y pueden producir distintos grados de afectación :
Intoxicación leve : disminución leve del nivel de conciencia, dolor abdominal y náuseas. Intoxicación moderada : produce trastornos gastrointestinales, hiperventilación, convulsiones (sobre todo en niños), acidosis metabólica, alcalosis respiratoria, alteraciones electrolíticas, hematuria, retención hidrosalina, hipotensión, edema pulmonar, coma y parada cardiorrespiratoria. También se han descrito, incluso de forma
idiosincrásica, no dosis dependiente, hipoprotrombinemia, trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica. Intoxicación severa : asociada a ingesta aguda mayor de 4 gramos. Incluso una semana después de la ingestión se han descrito fallo renal (por necrosis papilar) y necrosis hepática . También pueden darse arritmias malignas y shock cardiogénico .
En líneas generales, referido a todos los AINE ; es difícil disponer para el diagnóstico de un laboratorio con capacidad de detección de niveles séricos de AINE, por lo que éste se debe hacer por sospecha e historia clínica. Se debe realizar un tratamiento agresivo siempre que exista una sospecha de intoxicación. Se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte si es necesario. Asimismo se debe realizar lavado gástrico y administrar dosis repetidas cada 4 horas de carbón activado.
ESQUEMA GENERAL DE SÍNTESIS
226
MECANISMO DE LA REACCIÓN:
227
3.- PARTE EXPERIMENTAL
Fenil hidrazina
Acetoacetato de etilo
P.M. Densidad P.F. P.eb. Solubilidad
108.1 1.09 19.5 143.5 Poco soluble en agua
130.14 0.8 -117 79 Miscible
# de moles R. limitante Rel. Molar g. teóricos Vol. teórico % teórico g. exp Vol. Exp
0.3703 * 1 40 36.5
0.384
1.53 1.4
1.038 50 49
1.92 2.4
3metil-1 fenil -5 pirazolona 174.2 127 Sol. en etanol casi insol. en agua fría
52
80% 2
a) PREPARACION DE LA MATERIA PRIMA (3- metil-1 fenil -5 –pirazolona)
La 3- metil-1 fenil -5 -pirazolona se obtiene de la siguiente manera:
En un matraz bola de 25 ml mezclar 1.92 gramos de Acetoacetato de Etillo (2.4 ml) y 1.53 gramos de Fenilhidrazina (1.4 ml). Adaptar un refrigerante y calentar la mezcla con agitación constante en un baño de aceite a una temperatura de 120-130° aproximadamente, todo esto se realiza adentro de la campana de extracción. Se obtiene un aceite de coloración rojiza, el cual se deja enfriar a temperatura ambiente, posteriormente se le agrega ese aceite a dos mililitros de éter, pasadso
228
aproximadamente 15 minutos la 3- metil-1 fenil -5 –pirazolona empieza a precipitar. Se filtra al vacio la 3- metil-1 fenil -5 –pirazolona y se lava con éter, hasta remover las impurezas coloridas. El producto obtenido, se recristaliza con agua caliente o bien con una mezcla 5050% de etanol agua.
229 b) PREPARACION DE ANTIPIRINA
P.M. Densidad P.F. P.eb.
Fenilmetil pirazolona
Hidroxido de Sodio
174.2
40 2.13 318°
127°
Solubilidad Sol. etanol # de moles 0.028 R. limitante * Rel. Molar 1 g. teóricos 5 Vol. teórico % teórico g. exp 1.5 Vol. Exp
Sulfato de metilo 126.13 1.3322 -27° 188 dec en 2.8/100
FENIL DIMETIL PIRAZOLONA 188.23 110-112°
1/.09
0.046
0.046
1.64 5.83 4.45
1.64 1.84
3.3
0.55
62.3% 1
1.76 1.3
PROCEDIMIENTO: En un matraz bola equipado con un refrigerante, y colocado adentro de la campana de extracción colocar una solución de 1.5 gramos de fenilmetilpirazolona y 1.3 mililitros de sulfato de dimétilo (TÓXICO), con agitación magnética vigorosa, calentar a reflujo la mezcla por un tiempo de tres horas a una temperatura de 170-180° ; al termino de las tres
horas agregar una solución de 0.55 gramos de Hidróxido de Sodio en un pequeño volumen de agua, se hierve a reflujo una hora mas, se deja enfriar, pero la agitación debe continuar, la solución se dilu ye un poco y se extrae con cloroformo. El extracto clorofórmico se evapora a sequedad en un baño maría, Se obtiene Antipirina, pero está contaminada con fenilmetilpirazolona, se recristaliza en acetato de etilo , para separar esta impureza. Se obtiene una antipirina blanca, cristalina y con un punto de fusión de 110-112° , el rendimiento es del 62 %
RESULTADOS: NO APLICA
ANALISIS ESPECTROSCOPICO:
230
231
ppm
Int.
Assign.
166.32 240 1 156.68 285 2 135.29 265 3 129.08 980 4 126.51 485 5 124.20 1000 6 98.39 465 7 35.39 370 12.90 365
8 9
BIBLIOGRAFIA: Giral F., Rojahn, M. Preparación de productos químicos y farmacéuticos Vólumen III Vogel. A. I. Vogel´s. Textbook of practical Organic Chemestry. 4a ed. Merck. The Merck Index [CD-ROM]. 13a ed. New Jersey ;2001 http://www.scribd.com/doc/20514856/3-FORMACION-DEPIRAZOLES#fullscreen:on. G. María Herrera. Analgesicos y antipiréticos
http://tratado.uninet.edu/c100203.html Patente 416165. Madrid, España R. Cadórniga. C.,Félix Sanz .Interacciones Medicamentosas: Su Interpretación Farmacocinética
232
2,4,6-TRIMETIL PIRIDINA(Arellano Gonzalez Marva Ilian)
RESUMEN La piridina es un derivado del benceno en el cual un grupo metileno es sustituido por un átomo de nitrógeno. Las bases piridínicas fueron aisladas y caracterizadas por primera vez en Inglaterra por Anderson entre 18461957. Anderson obtuvo también picolina (metilpiridina y lutina (dimetilpiridina) puras. Estas piridinas no se encuentran libres en los huesos sino que se forman térmicamente durante la destilación. Los compuestos que contiene un anillo piridínico se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza. Algunos de ellos, como la vitamina B6 y los fosfatos del dinucleótido nicotinamida-adenina son los de mayor importancia bioquímica. El anillo de la piridina es la base de muchos fármacos, colorantes y alcaloides. El núcleo de la piridina se encuentra en diversos alcaloides como los de la granada, lobelina,, cicuta, areca y tabaco. Dos vitaminas del complejo B, el ácido nicotínico y la piridoxina son derivados piridínicos de gran importancia fisiológica y comercial. INTRODUCCIÓN OBJETIVO: Ilustrar las síntesis de 2,4,6-trimetilpiridina + HCl CH3COH + NH4OH Mecanismo General de la Reacción
233
234
R= CH3
ACETOACETA TO DE ETILO
ACETALDEHÍ DO
HIDRÓXIDO DE AMONIO
2,4,6TRIMETILPIRIDI NA
PM
130.14 g/mol
44.05 g/mol
35 g/mol
121.18 g/mol
Peb
180.8 ºC
19.85 °C
-
-43 °C
0.914 g/ml
Pf
-45 ºC
-123.15 ºC
Se descompone
DENSIDAD
1.0357 g/ml
0.78 g/ml
0.898 g/ml
SOLUBILID AD n(mol)
Soluble en 35 Miscible partes de agua, agua formando. Miscible en solventes orgánicos
en Miscible agua
0.039
0.017
0.128
RELACIÓN MOLAR
2.29
1
7.5
g(teo)
5.18 g
0.78 g
4.49 g
vol(teo)
5 ml
1 ml
5 ml
en 35 g se disuelven en1L de agua
REAC. LIM.
%(teo)
80.2 %
g(exp) vol(exp)
-
%(exp)
0.47
Técnica.
-
-
235
amonio. Adicione la solución a 5 mL de acetoacetato de etilo colocado en un matraz balón. e 30 min. doble de su volumen de HCl 2 N, agite hasta que se forme un precipitado o una pasta gruesa. tenido a un matraz Erlenmeyer y recristalice con solución 1:1 de metanol-agua. Observaciones*. A los cinco minutos de calentado, la solución cambió a un color amarillo Principales usos de 2,3,5 y 2,4,6-colidina colidina-se en la fabricación de omeprazol y la vitamina D 3, respectivamente
236
BARBITAL (González Martínez Ricardo) RESUMEN El barbital es un derivado del ácido barbitúrico, compuestos que actúan como depresores del sistema nervioso central. Para lograr sintetizar el barbital (anillo de seis miembros conteniendo dos heteroatomos en posición 1,3 con dietil en posición 5) se lleva a cabo una condensación de Claisen. INTRODUCCION
237 El ácido barbiturico se sintetizó por primera vez el 4 de diciembre de 1864 por el investigador alemán Adolf von Baeyer. Esto se hizo combinando urea (un producto de desecho animal) con ácido malónico (derivado del ácido de las manzanas). Hay varias historias sobre el nombramiento de la sustancia, la más factible es que von Baeyer y sus colegas fueron a celebrar su descubrimiento a una taberna donde los artilleros de la localidad estaban celebrando el día de Santa Bárbara. El ácido barbitúrico por sí mismo no es farmacológicamente activo, pero los químicos inmediatamente comenzaron a construir una gran variedad de derivados para usos potenciales como droga. No se le encontró ninguna sustancia de valor médico, sin embargo, en 1903, 2 químicos alemanes que trabajaban en Bayer, Emil Fischer y Joseph von Mering, descubrieron que el barbital era muy efectivo para hacer que los perros se durmiesen. En ese momento se comercializó el barbital por Bayer bajo el nombre comercial Veronal. Se dice que Von Mering propuso este nombre por que el sitio más pacifico que conocía era la ciudad italiana de Verona. Tanto Fischer como Mëring, murieron siendo adictos a su creación, y se cree que por sobredosis de los mismos, ya que a diferencia de otras drogas, el uso continuado de estas no aumenta la cantidad que tolera el cuerpo y resulta letal. Los barbitúricos se disuelven con facilidad en la grasa del organismo. Entonces están preparados para traspasar la barrera hematoencefálica y alcanzar el cerebro. Una vez en el cerebro, los barbitúricos actúan impidiendo el flujo de iones de sodio entre las neuronas, a la vez que favorecen el flujo de iones de cloruro. Ambas acciones concluyen en un obstáculo definitivo para los potenciales de acción.
Barbital Veronal (o Medinal, barbital, barbitone, barbiturato dietílico, dietilmalonilurea) es el nombre comercial del primer sedativo y somnífero del grupo de los barbitúricos. Fue introducido en el mercado a principios del siglo XX. Sus descubridores fueron el Premio Nobel Emil Fischer y el médico Joseph von Mering. se cree que el nombre se debe a que von Mering tomó una dosis del medicamento en un tren y despertó al llegar a la ciudad de Verona (Italia) otra anecdota cuenta que le puso ese nombre por la tranquilidad de esa misma ciudad. El veronal tiene propiedades hipnóticas. Su elevada semivida en el cuerpo es más de 100 h. Como consecuencia ralentiza casi todas las funciones corporales durante varios días. Su uso prolongado produce drogodependencia. Una sobredosis provoca fácilmente la muerte. Debido a estos efectos secundarios fue sustituido a partir de los años '60 del siglo XX por otros principios activos como las benzodiazepinas. Actualmente no se encuentra en el mercado. La fórmula química del veronal es C8H12N2O3. Se trata de un sólido incoloro de sabor amargo
MECANISMO DE ACCION DEL FARMACO 1.Principal Acción depresora a nivel de corteza cerebral de la sustancia reticular que produce el sueño. Inhibe la fosfatasa de las células nerviosas , estabilizando la membrana nerviosa. 2.Secundario Aumenta la actividad de las encimas hépatocytaires para la biosíntesis (inducción enzimática). Acelera el metabolismo del medicamento, en particular diminuye la toxicisidad de la estricnina. Activa la antivitamina K. La dosis tóxica provoca la disminución del consumo en oxígeno cerebral.
238
TOXICIDAD Intoxicación aguda. Puede tomarse como tipo el coma por el veronal. Los primeros síntomas de intoxicación aguda aparecen a los 20 o 30 minutos después de la ingestión del tóxico, más o menos rápidamente según el individuo esté o no en ayunas. Estado de embriaguez; náuseas, vértigos, abombamiento, en fase breve; puede existir cierta excitación y confusión, seguidas de estupor progresivo, sueño profundo y coma por fin. Intoxicación subaguda. Embriaguez barbitúrico: conciencia disminuida, marcha de ebrio, estado que puede durar varios días. El enfermo no consigue mantenerse de pie; titubea como un ebrio .con las piernas flojas; marcha en cuatro pies, inconsciente de su desequilibrio. De noche, al despertarse, puede caer y lesionarse. En otros casos existen trastornos de la palabra; disartria con una muy especial crispación de las comisuras labiales, muy distinta de -la articulación pastosa del alcohólico, recordando en cambio muy de cerca a la disartria tremulante y trepidante del paralítico general. Por sí sola esta disartria puede caracterizar el envenenamiento. A ella se agrega un cierto grado de disfasia, dificultad para encontrar las palabras, confundiendo unas con otras, aún en el lenguaje escrito. Se observan parálisis oculares o en otras partes.
239
OBJETIVO: Obtener un derivado del ácido barbitúrico (anillo de seis miembros conteniendo dos heteroatomos en posición 1,3) por medio de una condensación de Claisen.
ESQUEMA DE LA REACCION:
240
TIPO DE REACCION: Se parte con una condensación de Claisen del acetato de etilo. El cetoéster formado se alquila por dos veces consecutivas con yoduro de etilo. Este producto puede formar en medio básico un enolato, que se condensará con otro mol del mismo éster de partida. La combinación de esta molécula precursora con amoníaco líquido, genera el veronal.
MECANISMO DE LA REACCION:
O
O
H H3C
+ H3C
H
O
O
H 3C
O
O
Na
O
CH3
-
O
H3C
H
CH2
+ 241
H
-
CH3
O
CH
O
H3C
CH3
H
O
Br
Br
CH3
O
H3C
-
H3C Br
O NH2
H 2N
O
-
O CH3
O
O
CH3
O
C
H3C H3C
+
N CH3
O
O O
O
H3C
-
O
O
CH3
H3C
O
O
O
H3C
H3C
CH3
O Na
O
O O
O
H
H3C
H3C
O
H3C
CH3
O
O
H3C
O
O
O
H3C H2N
H3C
O
-
H O
O
H H
O
+
CH3
NH CH3
H3C H2N
O
O
O
-
O
O
H3C
H O
+
O
H3C
NH CH3
O
CH3 NH CH3
H3C H2N
CH3
O
O N
H H
242
H3C
O
H3C
H3C
H3C
NH O
-
O H3C
+
O
N
O NH
O
-
O
H
H H3C
H3C
O
H3C
NH O
N H
O
N
+
H H
O
PARTE EXPERIMENTAL Urea
+
Ester etílico malonico
+
Na
Barbital
Peso molecular Densidad p. f. p. eb. Solubilida d
60g/mol
216g/mol
23g/mol
184g/mol
1.335g/mL 132.7º C -----Agua, alcohol y benceno, ligeramente en éter
0.984g/mL ------------agua
-------187-192º
n. moles R. L. R. M. g teóricos v teorico %teorico g exp. v exp. % exp.
0.3333mol -------1.4403 20g 14.9812mL -------0.400g 0.2996mL --------
0.2314mol X 1.0000 50g 50.8130mL --------1.000g 1.0162mL ---------
0.9674g/ml 97.6º C 892º C Agua y soluciones alcalinas. Poco soluble en benceno 0.6956mol -------3.0060 16g 16.5391mL --------0.320g 0.3307mL --------
Agua caliente, alcohol, éter, acetona y acetato 0.2717mol --------1.1741 50g --------90% 1.000g --------
TECNICA CON RESULTADO Primero se sintetizan los intermediarios necesarios, los cuales son: Malonato de sodio. 100g de ácido cloroacético se disuelven en la cantidad mínima de agua fría (esto puede variar, pero suele ser de unos 20mL). Esta mezcla se agita lentamente durante la adición de una solución que consiste de 120g de carbonato de sodio anhidro en 350mL de agua, manteniendo la temperatura a 0 ° C. Un exceso de álcali se evita en todo este paso. 60g de cianuro de sodio se disuelve en 100mL de agua y se calienta a 70 ° C, entonces la solución anterior se agrega, más despacio, con buena agitación. El calor involucrado deben ser controlado para mantener la temperatura por debajo de 90 ° C. La reacción se completa después de unos 20 min y la mezcla se eleva a un hervor y una solución de 80g de hidróxido de sodio en 160mL de agua se agrega. Esta solución se hierve alrededor de 3 horas. La solución entonces se evapora y el residuo es en
243
polvo. Rendimiento: 220g, 155g de los cuales es malonato de sodio y el resto es el cloruro de sodio. Dietil malonato. 200g de malonato de sodio se agitan con 160mL de etanol y 500mL de benceno y se lleva a reflujo. Cerca de 240mL de ácido sulfúrico se agregan, a un ritmo tal que la temperatura de esta mezcla bien agitada nunca supera los 25 ° C (esto tomará bastante tiempo). La temperatura se eleva a 60º C y se mantiene durante 8 horas y luego se enfria. La fase organica (parte superior) se retira, la capa inferior es el ácido. Se extrae con benceno en varias ocasiones. Las capas de benceno combinadas se lavan para quedar libre de acido, con hidróxido sódico diluido, y se secó sobre carbonato de sodio anhidro, se destila en vacío. La fracción (malonato de dietilo) ebulle a 96-98 ° C. Rendimiento: 85-90% del teórico. Ester dietílico malónico (dietil malonato de dietilo). Una solución de etilato de sodio se obtiene disolviendo 13,2g de sodio metálico en 200mL de etanol absoluto y se calienta a 60 ° C, entonces se mantendrá a esta temperatura durante la adición de malonato de dietilo anterior (84g). se eleva la temperatura a 80 ° C y se añade 65g de bromuro de etilo. Después de la adición, se refluja durante 2 horas y luego se destila hasta que la temperatura llegue a 110 ° C. En este punto, una solución más de etilato de sodio (una vez más consistente de 13,2g de sodio y 200mL de etanol) se calienta a 60 ° C y se agrega al residuo de la destilación. La mezcla se agita y se calienta hasta que sea homogénea, y luego otros 65g de bromuro de etilo, y se mantener la temperatura a 60 ° C. El reflujo se deja otra vez durante 2 horas más, luego se destila hasta que la temperatura del líquido alcanza 110 ° C. Después de enfriar un poco el residuo se trata con la adición de 150mL de agua, se agita vigorosamente y se deja que se separe en dos capas. La capa superior es de éster etílico malónico crudo. Se separa y se seca sobre sulfato anhidro, a continuación, se destila a vacío. Rendimiento: 80-85% (88-94g) Barbitona. (Barbital, urea veronal, malonil 5,5-dietil) La exclusión de agua es primordial en este paso (utilizar tubos de secado, etc.) 30g de urea en seco y 76,5g del malonato anterior (dietil malonato de dietilo seco) se colocan en el recipiente de la reacción y se agita muy bien. A esta mezcla se añade 18g de sodio metálico en 270mL de etanol) y la mezcla se pone a hervir con buena agitación. El alcohol se elimina con la acción de ebullición (el recipiente de la reacción está equipado con un condensador de vapor inclinada) y la mezcla se vuelve más viscoso. El alcohol (etanol) se destila en su totalidad y se detiene el calentamiento. El residuo debe ser un polvo de color blanco cremoso. El barbital o ácido dietil barbitúrico se prepara de la siguiente manera. 85mL de ácido clorhídrico se mezcla con 100mL de agua y se enfría mediante la adición de
244
300mL de hielo picado. El polvo seco del paso anterior se añade a esta mezcla, poco a poco, con buena agitación, de modo que la mezcla sea siempre ácida (color rojo congo). Manteniendo la temperatura por debajo de 0 ° C. mantenga en agitación durante varias horas, y filtrar con vacío, lavar con 20 a 30mL de agua, filtrar, lavar de nuevo, y volver a filtrar. El ácido crudo resultante se disuelve en 800mL de agua a temperatura de ebullición, se trata con 0.5-1.0g de carbón activado, y hervir por un minuto. La mezcla se filtra a ebullición, tan caliente como sea posible. El precipitado se vuelve a filtra y se lava con 20mL de agua fría y se seca a 50 ° C. El rendimiento de ácido dietil barbitúrico puro (barbital) es de unos 50g, el 90%. Otro método para la obtención de ácido barbitúrico 5,5-dietil (barbital) consiste en agregar 16 g de sodio, se disuelve en 300 g de etanol absoluto. Esta solución se enfría, se añade 20 g de urea y 50 g de éster etílico malónico (dietil malonato de dietilo). La mezcla se calienta en reflujo durante 4 a 5 horas a 100-110 ° C. Después de retirarlo del reflujo, la mezcla se enfría. Al enfriarse, la sal sódica del ácido dietílbarbitúrico separado, se filtra, se disuelve en el agua y el ácido libre precipita por la adición de ácido clorhídrico. El ácido se filtró y se recristaliza en agua, se uso de carbón activado, si es necesario.
RESULTADOS Los resultados de la parte experimental quedan pendientes.
DISCUSION DE RERSULTADOS La investigación teórica se desarrolló de manera eficiente, arrojando los resultados buscados en los que se contiene una visión generalizada y practica de los barbitúricos. Con lo relacionado a la parte experimental (síntesis de barbital) esta no se desarrolló; quedan los resultados pendientes. La información compilada en este proyecto solo sigue un enfoque: el teórico, que abarca en gran medida el amplio mundo de los barbitúricos y muestra al lector la importancia que estos tienen, las complicaciones de su mala administración y los factores necesarios para su obtención; en específico el barbital.
245
BIBLIOGRAFIA
Giral B. Carmen. Manual de química heterocíclica experimental. Octubre de 1977 pp. 39 Gennaro Alfonso R. Remington Farmacia. Ed. Medica panamericana. ed 20ª Argentina 2003 pp.1382, 1658, 1678,1679, 1680 Vogel´s Textbook of practical organic chemistry. Ed. Longman. ed. 4 a Great Britain 1978 pp. 881, 882 Moffat Anthony C. Clarke´s analysis of drugs & poisons. Ed. Pharmaceutical press. ed 3a. Great Britain 2004 pp. 670, 671 Sweetman Sean C. Martindale the complete drug reference. Ed pharmaceutical press. ed 34o Great Britain 2005 pp. 671 Merck & Co Inc.; The Merck Index, 7° Ed. N.Y USA 1989. aulavirtual.fad.es/sustancias/barbituricos.htm designer-drugs.com/pte/12.162.180.114/dcd/chemistry/barbiturates.html
246
INDOL(Arellano Gonzalez Marva Ilian y Barrios Rodas Anguelica Viridiana) INTRODUCCION El indol es sólido en la temperatura ambiente. Se encuentra naturalmente en ser humano heces y tiene un fecal intenso olor. En las concentraciones muy bajas, sin embargo, tiene un olor florido, y es un componente de muchos florece olores (por ejemplo las flores anaranjadas) y perfumes. También se encuentra adentro del alquitrán de carbón. También se forma por descomposición bacteriana del triptófano en los intestinos La química del indol se inició con el estudio de la tintura de índigo, convertida primero en isatina y luego en oxindol. Luego, en 1866 Adolf von Baeyer redujo oxidol a indol usando polvo de zinc. En 1869 propuso la fórmula para el indol aceptada hasta la actualidad. Algunos derivados del indol fueron usados como tinturas hasta fines del siglo XIX. En la década de 1930, el interés por el indol se intensificó cuando se conoció que el núcleo indol está presente en muchos alcaloides , como así mismo en el triptófano y las auxinas, y se mantiene todavía como tema de investigación activa.
ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA El indol sufre sustitución electrófila, principalmente en la posición 3. Los indoles substituídos son elementos estructurales de alcaloides de la triptamina derivados del triptófano como los neurotransmisores serotonina y dopamina. Otros compuestos del indol incluyen las hormonas de los vegetales denominadas auxinas, un medicamento antiinflamatorio como la indometacina y el betabloqueante pindolol. Prueba del indol: La prueba del indol es una prueba bioquímica realizada en especies bacterianas para determinar la habilidad del organismo de romper el indol del aminoácido triptófano. Esta división molecular es lograda por una serie de enzimas intracelulares diferentes, un sistema que en conjunto se le llama con frecuencia triptofanasa. Se genera el indol por una desaminación reductiva del triptófano via la molécula intermediaria ácido indolpirúvico. Las triptofanasas catalizan la reacción de desaminación, durante el cual se remueve el grupo amino (NH2) de la molécula de triptófano. Los productos finales de la reacción son el indol, ácido pirúvico, amoníaco (NH3) y energía. Como coenzima de la reacción se requiere al fosfato de piridoxal. En la reacción positiva la enzima triptofanasa producida por la bacteria en estudio cataliza la descomposición y la descarbolixación del triptófano existente en el medio y la convierte en indol.
247
El indol se detecta por su reacción con p-dimetilaminobenzaldehído (reactivo de kovacs), en un medio ácido que da de color rojo. El triptófano es un aminoácido que puede ser oxidado por ciertas bacterias para formar tres metabolitos indólicos principalmente: indol, escatol (metiindol), e indolacético (indolacetato). En condiciones normales, el indol se elimina por orina como indoxisulfato de potasio en muy pequeñas cantidades. Se emplea en la identificación de bacterias entéricas como: • Escherichia coli • Haemophilus influenza • Proteus mirabilis. REACCIÓN
MECANISMO
:B= NaOCH3
PROCEDIMIENTO N-formil-o-toluidina Se mezclaron 43g de o-toluidina y 21g de ácido fórmico al 90% en un matraz balón de 100ml, se colocó la mezcla a reflujo en un baño de agua hirviendo durante 3 horas. Se destiló a presión reducida el producto obtenido, después se enfrió la fracción obtenida para obtener el precipitado. Se recristalizó en benceno y se determinó su punto de fusión. Tiene un rendimiento teórico del 80%. Indol
248
Se preparó una solución de metóxido de sodio en 125ml de etanol anhidro usando 5.75g de sodio. Se colocó la mezcla en un matraz balón de 250ml y se agregaron 34g de N-formil-o-toluidina, después se agregó rápidamente 50g de acetato de potasio y se calentó la mezcla a reflujo utilizando una trampa de cloruro de calcio y con agitación hasta que se disolvió por completo. Se removió el etanol por medio de una destilación a presión reducida (rotavapor), se transfirió el matraz a una campana de extracción colocar el condensador y la cabeza para destilar. Alrededor del matraz con un baño de metal fundido y que alcance una temperatura de alrededor de 300-350 °C. La siguiente reacción está acompañada de la destilación de la o-toluidina y la evolución del monóxido de carbono; se siguió calentando hasta que ya no existiera liquido destilado (alrededor de 30 min.) y finalmente se quitaron las trazas de o-toluidina, teniendo cuidado de la vacío. Se retiró el baño de calentamiento, permitiendo al matraz que se enfriara y descomponga los residuos con la adición de 100 ml de agua y destilación de arrastre de vapor. Cristales incoloros del indol se separaron del destilado frío; posteriormente se acidificó con ácido clorhídrico, se recolectaron los cristales por filtración a vació y se lavaron con un poco de agua fría. El rendimiento del indol, m.p. 48-49°C, es de 5g.Con aún más pureza m.p. 52°C, pueden ser obtenidos por cristalización con éter del petróleo,b.p.40-60°C.
Tablas:
PM P.eb. p.f densidad Solubilidad CÁLCULOS #moles react.lím. rel.molar g(teo) vol(teo) %(teo) g(exp) vol.(exp) %(exp)
o-toluidina ác. Fórmico 107.15 46.03 200-202 100.8 X 8.4 1.008 1.220 Sol.agua, alcohol, éter y ácidos Insol. Benceno,
N-formil-o-toluidina 135
0.40 x 1 43 42.66
0.46
0.40
1.15 21 17.21
1 54.18
5.40 5.35
2.64 2.16
80 6.8
249
PM P.eb. p.f densidad
N-formil-otoluidina 135
sodio 23 881.4 97.81 0.968
Etanol 46.07 78.5 -114.1 0.789
acetato potasio 98.14
de
292 1.57
Indol 117.15 253 52
250 Solubilidad CÁLCULOS #moles 0.25 react.lím. X rel.molar 1 g(teo) 34 vol(teo) %(teo) g(exp) 6.8 vol.(exp) %(exp)
Sol. Mercurio Sol.alcohol Sol. En agua y y amoniaco y agua alcohol 0.25
2.14
0.51
0.04
1 5.75 5.94
8.56 98.625 125
2.04 50 31.85
5
1.15 1.19
19.725 25
106.36 6.37
RESULTADOS PENDIENTE DISCUSIÓN DE RESULTADOS PENDIENTE
1
QUINALDINA (Reyes Vazquez Elvia y Victoria Jurado Aldo) Introducción Quinaldina: tiene un efecto nocivo sobre los peces y sobre los corales; dicho efecto se incrementa, también por los solventes en los que se disuelve cuando está en polvo (acetona o solventes alcohólicos) Quinaldina: es usada en drogas anti-malária, en la fabricación de colorantes, corantes alimentícios (e.g. amarelo quinolina WS), fármacos (actua a nivel del sistema nervioso central), indicadores de pH
251
Esquema general de sintesis Anilina 93.13 Sol. en alcohol, éter y benceno. Densidad 1.021 P. fus. -6.3 P.eb. 184.13 n 0.67 Reac.Lim Rel.Molar g/ teo 62 V/teo 61 %/teo g/exp 1.55 V/exp 1.525 %/exp
Paraldehído
PM Sol.
HCl
2-metilquinolina
Sol. en agua, alcohol y benceno. 1.19
Sol. en éter, cloroformo, benceno. Insoluble en agua.
1.06 246-248
2.04
90 120
2.25
2.90
40 1 42%
Mecanismo
252
Parte experimental 1) Colocar 62 g (61 ml, 0,67 mol) de anilina en un matraz bola equipado con un condensador de reflujo en la parte superior el cual debe estar conectado a una trampa de absorción de gas. Enfriar el matraz en un baño de hielo, añadir a continuación 120 m1 de ácido clorhídrico concentrado ácido lentamente, seguido
de 90 g (2.04 mol) de paraldehído: agitar el contenido del matraz para que se mezcle bien. Retirar el matraz del hielo baño y agitar con frecuencia a temperatura ambiente durante 1-2 horas. Calentar con cautela hasta el punto de ebullición: mantener en un baño de agua helada en la mano en caso de que reacción debe ser excesivamente vigorosa y requiere moderación. El reflujo de la mezcla durante 3 horas y dejar enfriar. Remover las sustancias alcalinas con cerca de 100 ml de 12 M de una solución de hidróxido de sodio y la destilación de vapor de la mezcla: recoger cerca de 2,4 litros de destilado. Separar la capa de grasa superior, se extrae el extracto de la fase acuosa con un poco de cloroformo (o con éter) y se combina el extracto con petróleo crudo. Secar el aceite y el extracto combinado con sulfato de magnesio, eliminar el disolvente y calentar el residuo a reflujo durante 20 minutos con 20 m1 de anhídrido acético. Después de enfriar, se hace alcalina con una solución de carbonato de sodio y hacer una destilación de vapor; recolectar alrededor de 2,4 litros de destilado. Se extrae el extracto de la este último con dos porciones de 50 ml de tolueno. Destilar el tolueno de los combinados y extraer el residuo con la ayuda de un baño de aire. Recoger la quinaldina pura a 245 a 248 "C: el rendimiento es de 40 g (42%) Por otra parte destilar la quinaldina a presión reducida; pb 116-1 18 mmHg Cl12. Mantenga el líquido incoloro en un frasco bien tapado ya que se oscurece cuando se expone al aire. 1 2) En un matraz redondo, con refrigerante de reflujo, se mezclan 31 g de anilina y 60ml de ácido clorhídrico concentrado; se agrega después 45 ml de paraldehído y se deja que se produzca espontáneamente la reacción, lo que se advierte por una elevación interior de temperatura. Entonces se hace hervir a reflujo durante 3h horas se alcaliniza con sosa acuosa concentrada, y se somete a un arrastre con vapor de agua. En los líquidos destilados se extrae con éter la base impura, la solución etérea se seca con potasa sólida, se filtra y se evapora el éter. El residua contiene quinaldina impurificada con anilina y con tetrahidroquinaldina. Para eliminar éstas, el producto crudo se hierve a reflujo durante 15 minutos con 10 ml de anhídrido acético, se diluye con agua, se vuelve a alcalinizar con sosa y se arrastra de nuevo con vapor de agua. En la misma forma, se extrae con etér la quinaldina de los líquidos destilados y una vez evaporado el etér se destila con vacio. Rendimiento 20g.2
Discusión no aplica Conclusión no aplica
253
Bibliografía
1-Voguel, Arthur Israel. Practical Organic Chemistry. 5ta edición. Ed. LongmanScientific &Technical; Inglaterra, 1989. 2- Giral, F. y Rojahn, C., Productos Químicos y Farmacéuticos. Atlante: México, 1956.
254
4-METILCUMARINA (Reyes Vazquez Elvia y Victoria Jurado Aldo) Introducción Farmacología: Las cumarinas se absorben adecuadamente después de la administración oral. La duración del afecto varía de manera considerable. La síntesis de los factores de coagulación depende de la relación de concentraciones que existe entre la vitamina K y las cumarinas dentro de las células hepáticas. La dosis necesaria para la inhibición de la coagulación debe determinarse individualmente para cada paciente1.
255 Como grupo, su interés farmacológico no es muy grande, sin embargo debemos mencionar sus efectos sobre el sistema vascular tanto en territorio arterial como venoso y su utilidad en el tratamiento de algunas alteraciones de la piel como por ejemplo la psoriasis debido a sus propiedades fotosensibilizantes. La cumarina es un aromatizante. Tienen propiedades vitamínicas, disminuyen la permeabilidad capilar y aumentan la resistencia de las paredes de capilares (protegen la fragilidad capilar y actúan como tónico venoso). Algunos tienen propiedades sedantes, como la angelicina. Pueden tener propiedades hipnóticas Las distintas cumarinas tienen una amplia variedad de acciones y usos como el de anticoagulantes, adyuvantes farmacéuticos, indicadores y reactivos, sustancias fotoreactivas y agentes antineoplásicos. Objetivo: Obtención de un heterociclo de 6 miembros benzofusionado.
Tipo de reacción : La reacción de Pechmann-Duisberg es una condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos y fenoles en presencia de un catalizador ácido.
Mecanismo
256
Tabla Fenol PM Sol.
94.11 Agua
Acetoacetat o de etilo 130.14 Agua
Densi dad P. fus. P.eb. n Reac. Lim Rel.M olar g/ teo V/teo %/teo g/exp V/exp %/exp
1.07
1.021
Nitrobence no 123.11 Alcohol,ben ceno y éter 1.205
Cloruro de aluminio 133.33 Sol en agua
4-metilcumarina
2.44
-
40.5 181.7 .9988 1
-45 180.8 1.029 -
60 210-211 1.4681 -
190 1.9950 -
83-84 .03850 -
1
1.030
1.4698
1.9973
-
94 1.5161 -
131 130.5 2.1612 2.1048 -
180.75 150 2.419 -
266 4.2903 -
62 39 1 -
161
Parte experimental Colocar 94g (mol l) de fenol y 134g (130.5 ml, 1,03 mol) de acetoacetato de etilo en 150 ml de nitrobenceno destilado en un matraz de 3 litros de tres bocas, provisto de un embudo, una unidad sellada agitador y un condensador de aire, el extremo abierto de la cual está conectada a una trampa de la absorción de gases Calentar la mezcla a 100 "C en un baño de aceite, remover y añadir una solución de 266 g (2 moles) de cloruro de aluminio anhidro en 1 litro de nitrobenceno (1) a partir de la caída embudo en un período de 45 minutos. Vuelva a colocar el embudo de un termómetro, elevar la temperatura de la solución a 130 ° C y se mantiene esta temperatura, con agitación, durante 3 horas, momento en el cual la evolución del cloruro de hidrogeno ha casi cesado. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y añadir 250 ml de 1: l de ácido clorhídrico con agitación con el fin de descomponer el exceso de cloruro de aluminio. Equipar el matraz de destilación al vapor, deje que se caliente y pasar el vapor en la mezcla de reacción: se eliminará cualquier ceto éster sin cambios y algunos de los nitrobencenos: recoger cerca de 100 ml de destilado. Transferir el residuo en el
257
frasco mientras esté caliente con una gran separación embudo, separadas y desechar la capa acuosa. Filtrar la capa orgánica (con la adición de un filtro de ayuda, si es necesario) a través de un tamiz de Buchner o raja-embudo para eliminar las materias alquitranadas y destilación a presión reducida. El nitrobenceno pasa a través de la primera, seguida de la metilcumarina cruda a los 188 y 195 "C / 15 mmHg (75 g) como un aceite de color rojo-amarillo que se solidifica al enfriarse. Disolver el producto bruto en el éter, agitar la solución de éter con pequeños volúmenes de 5 por ciento de una solución de hidróxido de sodio hasta que la capa acuosa es incolora. Secar evaporar el éter y recristalizar el residuo de un 4 l de mezcla de la luz Petroleum (b.p. 6 y 80 "C) y el benceno. El resultado de 4 metilcumarina (62 g, 39%) es casi incoloro y se funde a 83-84 "C.2
Discusión: no aplica Conclusión: no aplica Bibliografía 1- Lullman. Mohr. Hein. Farmacología.6a edición. Ed. Panamericana. Madrid 2010. Pp 144. 2-Voguel, Arthur Israel. Practical Organic Chemistry. 5ta edición. Ed. LongmanScientific &Technical; Inglaterra, 1989.
258
DIETIL 2,6-DIMETILPIRIDINA-3,5-DICARBOXILATO (Reyes Vazquez Elvia y Victoria Jurado Aldo) Introducción Reactividad: la sustitución elelctrofílica aromática se ve poco favorecida y la sustitución nucleofílica aromática es más favorecida. La sustitución elctrofílica de piridina o iones piridinio, se produce de preferencia en la posición 3 debido al estado de transición que es más favorable desde el punto de vista energético y que se produce cuando el ataque se efectúa en dicha posición. Los sustituyentes alquilos activan al grupo de la piridina favoreciendo la sustitución electrofílica
Objetivo: Formación de un heterociclo de seis miembros con un heteroátomo de nitrógeno, con sustituyentes en las posiciones 2,4,6 y 7.
Tipo de reacción: Síntesis de Hantzch
259
Mecanismo
260
Pm pf Peb ɗ N Rl Rm Gte o Vte o %te o Gex Vex %e x
Acetoacet ato de etilio
formald eido
Hidroxi do de aminio
Dietil1,4dihidro2,6dimetil piridina -3,5 dicarbo xilato 252 181-183 .6923 x
H2O
HNO3 H2SO 4
Dietil-2,6dimetilpiridina3,5dicarboxilato
130.14 -45 180 1.021 .3995 x 1 52
30 -92 -21 0.82 .41 1.026 12.3
35 .89 .4285 1.072 15
18 0 100 1 2.77 -
63.01 102.5 1.49 .095 -
98.08 10 337 1.84 .0414 -
250 71.72 .09 -
36
50
4.0708
22.5
16.85
-
50
6.040 2 9
51
15
7.5
-
-
-
-
-
-
-
-
60%
2.311 2.266
.5466 .66
.4166 .5228
1.6 -
2.22 .2684 2.22 .4
.1809 .3333
1 -
Parte experimental Dietil1 ,4-dihidro-2 ,6-dimetilpiridina-3 ,5-dicarboxilato. Enfriar 52 g (5 1 ml, 0.4mol) de acetoacetato de etilo a 0 ° C y añadir 15 ml (0,2 mol) al 40 por ciento de una solución de formaldehído acuoso, seguido de unas gotas de dietilamina como catalizador. Mantenga la mezcla a 0 "C durante 6 horas y luego a temperatura ambiente durante 40 horas. Separar la capa inferior orgánica, extracto de la fase acuosa con éter y se seca las fracciones orgánicas combinadas con cloruro de calcio anhidro. Se elimina el éter a presión reducida (rotavapor) y se transfieren los residuos, junto con un volumen igual de etanol a un recipiente frio en un baño de hielo. Pasar un flujo constante de gas amoníaco (a partir de un cilindro) en la solución a cabo en 0 º C durante 1 hora, cerrar la botella con un tapón bien conectado con el cable y dejar la botella y el contenido de un lado a temperatura ambiente por 40 horas. Filtrar la solución resultante solución amarilla para eliminar una pequeña cantidad de material casi sin color y el calor del filtrado en un punto de ebullición, en un baño de agua en una cápsula calentar hasta que
261
la mayor parte del etanol ha sido evaporada, y luego enfriar y cristalizar el residuo en cerca de 400 ml de etanol absoluto. El rendimiento de la dihidropiridina producto cristalino amarillo pálido y sus derivados es de 36 g (71%), m.p. 181 hasta 183.1 2,6-dietil-3 dimetilpiridina, dicarboxilato. Colocar 35.5 (0.14 mol) de Dietil1 ,4dihidro-2 ,6-dimetilpiridina-3 ,5-dicarboxilato en un matraz de fondo de un 1L y añadir cuidadosamente una mezcla fría de 50 ml de agua, 9 ml de ácido nítrico concentrado (D 1.42) y 7.5 m1 de ácido sulfúrico concentrado. Agitar la mezcla y se calienta con cuidado en un baño de agua hirviendo hasta que la reacción vigorosa, sea acompañada por un poco de espuma. Cuando la reacción se ha moderado continúe calentando con precaución durante 15 minutos hasta que la oxidación es completa y una solución de color rojo oscuro se obtiene. Enfriar la solución, añadir 100 ml de agua y 100 g de hielo picado, y hacerlo claramente alcalina con solución acuosa de amoniaco concentrado (D 0,88). Filtrar el producto sólido, lávelo con un poco de agua fría y recristalizar a partir de etanol acuoso. El rendimiento de cristales incoloros de la piridina derivados, m.p. 7 1-72 º C, es de 22,5 g (64%). 2- A 500 g. (3,85 moles) de acetoacetato de etilo recién destilado en un 1-l. matraz en un baño de hielo y se enfría y se añaden 152 g. (2 moles) al 40 por ciento de una solución acuosa de formaldehído y de 20 a 25 gotas de dietilamina. El frasco y su contenido se mantiene frío durante seis horas y luego se deja reposar a temperatura ambiente durante cuarenta y cinco horas. Al final de este plazo dos capas están presentes, una capa más baja grasa y una capa acuosa superior. Las capas están separadas, y la capa acuosa se extrae con 50 cc. de éter. La solución de éter, se añade a la capa de grasa, y la solución resultante se seca con más de 30 g. de cloruro de calcio. El éter se extrae por destilación en un baño de vapor. El residuo, que asciende a aproximadamente 500 g., se diluye con un volumen igual de alcohol y es enfriado por completo en un baño de hielo. El amoníaco se pasa en la mezcla hasta que la solución está saturada. Esto requiere de cuatro a ocho horas, y durante este tiempo el frasco se mantiene conservado en hielo. La solución alcohólica amoniacal se deja reposar a temperatura ambiente durante cuarenta y cinco horas. La mayor parte del alcohol se evapora ahora, el residuo se enfría y el sólido 1,4-dihidro-3 ,5-dicarbethoxy-2 ,6-dimethylpyridine se quita el alcohol que queda en un filtro de aspiración. El éster de secado se funde a 175180 ° y pesa 410-435 g. (84 a 89 por ciento de la cuantía teórica). A 200 g. (0,79 moles) del éster en un matraz se añade una mezcla de 270 g. de agua, 72 g. de ácido nítrico concentrado y 78 g. de ácido sulfúrico concentrado. El frasco entonces con mucho cuidado con calefacción, y los contenidos se mantienen en un movimiento giratorio de una lenta agitación del frasco con la
262
mano. La oxidación es acompañada por parte una considerable espuma si el calentamiento es muy rápido, de la mezcla de reacción se puede perder por la excesiva formación de espuma. Después de la formación de espuma se ha desplomado, la mezcla de reacción se calienta de nuevo con cautela hasta que el líquido toma un color rojo intenso. La oxidación completa se lleva a cabo en diez a quince minutos. Después de que el líquido ha dejado de hervir, se trata de 500 cc. de agua y 500 g. de hielo picado. La solución resultante se hace fuertemente alcalina por la incorporación gradual de hidróxido de amonio (sp gr. 0,90). El precipitado 3,5-dicarbethoxy-2 ,6-dimethylpyridine se filtra por succión, se seca sobre una placa porosa, y luego destilada. El rendimiento del producto de ebullición a 170 a 172 ° / 8 mm. es 115-130 g. (58 a 65 por ciento de la cuantía teórica basada en el éster dihidro).2
Discusión: no aplica Conclusión: no aplica Bibliografía Voguel, Arthur Israel. Practical Organic Chemistry. 5ta edición. Ed. LongmanScientific &Technical; Inglaterra, 1989. Organic Syntesis, Vol.14,p.30 (1934); Coll. Vol.2, p 214 (1943).
263
SACARINA(Valverde Agilar Adriana) INTRODUCCIÓN La sacarina es uno de los más antiguos edulcorantes. Fue descubierto en 1879 por Ira Remsen y Constantine Fahlberg, de la Universidad Johns Hopkins. Químicamente es una imida o-sulfobenzoica. En la industria alimentaria se conoce con las siglas E954. La sacarina fue sintetizada en 1878 a partir de experimentos con derivados de la hulla, y se utiliza como edulcorante desde principios del siglo XX. Actualmente se obtiene mediante sintesis química del tolueno o de otros derivados del petróleo. La sacarina es aproximadamente 3 veces más dulce que el azúcar ya que el sabor dulce relativo de la sacarosa-sacarina es de 100-300, la sacarosa se toma como referencia dándole un valor 100 y la sacarina tiene un sabor dulce relativo de 300 entonces (300/100=3). La forma más utilizada es la sal sódica, ya que en la forma ácida es muy poco soluble en agua. Tiene un regusto amargo, sobre todo cuando se utiliza a concentraciones altas, pero este regusto puede enmascararse con otras sustancias. Es un edulcorante resistente al calentamiento y a medios ácidos, por lo que se emplea en la elaboración de productos dietéticos. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Se usa como edulcorante no calórico, y en medicina cuando está contraindicada la toma de azúcar. Se emplea en la elaboración de bebidas refrescantes, en yogures edulcorados y en productos dietéticos para diabéticos. La sacarina no es mutágena. Su efecto en la vejiga de las ratas se produce mediante una irritación continua de este órgano producida por cambios en la composición global de la orina que, entre otros efectos, dan lugar a cambios en el pH y a la formación de precipitados minerales. El ataque continuo tiene como respuesta la proliferación celular para reparar los daños, y en algunos casos esta proliferación queda fuera de control y da lugar a la producción de tumores. Es interesante constatar que el efecto de formación de precipitados en la orina de las ratas se debe en gran parte o en su totalidad al sodio que contiene la sacarina, ya que la forma libre o la sal de calcio no producen este efecto. La sacarina no es pues carcinógena por sí misma, sino a través de su efecto como desencadenante de una agresión fisicoquímica a la vejiga de la rata, que induce la proliferación celular. Con concentraciones en la dieta (las utilizadas realmente por las personas) en las que no exista absolutamente ninguna posibilidad de que se produzca esta agresión a la vejiga, el riesgo no será muy pequeño, sino simplemente nulo. Se excreta por los riñones con rapidez sin sufrir ninguna alteración.
264
MÉTODOS DE SÍNTESIS In a 600mL beaker, mounted on a wire gauze and provided with a mechanical stirrer, place 12g (0.07mol) of toluene-o-sulphonamide, 200mL of water and 3g of pure sodium hydroxide. Stir the mixture and warm to 34-40ºC until nearly all has passed into solution (about 20 minutes). Introduce 19g (0.12mol) of finely powdered potassium permanganate in small portions at intervals of 10-15 minutes into the well-stirred liquid. At first the permanganate is rapidly reduced, but towards the end of the reaction complete reduction of the permanganate is not attained. The addition occupies 4 hours. Continue the sitting for a further 2-3 hours, and then allow the mixture to stand overnight. Filter off the precipitated manganese dioxide at the pump and decolourise the filtrate by the addition of a little sodium metabisulphite solution. Exactly neutralize the solution with dilute hydrochloric acid. Filter off any o-sulphonamidobenzoic acid which separates at this point. Treat the filtrate with concentrated hydrochloric acid until the precipitation of the saccharin is complete. Cool, filter at the pump and wash with a little cold water. Recrystallise from hot water. The yield of pure saccharin, m.p 228ºC, is 7.5g (58%) MECANISMO DE REACCIÓN
PARTE EXPERIMENTAL:
PENDIENTE
265
o-toluen sulfonamida PM(g/mol) 171.2 Pb(ºC) 270 Pf(ºC) 156 Densidad 1.46 Solubilidad 0.162g/100mL agua n 0.07 React. Lim. X Rel Molar 1 gteorico 12 Vteorico(mL) %teorico gexp 1.6 Vexp(mL) %extp
Hidróxido de sodio 40
Permanganato Sacarina de potasio 158 183
323
240
11g/100mL 6.3g/100mL agua agua 0.075 0.12 1.07 3
0.17 19
0.4
2.5
230 1:1 en agua
266 7.5 58
BIBLIOGRAFIA http://www.mundohelado.com/materiasprimas/edulcorantes/sacarina.htm http://es.wikipedia.org/wiki/Sacarina vogel’s
5,5-DIFENILHIDANTOÍNA. La difenilhidantoína es el medicamento de mayor poder antiepiléptico y anticonvulsivo, entre todos los conocidos, teniendo al mismo tiempo un débil poder hipnótico. Desde un punto de vista farmacéutico debe advertirse que el verdadero medicamento no es la difenilhidantoína, sino su sal sódica (en forma enólica), la cual se administra en forma de tabletas.
OBJETIVO: Obtencion de un anillo de cinco miembros con dos heteroatomos de nitrogeno en posición 1,3.
INTRODUCCIÓN. A. FARMACOLOGÍA. La difenilhidantoína (fenitoína) ejerce un efecto estabilizador sobre las membranas excitables de diversas células, incluso neuronas y miocitos cardíacos. Puede reducir los flujos de reposo del Na+ así como las corrientes de éste que fluyen durante los potenciales de acción o la despolarización inducida químicamente. La
267
capacidad de la fenitoína para reducir la duración de las posdescargas y limitar la propagación de la crisis es más pronunciada que su efecto sobre el umbral de estimulación; o sea que puede prevenir la diseminación del foco más que abolir su descarga convulsiva. Por lo tanto su acción terapéutica es como anticonvulsionante, antiarrítmico.
a) Mecanismo de acción. Estabiliza la membrana neuronal y disminuye la actividad de las convulsiones por aumento de eflujo o disminución de influjo de iones sodio a través de la membrana en la corteza motora durante la generación del impulso nervioso; prolonga el período refractario efectivo. b) Metabolismo. Enterohepático. Debido a que es un proceso saturable, pequeños aumentos en las dosis pueden producir aumentos sustanciales en las concentraciones plasmáticas. c) Toxicidad. Oral, ratón: DL50 = 150 mg / kg, Oral, rata: DL50 = 1635 mg / kg. Los síntomas de sobredosis incluyen coma, dificultad en pronunciar las palabras correctamente, movimientos oculares involuntarios, la falta de coordinación muscular, baja la presión arterial, náuseas, debilidad, trastornos del habla, temblores y vómitos.
B. FORMAS FARMACÉUTICAS (COMERCIALES). Ampollas de 2 ml: 50 mg/ml. Cápsulas: 100mg. Jarabe: 25 mg/ml.
268
MECANISMO DE REACCIÓN.
269
DISCUSIÓN QUÍMICA. El bencilo, en presencia del etilato sódico, sufre una transposición bencílica con formación de ácido bencílico. Como no hay agua disponible para que se forme el ácido, ni una sal sódica, probablemente se produce el éster etílico del ácido bencílico gracias al influjo catalítico del etilato sódico. El bencilato de etilo, recién formado, se condensa inmediatamente con la urea presente, en forma similar a como se condensan los ésteres malónicos con la urea, por la acción condensante del etilato sódico. El ciclo se cierra por una deshidratación en la que participa el oxhidrilo alcohólico. Como producto secundario de la reacción se forma la difenilacetilendiureíca, al condensarse 2 moles de urea con 1 mol de bencilo antes de que éste tenga tiempo de transponerse. Al diluir con agua, el etilato sódico es hidrolizado con producción de sosa, que comunica fuerte reacción alcalina al medio. La difenilacetilendiureína es insoluble en agua, incluso a reacción alcalina y se separa fácilmente por filtración, pues la
difenilhidantoína, también insoluble en agua, se disuelve en sosa por formar una sal sódica gracias a la tautomería ceto-enol. Los enoles, igual que los fenoles, precipitan en CO2, pues son insolubles en carbonatos alcalinos. TABLA.
Bencilo
Alcohol absoluto 60.06g/mol 46.07g/mol 1.34g/mL 0.7893g/mL 132.7°C -130°C
Sodio metálico 22.98g/mol ---97.8°C
Acetato sódico 82.04g/mol 1.45g/mL 324°C
5,5-Difenil Hidantoína 252g/mol 270 ---290-292°C
---agua
78.3°C ----
892°C ----
337°C agua
---Etanol, acetona y ac. Acético glacial
1
1.70
87.85
1.85
18.23
0.67
0.117 25g ---100% 1.25g ---100%
0.199 12g 8.95mL 100% 0.6g 0.44mL 100%
10.279 473.58g 600mL 100% 23.67g 30mL 100%
0.217 5g ---100% 0.25g ---100%
2.133 175g ---100% 8.75g ---100%
0.079 20g ---67% 1g ---67%
PM Densidad Pf.
212g/mol ---134135°C Peb. 182°C Solubilidad. Etanol, metanol
Reac. Lim. Relac. molar η g. teóricos. v. teórico. % teórico. g. exp. V. exp. % exp.
Urea
PARTE EXPERIMENTAL. En la forma usual se disuelve el sodio metálico en el alcohol absoluto. Una vez disuelto, se agrega la urea y se hierve a reflujo. Cuando la urea se haya disuelto también, se añade el bencilo, en pequeñas porciones y agitando a mano el matraz. Terminada la adición, se hierve a reflujo durante media hora. Todas las adiciones se hacen por la boca del refrigerante; si quedase algo de producto adherido al refrigerante, se arrastra con un poco de alcohol absoluto. Se destila el alcohol hasta reducir el contenido del matraz a la mitad del volumen; se agregan uno y medio litros de agua y el acetato sódico, dejándolo en reposo hasta el día siguiente. El precipitado insoluble (unos 8g de difenilacetilendiureína), se filtra con vacío y se precipita la difenilhidantoína en el líquido filtrado, haciendo circular corriente de CO2 durante 2-3 horas. Para purificarla se disuelve en sosa acuosa diluida y se reprecipita con CO2 o, mejor aún, se cristaliza en alcoholagua. Rendimiento. Unos 20g.
ANÁLISIS ESPECTROSCÓPICO.
271
Assign. A B C D
*1 *1
Shift(ppm) 11. 9.35 7.39 7.35
272
BIBLIOGRAFÍA. http://www.garrahan.gov.ar/cime/boletines/difefeno.htm http://pharmacycode.com/es/Difenilhidantoina.html http://aprendertodo.info/difenilhidantoina/
1, 2, 3, 4-TETRAHIDROCARBAZOL.( Córdova Pureco Ana Lucia y Sánchez Montoya Julio Tonatiuh) Los compuestos heterocíclicos desempeñan un importante rol en la química orgánica. Sin embargo, dada su amplia reactividad y variedad de estructuras, no resulta sencilla la sistematización de la obtención de estas sustancias. En el octavo trabajo práctico de la materia se efectuó la síntesis de 1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol para ejemplificar la síntesis de un miembro de la familia de los heterociclos. Para su preparación se partió del clorhidrato de fenilhidrazina y ciclohexanona con una reacción que no presenta mayores inconvenientes prácticos pero que involucra varios pasos destacables.
OBJETIVO: Obtención de 1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol a partir de la síntesis de Fischer como ejemplo de síntesis de un compuesto heterocíclico.
INTRODUCCIÓN. A. FARMACOLOGÍA. Los derivados de 1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol actúan como ligandos para receptores (GPCR) acoplados a través de la proteína G, especialmente como antagonistas de la hormona liberadora de la Gonadotropina (GnRH).
MECANISMO DE REACCIÓN.
273
274
DISCUSIÓN QUÍMICA. Observando el producto no es extraño pensar que éste proviene de la unión de las moléculas de reactivo. Éstas se hallan unidas por dos enlaces σ. El primer paso de la síntesis es la formación de la fenilhidrazona de ciclohexanona. Esta reacción procede por un ataque nucleofílico del grupo amino al carbonilo de la cetona cíclica. Con esto se logra unir las dos moléculas en una única. De aquí en adelante no es ilógico esperar reacciones intramoleculares. Observando bien el producto, se nota que éste no presenta el enlace nitrógenonitrógeno que presenta la fenilhidrazona. Ésta última presenta un tautómero, una enamina, siendo esta tautomería análoga a la ceto-enólica. La enamina de la fenilhidrazina presenta instauraciones en posición 1,5 y, por ello, es susceptible a una reacción electrocíclica. Una reacción [3,3] sigmatrópica es la que tiene lugar sobre esta molécula. Luego, rápidamente el producto de la reacción se reordena para recuperar la aromaticidad del anillo bencénico, formando así una anilina con una imina cíclica en posición orto. Con el paso anterior se logró reemplazar el enlace entre átomos de nitrógeno por un enlace que sí posee el producto. A continuación esta imina puede protonarse para dar el correspondiente catión iminio, y éste a su vez es susceptible a un ataque nucleofílico por parte del grupo amino de la anilina. Allí se forma un compuesto cíclico de cinco miembros aminoacetal (similar a los acetales). En un paso posterior ocurre una eliminación con la formación de un nuevo enlace que otorga aromaticidad al anillo formado. De este modo concluye la obtención del producto deseado. Es posible que la estabilización por conjugación en todo el sistema sea la fuerza impulsora de la reacción.
TABLA. Ciclohexanona Fenilhidrazina Ácido acético glacial PM 98.14g/mol 108.14g/mol 60g/mol Densidad 0.9478g/mL 1.09g/mL 1.05g/mL Pf. -31°C ---16°C Peb. 155.6°C 243.5° 118.3°C Solubilidad. Agua Cloroformo, ---éter Reac. Lim. Relac. 1 1 6 molar η 0.499 0.499 3 g. teóricos. 49g 54g 180g v. teórico. 51.56mL 49.54mL 171.42mL % teórico. 100% 100% 100% g. exp. 0.75g 0.83g 2.76g V. exp. 0.7913mL 0.7614mL 2.628mL % exp. 100% 100% 100%
Tetrahidrocarbazol
171.2g/mol ---116-117°C ---Etanol, metanol.
0.75 0.379 65g ---76% 1g ---76%
PARTE EXPERIMENTAL. En un frasco de 500 ml de tres bocas provisto de un embudo, una unidad sellada agitador y el condensador de reflujo, colocar una mezcla de 49g (0.54mol) de ciclohexanona y 180 g de ácido acético glacial. Calentar a reflujo con agitación y añadir 54g (49ml, 0.5mol) de fenilhidrazina destilada durante una hora, continuar la agitación durante una hora más. Vierta la mezcla reacción en un vaso de 1 litro y agitar vigorosamente mientras se solidifica. Enfriar a 5 ° C y filtro en la bomba a través de un embudo Büchner, enfriar el líquido filtrado en el hielo y filtrar de nuevo, a través del mismo embudo Büchner. Lavar el sólido sobre el filtro con 50 ml de agua, chupa casi seca y luego lavar con 50 ml de etanol al 75%. El crudo sólida sobre papel absorbente y secar al aire durante la noche propagación. Recristalizar el poco sólido húmedo de 350 ml de metanol, añadir un poco de carbón activado para decolorar, filtrar con agua caliente a través de un embudo. El rendimiento de 1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazo, Pf. 116-117 ° C, es 65g (76%). 5g una más del producto puede ser obtenido mediante la concentración del agua madre a un cuarto del volumen original. ANÁLISIS ESPECTROSCÓPICO.
275
276
F
2.70
G
1.88
Assign.
Shift(ppm)
A
7.57
B
7.453
C
7.239
D
7.11
E
7.06
277
BIBLIOGRAFÍA. VOGEL, A. I., Textbook of Practical Organic Chemistry, 4a Edición. Ed. Longmans, Londres. 1978. WOLTHIUS, E., The Synthesis of Heterocyclic Compounds, J. Chemical Education, 56 (5), Págs 343-344, 1979. LEDNICER, D., & MITSCHER, L. A., Organic Chemistry of Drugs Synthesis, Ed. J. Wiley Sons, New York, 1977. Hughes D. L., and Zahao D. J. Org. Chem., 1993, 58, 228.
FARMACOS
278
ATOFÁN (Ácido-2-fenilquinoliín-4- carboxílico)( Sánchez Montoya Julio Tonatiuh)
RESUMEN DEL TIPO DE REACCIÓN
La reacción de Doebner-Miller es una reacción orgánica de una anilina con un compuesto carbonílico α,β-insaturado para formar quinolinas Esta reacción también es conocida como la síntesis de quinolinas de Skraup-Doebner-Von Miller, y es denominada así en honor al químico checo Zdenko Hans Skraup
En la síntesis de Skraup, la anilina reacciona con carbonilos a,b-insaturados en medio ácido, para formar 1,2-dihidroquinolinas[3], que mediante oxidación[b] se transforman en quinolinas[4]. El carbonilo a,b-insaturado puede obtenerse por deshidratación del 1,2,3-propanotriol[2].
Introducción
OBJETIVO.- Sintetizar un fármaco derivado de la quinolina, mediante la síntesis de quinolinas de Skraup-Doebner-Von Miller
279
Farmacología
El ácido fenilquinóIico-carbónico, más fácilmente nombrado “Atophan” y su acción sobre la eliminación del ácido úrico han sido descubiertos en 1908 por Nicolaier y Dohrn. La formula química puede escribirse C16H 11NO2. Esta preparación pertenece a la clase de los ácidos quinólicos y representa la combinación fenilquinólica-carbónica. De sabor amargo, su olor ligeramente picante es debido a la tenuidad excesiva de sus partículas en suspensión en el aire. Numerosos autores hicieron investigaciones acerca del modo de acción de .este producto. Los puntos de vista pueden dividirse en dos categorías:
Unos afirman que el Atophan tiene una acción electiva sobre el riñón facilitando de este modo la eliminación del ácido úrico.
Los otros, afirman que el Atophan no tiene acción sobre el riñón y que, por lo contrario, obrando sobre el metabolismo de las purinas, el aumento de la eliminación de acido úrico es debido a una destrucción más enérgica de las núcleo-albuminas bajo la influencia del medicamento.
Se ha estudiado el estado de la sangre mientras se administraba el medicamento y se dedujo que el Atophan tenía una acción específica, puesto que facilitaba el metabolismo de las purinas, pero que no obraba sobre el riñón porque, se encontraba ácido úrico en la sangre venosa después de la absorción del medicamento. Sin embargo, si no tienen la misma opinión acerca del modo de acción del producto, todos los autores están conformes acerca de sus propiedades terapéuticas. El estudio de su acción verdaderamente específica contra la gota aguda y crónica lo hicieron Weintraud, Retzlaff, Zuelzer, Gudzent, Klemperer y Guinet. El estudio de su acción contra el reumatismo articular agudo lo realizaron Frankel,
280
Klemperer, Bendix y Guinet. Mientras que Zuelzer observo resultados más satisfactorios en varios casos de ciática Toxicidad:
Hepatotoxicidad por cincofeno
El cincofeno es un analgésico-antipirético utilizado en el tratamiento de la gota, porque tiene efecto uricosúrico. Hasta el año 2000 sólo está comercializado en 6 países, entre ellos España, debido a que con cierta frecuencia da lugar a efectos indeseables hepáticos graves. Se han registrado 8 episodios de hepatitis en enfermos tratados con este fármaco, 2 de desenlace mortal.
El laboratorio, por iniciativa propia, lo inmovilizó cautelarmente en octubre de 1990 y unas semanas después la CNF recomendó su retirada definitiva del mercado.
Los peligros en el uso de cinchophen están tan bien reconocido ahora que el gobierno de EE.UU. ha sido finalmente facultada para proceder en contra de las preparaciones que contengan cinchophen que son "peligrosos para la salud cuando se utiliza en la dosis, o con la frecuencia o la duración prescrita, recomendado o sugerido en el etiquetado del mismo. A partir de que se descubrió que este fármaco, causaba, diversos efectos secundarios , se prefirió sintetizar diversos derivados del Atofán, los cuales son mas tolerados por el organismo, como por ejemplo : Atoquinol, Fantán, Novatofán.
REACTIVIDAD: [1] Las quinolinas están formadas por un anillo de piridina (π-deficiente) y otro bencénico. La quinolinas reaccionan con electrófilos, normalmente es el anillo bencénico (posiciones 5,8), siendo difícil conseguir reacciones regioselectivas,
281
282 La reactividad del anillo heterocíclico de la quinolina es similar a la de la piridina. El anillo heterocíclico es poco reactivo frente a electrófilos, pero es reactivo frente a nucleófilos en las posiciones 2 y 4.
Al igual que en la piridina, cuando en las posiciones 2 o 4 de la quinolina hay un grupo hidroxilo, el compuesto existe preferentemente en la forma tautomerica (2- o 4- Quinolinas)
Con reactivos como Cl2SO4, CL2PO, Cl3P, etc. se forman 2- o 4- cloroquinolinas
Los grupos alquilo en posición 2 o 4de una quinolina tienen una reactividad comparable a la de las correspondientes alquilcetonas, es decir, los hidrógenos en posición alfa son ácidos y pueden abstraerse fácilmente con bases adecuadas para dar carbaniones que pueden reaccionar en las mismas reacciones en las que participan los iones enolato.
283
ESQUEMA GENERAL DE SÍNTESIS.
MECANISMO DE LA REACCIÓN:
284
ATOFÁN P.M 249.26
REVISIÓN BIBLIOGRAFICA. Se llevo a cabo una revisión bibliográfica en el Chemical Abstracts Service, y dentro de los últimos diez años(2010-2000), no se encontraron artículos publicados, acerca del Atofán, el último articulo encontrado data de hace 21 años (1989).
PARTE EXPERIMENTAL
Benzaldehído Acido pirúvico P.M. Densidad P.F. P.eb.
106.12 1.050 -56.5 179°
Solubilidad
1:350
# de moles R. limitante Rel. Molar g. teóricos Vol. teórico % teórico g. exp Vol. Exp
0.236 * 1 25 24 0.833 0.8
Anilina
Atofán
99.13 1.022 -6.3 184186° Miscible 1:28.6
249.26
88.06 1.267 11.8 165°dec
0.25
0.248
1.059 22 17.3
1.05 23 22.5
0.733 057
0.766 0.75
213-216
Insol en agua
51% 1
PROCEDIMIENTO :[3,5,6] El primer paso para la preparación del Atofán es preparar un sistema de destilación a presión reducida, y en este destilar 5 ml de los siguientes reactivos (materias primas): Benzaldehído, Acido Pirúvico, Anilina.
285
En un matraz bola de 25 ml. Equipado con un refrigerante. Colocar 0.833 g (0.8mililitros) de benzaldehído recién destilado, con 0.57 g (0.73 ml) de Acido pirúvico también destilado recientemente y 6.6ml. de alcohol etílico absoluto. Calentar la mezcla al de ebullición en un baño de agua y adicione lentamente y con frecuente agitación magnética, una solución de 3.3 de etanol absoluto y 0.75 ml de anilina pura. La adición usualmente debe ocupar alrededor de 30 minutos. Se refluja la mezcla en un baño de agua por 3 horas y se deja reposar toda la noche. Filtrar el atofán formado al vacio y lavar los cristales con un poco de éter. Si se requiere, recristalizar en etanol (alrededor de 20 ml por gramo)
RESULTADOS:
El resultado de esta síntesis fue la obtención de un farmco usado para tratar la gota (Atofán) que presenta como características un punto de fusión de 212-214° y una apariencia de pequeñas pelusas de coloración blanca. Gramos esperados = 1 gramo Gramos obtenidos=0.45 gramos Punto de fusión: 212-214°C.
Rendimiento:
(
)(
)
El rendimiento obtenido en esta síntesis fue del 45 %
286
DISCUCIÓN DE RESULTADOS: Se obtuvo un producto granuloso de color blanco que presento un punto de fusión fue de 220°, este punto de fusión no se encuentra dentro del rango teórico (213°216°C). por lo que se le realizo una recristalización en etanol, lo que provoco que el punto de fusión descendiera a 212-214°. A este producto se le realizo un cromatografía en capa fina para determinar si el producto obtenido era diferente a las materias primas, en la placa se pudo apreciar, que el producto obtenido es totalmente diferente a las materias de partida, en base a este resultado, aunado a el punto de fusión obtenido y la apariencia que presento el producto se puede afirmar que el producto obtenido es Atofán y con un muy aceptable grado de pureza.
El rendimiento de la reacción no fue muy alto (45%) en comparación a lo que establece la literatura (51%), posiblemente debido a que, aun que se purificaron las materias primas por el método de destilación al vacio; estas no se utilizaron el mismo día de su purificación si no hasta 6 días posteriores, lo que provoco que incluso hubiera un cambio en la coloración de las materias primas, todas presentaron una coloración un poco más oscura, otra posible causa pudo haber sido que el etanol absoluto no recibió ningún tratamiento anterior a su utilización lo que pudo influir, tanto en la pureza del producto final, como en el rendimiento final del producto.
ANALISIS ESPECTROSCOPICO SDBS No:
23012
Molecular Formula: C16H11NO2
CAS Registry No.:
132-60-5
Molecular Weight:
249.3
SDBS-13C NMRSDBS No. 23012CDS-13-742
25.16 MHz
287
C16H11NO2
0.027 g : 0.5 ml DMSO-d6
2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acid
288
ppm 167.47 155.68 148.29 137.79 137.47 130.06 129.82 129.67 128.83 127.61 127.08 125.25 123.33 119.02
Int 480 417 425 535 527 440 448 527 984 409 1000 377 472 354
Assign 1 2 3 4* 5* 6*1 7*1 8*1 9 10 11 12 13 14
SDBS No. 23012CDS-13-742
289
BIBLIOGRAFIA: C. García,Química farmacéutica I. Tomo 1 Alfonso R. Gennaro. Remington Farmacia. 8a edición Giral, C., Huerta, I., Ligon, S., Manjarrez, N. Manual de Quimica Heterociclica experimental. MPSM-I Fes Zaragoza UNAM 1994 Merck. The Merck Index [CD-ROM]. 13a ed. New Jersey ;2001 Vogel, A.I. Vogel´s Textbook of Practical Organic Chemestry. 4° Ed. Longman Inc. New York. 1978.
Giral, F. y Rojahn, C. Productos Químicos y Farmaceuticos. Ed. Atlante. méxico 1956. http://www.quimicaorganica.org/sintesis-quinolina-isoquinolina/sintesis-dequinolinas-skraup.html http://riodb01.ibase.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_frame_top.cgi Paquette, L.A. Principios de de química heterocíclica. Benamín, Inc. New York
290
MEBENDAZOL(Reyes Vazquez Elvia)
291
Introducción
Propiedades farmacológicas
El mebendazol fue introducido en los años 70”s, para el tratamiento de las infecciones por nematodos como resultado de las investigaciones llevadas a cabo por Brugmans y col. (1971). Forma parte de un número se derivados benzimidazólicos como el albendazol y flubendazol que fueron desarrollados como antihelmínticos de amplio espectro para uso animal y humano. El mebendazol es un antihelmíntico versátil particularmente su acción contra los namatodos gastrointestinales donde su acción es independiente de su concentración sistémica. Es muy efectivo es ascaridiasis, capilariasis intestinal, enterobiasis, trichuriasis, y alquilostornisais.
Mecanismo de acción: El mebendazol bloquea en forma irreversible la captación de glucosa exógena por los nematodos, lo que produce a la depleción del glucógeno y a una síntesis reducida de ATP requerido para la supervivencia. Como consecuencia, los parásitos mueren o son inmovilizados sólo lentamente y su depuración del tubo digestivo es posible que no se termine hasta varios días después del tratamiento. El mebendazol no afecta la concentración de glucosa sanguínea en los animales y en el hombre. La eficacia del medicamento varía con el tiempo de tránsito gastrointestinal y con la intensidad de la infección y
posiblemente con la cepa del parásito y con el hecho de si el medicamento se masticó o no.1
Farmacocinética: El mebendazol es insoluble en agua, éter, alcohol y cloroformo, lo que determina un bajo nivel de absorción intestinal, 20%, lo cual obliga a emplear altas dosis para conseguir niveles plasmáticos óptimos. El mebendazol presentado en tabletas se absorbe en forma eficiente y errática y las concentraciones del fármaco es el plasma son bajas y no reflejan la dosis ingerida. La baja biodisponibilidad sistémica del mebendazol es consecuencia de una absorción deficiente y de un metabolismo de primer paso rápido por el hígado. Aproximadamente el 95% se une a las proteínas plasmáticas y se metaboliza completamente.2 Se excreta principalmente en forma de metabolitos por vía urinaria y biliar, y en forma inalterada por las heces.
Formas comerciales: el mebendazol se encuentra en tabletas o en tabletas masticables así como en suspensión bucal. Algunos de los nombres comerciales son: vermox, vermin-dazol., Lomper, Metubar, Panfugan, Sirben, Sufil, Vermirax y Verpanil.5
Indicaciones terapéuticas. VERMOX® está indicado para el tratamiento de infecciones gastrointestinales causadas por uno o la combinación de Enterobius vermicularis (oxiuros), Trichuris trichiura (tricocéfalos), Ascaris lumbricoides (lombrices), Ancylostoma duodenale (uncinarias), Necator americanus (anquilostoma), Strongyloides stercoralis, Taenia spp (lombriz, solitaria). VERMOX® Tabletas 100 mg o suspensión 100 mg/5 ml (20 mg/ml), está indicado para el tratamiento de la infestación gastrointestinal por Enterobius vermicularis. Se recomienda que el tratamiento sea repetido después de 2 y 4 semanas. VERMOX® Tabletas 100 mg o suspensión 100 mg/5 ml (20 mg/ml) dos veces al día, en la mañana y en la noche por 3 días consecutivos para el tratamiento de ascariasis, trichuriasis, necatoriasis e infestación mixta en niños y adultos.
292
Para el tratamiento de teniasis y estrongiloidosis en niños, 1 tableta de 100 mg, o 5 ml de suspensión (20 mg/ml), dos veces al día, por 3 días consecutivos. En niños < 1 año, ver en precauciones de uso. Para los adultos se ha sugerido se prescriban 2 tabletas o 10 ml de suspensión dos veces al día, por la mañana y en la noche, por 3 días consecutivos para obtener una cura completa. VERMOX® Tabletas de 500 mg y VERMOX® Suspensión 600 mg/10 ml. Dosis única, para el tratamiento de la infestación gastrointestinal única o mixta por Enterobius vermicularis (oxiuros); Trichuris trichiura (tricocéfalos), Ascaris lumbricoides (lombrices), Ancylostoma duodenale (uncinarias), Necator americanus (anquilostoma). En niños y adultos 1 tableta de VERMOX® Tabletas de 500 mg o VERMOX® Suspensión 600 mg/10 ml. No se requieren procedimientos especiales, como dieta o uso de laxantes. En pacientes que viven en zonas fuertemente endémicas, un tratamiento periódico con VERMOX® Tabletas de 500 mg y VERMOX® Suspensión 600 mg/10 ml dosis única (3-4 veces al año) deberá reducir significativamente la carga global de parásitos y la conservará en un buen nivel por debajo de la significancia clínica.
293
Métodos analíticos de valoración: Se obtiene la absorción en la región UV de una solución de la muestra y de la solución patrón de mebendazol, a la longitud de onda de máxima absorbancia de aproximadamente 274nm, usar celdas de 1 cm y el blanco para ajustar el aparato.3
Reactividad: los imidazoles tienen un protón ácido, forman con facilidad sales don iones metálicos de hecho son ligeramente más ácidos que el pirrol debido al efecto atrayente de los electrones del nitrógeno azólico. El imidazol constituye uno de los pocos sistemas heterocíclicos para el cual se han efectuado observaciones detalladas sobre la orientación en la sustitución electrofílica en ámbitos amplios de acidez. Así la nitración, la sulfonación, y el intercambio de deuterio en D2SO4 concentrado, que se efectúan en el ácido simétrico, produce exclusivamente sustitución en la posición 4. La bromación en disolventes orgánicos, que probablemente se efectúa mediante el ataque del ionbromonio sobre la molécula neutra, también produce sustitución en 4. En contraste, al acoplamiento diazo y el intercambio de deuterio en medio alcalino se efectúan mediante ataque electrofílico sobre el anión del imidazol. Cuando la posición 4 está bloqueada mediante un sustituyente donador de electrones, se produce la sustitución en 5. Cuando ambas están ocupadas a menudo se produce la sustitución en 2.
Las síntesis más empleadas para estos heterociclos son aquellas que involucran a un ácido carboxílico o sus derivados con el correspondiente 2-aminofenol, 2aminotiofenol ó 1,2-fenilendiamina en presencia de un ácido fuerte y temperaturas elevadas.
Objetivo: Obtención de un derivado del imidazol , que es utilizado como fármaco.
294
Tipo de reacción: SN2. En la sustitución SN2 la reacción sucede en una sola etapa, de modo que la ruptura y formación de enlaces ocurren simultáneamente, de una manera concertada.
Mecanismo
295
PM Sol.
Densi dad P. fus. P.eb. n Reac. Lim Rel.M olar g/ teo V/teo %/teo g/exp V/exp %/exp
2-amino5benzoilb enzimida zol 225 -
Bicarbon Cloroformiato ato de metilo sodio
de acetona
Mebendazol
296
94.5 58 Mis. En agua, alcohol Miscible y cloroformo agua
-
84 Sol. en agua, e insoluble en etanol. 2.173
0.792
0.792
0.02 x
50 270.15 0.06 -
-61 71 0.026 -
94.3 56.2 -
290 0.0203 -
1
3
1.3
5 0.8333 -
5
2.5 0.4166 -
35 5.8333 -
6 1 -
0.8333 -
295.293 en Prácticamente insoluble en agua, éter y cloroformo -
Métodos de síntesis
1- Colocar 5 g de 2-amino-5-benzoilbenzimidazol (0.02 mol) y 5 g bicarbonato de sodio (0.02 mol) se colocaron en conjunto, en un equipo con un agitador mecánico de tornillo. La acetona 35 ml se usa como solvente. Este se agita vigorosamente, una suspensión de clorofórmate de metilo se añadió mediante una jeringa a temperatura ambiente. La reacción completa se llevó acabo en 7 horas. Una cantidad catalítica de trietilamina se añadió la mezcla se calienta a reflujo durante 5 ha. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lava con cloroformo, agua y metanol, sucesivamente, para eliminar las impurezas orgánicas e inorgánicas. El residuo se secó (6 g) y se cristaliza en una mezcla de ácido acético y metanol, esto proporciona un rendimiento cuantitativo de mebendazol, m.p. 288.94
2- Una mezcla de 5.2 partes de 4-cloro-3-nitrobenzophenone 5 partes de amoniaco, 72 partes de metanol y 13 partes de sulfolano se calienta durante la noche a 125C en un tubo sellado. La mezcla de reacción se evapora a vacío. El residuo semisólido se calienta en 100 partes de una solución de ácido clorhídrico diluido. Después de enfriar el producto precipitado es filtrado y de disuelve en cloroformo. El residuo es cristalizado a partir de tolueno, dando 4- amino-3nitrobenzofenona; M.p. 141C. Una mezcla de 9.6 partes de 4-amino-3-nitrobezophenone, 160 partes de metanol, 8 partes de ácido clorhídrico concentrado y 1 parte de paladios obre carbón catalizado al 10%, se hidrogena a presión normal y a temperatura ambiente. Después de la cantidad calculada de hidrógeno es absorbido, la hidrogenación se detiene. El catalizador se filtra y se evapora el disolvente I. El residuo sólido se tritura en 2-propanol. Este último en parte se evapora y el producto sólido se filtra, se lava con 2-propanol y se seca, obteniendo hidrocloruro de 3,4diaminobenzophenone; M. p. 207C. 7.8 partes de sulfato de s-metilisotiourea se agitan en 10 partes de agua en un baño de hielo y se añaden 4,5 partes de cloroformiato de metilo. Manteniendo la temperatura por debajo 20 ° C, se añaden gota a gota, en el curso de 10 minutos, 17 partes de solución de hidróxido de sodio al 25%, seguido por la adición de 5.6 partes de ácido acético. A esta mezcla se añade a 20 ° C una suspensión de 7 partes de hidrocloruro de 3,4-dianinobenzofenona en 100 partes de agua, seguido por la adición de 2,3 partes de acetato de sodio
297
El conjunto se calienta lentamente a 85C y se agita a esta temperatura durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfría y el producto precipitado se filtra. Se lava sucesivamente con agua y etanol, se seca y se cristaliza en una mezcla de anhídrido acético y el metanol, obteniendo metil-N-(5(6)-benzil-2-benzimidazol) carbamato; M.p. 288.5 C 5
Discusión química: no aplica Parte experimental: no aplica
298
Análisis espectroscópico: solo se encontró RNM.
299
Leer fonéticamente Diccionario - Ver diccionario detallado
Bibliografía 1-Frederic. H. Meyers. Farmacología clínica. Ed. El manual moderno. México 1984. Pp648-650. 2- Googman and Gilman. Las bases de la farmacológica de la terapéutica. Ed. Panamericana. México 1991. Pp939-940 3- Mashall Sittig. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia. 2da edición. Vol.2. Ed. Noyes Puclications; E.U. 1998 pp.900-901
4- Organic Preparations And Procedures International. Vol: 19 No. 1. February 1987. OPPIAK. New York. Pp.11-23 5- FEUM. Secretaria de Salud. 5ta edición. México; pp. 1742 6- Andres Goth. M.P. Farmacología Médica Principios y Conceptos. Ed. Doyma. Barcelona 1984. pp 617-618. 7) Robert Thornton Morrison. Qímica Orgánica. 5ta edición. Ed.Pearson; México 1998. Pp 185-188.
300
NITROXOLINA (Victoria Jurado Aldo) Introducción Propiedades farmacológicas La nitroxolina antiséptico urinario de introdujo en los años 60. Nitroxolina o 5-nitro-8-hidroxiquinoleína, utilizado en el tratamiento de episodios agudos o recurrentes infecciones no complicadas del tracto urinario, se ha investigado para demostrar el efecto inhibitorio directo sobre la Escherichia coli la adherencia a las superficies sólidas. En primer lugar, la influencia del medio de crecimiento en la adhesión bacteriana se estudió. No hay relación entre los medios de comunicación se produce el crecimiento de la mejora de la producción de adhesinas y la capacidad de adherirse a superficies sólidas. Mientras que las bacterias se cultivan en un medio mínimo, nitroxolina (MIC/16 a MIC / 4) puede reducir significativamente la adherencia bacteriana a catéter urinario de las cepas de Escherichia uropatógena AL52 coli y 382. El aumento de la concentración de nitroxolina no modifica proporcionalmente esta disminución. Cuando el crecimiento se realiza en caldo o agar LB, nitroxolina no afecta a la adhesión bacteriana de AL52 cepa y dosis más altas (8 a 32 mg.l-1) son necesarios para obtener la misma inhibición de la adhesión de la cepa 382. Nitroxolina, en determinadas condiciones, puede, directa y rápidamente, reducen la adherencia de bacterias a superficies sólidas. La nitroxolina se encontraba en el mercado con los nombres de nibiol., nizeb noxigur. Nitroxolina (8-hidroxi-5-nitroquinolina) y los compuestos relacionados estructurales de 8 hydroxyquina, 8-hidroxi-5 ,7-dinitroquinolina, y 8-hidroxi-5-nitrosoquinolina han sido investigados por fase inversa de alto rendimiento de la cromatografía líquida en C18/ODS. Separación completa y simétrica de los picos se obtuvieron mediante el uso de THF-metanol-agua, 3:03:04, que contiene 10 mmol L-1 de ácido etilendiamino disódico (EDTA) y 10 mmol L-1 de ácido cítrico en el agua, como fase móvil. El pH y la concentración de EDTA en la fase móvil se consideraron fundamentales para la eliminación de desechos y la separación completa. La curva de calibración fue lineal para las concentraciones de entre 3,0 y 300 mg mL-1, el coeficiente de regresión fue 0,99996. Determinación de la norma nitroxolina mostró que la recuperación fue 99.3 a 102%, con una desviación estándar media de nitroxolina del 0,9%. Es un método adecuado para el control de calidad de nitroxolina. Nitroxolina es la preparación a los antimicrobianos con un amplio espectro de actividad antibacteriana, derivados de 8-oxyquinolinas. Nitroxolina activamente
301
inhibe la síntesis del ADN bacteriano. Nitroxolina es activo frente a microorganismos gram-positivas y gram-negativas. El espectro de actividad antibacteriana incluyen la mayoría de las bacterias que causan infecciones del tracto urinario. Nitroxolina se utiliza para tratar enfermedades agudas y crónicas del aparato urogenital causadas por microorganismos sensibles a los medicamentos: Cistitis Uretritis Pielonefritis La epididimitis Prostatitis adenoma Infecciosa y carcinoma de la glándula prostática Profilaxis de infecciones durante las intervenciones quirúrgicas
Reactividad: las SEAr son favorecidas en el anillo bencílico, y las SNAr en el heterociclo. Objetivo: obtención de un derivado de las 8-hidroxiquinolinas. Esquema de la reacción:
Tipo de reacción: SEAr
302
Mecanismo
303
Tabla 8hidroxiquinoli na
H2SO4
H2O
NaNO2
PM P.e b P.fu s Den N
145 276
98.08 337
18 100
76
10
0.5064
1.8 .55
R.L R. M g/t v/t %/t g/ex p v/ex p %/e xp sol
1 1
1.086
3.43 0.25
54 30 .1837
-
.1021
Etanol insoluble agua
Misible en en agua
Método de síntesis
AcOH
Nitroxoli na
69 320
8HNO3 hidrox i-5nitros oquin olina 174 63.012 83
60.05 118.05
190 -
10
271
235
-42
16.85
1 37.05 5 73.17 3 667 667 2.270 8 2.270 8
.5318
.1436
1.049 1.083
1.05015
-
1.5 7.67x1 0-3 -
178179.5 .1368
-
-
36.7 .1249
25 .25
.48 .32 -
65.038 62 -
26 .26
-
-
.0030
.547
-
agua
etanol
agua
Misible en agua
Sol agua
304
en
8-hidroxi-5-nitrosoquinolina (2). se añadió 8-hidroxiquinolina (73.43 g, 0,5 mol) a una solución de. H2SO4 conc (30 ml) en agua destilada (667 ml) con agitación vigorosa a 15-18 º C. se añadió gota a gota Una solución de nitrito de sodio (36,7 g) en agua (67,8 ml) (34,7%) durante 30 a 40 minutos a una temperatura de reacción de 18-20 ° C. La mezcla obtenida se mantiene a esta temperatura durante 3 horas. La integridad de la nitrificación fue verificado por los presencia de nitrito de sodio en exceso de la mezcla de reacción y por la acidez del medio (pH 1.0 a 2.0). El producto de reacción se enfria y se basifica a una temperatura no superior a 25 ° C con una solución de 24% de hidróxido sódico a un pH de 10-11 y luego se acidifica a pH 5,0-6,0 con ácido acético glacial. El precipitado se filtró, se lavó con agua destilada (3 x 250 ml), y se secó durante 1,5 a 2,0 horas a 60 - 70 ° C para dar el compuesto 2 (84.6 g, 96%) de 98,57% de pureza, con una descomposición temperatura igual o superior a 235 ° C. 8-hidroxi-5-nitroquinolina (3). HNO3 (d20 = 1,345) (0,32 ml) se añadió gota a gota con agitación durante 20 minutos a una suspensión homogénea del compuesto 2 (25 g, 0,144 mol) en ácido acético (62,5 ml) a 20-30 ° C y durante 2 horas a 25-30 ° C. Después del enfriamiento a 0 ° C se añadió lentamente una solución de NaOH (24%, 260 ml) a pH hasta pH10-11ª temperatura ambiente entre 20-25 ° C. La mezcla se enfrió a 10-15 ° C durante 30 min, se filtró y se añadió ácido acético (34 ml) a un pH de 5-6 y otra vez enfriado durante 30 minutos a 10-15 ° C. El precipitado se filtró, se lava con agua destilada (4 × 250 ml) para completar la eliminación de la reacción de nitrato, sulfato y acetato de iones, y luego se lava con acetona (100 ml) y se seca a 70-80 º C para dar el compuesto 3 (26,6 g, 98%); pf 175-177 ° C. 1 Punto de fusión experimental: 178 C. No se encontró en el CA.
Parte experimental Se agregaron 0.25g de 8-hidroxiquinolina y una solución de 0.18ml de ácido sulfúrico en 2.27ml de agua en un matraz bola, se mantiene en agitación y se va agregando poco a poco una disolución de .12g de nitrito de sodio en agua suficiente para disolverlo.se agrega teniendo cuidado que la temperatura se mantenga en 18°C, después de esto se mantiene la temperatura entre 18-20°C durante 3 horas. Transcurrido este tiempo la reacción se enfría y se alcaliniza a pH 10-11 con una solución al 24%de hidróxido de sodio, después se acidifica con ácido acético aun pH de 5-6 y se filtra y se lava con agua.
305
Se colocan .25g del nitrosocompuesto, una gota de ácido nítrico y .55ml de ácido acético en un matraz bola y se mantiene una temperatura entre 25-30°C durante2 horas. Después se enfría a 0°Cy se agrega hidróxido de sodio al 26%hasta llegar a un pH de 10-11manteniendo una temperatura de 20-25°C y se acidifica con ácido acético a un pH de 5-6 y se filtra el precipitado y se lava con agua. Análisis espectroscópico
306
Discusión de resultados Se realizó cromatografía en capa fina; disolviendo en etanol, eluyendo en cloroformo y comparando con 8-hidroxiquinolina. La técnica que se eligió maneja un rendimiento teórico muy bueno; sin en cambio ya en la práctica dio un rendimiento muy bajo, esto pudo deberse a la presencia de humedad en algunos de los reactivos y a que se manejó cantidades muy pequeñas de ellos. No se pudo obtener el rendimiento puesto que la cantidad de producto fue muy bajo.
En las pruebas de pureza el punto de fusión fue de 178 C, encontrándose dentro del rango que se reporta en la literatura que es de 178-179.5 C, demostrando que el producto no contenía impurezas. Si, se obtuvo nitroxolina, no con el rendimiento esperado debido a la mala ejecución de la técnica y a las condiciones de los reactivos. Bibliografía 1)Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 41, No. 8, 2005
307 2) V. Petrov and B. Sturgeon, J. Chem. Soc., 570 (1954). 3) Andre Bryskier. Antimicrobial Agents. Ed. Asmpress. E. U. 2005. Pp. 961-962
FURAZOLIDONA (Juárez Aguilar Diego Armando)
Introducción:
308
La furazolidona es el nitrofurano con la mayor actividad antibacteriana, seguida de nitrofurazona y nitrofurantoína. Es un polvo cristalino amarillo pálido a amarillo intenso, inodoro con sabor suave, poco soluble en agua (40 mg/L) pero soluble en dimetil-formamida (1 mg/ml). Se recomienda no poner al calor ni a la luz del sol. La furazolidona se usa para tratar las infecciones por bacterias y protozoarios. Se toma por boca para tratar el cólera, la giardiasis o la diarrea causada por bacterias. Este medicamento se da a veces con otros medicamentos para infecciones por bacterias
O O
O
-
N
+
N
O
O
Mecanismos de acción
H
+
N
FURAZOLIDONA
La furazolidona se absorbe de manera rápida pero incompleta por el tubo digestivo, y alcanza valores plasmáticos 15-30 min después de la administración. Se mezcla bien con el alimento y es ideal en la terapéutica de infecciones intestinales; también puede aplicarse por vía tópica y en aerosol. Solo 30 % por del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. Una parte del fármaco se absorbe se biotransforma, convirtiéndose en varios metabolitos, entre los cuales se encuentra el principal que es la AOZ. Se elimina rápidamente por bilis y heces en una primera fase. La mayoría del fármaco se elimina por orina. La segunda fase requiere de 2 a 3 semanas.
Toxicidad:
La sobre dosificación produce signos nerviosos en todas las especies que van desde incoordinación hasta parálisis, los cuales desparecen en el momento en que se retira el fármaco. BOVINOS En becerros se usa dosis de 3-10mg/kg (la administración durante más de 3 días puede inducir afectos neurológicos adversos incluyendo parálisis de tren posterior). Puede causar que la orina tenga un color amarillo marrón, pero sin consecuencia alguna para el animal. Con dosis de 2530mg/kg puede presentarse intoxicación aguda del ganado, o la intoxicación puede ser de forma crónica con dosis de 8.5 mg /kg/28 días. POLLOS Puede originar decremento de la producción y problemas de fertilidad, pero según investigaciones realizadas en la Universidad Nacional Autónoma de México, el uso de furazolidona en el agua de bebida de aves, a razón de 260 ppm, no predispone a la presencia de ascitis o hidropericardio y no tiene ningún efecto negativo sobre la conversión alimenticia, incluso cuando se utiliza al mismo tiempo en el alimento a razón de 55 ppm. En los estudios que demuestran la toxicidad de la furazolidona y su capacidad de predisponer al síndrome ascítico se utilizaron dosis de 800 ppm durante una semana. Se mencionan que en patos y pavos induce necrosis cardiaca en dosis elevadas. Por ejemplo, el uso de forma continúa en concentraciones mayores de 650 ppm de furazolidona en el alimento puede generar daño cardiaco, ascitis y muerte en patos de menos de cuatro semanas de edad; en un estudio se observo que el daño cardiaco era reversible 28 días después de haber terminado el tratamiento. En estudios realizados por diversos autores, con dosis de 800 ppm o más durante varias semanas se han encontrado pollos de engorda lesiones cardiacas y hepáticas, he incluso se ha relacionado su sobre dosificación con ascitis. Sin embargo los autores han encontrado que una
309
cuidadosa dosificación no tiene efecto alguno sobre las variables descritas. El empleo de la furazolidona en el alimento en forma continua a concentraciones de 100-300 ppm no afectó los porcentajes de producción, peso del huevo, fertilidad y viabilidad embrionaria en gallinas reproductoras ligeras. Más aún, se logran buenos índices reproductivos. Se ha demostrado que el uso de furazolidona en concentraciones mayores de 220 ppm en alimento por más de 15 días reduce la espermatogénesis y la mortalidad espermática en gallos reproductores. Sin embargo el uso de la furazolidona en concentraciones de 330 ppm en el alimento no tuvo ningún efecto macroscópico o microscópico en los testículos de cerdos alimentados con dicho aliento. Por lo anterior se concluye que este efecto depende de la especie. Es evidente que los nitrofuranos son tóxicos, y los son más que otros fármacos, pero por ejemplo, en el caso de la furaltadona, al dosis debe de estar ajustada al consumo de agua y es función del veterinario evitar sobre dosificaciones. Es importante recordar que los pollos consumen 9% más agua por casa 1°C que asciende la temperatura ambiental después de los 25°C, y con eso aumenta considerablemente el consumo de cualquier fármaco en el agua. El consumo de agua se modifica con la cantidad de sólidos en la dieta, cantidad de sales etc., y con ello se modifica la dosis de los fármacos. En diversos estudios no se ha logrado encontrar lesiones de importancia en pollos a los que se les administraron dosis terapéuticas de nitrofuranos (furaltadona y furazolidona). La furazolidona es muy cardiotóxica y esta contra indicando su uso en esta especie. Los efectos carcinogénicos se han demostrado sobre todo en animales de laboratorio; por ejemplo en ratones a los que se les administro furazolidona en el alimento al (0.15 %) durante un año, se encontró que se desarrollaban tumores mamarios y, con una concentración de 0.03%, adenocarcinomas bronquiales. Es necesario mencionar que no se ha demostrado que se produzcan dichos efectos al alimentar este tipo de ratones con carne de pollo proveniente de animales medicados con nitrofuranos.
Formas farmacéuticas:
Furoxona* Tabletas
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(Furazolidona) FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Cada TABLETA contiene: Furazolidona 100 mg
311
Excipiente, c.b.p. 1 tableta. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antidiarreico: FUROXONA* Tabletas está indicado para el alivio de la diarrea aguda. Diarrea alimentaria y diarrea del viajero. Alivio rápido, confiable y duradero de la diarrea. Alivio eficaz y seguro de la diarrea. Actúa rápida y eficazmente sólo donde se necesita. FUROXONA* está clínicamente comprobado.
Furoxona® cp
Suspensión (Furazolidona,
y pectina) FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Cada 100 ml de SUSPENSIÓN contienen: Furazolidona 0.333 g Caolín 20 g Pectina 1.5 g
caolín
Vehículo, c.b.p. 100 ml. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antidiarreico: FUROXONA® CP Suspensión está indicado para el alivio de la diarrea aguda. Diarrea alimentaria y diarrea del viajero. Alivio rápido y duradero de la diarrea. Alivio eficaz y seguro de la diarrea. FUROXONA® CP aumenta la consistencia de las heces, brindando alivio de los síntomas diarreicos. FUROXONA® CP alivia los síntomas de la diarrea.
Suspensión, suspensión gotas y tabletas (Furazolidona) FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: FUXOL SUSPENSIÓN: Cada 100 ml de SUSPENSIÓN contienen: Furazolidona 0.333 g Vehículo, c.b.p. 100 ml. FUXOL SUSPENSIÓN GOTAS: Cada ml de SUSPENSIÓN contiene: Furazolidona 30.0 mg Vehículo, c.b.p. 1.0 ml. FUXOL TABLETAS: Cada TABLETA contiene: Furazolidona 100 mg Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: FUXOL® es un derivado de los nitrofuranos con actividad antibacteriana y antiprotozoaria. Es activo contra una amplia gama de bacterias entéricas dentro de las que se incluyen: Staphylococcus, Enterococcus, Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Vibriocholerae, Klebsiella, Enterobacter, Bacteroides, Helicobacter, Campyiobacter, etcétera. Dentro de los protozoarios sensibles están: Giardia lamblia y Trypanosoma gambiense. Dadas las características de los gérmenes sensibles a FUXOL®, sus indicaciones son: gastroenteritis, enteritis o enterocolitis infecciosas o giardiásicas, así como en el tratamiento de la diarrea del viajero.
Neokap Suspensión (Caolin, pectina, furazolidona) FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Cada 100 ml de Suspensión contienen: Furazolidona 666 mg Caolín 20 g Pectina 1 g Vehículo, 100 ml. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Es un antidiarreico y bactericida específico que ejerce amplio espectro de actividad contra gérmenes sensibles, así como en casos de giardiasis, tifoidea y paratifoidea. Entre los gérmenes patógenos sensibles al
313
medicamento se encuentran diversas especies y cepas de Salmonella, Shigella, Proteus, E. coli, Streptococcus, Staphylococcus y Enterococcus; Vibrio cholerae.
Esquema general de síntesis:
O HO NH
NH2
+
O H2N
O
O CH3
N H2N
O
CH3 O
Mecanismo:
314
O
O
N
O
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Métodos de síntesis 10 CA:
Los métodos de síntesis en el Chemicals Abstrac datan del año de 1957 por lo que al no encontrar métodos de los últimos 10 años se decido no incluir esta información la monografía con la autorización del profesor.
Parte experimental:
Una disolución de 10 g. de 2-(2-hidroxietil)-semicarbazida en 150 ml. de agua y 50 ml de acido clorhídrico concentrado es colocado a reflujo por 15 min., enfriada y tratada con una disolución de 5g. de 5-nitro-2.furaldehido en 100 ml. de alcohol. Un precipitado sólido amarillo que después de lavarlo y secarlo pesara 3.0 g , p.f. 240-255 º . Los 3.0 g del sólido se recristalizaran con 50 ml. de nitrometano, dando 2.3 g. de sólido, p.f. 255 º
Análisis Espectroscópico:
El análisis espectroscópico de este fármaco no se realizo ya que en la investigación no se encontró ningún espectro infrarrojo o RMN en ninguna bibliografía y por tal motivo no se incluyo en esta monografía. A pesar de ser un fármaco por ejemplo el Aldrich no contaba con el espectro pero sin en cambio si contaba con las propiedades de este.
Bibliografía:
Journal American Chemicals Society 77, 2277 (1955)
Diccionario de especialidades farmacéuticas, Thomson PLM, Edición 55 año 2009
316
FURAZOLIDONA (Barrios Rodas Angélica Viridiana) Resumen:
La furazolidona pertenece al grupo de los nitrofuranos, su espectro abarca Giardia lambia(flagelado más común del tracto gastrointestinal, se transmite por contacto con el agua o superficies contaminadas, produce por si misma abundante patología intestinal a la que se suma intolerancia a la lactosa)y bacterias entéricas grampositivas y gramnegativas:estafilococos, enterococos, salmonella, shigella y e. coli, por lo que se emplea en las giardiasis y en las infecciondes por E. coli La furazolidona pertenece al grupo de los nitrofuranos los cuales son antimicrobianos derivados sulfamidínicos derivados del furano. Desarrolan actividad bacteriostática a pequeñas dosis y bactericida a dosis mayores, además de que tiene propiedades antibacterianas intestinales.
Introducción: Farmacología Indicaciones Terapéuticas: Infecciones gastrointestinales bacterianas, causadas por gérmenes sensibles al medicamento, así como giardiasis. Farmacocinéticas y farmacodinamia en humanos: Es derivado de los nitrofuranos con acción bactericida, ya que “in vitro” demuestra un amplio espectro de actividad antimicrobiana. La furazolidona no se absorbe bien en el tubo digestivo, una característica que limita sus efectos adversos; también tiene una baja toxicidad y se considera segura para uso clínico en el hombre, a una dosis diaria menor de 14mg/kg/día, por periodos hasta de 14 a 21 días. Estas drogas actúan principalmente por interferencia sobre ciertos sistemas enzimáticos bacterianos, principalmente a nivel ciclo de Krebs, ya que la interferencia de cualquier paso esencial en este ciclo, matará a las bacterias. In vitro la furazolidona ha demostrado q interfiere en diferentes puntos del ciclo de Krebs principalmente por medio de la inhibición de las fases anaeróbicas del metabolismo del piruvato, lo que ocasiona la muerte bacteriana al no haber energía suficiente para su crecimiento. También ejerce un efecto bactericida al actuar sobre la membrana celular de las bacterias; también se ha demostrado ser efectiva contra algunos protozoarios patógenos, tales como Trichomona vaginalis y Giardia Lamblia.
317
Contraindicaciones: Antecedentes de hipersensibilidad al medicamento, disminución significativa de la función renal, mujeres con embarazo a término o infantes menores de un mes, individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, por el riesgo que presentan anemias hemolíticas. No debe administrarse en pacientes que estén ingiriendo inhibidores de la monoaminooxidasa. No ingerir bebidas alcohólicas durante el tratamiento. Reacciones secundarias y adversas: Pueden presentarse naúseas vómito, urticaria, cefalea que desaparecen al suspender el tratamiento. Presentación: (Furoxona):Suspensión. Frasco con 240 ml; Gotas suspensión pediátrica. Frasco con 15 ml; Tabletas. Caja con 30 tabletas.
Reactividad Química
El furan se somete a sustitución electrofilica alrededor de 1011 veces más rápido que el benceno bajo condiciones similares.Las razones son las siguientes: La energía de resonancia del furano es menor que la del benceno. El furano tiene electrones π en exceso, mientras que en el benceno, la densidad de los electrones π está en el anillo aromático. La sustitución electrofílica en el furano da lugar a un mecanismo sustitucióneliminación. La sustitución es regioselectiva en la posición-α, cuando está posición está ocupada, la posición-β es sustituida. La importancia de la energía de resonancia para la reactividad del sustrato surge claramente del mecanismo. El sistema π del furano contiene más energía que en el benceno. Menor energía es requerida en el caso del furano para interrumpir la conjugación cíclica. Objetivo
Efectuar la síntesis de la Furazolidona por medio de una reacción sustitucióneliminación.
318
Métodos de Síntesis
Reacción General:
319
Mecanismo de reacción
320
Discusión Química: En cuanto a la primera parte de la síntesis de la furazolidona se realiza una oxazolidona por formación de una imina ya que la hidracina ataca al carbonilo del benzaldehído ya que el nitrógeno es nucleofílico y el carbonilo es electrofilico por lo que se permite el ataque, en una posterior hay una reacción de sustitucióneliminación con el clorocarbonato de etilo y enseguida la ciclación por medio de una hidrólisis en medio básico . Para la formación de la furazolidona ya teniendo el subproducto N-(benciliden)-3amino-2-oxazolidona se realiza una adición con el diacetato del 5 nitrofurfural también es una reacción de sustitución-eliminación .
Revisión Bibliográfica
Para la realización del N-(benciliden)-3-amino-2-oxazolidona se siguió la patente número 2740792. A 10 g(0.132 mol)de 2-hidroxietilhidrazina en 48 ml de agua se le adiciona una solución de 14.8g (0.140 mol) de benzaldehído in 40 ml de etanol al 95% a 2629°,por un periodo de 31 minutos. Después de esta adición, la mezcla se deja en reposo por 4 minutos y 41.7 g de acetato de sodio.A está suspensión se le agregan 19.9 g (0.184 mol) de clorocarbonato de etilo a 20-22°C con aitación por un periodo de alrededor de 80 minutos; el pH tiene que estar entre 6-7. La reacción se agita por 15 minutos. Después una solución de 7.4 g de hidróxido de sodio en 15 ml de agua se le adiciona a una temperatura aproximada de 32°C(pH 9.8)y se mantiene en agitación por una hora a 25-30°C.Los cristales del N(benciliden)-3-amino-2-oxazolidona se filtran a 13°C se lavan con agua y se secan. El rendimiento es de 22.6 g ;se recristaliza en etanol al 95% para dar un rendimiento de 21.2 g con un p.f. de 143-145°C.
321
Para la realización de la furazolidona ya teniendo el subproducto deseado se utilizó como base la patente número 2,759,931. En 212 ml de agua se mezclan 21.2 gramos (0.112 mol) de N-(benciliden)-3amino-2-oxazolidona, 8.93 g de ácido sulfúrico concentrado y 30.1 g (0.124 mol) de diacetato de 5-nitrofurfural. Está mezcla se calienta por efecto de la hidrólisis del N-(benciliden)-3-amino-2-oxazolidona, destilación por arrastre de vapor del benzaldehído y la hidrólisis del diacetato de 5-nitrofurfural aproximadamente por 1.5 horas son requeridas para que esta reacción tome lugar; cuando se haya obtenido el benzaldehído se le adicionan 50 ml de isopropanol al 99%, se coloca a reflujo por un tiempo breve, y los cristales de la furazolidona son filtrado de la suspensión caliente, el producto se lava con agua e isopropanol y se secan, el rendimiento es de 23.3 g 92.8%
322
Parte experimental No se realizó la parte experimental sin embargo las cantidades para 1 g de producto se encuentran en las tablas.
TablaLa siguiente tabla muestra los cálculos realizados para la furazolidona.
N-(benciliden)-3amino-2-oxazolidona
PM P.eb. p.f densidad Solubilidad
143-145
CÁLCULOS #moles 0.112 react.lím. x rel.molar
ácido sulfúrico
Diacetato de 5- Furazolidona nitrofurfural
98 243 290 10 1.84 Sol.en agua y alcohol 0.0911
0.124
225.16 256-257 Sol.en agua(pH=6)
PM P.eb. p.f densidad Solubilidad
CÁLCULOS #moles react.lím. rel.molar g(teo) vol(teo) %(teo) g(exp) vol.(exp) %(exp)
g(teo) vol(teo) %(teo) g(exp) vol.(exp) %(exp)
21.2
8.93 4.75
0.9
30.1 17.33
0.38 0.2
0.129
23.3 92.8 1
La siguiente tablas son los cálculos realizados para el N-(benciliden)-3-amino-2oxazolidona.
Benzaldehído 2hidroxietil hidrazina
clorocarbonato hidróxido N-(benciliden)de etilo de sodio 3-amino-2oxazolidona
106.12 179 -56.5 1.05 Sol.350 partes de agua,alcohol y eter
76.1 145-153 -70 1.11
108.52 95 x 1.1483 Insol. En agua se descompone
40 1388 318.4 143-145 x Sol. En agua
0.14
0.132 x 1 10 9
0.184
0.185
1.39 19.9 17.33
1.4 7.4 x
1.06 14.8 14.09 0.65 0.62
0.44 0.4
0.88 0.77
0.32 x
22.6 90 1
323
Análisis Espectroscópico Los grupos que se identifican el el IR son: Éster
1730-1750 cm-1
Enlace C-O
300-1000cm-1
RMN:
324
NO2 C=O
4.28 δ 2.1 δ
Referencias The Merck Index Patente número 2740792. Patente número 2759931. Vademecum
NIFUROXAZIDA RESUMEN La nifuroxazida es un compuesto que pertenece a los nitrofuranos, estos son fármacos que pertenecen al grupo de los quimioterápicos, son sintéticos y derivan del furano; ejercen acciones antisépticas sobre gérmenes gram positivos y gram negativos, principalmente en vías urinarias.
Muchos derivados del furano tienen propiedades antimicrobianas, especialmente si un grupo nitros se encuentra en la posición 5 del anillo furánico. Tales compuestos son marcadamente bactericidas para muchas bacterias a concentraciones de 1:20,000 o menores. El mecanismo de acción no se conoce. Las cepas de Pseudomonas y Proteus a menudo son resistentes.
INTRODUCCIÓN OBJETIVO: ilustrar la síntesis de un nitrofurano, en este caso la nifuroxazida
ACTIVIDAD FARMACOLÓGICAIII
Indicaciones terapéuticas: la nifuroxazida es un agente bactericida intestinal de amplio espectro y de estricta acción intraluminal. Esta indicado en el tratamiento de la diarrea aguda y subaguda de origen bacteriano y colopatías primarias infecciosas. No es activa contra la Salmonella typhi y no enmascara la fiebre tifoidea.
Farmacocinética y farmacodinamia en humanos: la nifuroxazida es un derivado de los nitrofuranos que se absorbe en el tracto gastrointestinal a diferencia de otros antibacterianos, mantiene su eficacia constantemente a través del tiempo, sin requerir aumentar la dosis. Debido a su mecanismo de acción no destruye la flora bacteriana y tampoco produce resistencias cruzadas. Ha demostrado ser eficaz contra cocos grampositivos, como las especies patógenas de Staphylococcus y Streptococcus y contra algunas bacterias gramnegativas como la Escherichia coli, Salmonella spp., Shegella, Slebsiella spp. y Proteus spp.
325
Contraindicaciones: Insuficiencia renal grave. Hipersensibilidad a los nitrofuranos.
Reacciones secundarias y adversas: Está desprovista de efectos sistémicos, al no absorberse en el tracto gastrointestinal. Ocasionalmente se han reportado efectos colaterales leves siempre, como dolor abdominal y vómito.
326 No se ha demostrado que se presenten reacciones adversas asociadas con la inhibición de la MAO, presentadas con otros compuestos del grupo de nitrofuranos, ya que este medicamento no es absorbido por la mucosa gastrointestinal.
Sobredosificación o ingesta accidental, manifestaciones y manejo: No se han observado síntomas de toxicidad en tres especies de animales a dosis orales de 10 a 1,000 mg/kg/día administrado durante 6 meses.
Presentaciones: Suspensión: Caja con frasco conteniendo 90 ml, acompañado de cucharita dosificadora graduada a 2.5 ml y 5 ml. Cápsulas: Caja con 16
REACCIÓN O
O CH3 O
HO
+
NH2
NH2
NH
H2N HO
Hidracida del Ac. 4-hidroxibenzoico
OH O O
NH2 NH
Ac
+
O O
O 2N
HO
O
+
Ac
N
N O
O
NH
O
-
Nifuroxazida
MECANISMO DE REACCIÓN
O
O
-
NH2 O HO
CH3
CH3
H2N H2N
OCH3 +
+ NH2
HO
-
O
O
NH2 NH2
HO
O NH HO
NH2
327
O 2N
O
O
Ac
O
Ac
Ac
Ac
O
O +
NH2 O
O
Ac
HN
NH
-
O
O
HN
O
O 2N
O 2N
H2N
O
NH
OH OH
OH Ac
328
-
+
N O
O
NH
HN
O
O 2N
O
HN
O
O 2N
OH
OH
MÉTODOS DE SÍNTESIS Método 1: 13g de 4-hidroxibenzihidrazida se disuelven en una mezcla de 100ml de agua hirviendo y 100ml de dimeteilformamida. Disolver 15.5g de 5-nitrofulfural en 31ml de dimetilformamida. Mezclar las dos soluciones y colocar la mezcla final a reflujo durante 5 horas. Separar el precipitado y lavarlo con 100 ml de agua. Recristalizar en 250ml de piridina caliente y 250ml de agua. El 5-nitrofurfurylideno hidrazida del ácido 4-hidroxibenzoico obtenido es lavado con agua y metanol y secada a una temperatura moderada. Se obtienen 23g (83.7% producto), su punto de fusión es 298 ºC. El porcentaje de nitrógeno determinado por el método micro-Dumas es 15.41%.IV Método 2: 16.7g de 5-nitrofurfural se agregan a una suspensión de 18g de 4hidroxibenzihidrazida en 100ml de agua. Se coloca a calentamiento y con agitación para la formación del precipitado amarillo. La reacción se completa por calentamiento durante 15 minutos en un baño de agua. Después de enfriar la hidrazida es separada, se lava con agua y se seca a una temperatura de 50 ºC. Se obtienen 30g (88% producto) cuando es purificada por cristalización con piridina o β-metoxietanol.IV DISCUSIÓN QUÍMICA
El compuesto es preparado por la invención de la reacción del 5-nitrofurfural con 4-hidroxibenzihidrazida. La reacción se efectúa convenientemente en agua o en dimetilformamida acuosa a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición. Pertenece al grupo de los nitrofuranos.La reducción del grupo nitro (-NO2) parece ser necesaria para que se produzca el efecto bactericida oparasiticida. Los Nitrofuranos pueden producir inhibición de la síntesis de ADN o la inhibición de enzimas vinculadas al metabolismo energético en las bacterias.
PARTE EXPERIMENTAL HIDRACIDA DEL ACIDO 4-HIDROXIBENZOICO
NIPAGINA
HIDRAZINA (85%)
HIDRACIDA DEL AC. 4HIDROXIBENZOICO
PM
152.15 g/mol
32.05 g/mol
152 g/mol
Peb
270-280 ºC
113.5 ºC
-
Pf
131 °C
2 ºC
DENSIDAD
-
1.0036 g/ml
-
Un gramo se disuelve en 400ml de agua, glicerol. SOLUBILIDAD 70ml Poco soluble en etanol, acetona y éter
Se disuelve en muchas sustancias inorgánicas. Miscible con agua, alcoholes: metil, etil, propil, isobutil.
n(mol)
0.33
REAC. LIM.
0.01
329
RELACIÓN MOLAR
1
33
g(teo)
1.5215 g
10.57 g
vol(teo)
-
10.61 ml
g(exp)
0.030 g
0.69 g
vol(exp)
-
0.692 ml
50g
%(teo)
%(exp)
1g
330 58 %
PROCEDIMIENTO Se depositaron en un matraz bola de 10 ml, 1.52 g de nipagina, se le agregó 0.69 ml de hidrato de hidrazina al 85%. Se colocó la mezcla a reflujo durante 15 minutos.
Se pudo observar que la mezcla primero funde y al reaccionar y detener el calentamiento vuelve a cristalizar a un color blanco. Se lavaron los cristales con agua y se determino el punto de fusión y se realizó una cromatografía en capa fina.I
RESULTADOS
Se obtuvieron 0.58 mg de hidracida del ac. 4-hidroxibenzoico lo que equivale al 58% de rendimiento con respecto al teórico. El punto de fusión del producto obtenido fue de 260 ºC. DISCUSIÓN DE RESULTADOS El rendimiento se vio afectado o pudo verse afectado al filtrar la hidracida del matraz de reacción ya que se uso un exceso de agua. El punto de fusión se vio afectado debido a que el producto no estaba totalmente seco en el momento de la determinación.
NIFUROXAZIDA
331 HIDRACIDA DEL DIACETATO DEL AC. 4- 5NIFUROXAZIDA HIDROXIBENZOICO NITROFURFURAL PM
152 g/mol
247 g/mol
275.22 g/mol
Peb
-
-
-
Pf
131 °C
DENSIDAD
-
298 °C
-
-
Poco soluble en Insoluble etanol agua SOLUBILIDAD
n(mol)
0.01
0.33
RELACIÓN MOLAR
1
33
g(teo)
16.7 g
18 g
vol(teo)
-
-
0.27 g
0.250 g
REAC. LIM.
30g
%(teo) g(exp)
0.45 g
en
vol(exp)
-
%(exp)
45%
PROCEDIMIENTO Se depositó en un matraz erlenmeyer de 50 ml 0.27g de p-hidroxi benzhidrazida, se agregó 20 ml de agua, con agitación mecánica se agregaron 0.25g de diacetato del 5-nitrofurfural Se calentó la mezcla 15 minutos en un baño de agua. Se observo durante el calentamiento la formación de un precipitado amarillo. Se separo el precipitado formado por medio de filtración a vacio, lavando con acetato de etilo para remover posibles restos de materia prima (diacetato del 5nitrofurfural). Se determinó la cantidad obtenida y el punto de fusión del producto.IV
RESULTADOS
Se obtuvieron 0.20 g de nifuroxazida lo que equivale al 45% de rendimiento con respecto al teórico. El punto de fusión del producto obtenido fue de 259 °C.
DISCUSIÓN DE RESULTADOS Los resultados se vieron afectados por la pureza de los reactivos utilizados, de igual forma el rendimiento se vio afectado debido a que las materias primas no se disolvieron por completo y esto produce que la interacción no se lleve de manera correcta. De igual forma el punto de fusión obtenido está muy por debajo del informado (298 ºC) por lo cual puede ser que se haya obtenido otro producto o al menos no el esperado, así mismo los nitrofuranos son compuestos fotosensibles y esto también puede provocar una alteración.
REFERENCIAS
332
IFuson C. y Shriner R. (2004). Identificación sistemática de compuestos orgánicos. 8ª ed. Limusa. IIGiral, F. y Rojah, C. (1956) Productos químicos y Farmacéuticos. México. Ahante. IIIPE. (1995) Vademécum Farmacéutico. 4ª ed. USA IVRobert et Carriere. (1966). Antibacterial nitrofurfurylidene derivatives and methods of using same.US 3290213
333
BENDAZOL (Contreras Rodriguez Ariadne) NH2
O
+ NH2
OH
N N H
Objetivo. Síntesis de un fármaco derivado del bencimidazol sustituido en la posición 2. Introducción.
La necesidad de controlar los parásitos a requerido el desarrollo de numerosas moléculas con actividad antihelmíntica, como los imidazoles, tetrahidropiridinas, benzoimidazoles y probenzoimidazoles, los cuales se han utilizado con éxito, tanto en medicina humana como en veterinaria. Dentro de este grupo de antiparasitarios, los benzoimidazoles son un grupo con mayor espectro de actividad, con una gran efectividad y seguridad. Estos fármacos son polvos blancos cristalinos, con puntos de fusión ligeramente altos, baja solubilidad en agua, alta solubilidad en medio orgánico y con naturaleza anfótera. Presentan una estructura biciclica compuesta por un anillo de benceno que se fusiona en las posiciones 4 y 5 de un anillo imidazólico formando el anillo benzoimidazólico. los benzimidazoles pueden diferenciarse por sus sustituyentes que se encuentran en la posición 2 y 5 del anillo. Su baja solubilidad en el agua es la principal limitación para su formulación, lo que obliga a su preparación en forma de suspensiones, pastas o gránulos para su administración por vía enteral. Para compensar esta propiedad se han sintetizado fármacos probenzoimidazoles como el tiofanato , que presenta una mayor solubilidad en el agua.
Mecanismo de acción.
334
Como la mayoría de los benzimidazoles, el bendazol actúa sobre los parásitos a través de dos mecanismos:
Inhibición del metabolismo energético del parasito.
Inhibe el metabolismo energético de los parásitos gracias a su capacidad de actuar sobre los sistemas enzimáticos y sobre la captación de sus fuentes energéticas. Esta interferencia provoca una disminución en la disponibilidad de la energía necesaria para el funcionamiento normal de los órganos vitales de los parasitos, lo cual conduce a un agotamiento de sus fuentes energéticas provocando su muerte.
Inhibición de la polimerización de la tubulina.
Este tipo de fármacos presentan una elevada afinidad por la tubulina de las células de los parásitos impidiendo la polimerización de esta. Su unión a la tubulina durante el crecimiento de los microtubulos provoca la inhibición de la mitosis, produciendo una desaparición de los microtubulos citoplasmáticos de los parásitos, causando una interrupción de la inmigración de los orgánulos intracelulares, bloqueando de esta manera el transporte de los orgánulos excretores.
Mecanismo de reacción.
335
H NH2
O
H +
+
+
N H
OH
NH2
OH OH
NH2
H
H
H N
N
+
OH2
336
- H 2O +
N H2
OH
OH NH2
H N +
N H
OH2
- H 2O
H N +
N
H
H N N
Tabla de cálculos.
NH2
H N
OH
+
O
NH2
N
PM (g/mol)
108.14
136.15
253.28
Peb. Pf.
257 99-102
265 74-77
--------------
Densidad(g/ml) 1.14
1.091
------
Solubilidad
Soluble en alcohol, cloroformo y éter
-------------
-------
n
0.6
0.5
0.23
Reactivo limitante
----------
Relación molar 1.2
1
1.04
g teóricos
65
68.1
57.2
Vol. Teorico (ml)
--------
----------
--------
% teorico
---------
--------
88
Gr. Exp Vol. Exp (ml) % Exp
1.15
0.96 ------
1 ----------
-------
-------
----------------
Procedimiento. En un matraz balón se transfieren 0.6 mol de o-fenilendiamina y 0.5 mol de ácido fenilacetico, la mezcla se coloca a reflujo de 7-8hrs en ácido clorhídrico 5N. La
337
solución se enfría en un baño de hielo y es neutralizada con carbonato de sodio (NaHCO3). El precipitado resultante es filtrado y se lava con varias porciones de agua, se puede purificar por recristalización. El rendimiento es de 88% Análisis espectrografico. No se encontraron los espectros IR y RMN del fármaco. Referencia. Oztekin Algul, Andre Kaessler Comparative Studies on Conventional and Microwave Synthesis of Some Benzimidazole, 2008, 13, 736-748
338
DICUMAROL(Gonzalez Martinez Ricardo) INTRODUCCION En medicina y farmacia, un anticoagulante es una sustancia endógena o exógena que interfiere o inhibe la coagulación de la sangre, creando un estado prohemorrágico. Dentro de las sustancias endógenas: Antitrombina. Anticoagulante lúpico. Inhibidores de factores de coagulación de las paraproteínas.
Las sustancias exógenas, fármacos: Heparinas no fraccionadas (heparina sódica). Heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Anticoagulantes orales.
Anticoagulantes orales Son un grupo de medicamentos anticoagulantes que deben su denominación genérica a la excelente biodisponibilidad que tienen cuando se administran por vía oral. Los más utilizados son la warfarina y el acenocumarol (Neo-sintrom®), ambos derivados del dicumarol.
PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Inhiben el ciclo de interconversión de la vitamina K desde su forma oxidada a la reducida. La vitamina K (vit K) reducida es el cofactor esencial para la síntesis hepática de las denominadas proteínas vitamina-K dependientes. Estas incluyen a factores de coagulación (protrombina, VII, IX, X) y también a proteínas anticoagulantes (proteína C, proteína S y ATIII). Los ACOs inducen síntesis defectuosa de todas las proteínas vit K dependientes. Sin embargo, se ha demostrado que su efecto
339
anticoagulante se debe principalmente a la disminución de los niveles plasmáticos de protrombina funcional.
340
La vitamina K también puede ser reducida por una vía alterna dependiente de NADH. Esta vía no es inhibida por los ACOs, y opera con niveles plasmáticos de vit K muy altos. Lo anterior explica por qué los pacientes con suplementos de esta vitamina (ej. nutrición parenteral), se hacen “refractarios” a los ACOs
Farmacocinética Su buena solubilidad en lípidos les permite ser absorbidos rápida y completamente desde el tubo digestivo, y explica por qué son capaces de traspasar la barrera placentaria. El acenocumarol tiene una vida media de 9 horas, y la warfarina de 36 horas. En el plasma circulan unidos a albúmina en un 98%, de la cual se liberan para entrar a los hepatocitos, donde alteran la síntesis de proteínas y son metabolizados (por oxidación). Los residuos se eliminan por vía renal. Numerosos fármacos interaccionan con los ACOs, alterando su absorción (colestiramina), o su metabolismo hepático (retardan el metabolismo: amiodarona, fenilbutazona, metronidazol, cotrimoxazol, cimetidina, omeprazol; aceleran el metabolismo: fenobarbital, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina). Otros fármacos interactúan con farmacodinamia de los ACO, potenciando su efecto anticoagulante: AINEs (antiplaquetarios); antibióticos amplio espectro (reducen la producción de vit K por las bacterias intestinales); tiroxina (aumenta el catabolismo de los factores de coagulación). Las enfermedades también pueden modificar la respuesta a los ACO: en la pancreatitis crónica y el síndrome de mal absorción se reduce la absorción de vit K desde los alimentos; la fiebre y el hipertiroidismo aumentan el catabolismo de los factores de coagulación; en el daño hepático crónico la síntesis de factores de coagulación está disminuida.
341
TOXICIDAD Pueden provocar alopecia y malformaciones congénitas. Una de las reacciones adversas más temida es la llamada necrosis cutánea por ACOs. Esta complicación ocurre habitualmente luego de 3 a 8 días de uso. Se explica por el efecto que tiene el uso de altas dosis de carga (2 a 3 tabletas/ día) al iniciar la terapia, sobre las proteínas anticoagulantes vitamina K-dependientes (proteína C), que tienen una menor vida media que los factores de la coagulación. Lo anterior provoca un estado de hipercoagulabilidad paradójico con trombosis de los vasos pequeños y necrosis cutánea por isquemia (Figura 5). Para evitar esta reacción adversa se recomienda iniciar la terapia con dosis bajas de ACO (1 tableta/día) e imbricarlos con heparina. Así, si se induce el estado hipercoagulante paradójico, éste será de menor magnitud y el paciente estará anticoagulado por un mecanismo diferente con la heparina. Otra complicación del tratamiento con ACOs es el sangrado. Esta reacción adversa se relaciona tanto con el efecto anticoagulante alcanzado, como con factores “predisponentes” del paciente. Así, se ha logrado determinar que con un INR superior a 5, la posibilidad de sangrado aumenta de forma drástica. Por otro lado, una hemorragia con un INR inferior a 3, se debe generalmente a una lesión estructural sangrante no diagnosticada (úlcera péptica, cáncer gástrico o del colon, cáncer vesical, bronquiectasias, cáncer bronquial, etc.).
FORMAS FARMACEUTICAS
SINTROM Cada tableta contiene: Acenocumarol
4 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta. El acenocumarol es un derivado del dicumarol
ESQUEMA GENERAL DE SINTESIS
342
O
+
H
HO
CH2
+ +
H2C
CH2
OH
O
O
O
O
+
+
H
OH
H2C
C
+
OH
OH
OH
343
H2O O
O H
+ H3O
O
O
+
+
+
OH2
OH
OH
H2O
+
O
HO
O
O
O
O
+ + CH2
CH2
+
HO
OH
OH
O
O
O
O
H +
C HO
OH
H2O
H3O
O
+
O
O
O
+ HO
O
OH
DISCUSION QUIMICA La benzo-2-pirona, comúnmente llamada cumarina, es el constituyente que le da un olor dulce al trébol blanco. Un buen numero de hidroxi- y metoxicumarinas y sus glucósidos, han sido aisldos a partir de plantas. La cumarina es la lactona interna del acido 2-hidroxi-cis- cinámico y el anillo puede abrirse con álcalis produciendo sales del ácido cumarínico.
344
El bromo se adiciona fácilmente sobre el doble enlace de las posiciones 3,4, produciendo el dibromuro que rapidamente pierde bromuro de hidrógeno y se convierte en un benzofurano. El doble enlace de las posiciones 3,4 tiene considerable carácter oleofilico y reacciona en la reacción de Diles – Alder, por ejemplo, con 2,3- dimetilbutadieno. La cumarina no es protonada por acidos acuosos, pero con tetrafluoroborato de trimetiloxononio produce sales de 2etoxibenzol [b]pirilo. La clorometilación se efectua en la posición 3, y posiblemente la reacción se efectua sobre la molécula neutra, sin embargo, la nitración y la sulfonación producen una sustitución en 6-, posiblemente a través del catión. Los reactivos de Grignard pueden reaccionar pueden reaccionar tanto sobre el grupo carbonilo como sobre la posición 4- de las cumarinas dando mezclas. Las reacciones de adición de Michael se producen en la posición 4. la cumarina, por lo tanto, muestra poco carácter aromático en el anillo heterocíclico. Métodos generales de preparación de cumarinas: La cumarina puede sintetizarse a partir de salicilaldehido por una reacción de perkin. El otro producto es el acido O- acetilcumarico, , que tiene la configuración trans.
Fundamento químico de la reacción de Pechmann-Duisberg Otra síntesis, debida a Von Pechmann, es probablemente la mas utilizada para las cumarinas, aunque también es posible obtener cromonas, esta consiste en
calentar un fenol con un beta-cetoester en ácido sulfúrico concentrado. En esta síntesis, un éster cumarínico puede ser el intermediario.
345 Se obtienen mejores resultados cuando el fenol posee grupos activadores. La cumarina misma puede obtenerse, con rendimiento muy bajo, a partir del fenol y acido málico en acido sulfurico, una combinación que produce acido beta-formil-acetico. El dicumarol se encuentra presente en el trébol dulce; es un anticoagulante de la sangre que produce la enfermedad hemorragica conocida como enfermedad del trébol dulce, la que produce la muerte del ganado. La Warfarina es un rodenticida poderoso y eficaz que mata por su actividad hemorragica y el Intal es el farmaco mas valioso en el tratamiento del asma bronquial.
PARTE EXPERIMENTAL Para llegar a la síntesis de dicumarol se tuvo que realizar dos síntesis previas para obtener los reactivos requeridos para dicho fármaco. La primera síntesis para generar acetilsalicilato de metilo En un matraz Erlenmeyer de 250mL sumergido en baño de hielo, se mezclan 20g de anhídrido acético y 1.5mL de acido sulfúrico. La mezcla se deja reposar a 0-5º durante 45min, luego se vierte sobre 150g de hielo picado y se deja reposar hasta que cristalice. Se filtra el ester y lava con agua. Rendimiento 24g (95%) La segunda síntesis previa a la obtención de dicumarol. 4-oxi-cumarina En un matraz Erlenmeyer de 250mL se agrega 20g de acetilsalicilato de metilo los que se calientan a 165º en un baño de aceite y se le añade lentamente (evitando que la temperatura sobrepase los 175º) 2.4g de sodio metálico. Al terminar la adicion se separa un compuesto café. Este compuesto se tritura en un mortero, el sodio que no haya reaccionado se destruye con metanol y el producto se mezcla con 50mL de agua. La suspensión se filtra y el filtrado se acidula con HCl al 5% y se recristaliza en agua caliente (p.f. 204-206º C) rendimiento 2.4g (14%) Con esto se tiene el reactivo necesario para sintetizar dicumarol Se disuelven 2.5g de 4-oxicumarina en 750mL de agua a 90º C a la que previamente se le agregaron 10mL de formalina (35-38%) la mezcla se refluja 1 hora y se deja enfriar. El precipitado se recoge por filtración, se lava con agua en abundancia se seca y se recristaliza en acetona (p.f. 288-290º C) rendimiento 2.1g Los resultados experimentales quedan pendientes
346
ANALISIS ESPECTROSCOPICO
347
DISCUSION La parte experimental para la obtención de dicumarol no se llevó a cabo, y no por la falta de reactivos, material, equipo o instrumentos, la razón especifica: el tiempo, si, fue la falta de tiempo para desarrollarla completamente. Por ello la monografía solo cuenta con la parte teorica.
CONCLUSIONES El experimento; la síntesis de dicumarol no se desarrolló, mas sin en cambio, la información compilada en esta monografía es basta y muestra al lector lo relacionado (puntos mas trasendentales) a los anticoagulantes, en específico, al dicumarol.
BIBLIOGRAFIA Mayo Dana W. microscale organic laboratory. Ed. John Wiles & sons, inc. ed 3a. United States of America 1994 pp. 428-434 Gennaro Alfonso R. Remington Farmacia. Ed. Medica panamericana. ed 20ª Argentina 2003 pp. 1474-1475 Moffat Anthony C. Clarke´s analysis of drugs & poisons. Ed. Pharmaceutical press. ed 3a. Great Britain 2004 pp. 670-671 Sweetman Sean C. Martindale the complete drug reference. Ed pharmaceutical press. ed 34o Great Britain 2005 pp. 671
348
NIFURALDEZONA.(Córdova Pureco Ana Lucia) El uso de la o-aminonitrilos para la síntesis de pirimidinas o fundido es de origen relativamente reciente.
OBJETIVO: Obtencion de un anillo de cinco miembros con un heteroatomo de oxígeno.
349 INTRODUCCIÓN. La Nifuraldezona es un agente antibacterial utilizado en veterinaria. Se presenta como cristales amarillos con un punto de fusión de 250°C. Es un Nitrofurano bactericida de uso tópico, que inhibe varias enzimas relacionadas con el metabolismo energético de las bacterias.
Es administrada a ratones por vía sistémica. Su vehículo está formado por polietilenglicoles que pueden absorberse y se excretan por riñón; si el paciente tiene algún grado de insuficiencia renal, puedenacumularse y causar daño renal adicional. Como se utiliza solamente en aplicación tópica, se la considera un antiséptico, aunque su mecanismo de acción (especifico) sea propio de los quimioterápicos. Por dicha vía puede presentar como reacción adversa dermatitis pustulosa de contacto.
Los nitrofuranos con actividad antimicrobiana son empleados en aplicaciones clínicas desde el año 1944, luego de los estudios realizados por Dodd y Stilman.
Los nitrofuranos, son drogas sintéticas derivadas del furano, núcleo químico fundamental al que el agregado de un grupo nitro en la posición 5 del anillo heterocíclico, le confiere propiedades antibacterianas. Los nitrofuranos utilizados en aplicaciones clínicas se derivan de acuerdo a las cadenas laterales introducidas en posición 2. La mayor de estas sustancias son desinfectantes tópicos.
350
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. Farmacodinámica. Los nitrofuranos son bacteriostáticos y en dosis altas actúan como bactericidas. Presentan dos mecanismos de acción sobre las bacterias: 1. Inhibición del metabolismo de los carbohidratos, lo cual se logra evitando la formación de acetilCoA a partir de piruvato, con lo que se alteran las vías para la obtención de energía. 2. Participación de los metabolitos intermedios, que se forman a partir de la reducción enzimática de los nitrofuranos. Los metabolitos intermedios originan la rotura de la cadena del DNA bacteriano. Adicionalmente se menciona que alteran tanto la respiración bacteriana como la función ribosomal.
Espectro Actúan principalmente contra bacterias Gram negativas, como: E. Colli, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Salmonella typhimurium, Salmonella cholerasuis, Arizona hinshawii, Vibrio coli, Shigella sp., Haemophilus sp., Klebsiella sp., Enterococcus sp., Citrobacter sp., y Corynebacterium sp. También actúan contra algunas bacterias Gram positivas, como: Streptococcus sp., Staphylococcus sp., Bacilus anthracis y Clostridium sp. Algunos protozoarios susceptibles a la acción de los nitrofuranos son: Eimeria sp., Histomonas meleagridis y Giarda sp. Además los nitrofuranos tienen buena actividad contra algunos hongos. No tienen buena actividad contra: Proteus sp., Serratia sp., Acinetobacter sp. y Pseudomonas sp., (Algunos autores mencionan que esta última es resistente).
Resistencia La resistencia es rara y se genera con lentitud. Existe resistencia cruzada entre nitrofuranos, pero no con otros antibacterianos. Al igual que otro antibacterianos que atacan el DNA, la resistencia suele inducirse por vía cromosómica y se manifiesta por la ausencia de las enzimas y el aumento de la permeabilidad.
351 Farmacocinética Los nitrofuranos se absorben poco por VO (vía oral), y la absorción se incrementa cuando se administra con el alimento. Se distribuye ampliamente en el organismo pero en bajas concentraciones. Alrededor del 50% de la dosis administrada se elimina en su forma activa en la orina. La acidificación de esta promueve la reabsorción. Se requiera un medio acido para que los nitrofuranos atraviesen mejor las barreras celulares. Una de las causas que limitan su uso es que tienen un margen terapéutico menor que al de la mayoría de los antibacterianos.
Toxicidad Se realizaron ensayos toxicológicos desde 1993, tanto en seres vivos como en vitro demostrando los resultados que estas sustancias y sus metabolitos tienen: Potencial mutagénico (tienen capacidad de alterar al ADN de las células). Carcinogénico (tienen capacidad de provocar transformaciones tumorales en células sanas). Teratogénico (tienen capacidad de provocar alteraciones en el desarrollo embrionario). La toxicidad está asociadas al grupo 5-nitro presente en los nitrofuranos. Se formuló un índice llamado: ingesta diaria admisible en función de los resultados obtenidos, como los residuos tienen gran persistencia no se pudo establecer un Límite máximo de residuos. Por lo tanto se estableció tolerancia cero a estos residuos, no debiendo aparecer los mismos en los alimentos.
DISCUSIÓN QUÍMICA. Usualmente la guanidina es liberada de una sal (ej. clorhidrato) por el exceso de etóxido de sodio. El cloruro de sodio se filtra (con exclusión de dióxido de carbono) para completar la liberación de esta base fuerte. El nitrilo es entonces puesto en reflujo (1-16hrs) con esta solución etanólica. Alternativamente, el nitrilo se hierve con carbonato de guanidina en etoxietanol de 18hrs o fusionados con carbonato de guanidina a 200 ° C durante 1 hora. El último método consiste en calentar con acetato de guanidina en dimetilformamida durante 2 horas a 145 ° C (rendimiento excelente).
PARTE EXPERIMENTAL. Para la síntesis de la Nifuraldezona se requieren síntesis previas de guanidina, aminoguanidina y sulfato de aminoguanidina, principalmente. Dichas síntesis no se pueden realizar en el Laboratorio de SFMPII, puesto que no se cuenta con los reactivos necesarios.
Síntesis de Guanidina. Las guanidinas son una especie de substancias puras cristalinas muy alcalinas, formadas a partir de la oxidação de la guanina. Se encuentran de manera natural en la orina como un producto normal del metabolismo de las proteínas.
Es la amidina del ácido aminocarbónico, ocurriendo naturalmente en el jugo de beterraba. La guanidina propiamente dicha es la más simple de las guanidinas y tiene fórmula CH5N3.
Obtención: La guanidina propiamente dicha fue de entrada preparada en 1861 por A. Strecker, que oxido guanina con ácido clorhídrico y clorato de potasio. Puede también ser obtenida por acción de yodato de amonio sobre cianamida:
CN•NH2 + NH4I → CN3H5•HI
352
Por calentar ésteres de ácido orto-carbónico con amonio, pero de mejor manera por calentar tiocianato de amonio a 180° a 190°C, cuando la tiouréa primero formada, es convertida en tiocinato de guanidina.
2CS(NH2)2=HN → C(NH2)2•HCNS+H2S .
353
Síntesis de aminoguanidina.
NH H2N
NOT E:
C
NH
CN
1 2
R: NH 4 NO 3 R: H 2 SO 4 ,
3
R: Zn ,
NH
S: H 2 O
S: Ac OH
H 2N
C
NH
N H2
1) p rop he ti c r ea cti on , 2) pr oph et ic re ac tio n, Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 3, S olv en ts : 2 , St ep s: 3, S tag es : 3
Huaxue Yanjiu Yu Yingyong, 20(11), 1476-1479; 2008 CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
NH HNO 3
H2N
NOT E:
C
N H2
1
R :H 2 SO 4 ,
2
R :Zn ,
1) p rop he ti c r ea cti on , Re ac tan ts : 1, Re age nt s: St ep s: 2, S tag es : 2
S :A cOH
2,
NH
S :H 2 O H 2N
C
NH
NH 2
S olv en ts : 2 ,
Huaxue Yanjiu Yu Yingyong, 20(11), 1476-1479; 2008
354
CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
NH
NH R: Zn ,
H2N
NOT E:
C
NH
S: Ac OH
NO 2
Re ac tan ts : 1, Re age nt s: St ep s: 1, S tag es : 1
H2 N
1,
C
NH
N H2
S olv en ts : 1 ,
Huaxue Yanjiu Yu Yingyong, 20(11), 1476-1479; 2008 CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
NH
H N
NH
N
C
N
N H2
R :N 2 ,
22 C
+ H2N
C
NH
N
NH 2
NOT E: Sy nt hes is o f S ub sti tu te d G ua nid in es , m ul tis te p tra ns for ma ti on, S tag e 1: So lv ent , Ba se, Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 1, St ep s: 1, S tag es : 1
355 e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, No pp. given; 2001 CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
O H3C
NOT E:
NH
C
NH CH 3
H2 N
Re ac tan ts : 1, St ep s: 1, S tag es :
C
NH
N H2
1
Osn. Organ. Sintez i Neftekhimiya, Yaroslavl, (23), 5-15; 1987 CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
OH ClC H 2
NOT E:
CH
NH CH 2
O Me
H 2N
C
NH
NH 2
Re ac tan ts : 1, St ep s: 1, S tag es : 1
U.S.S.R., 1377273, 28 Feb 1988
356
CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
NH F
CH 2
CH 2
C H2
I H2 N
NOT E:
C
NH
N H2
Re ac tan ts : 1, St ep s: 1, S tag es : 1
U.S.S.R., 1377273, 28 Feb 1988 CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
NH H2C
O H2 N
N OT E :
C
NH
Re a c ta n ts : 1 , St e p s: 1, S t ag e s :
1
N H2
Ropa a Uhlie, 30(3), 185-92; 1988 CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
357
NH H2C
O H2 N
NOT E:
C
NH
Re ac tan ts : 1, St ep s: 1, S tag es :
N H2
1
Ropa a Uhlie, 30(2), 110-16; 1988 CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
O Me
C
NOT E:
NH ( CH 2 ) 3
I
H2 N
Re ac tan ts : 1, St ep s: 1, S tag es : 1
Ger. Offen., 3610704, 08 Oct 1987 CASREACT
C
NH
N H2
(Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
NH D
CH2
D
C: C 2 H 6 H 2N
C
NH
N H2
358 NOT E:
R e a c ta n t s : 1, C a ta l y s t s : S t e p s: 1 , S ta g e s : 1
1,
U.S., 4661466, 28 Apr 1987 CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
NH D
CH2
D
C: C 2 H 6 H 2N
NOT E:
C
NH
R e a c ta n t s : 1, C a ta l y s t s : S t e p s: 1 , S ta g e s : 1
N H2
1,
U.S., 4595787, 17 Jun 1986 CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
NH H2N
C
NOT E:
NH NH
NO 2
H2 N
Re ac tan ts : 1, St ep s: 1, S tag es :
C
NH
N H2
1
Hung. Teljes, 25068, 30 May 1983
359
CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
NH H2N
C
NO T E :
NH NH
NO 2
H2 N
Re a c t a n ts : 1 , St e p s : 1, S t a g es :
C
NH
N H2
1
Pakistan Journal of Scientific and Industrial Research, 22(6), 346-7; 1979 CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
NH H2N
C
NH 2
1
R :HN O 3
2
R :H 2
NH H 2N
C
NH
NH 2
NOT E: 1) C las si fi cat io n: N- Ni tra ti on; C on den sa tio n; # Co nd iti on s: HN O3 ; # Co mm ent s: r evi ew , 2 ) Cl ass if ica ti on : R ed uct io n; N- De oxy ge na tio n; # Co nd iti on s: H2 , Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 2, St ep s: 2, S tag es : 2
360 Chemical Reviews (Washington, DC, United States), 51, 301-46; 1952 CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
NH
NH R: H 2
H2N
C
NH
NO 2
H2 N
C
NH
N H2
NOT E: Cl as sif ic at ion : Red uc ti on; N -De ox yg ena ti on; # C ond it ion s: H 2, Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 1, St ep s: 1, S tag es : 1
Chemical Reviews (Washington, DC, United States), 51, 301-46; 1952 CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
NH H2N
C
NH NH
NO
H2 N
C
NH
N H2
NOT E: Cl as sif ic at ion : Sub st it uti on ; H yd ra zin at ion ; # Con di tio ns : N2H 4, Re ac tan ts : 1, St ep s: 1, S tag es : 1
Chem. Rev., 25, 213-71; 1939
361
CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
NH H2N
C
N H 2N
C
NH
N H2
NOT E: Cl as sif ic at ion : "1, 2- Ad dit io n"; H yd raz in ati on ; # C on dit io ns : N 2H 4, Re ac tan ts : 1, St ep s: 1, S tag es : 1
Chem. Rev., 25, 213-71; 1939 CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
NH
NH R: N2 H4
H2N
C
N OT E:
NH
NO 2
H2 N
C
NH
Cl as sif ic at ion : Red uc ti on; Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 1, St ep s: 1, S tag es : 1
N H2
N -De ox yg ena t i on,
Chem. Rev., 25, 213-71; 1939
362
CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
NH
NH R :N 2 H 4 , H2N
C
S
C H3
S :H 2 O
H 2N
C
NH
NH 2
90%
NOT E: Cl as sif ic at ion : Sub st it uti on ; H yd ra zin at ion ; # Con di tio ns : N2H 4 H2O ; 10 de g; # Co mm ent s: Re ac ta nt an d p ro du ct ar e b is ul phi te sa lt s, Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 1, S olv en ts : 1 , St ep s: 1, S tag es : 1
Journal of the American Chemical Society, 57, 2730; 1935 CASREACT (Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (19741999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
Síntesis de sulfato de aminoguanidina.
2 "Preparation" references were found for 1068-42-4_RN:1068-42-4_ in CAPLUS
Cianamida y H2SO4 a 10-50° y a un pH 5-7.5, es tratado con N2H4 y H2SO4 a 10-50° a un pH 5-7.5 se calienta a no más de 80° para formar sulfato de aminoguanidina. Un pH elevado o temperaturas altas favorecen la formación de dicianodiamida y poco rendimiento de cristales. 13 kg de cianamida de calcio y 18.5 kg H2SO4 al 70% son agregados a 39 kg H2O a35-40° a un pH 6-6.5. la mezcla es agitada por 1 hora a pH 6, ésta se clarifica, y es tratada con 4.3 kg N2H4.H2O al 80% y 4.5 kg H2SO4 al 70% a 35-40° durante media hora (pH 66.5), se pone a reflujo por 2 horas, y se evapora el disolcente el en rotavapor para formar 92.2% de fulfato de aminoguanidina.
370 g. de CaN2 se disuleven en agua para formar una solución acuosa que contenga 188 g. Ca(HCN2)2, a esta se le agregan 190 g. sulfato de hidracina. La mezcla se pone a un pH 5.2 con H2SO4, y se filtra. El filtrado es calentado a 95100° durante 5 hrs. y evaporado en rotavapor para formar 92% de sulfato de aminoguanidina con un 90% de pureza.
Síntesis de Nitrofurazona. 2 "Preparation" references were found for 3270-71-1_RN:3270-71-1_ in CAPLUS
5-Nitrofuran compounds. Stillman, William Barlow; Scott, Albert B.; Clampit, James M.; Raffauf, Robert F. (Norwich Pharmacal Co.). (1961), 6 pp. DE 974710 19610406 Patent language unavailable. Priority: US 19450821. CAN 57:36282 AN 1962:436282 CAPLUS (Copyright (C) 2010 ACS on SciFinder (R))
Los 5 Nitrofuraldehidos o furilcetonas con la fórmula I, en la que R = H, alquilo o hidroxialquilo se condensan con compuestos de hidrazina. Para dar II en la que R y R son H, alquilo, o un grupo alquilo sustituido, X = O, S o NH y Y = alquilo, alquilo sustituido, amino o amino sustituido, un grupo carbonilo, un grupo sustituido carbonilo, o un grupo carboxialquil. No se ha fijado que si R y R son H, y X = O, entonces Y no será un grupo NH2 sin sustituir. A 5 g. de sulfato de aminoguanidina en un matraz de 100 ml. se añade 5mL de agua y 5g de nitrofurfural. La mezcla se calienta 5 min en un baño María con agitación. Después
363
de enfriar, filtrar y recristalizar y separar del agua, se obtiene el 65% de sulfato de 5-nitro-2furfurylideneaminoguanidine. Del mismo modo se preparan los siguientes 5 compuestos-nitro-2-sustituidos furfurilidina. (Compuesto padre dado.): Nitroaminoguanidina; g-amino-a-butilguanidina-HI, g-amino-a-metilguanidina-HI; acetohidrazida (rendimiento del 74% de AcOH-EtOH 1:1; g-amino-a-etilguanidinaHI m. 230 a 5 ); éster etílico del ácido (rendimiento del 87% de EtOH, m. 1.733,5 ); hidrazida del ácido malónico (rendimiento del 83% de AcOH m.> 250 ). También fueron preparados el 5 nitrofurfural 5 - (b-oxietilo) semioxamazona (rendimiento del 78,5% m. 242-4 ); semioxamazona 5 nitrofurfural (rendimiento 76%, m. 250 ); tiosemicarbazona 5 nitrofurfural (rendimiento del 100%), 5 nitrofurfural 4 metiltiosemicarbazona; 5 nitrofurfural 2,4-dimetiltiosemicarbazona; 5 nitrofurfural 2-metil-4-etiltiosemicarbazona; 5 nitrofurfural 2-metil-4aliltiosemicarbazona; 5 nitro2-(w-hidroxiacetil) semicarbazona (rendimiento 91%, 197 a 200 m. ); [2-5-metilsemicarbazona nitrofurfural rendimiento de 60%, m. 213 a 14 (EtOH)]; rendimiento de 5 nitrofurfural [4 metilsemicarbazona 88%, m. 201 a 2 (EtOH)], 5-nitro-2-furfurylideneaminobiuret (rendimiento del 95% m 210.5-11.5 (decompn.) (AcOH)], 5-nitro-2-furfurylidenaminocarbamoylguanidine-HCl [rendimiento de 35%, m.p. 221-5 (decompn.) (H2O)], 5-nitro-2furfurylideneglycinehydrazide-HCl [rendimiento de 66%, m. 206 a 8 (50% EtOH)]; 5 nitrofurfural 2 - (b-hidroxietil ) [semicarbazona rendimiento de 60%, m.p. 214 a 16 (decompn.) (EtOH)].
Syntheses of furan derivatives. III.
Takahashi, Torizo; Saikachi, Haruo;
Yoshina, Shigetaka; Mizuno, Chotaro.
Univ. Kyoto, Japan.
Yakugaku Zasshi
(1949), 69 284-6. CODEN: YKKZAJ ISSN: 0031-6903. Journal language unavailable. CAN 44:27427 ACS on SciFinder (R))
AN 1950:27427
CAPLUS (Copyright (C) 2010
A 10g. de 5-nitro-2-furaldehído (I) y 10g. AcH se añade 0,15 g. piperidina, la mizcla se Transfiere después de 30 min. a un baño de agua, calentada 03.04 h. de 45 a 60, se acidifica con H2SO4, se recoge en el éter, y se recristaliza en alcohol,
364
dando 3,5g. 5-nitro-2-furanacrolein (II), agujas de color rojo-marrón, pf. 117 a 118. ADDN.
ANÁLISIS ESPECTROSCÓPICO. No se encontraron referencias.
365 BIBLIOGRAFÍA. Adrien Albert, Fundamentos Iberoamericano, 1986.
de
Química
Heterociclica.
Grupo
Editorial
Paquette, L. A. Fundamentos de Química Heterocíclica. Editorial Limusa. MéxicoEspaña. 1987. Remington, J. P. Farmacia. Medica Panamericana. 1990. SciFinder Scholar. http://www.dhea.netfirms.com/drog_intel.htm http://www.diagnosticomedico.es/diccionario_medicina/aminoguanidina-708 http://farmacomedia.files.wordpress.com/2010/05/nitroimidazoles-ynitrofuranos.pdf http://www.worldlingo.com/ma/enwiki/es/Furfural http://www.sld.cu/galerias/pdf/sitios/apua-cuba/a3agentes_antimicrobianos_y_microorganismos.pdf
NIFUROXAZIDA Introducción Objetivo: Desarrollar mediante una sustitución nucleofilica aromática el compuesto diacetato de 5-nitrofurfural, partiendo de ello con el 4-hidroxibelcilhidrazida para formar un fármaco usado para las infecciones vaginales.
Esquema de la reacción O
O O OH
+ H3C
OH
+HO
O S
OH
CH3
+ H2N
NH2
O HO
O
O
NH
-
N +
N
O
OH
+
N
O
O
O
O
O
-
CH3 H
O
O
O H3C
NH
+
NH2
O
Tipo de reacción
Reacción de Sustitución Nucleofílica Aromática. Los nucleófilos pueden efectuar reacciones de sustitución sobre un anillo aromático si éste presenta, en posición orto o para, grupos fuertemente electrónatrayentes. En el siguiente ejemplo, el átomo de cloro del 2,4-dinitroclorobenceno es sustituido por el grupo hidroxilo mediante la reacción del compuesto aromático con hidróxido sódico a elevada temperatura: El mecanismo de esta reacción se explica mediante el ataque nucleofílico del anión hidróxido al carbono del anillo aromático que soporta al grupo saliente. Esta reacción genera un complejo sigma aniónico. La carga negativa está deslocalizada sobre los carbonos orto y para, puesto que en estos carbonos se encuentran los grupos nitro que ayudan a deslocalizar la carga negativa por efecto inductivo y
366
resonante. La pérdida del ión cloruro en el complejo sigma produce el 2,4dinitrofenol.
Tabla
O
Compuesto
H3C OH
HO
HO
P.M P.F P.Eb Densidad Solub #moles Reac Lim G(teo) mL(teo) %(teo) G(exp) mL(exp) %(exp)
Acido-4hidroxibenzoico 138.12 32.04 213-216 -97.16 64.7 1.46 0.798 5g/l Miscible 0.2172 2.49 x 30 80g 20.54 101mL
O
O
OH
S
CH3
OH
O
O
HO
98.08 10 337 1.8 Miscible 0.050
152.12
5g 2.7 92%
1.35 1.97
5.63 4.5
0.216 0.12 1.1g 86%
O
Compuesto
H3C
OH
CH3
O
H 2N NH2
O
Hidracina
HO
P.M P.F P.Eb Densidad Solub
152.12
32.04 -97.16 64.7 0.798 Miscible
#moles Reac Lim G(teo) mL(teo) %(teo) G(exp)
0.1314mol
1.56mol
32.02g/mol 0.85°C 113.82°C 1.01g/mL Muy soluble 0.3435mol
50mL
11g 10.89ml
5.63g
0.550g
20g 92% 1.1g
NH
NH2
HO
4-hidroxi bencilhidracida 152.12g/mol
0.755g
367
mL(exp) %(exp)
1.089ml 86%
4.5
O
Compues to
O O NH
NH2
HO
P.M P.F
4-hidroxi bencilhidraci da 152.12g/mol
-
N +
N
Diacetato de Dimetilforma 5-nitrofurfural mida
89-93°C
P.Eb Densidad Solub #moles Reac Lim G(teo) mL(teo) %(teo) G(exp) mL(exp) %(exp)
0.54ml
O
NH
O
nifuroxazida 368
73,09 g/mol -61 °C (212 K) 153 °C (426 K) 0.944 g/cm3
152.12g/mol
0.08545mol X 13g
0.11mol 15.5g
211.86g 100ml+100ml
23g
0.755g
0.8963g
7.15g 7.57ml
0.80g
60%
Parte experimental
La técnica consto en llevar a cabo diferentes materia primas, primero se realizo el benzoato de 4-hidroximetilo, mediante un reflujo de 2 horas, mezclando en un matraz balón provisto de de un refrigerante 1.35g de acido 4-hidroxibenzoico, 4.5mL de metanol y 0.12mL de acido sulfúrico. Una vez sometiendo a reflujo se monitoreo la reacción cada 45 minutos obteniendo asi un tiempo de 2.15 horas para que se llevara a cabo la reacción, terminando la reacción se agrega carbonato de sodio para que se neutralize la mezcla esto con el fin de que al momento de concentrar no se quema por acción del acido. Terminando de concentrar en el mismo matraz se agrega 3.5ml de etanol absoluto y rápidamente se agrega 0.77g de hidrazida sometiendo nuevamente a reflujo durante 2 horas, una vez terminado el reflujo se enfrio en un baño de hielo observando asi algunos cristales, los cuales se filtraron al vacio, como los cristales eran muy pequeños no
se obtuvo nada del fltrado de esta manera se opto por concentrara para eliminar todo el etanol, una vez eliminado el metanol, obteniendo el 4hidroxibencilhidracida en el mismo matraz se agrego una mezcla de 5.78ml de agua y de dimetilformamida, se realizo una mezcla de 0.89g de diacetato de 5nitrofurfural y 1.79ml de dimetilformamida, la mezcla de agua y dimetilformamida se llevo a ebullición y se agrego al matraz que contenía la 4-hidroxibencilhidracida, al igual que la solución de diacetato, llevando a ebullición y dejando reposar durante quince horas, una vez pasado el tiempo se obtuvo la nifurozaxida, lavándola con agua recristalizando con piridina. Resultados
Los resultados obtenidos fueron un poco bajos 0.80 y un punto de fusión de 295°C
Discusión de resultados
Bueno tomando en cuenta los resultados podemos decir que se obseva por debajo del rendimiento, concluyendo que se perdió un poco de materia prima al realizar los precursores ya que al cristalizar el 4-Hidroxibelcilhidrazida no se recolectaron los cristales filtrando al vacio si no mediante la concentración del disolvente lo cual nos resulto que las impurezas se quedaron presentes en el compuesto por lo cual no se obtuvo un buen rendimiento y de esta manera observándose el punto de fusión abatido. Propiedades farmacológicas FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN Cada cápsula contiene: Metronidazol
600 mg
Nifuroxazida
200 mg
Excipiente, c.b.p. 1 cápsula. Cada 100 ml de SUSPENSIÓN contienen: Benzoil equivalente
a...........................
5
metronidazol g
369
de metronidazol Nifuroxazida........................... 4 g Vehículo, c.b.p. 100 ml.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS Amebiasis luminal y extraintestinal asociada con infección bacteriana intestinal. Giardiasis intestinal, asociada con infección bacteriana intestinal.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA Niforoxazida: Farmacocinética: La nifuroxazida es un antiséptico intestinal con acción antibacteriana estrictamente local, activa in vitro sobre la mayoría de gérmenes habituales presentes en las infecciones intestinales independientemente de la susceptibilidad o resistencia de los antibióticos, pruebas que en nuestro medio no se efectúan regularmente para estas entidades patológicas para la selección primaria del tratamiento con un antibiótico. La nifuroxazida presenta la ventaja de no afectar la flora saprófita intestinal. Es efectiva contra Escherichia coli, S. paratyphi, S. faecalis y S. dysenteriae, por lo que se indica para casos de disentería bacilar y diarrea infecciosa. La Pseudomonas es por naturaleza resistente. No se absorbe por el tracto digestivo a menos que exista una lesión de importancia a nivel de la mucosa. Farmacodinamia: Los nitrofuranos inhiben la síntesis de ATP, bloqueando los sistemas enzimáticos a nivel del ciclo de Krebs bacteriano; es importante la reducción del grupo nitro- por el sistema de óxido-reducción bacteriano. La reducción del grupo nitro forma hidroxilamina, que es la forma de excreción de los nitrofuranos por la vía renal. La presencia de nifuroxazida (derivado nitrofurano) en esta formulación, se con la finalidad de conseguir una sinergia medicamentosa, evitando simbiosis amiba-bacteria. No se deberá prolongar más de 10 días tratamiento con esta combinación. Gracias a la formulación presentada, requiere menos dosis a administrar de metronidazol.
da la el se
370
Metronidazol: Farmacocinética: El metronidazol es un antiparasitario sintético, las dosis orales son rápidamente absorbidas y distribuidas a la casi totalidad del organismo. Los niveles en suero pueden llegar a detectarse después de 1 hora de la ingestión de una dosis de 500 mg en el tiempo máximo de 0.25 a 4.0 horas. La absorción es excelente, presentando una biodisponibilidad de ± 90% por vía oral y su vida media es de 8 horas. Distribución: Tanto la administración oral como la intravenosa de metronidazol son ampliamente distribuidas en los tejidos y fluidos del organismo, debido en gran parte a que su unión a proteínas séricas o plasmáticas es relativamente baja (< 20%). Los volúmenes de distribución reportados varían de 0.53 a 0.96 l/kg. El metronidazol también logra penetrar en el líquido cerebrospinal, alcanzando así el sistema nervioso central donde las concentraciones son aproximadamente de 43 al 100% de las encontradas en el plasma. También se han encontrado concentraciones bajas en tejido placentario (0-1.4 mg/l) y en la leche materna (3.7-15.5 mg/ml). La presencia de alimentos no afecta la absorción del metronidazol por la vía oral. Las concentraciones obtenidas con el metronidazol por vía oral son eficaces en contra de Entamoeba histolytica, Trichomona vaginalis y Giardia lamblia (a concentraciones de 1 a 50 mcg/ml in vitro). Metabolismo: En los mamíferos incluyendo al humano, la principal vía de biotransformación del metronidazol es el metabolismo oxidativo. Las principales modificaciones que se dan en la estructura química del metronidazol son sobre sus cadenas alifáticas, involucrando reacciones tanto de las llamadas de fase I (oxidaciones e hidroxilaciones), y como las de fase II (conjugaciones) que finalmente dan origen a las formas metabólicas hidroxilada, acetilada, así como a metabolitos conjugados con glucurónidos, respectivamente. En el humano es el hígado el principal órgano encargado en llevar a cabo la mayoría de las reacciones de biotransformación mencionadas. En la fase I participan los complejos enzimáticos de citocromos P-450 (CYP450); se ha propuesto la participación de los complejos de las subfamilias 1A, 2B y 2C. Cabe señalar que uno de los productos del metabolismo del metronidazol, el
371
metabolito hidroxilado, también presenta una actividad antimicrobiana considerable, aunque menor a la del fármaco original. Se ha reportado que este metabolito presenta entre 30 y 65% de la actividad reportada para metronidazol. Excreción: Se excreta principalmente por vía renal, en forma de sus metabolitos con una depuración aproximadamente de 10 ml/min, los valores medios de eliminación varían entre 6 y 12 horas en individuos sanos. Usando trazas radiactivas, los estudios de farmacocinética de metronidazol en humanos muestran que en un periodo de 5 días, aproximadamente 77% del medicamento es eliminado en la orina y 14% es excretado en las heces. Farmacodinamia: Su mecanismo de acción es a través de la inhibición de la síntesis de DNA parasitario o de la bacteria afectada.
CONTRAINDICACIONES ESKAPARMR COMPUESTO está contraindicado en los siguientes casos: • Pacientes con antecedentes de alergia a nitrofuranos e hipersensibilidad al metronidazol. • Primer trimestre del embarazo. • Uso simultáneo de alcohol etílico contenido en bebidas.
PRECAUCIONES GENERALES Los pacientes con enfermedad hepática severa metabolizan más lentamente el metronidazol, dando como resultado acumulación del mismo y de sus metabolitos en el plasma, por lo que en dichos pacientes se recomienda administrar dosis más bajas con vigilancia estrecha. Se pueden exacerbar síntomas de candidiasis durante la terapia con metronidazol, requiriendo administrarse tratamiento con un agente anticandidiásico. Han sido reportadas crisis convulsivas y neuropatía periférica en pacientes tratados con metronidazol; la presencia de signos neurológicos anormales demanda la pronta discontinuación de la terapia con metronidazol. El metronidazol deberá
372
ser administrado con precaución a pacientes con enfermedades del sistema nervioso central.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA Por la presencia del metronidazol en este compuesto, debe tomarse en cuenta que éste atraviesa la barrera placentaria e ingresa a la circulación fetal rápidamente; sin embargo, dosis altas empleadas en estudios de reproducción experimental, no han revelado evidencias de daño a la fertilidad o un gran peligro para el feto. Pertenece a la categoría B para embarazo, de acuerdo con la clasificación de la Food Drug Administration (FDA) de Estados Unidos. La nifuroxazida por su parte, según los estudios realizados, no participa en la generación de efectos de malformación embriológica dentro de la especie humana. No debe emplearse el producto en mujeres embarazadas si no se justifica el índice beneficio-riesgo, principalmente durante el primer trimestre. No emplear en el periodo de lactancia ni en niños menores de 2 años.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS Nifuroxazida: La nifuroxazida no se absorbe en el tracto gastrointestinal, por lo tanto, se han reportado muy pocos efectos a este nivel, como dolor abdominal y vómito. Está libre de efectos sistémicos. Tampoco se ha demostrado que se presenten reacciones adversas asociadas con la inhibición de la MAO, presentadas con otros compuestos del grupo nitrofurano. Metronidazol: Los efectos adversos del metronidazol raramente son lo suficientemente severos como para que causen la suspensión del tratamiento; los más comunes son cefalea, náusea, anorexia, sequedad de boca, sabor metálico, glositis, lengua saburral, entre otras. Ocasionalmente se presenta vómito, diarrea y dolor abdominal. Pueden presentarse, sobre todo en tratamientos prolongados, neutropenia reversible. En aparato urinario: disuria, cistitis y poliuria. En SNC: vértigo, ataxia, confusión, insomnio, irritabilidad y en algunos casos la presencia de convulsiones y neuropatía periférica. En aparato cardiovascular: la observación ECG de aplanamiento de la onda T.
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Parte experimental La técnica consto en llevar a cabo diferentes materia primas, primero se realizo el benzoato de 4-hidroximetilo, mediante un reflujo de 2 horas, mezclando en un matraz balón provisto de de un refrigerante 1.35g de acido 4-hidroxibenzoico, 4.5mL de metanol y 0.12mL de acido sulfúrico. Una vez sometiendo a reflujo se monitoreo la reacción cada 45 minutos obteniendo asi un tiempo de 2.15 horas para que se llevara a cabo la reacción, terminando la reacción se agrega carbonato de sodio para que se neutralize la mezcla esto con el fin de que al momento de concentrar no se quema por acción del acido. Terminando de concentrar en el mismo matraz se agrega 3.5ml de etanol absoluto y rápidamente se agrega 0.77g de hidrazida sometiendo nuevamente a reflujo durante 2 horas, una vez terminado el reflujo se enfrio en un baño de hielo observando asi algunos cristales, los cuales se filtraron al vacio, como los cristales eran muy pequeños no se obtuvo nada del fltrado de esta manera se opto por concentrara para eliminar todo el etanol, una vez eliminado el metanol, obteniendo el 4hidroxibencilhidracida en el mismo matraz se agrego una mezcla de 5.78ml de agua y de dimetilformamida, se realizo una mezcla de 0.89g de diacetato de 5nitrofurfural y 1.79ml de dimetilformamida, la mezcla de agua y dimetilformamida se llevo a ebullición y se agrego al matraz que contenía la 4-hidroxibencilhidracida, al igual que la solución de diacetato, llevando a ebullición y dejando reposar durante quince horas, una vez pasado el tiempo se obtuvo la nifurozaxida, lavándola con agua recristalizando con piridina. Bibliografía. http://www.facmed.unam.mx/bmnd/plm_2k8/src/prods/34090.htm Giral, C., Huerta, I., Ligon, S., Manjarrez, N. Manual de química heterocíclica experimental. MPSM-II FES Zaragoza UNAM. 1994 Demaree, P., Mercado, E., Regla, I., Manual de laboratorio de química orgánica experimental. MPSM-I. FES Zaragoza UNAM. 1994.
374
Vogel, A.I. Vogel´s Textbook of Practical Organic Chemistry. 4th Ed. Longman Inc. New York. 1978. Stting, marshall. Pharmaceutical Manufacturing Enciclopedia. Noyes Data Corporation, U.S.A. 1969. Paquette, L.A. Fundamentos de Quimica Organica. Editorial Barcelona 1967.
Reverte, S.A.
375
NIHIDRAZONA INTRODUCCIÓN Los nitrofuranos (Furazolidona, Nitrofurazona, Furaltadona y otros compuestos emparentados) son antimicrobianos de origen sintético, utilizados en el tratamiento de infecciones bacterianas, y con efecto sobre determinados parásitos. Estas sustancias han sido evaluadas por el Comité Conjunto de FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives - JECFA) con respecto a la toxicología derivada de su utilización en los animales productores de alimentos. En general son polvos cristalinos de color amarillo, poco solubles en agua, pero solubles en dimetil-formamida y alcohol.Tienen pH de 4.5 – 7. Son termoestables pero foto sensibles por lo que deben almacenarse en recipientes herméticos y protegidos de la luz solar. Los Nitrofuranos tienen cierta similitud estructural con los Nitroimidazoles y se les ha atribuido un mecanismo de acción similar, pero poseen un potencial redox menos negativo, por lo que su grupo nitro puede ser reducido en condiciones aerobias. Además, los Nitrofuranos pueden producir inhibición de la síntesis de ADN o la inhibición de enzimas vinculadas al metabolismo energético en las bacterias. Como algunas drogas del grupo son bactericidas y otras bacteriostáticas, es posible que no todos los Nitrofuranos actúen de idéntica manera. Los tres fármacos mas importantes de este grupo son la Nitrofurantoina, la Nitrofurazona y la Furazolidona. Se realizaron ensayos toxicológicos desde 1993, tanto en seres vivos como in vitro demostrando los resultados que estas sustancias y sus metabolitos tienen: Potencial mutagénico (tienen capacidad de alterar al ADN de las células), Carcinogénico (tienen capacidad de provocar transformaciones tumorales en células sanas) Teratogénico (tienen capacidad de provocar alteraciones en el desarrollo embrionario). La toxicidad está asociadas al grupo 5-nitro presente en los nitrofuranos. Se formuló un índice llamado: ingesta diaria admisible en función de los resultados obtenidos, como los residuos tienen gran persistencia no se pudo establecer un Límite máximo de residuos. Por lo tanto se estableció tolerancia cero a estos residuos, no debiendo aparecer los mismos en los alimentos. La Unión Europea y
376
la Organización Mundial de la Salud cuyas siglas son OMS, establecieron la tolerancia cero para estos productos y los derivados del antibiótico: Cloranfenicol
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Farmacocinética: Los nitrofuranos se absorben poco por VO (vía oral), y la absorción se incrementa cuando se administra con el alimento. Se distribuye ampliamente en el organismo pero en bajas concentraciones. Alrededor del 50% de la dosis administrada se elimina en su forma activa en la orina. La acidificación de esta promueve la reabsorción. Se requiera un medio acido para que los nitrofuranos atraviesen mejor las barreras celulares. Una de las causas que limitan su uso es que tienen un margen terapéutico menor que al de la mayoría de los antibacterianos. Farmacodinámica: Los nitrofuranos son bacteriostáticos y en dosis altas actúan como bactericidas. Presentan dos mecanismos de acción sobre las bacterias: 1. Inhibición del metabolismo de los carbohidratos, lo cual se logra evitando la formación de acetil-CoA a partir de piruvato, con lo que se alteran las vías para la obtención de energía. 2. Participación de los metabolitos intermedios, que se forman a partir de la reducción enzimática de los nitrofuranos. Los metabolitos intermedios originan la rotura de la cadena del DNA bacteriano. Adicionalmente se menciona que alteran tanto la respiración bacteriana como la función ribosomal. Actúan principalmente contra bacterias gramnegativas, como: E. coli, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Salmonella typhimurium, Salmonella cholerasuis, Arizona hinshawii, Vibrio coli, Shigella sp., Haemophilus sp., Klebsiella sp., Enterococcus sp., Citrobacter sp., y Corynebacterium sp. También actúan contra algunas bacterias grampositivas, como: Streptococcus sp., Staphylococcus sp., Bacilus anthracis y Clostridium sp. Algunos protozoarios susceptibles a la acción de los nitrofuranos son: Eimeria sp., Histomonas meleagridis y Giarda sp. Además los nitrofuranos tienen buena actividad contra algunos hongos. No tienen buena actividad contra: Proteus sp., Serratia sp., Acinetobacter sp. y Pseudomonas sp., (Algunos autores mencionan que esta última es resistente).
MÉTODO DE SÍNTESIS Acethydrazide is prepared from ethyl acetate and hydrazine hydrate according to the method of Curtis and Hoffman. A solution is prepared from 3.5g, (0.047mole) of acethydrazide an 100cc. Of water, and to this is added 6.7g (0.047mole) of 5 nitrofurfural. The mixture is stirred for five minutes, at wich time precipitation of the
377
condensation product commences. It is allowed to stand for one-half hour, and the 5-nitro-2-furfurylidene acethydrazide is collected on a filter. After recrystallization from a mixture of acetic acid and alcohol (1:1), the product is obtained as a microcrystalline yellow solid; yield, 6.9g (74%); it begins to darken at 220ºC and melts (w. Decomp.) at 230-335º; solubility in water 1:20000
378
MECANISMO DE REACCIÓN
PARTE EXPERIMENTAL
PM(g/mol) Pb(ºC) Pf(ºC) Densidad Solubilidad
n React. Lim. Rel Molar
CH3CO2C2H5 N2H5OH Acetato de Hidróxido etilo de hidrazina 88 50
CH3CONHNH2 Acetihidrazida
67
0.9 1:10 H20, H2O, Miscible en ligeramente EtOH, en EtOH acetona, cloroformo,eter 9.5X10-3
gteorico Vteorico(mL) %teorico gexp Vexp(mL) 0.18 %extp CH3CONHNH2 H2O Acetidrazida PM (g/mol) Pb (ºC) Pf (ºC) Densidad9 (g/mL) Solubilidad
67
n React. Lim. Rel Molar gteorico Vteorico(mL) %teorico gexp Vexp (mL) %extp
0.002 1.85 80 76.2 0.13
18 100 1
0.06
0.13
Diacetato de Nihidrazona 5-nitrofurfural 46 128 90-92 230-235 0.789 Agua 1:20000
0.18 100 3.7
0.01 X 1 6.7 0.25
6.9 74
En un matraz bola se colocaron 0.1g de diclorhidrato de hidrazina, 2mL de acetato de etilo y 0.1 g de bicarbonato de sodio y se mantuvo en agitación por unos minutos, se agregaron 3.7mL de agua y 0.25g de diacetato de 5-nitrofurfural y se dejó en agitación durante 1 hora y media, se tomó placa pero la reacción no se dio, ya que en la placa las materias primas seguían presentes. Así es que la técnica cambió ligeramente. En un matraz bola de 50mL de colocaron 0.06mL de hidróxido de hidrazina y 0.18mL de acetato de etilo se calentó unos minutos y se mantuvo en agitación, posteriormente se agregaron 0.25g de diacetato de 5-nitrofurfural y se mantuvo en reflujo durante 2 horas, se tomó placa de CCF y no existió presencia de materias primas, agregó éter y se observó precipitación de producto, se filtró y se recristalizó en acetato de etilo, se tomó placa y se observó la presencia de 6 manchas. En la primera reacción se obtuvieron cristales amarillos, al tomar punto de fusión se registraron diferentes puntos de fusión, siendo 80ºC en donde la mayor parte
379
de los cristales cambiaron de estado. Esta reacción no fue exitosa debido, tal vez, a que al momento de agregar el diclorhidrato de hidrazina con bicarbonato de sodio y el acetato de etilo, no se dio lugar a la formación de la acetihidrazida necesaria para que la reacción con el diacetato de 5-nitrofurfural se llevara a cabo. En la segunda reacción se obtuvieron pequeños cristales amarillos, con un punto de fusión de 220ºC, con respecto a las 6 manchas presentes en la CCF, estas deben ser materias primas y posibles subproductos, sería necesario realizar cromatografía en columna para la separación de todos los compuestos presentes en el producto obtenido.
BIBLIOGRAFÍA *Patentes: ·2416234 ·2416236 * Index Merck
380
