Tugas Dan Makalah Formulasi Tekhnologi Sediaan Steril

TUGAS DAN MAKALAH FORMULASI TEKHNOLOGI SEDIAAN STERIL (INJEKSI) Untuk memenuhi sebagian persyaratan dalam menempuh Mata Kuliah Formulasi Tekhnologi Sediaan Steril

BAB I PENDAHULUAN 1.1.Latar Belakang Saat ini berbagai bentuk sediaan obat dapat dijumpai dipasaran. Diantaranya adalah sediaan injeksi yang termasuk sediaan steril. Produk steril adalah sediaan teraseptis dalam bentuk terbagi yang bebas dari mikroorganisme hidup. Sediaan parenteral ini merupakan sediaan unik diantara bentuk sediaan obat terbagi, karena sediaan ini disuntikkan melalui kulit atau membran mukosa ke bagian dalam tubuh. Dan kemudian langsung menuju reseptor. Sediaan tersebut harus bebas dari kontaminasi mikroba dan dari komponen toksik serta harus mempunyai tingkat kemurnian tinggi dan luar biasa. Dalam injeksi intravena memberikan beberapa keuntungan antara lain efek terapi lebih cepat didapat., dapat memastikan obat sampai pada tempat yang diinginkan, cocok unyuk keadaan darurat, untuk obat – obat yang rusak oleh cairan lambung Sediaan injeksi merupakan sediaan yang sangat penting bagi dunia kesehatan. Karena pada keadaan sakit yang dianggap kronis, pemberian obat minum sudah tidak maksimal lagi , sehingga perlu dan sangat penting untuk di berikan sediaan injeksi, karena akan sangat membantu untuk mempercepat mengurangi rasa sakit pada pasien, sebab sediaan injeksi bekerja secara cepat, dimana obat langsung masuk ke dalam pembuluh darah dan akan bekerja secara optimal pada bagian yang sakit. Sediaan injeksi merupakan salah satu contoh sediaan steril , jadi keamanan dan kebersihan sediaan juga telah di uji. 1.2.RumusanMasalah 1.2.1

Bagaimana cara membuat sediaan injeksi yang baik dan benar ?

1.2.2

Bagaimana pengaruh alat dan bahan steril dalam sediaan injeksi mempengaruhi kualitas sediaan 1.3. Tujuan

1.3.1

Mahasiswa memahami pengertian sediaan steril,

1.3.2

Mahasiswa mengenal macam sediaan steril,

1.3.3

Mahasiswa mengenal proses sterilisasi. 1.3.4 Mengetahui cara membuat sediaan injeksi yang baik dan benar. 1.3.5 Dapat membedakan kualitas sediaan injeksi yang baik dengan yang kurang baik. 1.4. Manfaat

1.4.1

Mampu menerapkan cara membuat sediaan injeksi yang baik dan benar untuk meminimalisir kesalahan pada sediaan injeksi. 1.4.2

Mampu mengetahui kelarutan obat yang tepat dalam pembuatan injeksi.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Definisi Menurut Farmakope Indonesia Edisi III, injeksi adalah sediaan steril berupa larutan, emulsi, suspensi atau serbuk yang harus dilarutkan atau disuspensikan terlebih dahulu sebelum digunakan, yang disuntikkan dengan cara merobek jaringan ke dalam kulit atau melalui kulit atau melalui selaput lendir.(FI.III.1979) Sedangkan menurut Farmakope Indonesia Edisi IV, injeksi adalah injeksi yang dikemas dalam wadah 100 mL atau kurang. Umumnya hanya larutan obat dalam air yang bisa diberikan secara intravena. Suspensi tidak bisa diberikan karena berbahaya yang dapat menyebabkan penyumbatan pada pembuluh darah kapiler.(FI.IV.1995) Sediaan steril injeksi dapat berupa ampul, ataupun berupa vial. Injeksi vial adalah salah satu bentuk sediaan steril yang umumnya digunakan pada dosis ganda dan memiliki kapasitas atau volume 0,5 mL – 100 mL. Injeksi vial pun dapat berupa takaran tunggal atau ganda dimana digunakan untuk mewadahi serbuk bahan obat, larutan atau suspensi

dengan volume sebanyak 5 mL atau pun lebih. (Anonim.Penuntun Praktikum Farmasetika I.2011) Berdasarkan R.VOIGHT(hal 464) menyatakan bahwa, botol injeksi vial ditutup dengan sejenis logam yang dapat dirobek atau ditembus oleh jarum injeksi untuk menghisap cairan injeksi. Injeksi intravena memberikan beberapa keuntungan : 1.

Efek terapi lebih cepat .

2.

Dapat memastikan obat sampai pada tempat yang diinginkan.

3.

Cocok untuk keadaan darurat.

4.

Untuk obat-obat yang rusak oleh cairan lambung. Sterilisasi adalah proses yang dirancang untuk menciptakan keadaan steril. Secara tradisional keaadan steril adalah kondisi mutlak yang tercipta sebagai akibat penghancuran dan penghilangan semua mikroorganisme hidup. Konsep ini menyatakan bahwa steril adalah istilah yang mempunyai konotasi relative, dan kemungkinan menciptakan kondisi mutlak bebas dari mikroorganisme hanya dapat diduga atas dapat proyeksi kinetis angka kematian mikroba.(Lachman hal.1254) Dari beberapa pengertian tersebut dapat ditarik kesimpulan bahwa sediaan injeksi adalah sediaan steril berupa larutan, emulsi, suspensi atau serbuk yang harus dilarutkan atau disusupensikan terlebih dahulu sebelum digunakan secara perenteral, suntikan dengan cara menembus, atau merobek jaringan kedalam atau melalui kulit atau selaput lendir. Sediaan steril untuk sedian perenteral digolongkan menjadi lima jenis yang berbeda yaitu :

a.

Obat larutan, atau emulsi yang digunakan untuk injeksi ditandai dengan nama injeksi, contohnya adalah injeksi insulin.

b.

Sediaan padat kering atau cairan pekat yang tidak mengandung dapar, pengencer atau bahan tambahan lain dan larutan yang diperoleh setelah penambahan pelarut yang memenuhi persyaratan injeksi. Sediaan ini dapat membedakannya dari nama bentuknya yaitu steril, contohnya Ampicilin Sodium steril.

c.

Sediaan seperti tertera pada no 2, tetapi mengandung satu atau lebih dapar, pengencer atau bahan tambahan lain dan dapat dibedakan dari nama bentuknya.yaitu untuk injeksi, contohnya Methicillin Sodium untuk injeksi.

d.

Sediaan berupa susupensi serbuk dalam medium cair yang sesuai dan tidak disuntikkansacara intravena atau di dalam saluran spinal, dan dapat dibedakan dari nama bentuknya yaitu susupensi steril. Contoh Cortisao Suspensi steril.

e.

Sediaan padat kering dengan bahan pembawa yang sesuai membentuk larutan yang memenuhi semua persyaratan untuk suspensi steril setelah penambahan pembawanya yang sesuai. Dan dapat membedakannya dari nama bentuknya yaitu steril untuk suspensi. Contohnya Ampicilin steril untuk suspensi. 2.2 Rute-rute Injeksi

1. Parenteral Volume Kecil a.

Intradermal Istilah intradermal (ID) berasal dari kata "intra" yang berarti lipis dan "dermis" yang berarti sensitif, lapisan pembuluh darah dalam kulit. Ketika sisi anatominya mempunyai derajat pembuluh darah tinggi, pembuluh darah betul-betul kecil. Makanya penyerapan dari injeksi disini lambat dan dibatasi dengan efek sistemik yang dapat dibandingkan karena absorpsinya terbatas, maka penggunaannya biasa untuk aksi lokal dalam kulit untuk obat yang sensitif atau untuk menentukan sensitivitas terhadap mikroorganisme.

b.

Intramuskular Istilah intramuskular (IM) digunakan untuk injeksi ke dalam obat. Rute intramuskular menyiapkan kecepatan aksi onset sedikit lebih normal daripada rute intravena, tetapi lebih besar daripada rute subkutan.

c.

Intravena Istilah intravena (IV) berarti injeksi ke dalam vena. Ketika tidak ada absorpsi, puncak konsentrasi dalam darah terjadi dengan segera, dan efek yang diinginkan dari obat diperoleh hampir sekejap.

d.

Subkutan Subkutan (SC) atau injeksi hipodermik diberikan di bawah kulit. Parenteral diberikan dengan rute ini mempunyai perbandingan aksi onset lambat dengan absorpsi sedikit daripada yang diberikan dengan IV atau IM.

e.

Rute intra-arterial disuntikkan langsung ke dalam arteri, digunakan untuk rute intravena ketika aksi segera diinginkan dalam daerah perifer tubuh.

f.

Intrakardial Disuntikkan langsung ke dalam jantung, digunakan ketika kehidupan terancam dalam keadaan darurat seperti gagal jantung.

g.

Intraserebral Injeksi ke dalam serebrum, digunakan khusus untuk aksi lokal sebagaimana penggunaan fenol dalam pengobatan trigeminal neuroligia.

h.

Intraspinal Injeksi ke dalam kanal spinal menghasilkan konsentrasi tinggi dari obat dalam daerah lokal. Untuk pengobatan penyakit neoplastik seperti leukemia.

i.

Intraperitoneal dan intrapleural Merupakan rute yang digunakan untuk pemberian berupa vaksin rabies. Rute ini juga digunakan untuk pemberian larutan dialisis ginjal.

j.

Intra-artikular Injeksi yang digunakan untuk memasukkan bahan-bahan seperti obat antiinflamasi secara langsung ke dalam sendi yang rusak atau teriritasi.

k.

Intrasisternal dan peridual Injeksi ke dalam sisterna intracranial dan durameter pada urat spinal. Keduanya merupakan cara yang sulit dilakukan, dengan keadaan kritis untuk injeksi.

l.

Intrakutan (i.c) Injeksi yang dimasukkan secara langsung ke dalam epidermis di bawah stratum corneum. Rute ini digunakan untuk memberi volume kecil (0,1-0,5 ml) bahan-bahan diagnostik atau vaksin.

m.

Intratekal Larutan yang digunakan untuk menginduksi spinal atau anestesi lumbar oleh larutan injeksi ke dalam ruang subarachnoid. Cairan serebrospinal biasanya diam pada mulanya untuk mencegah peningkatan volume cairan dan pengaruh tekanan dalam serabut saraf spinal. Volume 1-2 ml biasa digunakan. Berat jenis dari larutan dapat diatur untuk membuat anestesi untuk bergerak atau turun dalam kanal spinal, sesuai keadaan tubuh pasien.

2. Parenteral Volume Besar

Untuk pemberian larutan volume besar, hanya rute intravena dan subkutan yang secara normal digunakan. a.

Intravena Keuntungan rute ini adalah



jenis-jenis cairan yang disuntikkan lebih banyak dan bahkan bahan tambahan banyak digunakan IV daripada melalui SC



cairan volume besar dapat disuntikkan relatif lebih cepat



efek sistemik dapat segera dicapai



level darah dari obat yang terus-menerus disiapkan



kebangkitan secara langsung untuk membuka vena untuk pemberian obat rutin dan menggunakan dalam situasi darurat disiapkan. Kerugiannya adalah meliputi :



gangguan kardiovaskuler dan pulmonar dari peningkatan volume cairan dalam sistem sirkulasi mengikuti pemberian cepat volume cairan dalam jumlah besar;



perkembangan potensial trombophlebitis;



kemungkinan infeksi lokal atau sistemik dari kontaminasi larutan atau teknik injeksi septik

 b.

pembatasan cairan berair. Subkutan Penyuntikan subkutan (hipodermolisis) menyiapkan sebuah alternatif ketika rute intravena tidak dapat digunakan. Cairan volume besar secara relatif dapat digunakan tetapi injeksi harus diberikan secara lambat. Dibandingkan dengan rute intravena, absorpsinya lebih lambat, lebih nyeri dan tidak menyenangkan, jenis cairan yang digunakan lebih kecil (biasanya dibatasi untuk larutan isotonis) dan lebih terbatas zat tambahannya.

2.3 Keuntungan injeksi a.

Respon fisiologis yang cepat dapat dicapai segera bila diperlukan, yang menjadi pertimbangan utama dalam kondisi klinik seperti gagal jantung, asma, shok.

b.

Terapi parenteral diperlukan untuk obat-obat yang tidak efektif secara oral atau yang dapat dirusak oleh saluran pencernaan, seperti insulin, hormon dan antibiotik.

c.

Obat-obat untuk pasien yang tidak kooperatif, mual atau tidak sadar harus diberikan secara injeksi.

d.

Bila memungkinkan, terapi parenteral memberikan kontrol obat dari ahli karena pasien harus kembali untuk pengobatan selanjutnya. Juga dalam beberapa kasus, pasien tidak dapat menerima obat secara oral.

e.

Penggunaan parenteral dapat menghasilkan efek lokal untuk obat bila diinginkan seperti pada gigi dan anestesi.

f.

Dalam kasus simana dinginkan aksi obat yang diperpanjang, bentuk parenteral tersedia, termasuk injeksi steroid periode panjang secara intra-artikular dan penggunaan penisilin periode panjang secara i.m.

g.

Terapi parenteral dapat memperbaiki kerusakan serius pada keseimbangan cairan dan elektrolit.

h.

Bila makanan tidak dapat diberikan melalui mulut, nutrisi total diharapkan dapat dipenuhi melalui rute parenteral.

i.

Aksi obat biasanya lebih cepat.

j.

Seluruh dosis obat digunakan.

k.

Beberapa obat, seperti insulin dan heparin, secara lengkap tidak aktif ketika diberikan secara oral, dan harus diberikan secara parenteral.

l.

Beberapa obat mengiritasi ketika diberikan secara oral, tetapi dapat ditoleransi ketika diberikan secara intravena, misalnya larutan kuat dektrosa.

m.

Jika pasien dalam keadaan hidrasi atau shok, pemberian intravena dapat menyelamatkan hidupnya.

2.4 Kerugian Injeksi a.

Bentuk sediaan harus diberikan oleh orang yang terlatih dan membutuhkan waktu yang lebih lama dibandingkan dengan pemberian rute lain

b.

Pada pemberian parenteral dibutuhkan ketelitian yang cukup untuk pengerjaan secara aseptik dari beberapa rasa sakit tidak dapat dihindari

c.

Obat yang diberikan secara parenteral menjadi sulit untuk mengembalikan efek fisiologisnya.

d.

Yang terakhir, karena pada pemberian dan pengemasan, bentuk sediaan parenteral lebih mahal dibandingkan metode rute yang lain.

e.

Beberapa rasa sakit dapat terjadi seringkali tidak disukai oleh pasien, terutama bila sulit untuk mendapatkan vena yang cocok untuk pemakaian i.v.

f.

Dalam beberapa kasus, dokter dan perawat dibutuhkan untuk mengatur dosis.

g.

Sekali digunakan, obat dengan segera menuju ke organ targetnya. Jika pasien hipersensitivitas terhadap obat atau overdosis setelah penggunaan, efeknya sulit untuk dikembalikan lagi.

h.

Pemberian beberapa bahan melalui kulit membutuhkan perhatian sebab udara atau mikroorganisme dapat masuk ke dalam tubuh. Efek sampingnya dapat berupa reaksi phlebitis, pada bagian yang diinjeksikan.

2.5 Komposisi Injeksi 1. Bahan aktif Data zat aktif yang diperlukan (Preformulasi) a.

Kelarutan terutama data kelarutan dalam air dari zat aktif sangat diperlukan, karena bentuk larutan air paling dipilih pada pembuaan sediaan steril. Data kelarutan ini diperlukan untuk menentukan bentuk sediaan. Zat aktif yang larut air membentuk sediaan larutan dalam air, zat aktif yang larut minyak dibuat larutan dalam pembawa minyak. Sedangkan zat yang tidak larut dalam kedua pembawa tersebut dibuat sediaan suspensi. Jika zat aktif tidak larut dalam air ada beberapa alternatif yang dapat diambil sebelum memutuskan untuk membuat sediaan suspensi atau larutan minyak yaitu dengan mencari bentuk garam dari zat aktif, melakukan reaksi penggaraman, atau dicari bentuk kompleksnya

b.

pH stabilita pH stabilita adalah pH dimana penguraian zat aktif paling minimal, sehingga diharapkan kerja farmakologinya optimal. pH stabilita dicapai dengan menambahkan asam encer, basa lemah atau dapar.

c.

Stabilitas zat aktif Data ini membantu menentukan jenis sediaan, jenis bahan pembawa, metoda sterilisasi atau cara pembuatan. Beberapa factor yang mempengaruhi penguraian zat aktif adalah:



Oksigen (Oksidasi) Pada kasus ini, setelah air dididihkan maka perlu dialiri gas nitrogen dan ditambahkan antioksidan.



Air (Hidrolisis) Jika zat aktif terurai oleh air dapat dipilih alternatif : -

Dibuat

pH

stabilitanya

dengan

penambahan

asam/basa

atau

buffer

- Memilih jenis pelarut dengan polaritas lebih rendah daripada air, seperti campuran pelarut

air-gliserin-propilenglikol

atau

pelarut

campur

lainnya.

- Dibuat dalam bentuk kering dan steril yang dilarutkan saat disuntikkan. 

Suhu Jika zat aktif tidak tahan panas dipilih metode sterilisasi tahan panas, seperti filtrasi.



Cahaya Pengaruh cahaya matahari dihindari dengan penggunaan wadah berwarna cokelat.

d.

Tak tersatukannya (homogenitas) zat aktif , Baik ditinjau dari segi kimia, fisika, atau farmakologi.

e.

Dosis Data ini menentukan tonisitas larutan dan cara pemberian.

f. 

Rute pemberian Rute pemberian yang akan digunakan akan berpengaruh pada formulasi, dalam hal: Volume maksimal sediaan yang dapat diberikan pada rute tersebut (Lihat datanya pada bagian rute pemberian).



Pemilihan pelarut disesuaikan dengan rute pemberian



Isotonisitas dari sediaan juga dipengaruhi oleh rute pemberian. Pada larutan intravena isotonisitas menjadi kurang penting selama pemberian dilakukan dengan perlahan untuk memberikan waktu pengenceran dan ’adjust’ oleh darah. Injeksi intraspinal mutlak harus isotonis.

2. Bahan tambahan a.

Antioksidan : Garam-garam sulfurdioksida, termasuk bisulfit, metasulfit dan sulfit adalah yang paling umum digunakan sebagai antioksidan. Selain itu digunakan :Asam askorbat, Sistein, Monotiogliseril, Tokoferol.

b.

Bahan antimikroba atau pengawet : Benzalkonium klorida, Benzil alcohol, Klorobutanol, Metakreosol, Timerosol, Butil p-hidroksibenzoat, Metil p-hidroksibenzoat, Propil p-hidroksibenzoat, Fenol.

c.

Buffer : Asetat, Sitrat, Fosfat.

d.

Bahan pengkhelat : Garam etilendiamintetraasetat (EDTA).

e.

Gas inert : Nitrogen dan Argon.

f.

Bahan penambah kelarutan (Kosolven) : Etil alcohol, Gliserin, Polietilen glikol, Propilen glikol, Lecithin

g.

Surfaktan : Polioksietilen dan Sorbitan monooleat.

h.

Bahan pengisotonis : Dekstrosa dan NaCl

i.

Bahan pelindung : Dekstrosa, Laktosa, Maltosa dan Albumin serum manusia.

j.

Bahan penyerbuk : Laktosa, Manitol, Sorbitol, Gliserin.

3. Bahan Pembawa Bahan pembawa injeksi dapat berupa air maupun non air. Sebagian besar produk parenteral menggunakan pembawa air. Hal tersebut dikarenakan kompatibilitas air dengan jaringan tubuh, dapat digunakan untuk berbagai rute pemberian, air mempunyai konstanta dielektrik tinggi sehingga lebih mudah untuk melarutkan elektrolit yang terionisasi dan ikatan hydrogen yang terjadi akan memfasilitasi pelarutan dari alkohol, aldehid, keton, dan amin. Syarat air untuk injeksi menurut USP : 

Harus dibuat segar dan bebas pirogen



Tidak mengndung lebih dari 10 ppm dari total zat padat.



pH antara 5-7



Tidak mengandung ion-ion klorida, sulfat, kalsium dan amonium, karbondioksida, dan kandungan logam berat serta material organik (tanin, lignin), partikel berada pada batas yang diperbolehkan.

a)

Air Pro Injeksi Aqua bidest dengan pH tertentu, tidak mengandung logam berat (timbal, Besi, Tembaga), juga tidak boleh mengandung ion Ca, Cl, NO3, SO4, amonium, NO2, CO3. Harus steril dan penggunaan diatas 10 ml harus bebas pirogen. Aqua steril Pro Injeksi adalah air untuk injeksi yang disterilisasi dan dikemas dengan cara yang sesuai, tidak mengandung bahan antimikroba atau bahan tambahan lainnya Cara pembuatan : didihkan air selama 30 menit dihitung dari setelah air mendidih di atas api lalu didinginkan. Cara : Aqua p.i + karbon aktif 0,1% dari volume, dipanaskan 60-70oC selama 15 menit. Tidak boleh menggunakan Aqua DM karena ada zat-zat

organik yang tidak bermuatan dapat lolos, ditanggulangi dengan filtrasi karbon adsorben dan filtrasi bakteri. 

Air Pro Injeksi Bebas CO2 CO2 mampu menguraikan garam natrium dari senyawa organic seperti barbiturate dan sulfonamide

kembali

membentuk

asam

lemahnya

yang

mengendap.

Cara pembuatan : Mendidihkan air p.i selama 20-30 menit lalu dialiri gas nitrogen sambil didinginkan. (Rep. Tek Fa. Steril hal 4) 

Air Pro Injeksi bebas O2 Dibuat dengan mendidihkan air p.i selama 20-30 menit dan pada saat pendinginannya dialiri gas nitrogen. Dipakai untuk melarutkan zat aktif yang mudah teroksidasi, seperti apomorfin, klorfeniramin, klorpromazin, ergometrin, ergotamine, metilergotamin, proklorperazin, promazin, promesatin HCl, sulfamidin, turbokurarin.

b)

Pembawa Non Air Pembawa non air digunakan jika:



Zat aktif tidak larut dalam air



Zat aktif terurai dalam air



Diinginkan kerja depo dalam sediaan Syarat umum pembawa non air .



Tidak toksik, tidak mengiritasi dan menyebabkan sensitisasi



Dapat tersatukan dengan zat aktif



Inert secara farmakologi



Stabil dalam kondisi di mana sediaan tersebut biasa digunakan



Viskositasnya harus sedemikian rupa sehingga dapat disuntikan dengan muda



Harus tetap cair pada rentang suhu yang cukup lebar



Mempunyai titik didih yang tinggi sehingga dapat dilakukan sterilisasi dengan panas



Dapat bercampur dengan air atau cairan tubuh 2.6 Syarat-syarat Injeksi

a.

Bebas dari mikroorganisme, steril atau dibuat dari bahan-bahan steril di bawah kondisi yang kurang akan adanya kombinasi mikroorganisme (proses aseptik).

b.

Bahan-bahan bebas dari endotoksin bakteri dan bahan pirogenik lainnya.

c.

Bahan-bahan yang bebas dari bahan asing dari luar yang tidak larut.

d.

Sterilitas

e.

Bebas dari bahan partikulat

f.

Bebas dari Pirogen

g.

Kestabilan

h.

Injeksi sedapat mungkin isotonis dengan darah.

2.7 Wadah Injeksi Wadah untuk injeksi termasuk penutup tidak boleh berinteraksi melalui berbagai cara baik secara fisik maupun kimiawi dengan sediaan, yang dapat mengubah kekuatan, mutu atau kemurnian di luar persyaratan resmi dalam kondisi biasa pada waktu penanganan, pengangkutan, penyimpanan, penjualan, dan penggunaan. Wadah terbuat dari bahan yang dapat mempermudah pengamatan terhadap isi. Tipe kaca yang dianjurkan untuk tiap sediaan umumnya tertera dalam masing-masing monografi. (FI Ed. IV, hal 10). Wadah dan sumbatnya tidak boleh mempengaruhi bahan yang disimpan di dalamnya baik secara kimia maupun secara fisika, yang dapat mengakibatkan perubahan khasiat, mutu dan kemurniannya. (FI ed. III, hal XXXIV) Bagaimanapun bentuk dan komposisi wadah, wadah pengemas merupakan sumber dari masalah stabilitas sediaan, bahan partikulat, dan sumber pirogen. (Diktat Steril, hal 82) Ada dua tipe utama wadah untuk injeksi yaitu dosis tunggal dan dosis ganda. Wadah dosis tunggal yang paling sering digunakan adalah ampul dimana kisaran ukurannya dari 1-100 ml. pada kasus tertentu, wadah dosis ganda dan sebagainya berupa vial serum atau botol serum. Kapasitas vial serum 1-50 ml, bentuknya mirip ampul tetapi disegel dengan pemanasan. Ditutup dengan penutup karet spiral. Botol serum juga dapat sebagai botol tipe army dengan kisaran ukuran dari 75-100 ml dan memiliki mulut yang lebar dimana ditutup dengan penutup karet spiral. Labu atau tutup yang lebih besar mengandung 250-2000 ml, digunakan untuk cairan parenteral yang besar seperti NaCl isotonis. 1. Gelas

Gelas digunakan untuk sediaan parenteral dikelompokkan dalam tipe I, Tipe II, dan Tipe III (tabel 8). Tipe I adalah mempunyai derajat yang paling tinggi, disusun hampir ekslusif dan barosilikat (silikon dioksida), membuatnya resisten secara kimia terhadap kondisi asam dan basa yang ekstrim. Gelas tipe I, meskipun paling mahal, ini lebih disukai untuk produk terbanyak yang digunakan untuk pengemasan beberapa parenteral. Gelas tipe II adalah gelas soda-lime (dibuat dengan natrium sulfit atau sulfida untuk menetralisasi permukaan alkalinoksida), sebaliknya gelas tipe III tidak dibuat dari gelas soda lime. Gelas tipe II dan III digunakan untuk serbuk kering dan sediaan parenteral larutan berminyak. Tipe II dapat digunakan untuk produk dengan pH di bawah 7,0 sebaik sediaan asam dan netral. USP XXII memberikan uji untuk tipe-tipe gelas berbeda. Formulator harus mengetahuidan sadar bahwa masing-masing tipe gelas adalah berbeda dan level bahan tambahannya (boron, sodium, potassium, kalsium, besi, dan magnesium) yang berefek terhadap sifat kimia dan fisika. Oleh karena itu, formulator sebaiknya mempunyai semua informasi yang diperlukan dari pembuatan gelas untuk memastikan bahwa formulasi gelas adalah konsisten dan dari batch dan spesifikasi bahan tambahan adalah konsisten ditemukan. Gelas untuk parenteral volume kecil – Tabel 8 Tipe Definisi Umum Test USP

Batas ml 0,02 N asam 1,0

I

Paling resisten,Gelas

Ukuran (ml) Semua

II

gelas borosilikat serbuk Gelas dibuatAttack

100 atau kurang 0,7

III

dari soda lime water Gelas soda lime Gelas

lebih 100 Semua

0,2 8,5

IV

serbuk Gelas soda lime-Gelas

Semua

15,0

tujuan umum serbuk Wadah gelas ambar digunakan untuk produk yang sensitif terhadap cahaya. Warna ambar dihasilkan dengan penambahan besi dan mangan oksida untuk formulasi gelas. Namun demikian, dapat leach ke dalam formulasi dan mempercepat reaksi oksidasi. Keuntungan wadah gelas : 1.

mempunyai daya tahan kimia yang baik sehingga tidak bereaksi dengan kandungan wadah dan tidak mengabsorbsi atau mengeluarkan senyawa organik.

2.

Bersifat tidak permeable sehingga apabila ditutup dengan baik maka pemasukan atau hilangnya gas-gas dapat diabaikan.

3.

Wadah gelas mudah dicuci karena permukannya licin

4.

Bersifat transparan sehingga dapat diamati kandungnnya dalam wadah.

5.

Mempunyai sifat kaku, kuat dan bentuknya stabil. Tahan terhadap tusukan dapat divakumkan, dapat dipanaskan pada suhu 121O C pada sterilisasi uap dan 2600 C pada sterilisasi kering tanpa mengalami perubahan bentuk. Kerugian wadah gelas:

1.

mudah pecah dan bobotnya relatif berat. Wadah yang biasa digunakan untuk sedian injeksi adalah berupa vial atau ampul. Untuk zat aktif yang mudah teroksidasi biasanya digunakan ampul berwarna gelap (biasanya coklat) untuk melindungi sediaan dari cahaya. Gelas tipe I untuk membuat wadah tiup dalam bentuk tabung, misalnya vial, ampul, badan alat suntik (syringe) dan bagian infus set. Beberapa sediaan parenteral volume kecil dikemas dalam alat suntik gelas sekali pakai (disposable one-trip glass syringe).

2.

Karet Formulasi karet digunakan dalam sediaan parenteral volume kecil untuk penutup vial dan catridge dan penutup untuk pembedahan. Formulasi ini betul-betul kompleks. Tidak hanya mereka mengandung basis polimer karet, tetapi juga banyak bahan tambahan seperti bahan pelunak, pelunak, vulkanishing, pewarna, aktivator dan percepatan, dan antioksidan. Banyak bahan-bahan tambahan ini tidak dikarakteristikkan untuk isi atau pemurnian dan dapat bersumber dari masalah degradasi fisika dan kimia dalam produk parenteral. Seperti gelas, formulator harus bekerja dengan tertutup dengan pembuat karet untuk memilih formulasi karet yang tepat dengan spesifikasi tetap dan karakteristik untuk mempertahankan kestabilan produk. Paling banyak polimer karet digunakan dalam penutup sediaan parenteral volume kecil adalah alami dan butil karet dengan silikon dan karet neopren digunakan jarang. Butil karet lebih disukai karena ini diinginkan sedikit bahan tambahan, mempunyai penyerapan uap air rendah (oleh karena itu, baik untuk serbuk kering steril sensitif

terhadap kelembaban) dan sifat sederhana dengan penghormatan penyerapan gas dan reaktivitas dengan produk farmasetik. Masalah dengan penutup karet termasuk leaching bahan ke dalam produk, penyerapan bahan aktif atau pengawet antimikroba oleh elastomer dan coring karet oleh pengulangan insersi benang. Coring menghasilkan partikel karet yang berefek terhadap kualitas dan keamanan potensial produk. Silikonisasi penutp karet adalah umum dilakukan untuk memfasilitasi pergerakan karet melalui peralatan sepanjang proses dan peletakan ke dalam vial. Akan tetapi, silikon tidak bercampur dengan obat hidrofilik, khususnya protein. Kontak yang luar biasa dengan karet tersilikonisasi dapat menghasilkan agregasi protein. Pembuatan elastomer mempunyai perkembangan formulasi yang tidak menginginkan penggunaan silikon untuk menggunakan dalam operasi produksi kecepatan tinggi. 3.

Plastik Pengemasan plastik adalah sangat penting untuk bentuk sediaan mata yang diberikan oleh botol plastic fleksibel, orang yang bersangkutan memeras untuk mengeluarkan tetesan larutan steril, suspensi atau gel. Wadah plastic parenteral volume kecil lain dari produk mata menjadi lebih luas dipakai karena pemeliharaan harga, eliminasi kerusakan gelas dari kenyamanan penggunaan. Seperti formulasi karet, formulasi plastik dapat berinteraksi dengan produk, menyebabkan masalah fisika dan kimia. Formulasi plastik adalah sedikit. Kompleks daripada karet dan cenderung mempunyai potensial lebih rendah untuk bahannya. Paling umum digunakan plastik polimer untuk sediaan mata adalah polietilen densitas rendah. Untuk sediaan parenteral volume kecil yang lain, formulasi polyolefin lebih luas digunakan sebaik polivinil klorida, polipropilen, poliamida (nilon), polikarbonat dan kopolimer (seperti etilen-vinil asetat). Tabel 9- Komponen karet Dapat Diautoklaf Digunakan Dalam Sediaan Parenteral Volume Kecil Tipe

Bahan Tambahan

Butil Natural Neupren

Sederhana Tinggi Tinggi

Penyerapan Uap

Reaksi Potensial

Air Rendah Sederhana Sederhana

Dengan Produk Sederhana Tinggi Tinggi

4.

Polisopren Silikon Container / wadah

Tinggi Sederhana

Sederhana Sangat tinggi

Sederhana Rendah

Tipe wadah yang paling umum digunakan untuk sediaan parenteral volume kecil adalah gelas atau vial polietilen dengan penutup karet dan besi. Gelas ampul digunakan paling banyak untuk sistem pengemasan parenteral volume kecil, tetapi jarang digunakan sekarang karena masalah aprtikel gelas ketika leher ampul dibuka. Masing-masing pembedahan dan wadah catridge mempunyai peningkatan popularitas dan penggunaan karena kenyamanan mereka dibandingkan vial dan ampul. Vial dan ampul menginginkan kemunduran produk dari kemasan. Injeksi, sebaliknya produk-produk dalam pembedahan dan catridge adalah siap untuk diberikan. Keduanya digunakan untuk parenteral volume besar (LVP). Wadah plastik digunakan untuk penggunaan produk mata. Salep dengan tube logam digunakan untuk kemasan salep mata steril. 2.8 Cara Penyegelan Ampul Ampul dapat ditutup dengan melelehkan bagian gelas dari leher ampul sehingga membentuk segel penutup atau segel tarik. Segel penutup dibuat dengan melelehkan sebagian gelas pada bagian atas leher ampul bulatan gelas dan menutup bagian yang terbuka. Segel tarik dibuat dengan memanaskan leher dari suatu ampul yang berputar di daerah ujungnya kemudian menarik ujungnya hingga membentuk kapiler kecil yang dapat diputar sebelum bagian yang meleleh tersebut ditutup. 2.9 Cara Pengisian Ampul. Untuk pengisian ampul, jarum hipodermik panjang adalah penting karena lubangnya kecil. Jarum harus dimasukkan ke dalam ampul sampai di bawah. Leher ampul, tetapi tidak cukup jauh untuk masuk ke dalam larutan yang dimasukkan ke dalam ampul. Jarum harus dikeluarkan dari ampul tanpa menggunakan tetes larutan pada dinding primer dari leher ampul. Metode ini digunakan untuk mencegah pengurangan dan pengotoran jika ampul disegel. 2.10 Evaluasi Dilakukan setelah sediaan disterilkan dan sebelum wadah dipasang etiket dan dikemas 2.10.1 Evaluasi Fisika 

Penetapan pH . (FI ed. IV, hal 1039-1040)



Bahan Partikulat dalam Injeksi <751> ( FI> ed IV, hal. 981-984).



Penetapan Volume Injeksi Dlam Wadah <1131> (FI ed. IV Hal 1044).



Uji Keseragaman Bobot dan Keseragaman Volume (FI ed III hal. 19)



Uji Kejernihan Larutan (FI ED. IV, hal 998)



Uji Kebocoran (Goeswin Agus, Larutan Parenteral) Pada pembuatan kecil-kecilan hal ini dapat dilakukan dengan mata tetapi untuk produksi skala besar hal ini tidak mungkin dikerjakan. Wadah-wadah takaran tunggal yang masih panas setelah selesai disterilkan dimasukkan kedalam larutan biru metilen 0,1%. Jika ada wadah-wadah yang bocor maka larutan biru metilen akan dimasukkan kedalamnya karena perbedaan tekanan di luar dan di dalam wadah tersebut. Cara ini tidak dapat dilakukan untuk larutan-larutan yang sudah berwarna. Wadah-wadah takaran tunggal disterilkan terbalik, jika ada kebocoran maka larutan ini akan keluar dari dalam wadah. Wadah-wadah yang tidak dapat disterilkan, kebocorannya harus diperiksa dengan memasukkan wadah-wadah tersebut ke dalam eksikator yang divakumkan. Jika ada kebocoran akan diserap keluar.



Uji Kejernihan dan Warna ( Goeswin Agus, Larutan Parenteral, HAL 201) Umumnya setiap larutan suntik harus jernih dan bebas dari kotoran-kotoran. Uji ini sangat sulit dipenuhi bila dilakukan pemeriksaan yang sangat teliti karena hampir tidak ada larutan jernih. Oleh sebab itu untuk uji ini kriterianya cukup jika dilihat dengan mata biasa saja yaitu menyinari wadah dari samping dengan latar belakang berwarna hitam dan putih. Latar belakang warna hitam dipakai untuk menyelidiki kotoran-kotoran berwarna muda, sedangkan latar belakang putih untuk menyelidiki kotoran-kotoran berwarna gelap.

2.10.2

Evaluasi Biologi



Uji Efektivitas Pengawet Antimikroba <61> (FI ed IV, HAL 854-855)



Uji Sterilitas <71> (FI ed. IV, HAL 855-863)



Uji Endotoksin Bakteri <201> (FI ed. IV, HAL 905-907)



Uji Pirogen <231> (FI ed. IV, HAL. 908-909)



Uji Kandungan Zat Antimikroba <441> (FI ed. IV, HAL. 939-942)

2.10.3

Evaluasi Kimia



Uji Identifikasi (Sesuai dengan monografi sediaan masing-masing)



Penetapan Kadar (Sesuai dengan monografi sediaan masing-masing

2.11

Penandaaan Pada etiket tertera nama sediaan, untuk sediaan cair tertera persentase atau jumlah zat aktif dalam volume tertentu, cara pemberian, kondisi penyimpanan dan tanggal kadaluarsa, nama pabrik pembuat dan atau pengimpor serta nomor lot atau bets yang menunjukkan identitas. Nomor lot dan nomor bets dapat memberikan informasi tentang riwayat pembuatan lengkap meliputi seluruh proses pengolahan, sterilisasi, pengisian, pengemasan, dan penandaan. Bila dalam monografi tertera berbagai kadar zat aktif dalam sediaan parenteral volume besar, maka kadar masing-masing komponen disebut dengan nama umum misalnya injeksi Dekstrosa 5% atau Injeksi Dekstrosa (5%). Bila formula lengkap tidak tertera dalam masing-masing monografi, Penandaan mencakup informasi berikut : 1.

Untuk sediaan cair, persentase isi atau jumlah tiap komponen dalam volume tertentu, kecuali bahan yang ditambahkan untuk penyesuaian pH atau untuk membuat larutan isotonik, dapat dinyatakan nama dan efek bahan tersebut

2.

Sediaan kering atau sediaan yang memerlukan pengenceran sebelum digunakan, jumlah tiap komponen, komposisi pengencer yang dianjurkan, jumlah yang diperlukan untuk mendapat konsentrasi tertentu zat aktif dan volume akhir larutan yang diperoleh , uraian singkat pemerian larutan terkonstitusi, cara penyimpanan dan tanggal kadualarsa.

Pemberian etiket pada wadah sedemikian rupa sehingga sebagian wadah tidak tertutup oleh etiket, untuk mempermudah pemeriksaan isi secara visual.

2.12

Pengemasan dan Penyimpanan Volume injeksi wadah dosis tunggal dapat memberikan jumlah tertentu untuk pemakaian parenteral sekali pakai dan tidak ada yang memungkinkan pengambilan isi dan pemberian 1 liter. (FI Ed. IV, Hal 11) Untuk penyimpanan obat harus disimpan sehingga tercegah cemaran dan penguraian, terhindar pengaruh udara, kelembaban, panas dan cahaya. Kondisi penyimpanan tergantung pada sediaannya, misalnya kondisi harus disimpan terlindung cahaya, disimpan pada suhu kamar, disimpan di tempat sejuk, disimpan di temapat dingin (FI Ed. III, Hal XXXIV)

BAB III PRAFORMULASI DAN FORMULASI 3.1

Praformulasi Praformulasi sangat penting dilakukan dalam setiap pengembangan sediaan farmsi

karena meliputi penelitian farmasetik dan analitik bahan obat untuk menunjang proses pengembangan formulasi. Sifat suatu sediaan dapat mempengaruhi secara bermakna kecepatan onset efek terapi dari suatu obat, lamanya efek tersebut, dan bentuk pola absorbsi yang dicapai. Oleh karena itu pengembangan praformulasi dan formulasi untuk suatu produk steril harus diintregasikan secara hati – hati dengan pemberian yang dimaksud pada seorang pasien. Sifat kimia dan fisika suatu obat harus ditentukan, interaksinya dengan tiap bahan yang diinginkan harus dikaji, dan efek dari masing - masing tahap kestabilannya harus diselidiki dan dimengerti. Semua komponen harus memiliki kualitas yang sangat baik. Kontaminasi fisika dan kimia tidak hanya menyebabkan iritasi kejaringan tubuh, tetapi jumlah kontaminasi yang sangat kecil tersebut juga dapat menyebabkan degradasi produk sebagai hasil dari perubahan kimia, khususnya selama waktu pemanasan bila digunakan sterilisasi panas. 3.1.1

Cakupan studi praformulasi untuk sediaan injeksi.

a.

Organoleptis Oragnoleptis adalah studi praformulasi yang harus dilakukan untuk mengetahui pemerian zat aktif terdiri dari warna, bentuk, aroma dan rasa zat aktif dengan menggunakan terminologi deskriptif. Uji organoleptis sangat berguna dalam melakukan identifikasi awal mengenai suatu zat yang akan dibuat suatu sediaan. Uji ini dilakukan dengan tujuan mengetahui bentuk dari bahan yang akan digunakan dalam formulasi, agar tidak salah dalam mengambil bahan-bahan untuk formulasi. Dalam menentukan zat yang akan digunakan, dapat mengamatinya dari segi bentuk, warna, rasa juga aroma. 1.

Warna

Warna memegang peranan penting dalam identifikasi suatu sediaan sebelum membuat suatu sediaan injeksi. Karena hal yang akan dilihat pertama kali adalah warna dari bahan-bahan itu.Warna biasanya merupakan fungsi inheren kimia obat karena terkait dengan ketidakjenuhan. Intensitas warna terkait dengan keberadaan konjugasi ketidakjenuhan di samping keberadaan khromofor , seperti –NH 2, -NO2 dan –CO- (keton) yang mengintensifkan warna. 2.

Bentuk Bentuk juga memegang peranan yang sangat penting dalam identifikasi. Setelah

menentukan warna, biasanya yang dilihat terlebih dahulu adalah bentuk dari bahan itu. Sehingga akan benar-benar yakin bahwa yang digunakan dalam formulasi adalah bahanbahan yang tepat. 3.

Bau / Aroma Sebagian zat memiliki aroma yang khas dan kemungkinan bau yang inheren (terkait)

dengan keberadaan gugus fugsional yang terdapat dalam molekul obat. Adakalanya zat sama sekali tidak berbau atau dapat pula berbau pelarut residu pelarut. Hal ini penting karena dalam farmakope ada ketentuan batas maksimal pelarut yang diperbolehkan ada dalam obat (terutama karena alas an toksisitas). Dengan uji organoleptis, dapat mempermudah identifikasi suatu bahan. Terutama bahan yang mengandung aroma yang khas. Daftar beberapa istilah organoleptik dalam FI Ed. IV. Warna  Putih

Rasa  Asam

Aroma Sedikit beraroma cuka

Bentuk Hablur



Hampir putih

 Asin

Aroma Khas

Berserat



Putih kekuningan

 Pahit

Aroma menusuk

Granul



Kuning

 Manis

Aroma aromatik

Serbuk halus



Kuning pucat

 Membakar

Aroma lemah

Partikel sepe



Kuning kecoklatan

 Dingin

Aroma seperti sulfida

Serbuk ruah



Krem

 Pedas

Praktis tidak beraroma

Higroskopis



Krem pucat

 Tidak berasa

Tidak beraroma

Serbuk amor



Keabu-abuan

 Sedikit pahit

Aroma amin ringan

Serpihan



Merah tua

 Sangat pahit



Merah muda

 Aroma minyak permenmerkapton



Merah jingga



Merah



Coklat

Aroma tidak enak seperti Aroma asam klorida lemah

b. Analisis fisikokimia Data analitik zat aktif, yang mencakup data kualitatif, data kuantitatif dan kemurnian. 1.

Data kualitatif dan data kuantitatif Analisis ini merupakan bagian penting dalam studi praformulasi yaitu untuk penetapan identitas dan kadar zat aktif. Untuk penetapan kualitatif biasanya digunakan kromatografi lapis tipis, spectrum serapan inframerah, reaksi warna, spectrum serapan ultraviolet dan reaksi lainnya. Penetapan kadar zat aktif biasanya dilakukan dengan metode spektrofotometri, kromatografi gas, kromatografi cair kinerja tinggi (KCKK), titrasi kompleksometri, asam basa, argentometri, iodometri, dan sebagainya. Penetapam kadar dilakukan dengan tujuan untuk mengetahui kadar dari zat aktif yang akan digunakan dalam pembuatan sediaan.

2.

Kemurnian Praformulasi harus mempunyai daya memahami kemurnian suatu zat aktif. Ketidakmurnian dapat mempengaruhi stabilitas, misalnya kontaminasi logam dengan kadar seperjuta (ppm) dapat merusak beberapa golongan senyawa tertentu. Kemurnian juga dapat memberikan efek yang lain bagi untuk efek terapi yang di harapkan. Metode lain yang berguna dalam menilai kemurnian adalah analisis termal gravimetri dan diferensial. Mengetahui kemurnian suatu bahan dimaksudkan untuk agar bahan aktif atau bahan tambahan yang digunakan tidak mengalami kontaminan sehingga sediaan steril yang dihasilkan memiliki efek terapi yang maksimal.

3.

Struktur dan bobot molekul Dari struktur molekul, peneliti dapaat membuat penilaian awal menyangkut sifat potensial dan reaktivitas fungsional dari molekul bahan aktif obat.

4.

Suhu lebur

Bentuk jarum

Suhu lebur suatu bahan secara termodinamika didefinisikan sebagai suhu dimana fase cair dan padat berada dalam kesetimbangan. Penentuan suhu lebur merupakan indikasi pertama dari kemurnian bahan karena keberadaan jumlah relative kecil pengotor dapat terdeteksi dengan penurunan atau pelebaran suhu lebur. 5.

Profil analitik termal Selama sintesis dan isolasi, sampel kemungkinan diekspose terhadap perubahan suhu lingkungan proses yang dapat menunjukkan profil termal apabila sampel dipanaskan antara suhu kamar dan suhu leburnya. Apabila tidak ada masalah karena panas, sampel tidak akan mengabsorbsi atau melepas panas sebelum mencapai suhu leburnya.

6.

Higroskopisitas Senyawa dikatakan higroskopis jika senyawa tersebut menarik / mengambil kelembapan dan suhu pada kondisi spesifik dalam jumlah signifikan. Tingkat higroskopis yang tinggi dapat mempengaruhi efek yang tidak dikehendaki dari sifat fisika dan kimia suatu bahan obat yang menyebabkan terjadinya perubahan sehingga secara farmasetik sulit atau tidak mungkin dilakukan penanganan secara memuaskan.

7.

Spectra absorben Molekul dengan struktur tidak jenuh mampu mengabsorbsi cahaya pada rentang frekuensi spesifik. Derajat ketidakjenuhan yang diikuti dengan keberadaan gugus khromofor akan mempengaruhi jumlah absorbsi, baik sinar ultraviolet maupun sinar tampak akan diabsorbsi.

8.

Konstanta ionisasi Memberikan informasi tentang ketergantungan kelarutan dari senyawa pada pH formulasi. pKa biasanya ditentukan secara titrasi potensiometrik pH atau analisis pH kelarutan.

9.

Aktivitas optikal Molekul yang mampu memutar cahaya dan cahaya terpolarisasi secara merata dinyatakan sebagai aktif secara optic. Jika bekerja dengan suatu senyawa yang aktif secara optic selama penelitian praforlmulasi, maka sangat penting untuk memantau rotasi optic tersebut karena penentuan kuantitatif secara kimia saja tidak cukup. (Agoes, Goeswin. 2009)

c.

Sifat-sifat fisikomekanik / karakteristik fisik Sifat-sifat fisikomekanik mencakup ukuran partikel, luas permukaan, pembahasan higroskopisitas, aliran serbuk, karakteristik pengempaan dan bobot jenis.

1.

Uraian Fisik Uraian fisik dari suatu obat sebelum pengembangan bentuk sediaan penting untuk dipahami, kebanyakan zat obat yang digunakan sekarang adalah bahan padat. Kebanyakan obat tersebut merupakan senyawa kimia murni yang berbentuk amorf atau kristal. Obat cairan digunakan dalam jumlah yang lebih kecil, gas bahkan lebih jarang lagi. Untuk mengembangkan bentuk sediaan maka perlu diketahui tentang uraian fisik suatu bahan agar mempermudah dalam menentukan metode membuat sediaan.

2.

Pengujian Mikroskopik Pengujian mikroskopik dari zat murni (bahan obat) merupakan suatu tahap penting dalam kerja (penelitian) praformulasi. Pengujian ini memberikan indikasi atau petunjuk tentang ukuran partikel dari zat murni seperti juga struktur kristal. Pengujian mikroskopik bertujuan untuk mengetahui tentang ukuran partikel. Sehingga pada saat pembuatan sediaan tetes mata akan diketahui ukuran partikel jika memang bentuk sediaan adalah suspensi.

3.

Ukuran Partikel Ukuran partikel zat yang larut dalam air tidak merupakan masalah kecil, kecuali dalam bentuk agregat besar, tetapi adakalanya diperlukan untuk meningkatkan kecepatan pelarutan untuk mengurangi waktu proses manufaktur. Karakterstik ukuran dan bentuk partikel dapat ditentukan melalui evaluasi dengan mikroskop electron, optik, atau dengan alat polarisasi yang dapat membuat foto bentuk dan ukuran partikel. Karakteristik morfologi bahan aktif obat direkam melalui sketsa atau yang lebih teliti melalui fotomikrograf, merupakan dokumen permananen untuk dibandingkan dengan bets selanjutnya. Sifat-sifat fisika dan kimia tertentu dari zat obat dipengaruhi oleh distribusi ukuran partikel, termasuk laju disolusi obat, bioavailabilitas, keseragaman isi, rasa, tekstur, warna dan kestabilan. Sifat-sifat seperti karateristik aliran dan laju sedimentasi

juga merupakan faktor-faktor penting yang berhubungan dengan ukuran partikel. Ukuran partikel dari zat murni dapat mempengaruhi formulasi produk. Khususnya efek ukuran partikel terhadap absorpsi obat. Keseragaman isi dalam bentuk sediaan padat sangat tergantung kepada ukuran partikel dan distribusi bahan aktif pada seluruh formulasi yang sama. 4.

Koefisien Partisi dan Konstanta Disosiasi Koefisien Partisi Merupakan ukuran lipofilisitas dari suatu senyawa. Diukur dengan menetapkan konsentrasi kesetimbangan suatu obat dalam suatu fasa air (biasanya air) dan suatu fasa minyak (biasanya oktanol atau chloroform) yang satu dengan lainnya berkontak pada suhu konstan. Kebanyakan obat yang larut lemak akan lewat dengan proses difusi pasif sedangakn yang tidak larut lemak akan melewati pembatas lemak dengan transport aktif. Karena hal ini maka perlu mengetahui koefisien partisi dari suatu obat. Khusus untuk obat yang bersifat larut air maka perlu pula diketahui konstanta disosiasi agar diketahui bentuknya molekul atau ion. Bentuk molekul lebih muda terabsorpsi daripada bentuk ion.

5.

Polimerfisme Suatu formulasi yang penting adalah bentuk kristal atau bentuk amorf dari zat obat tersebut. Bentuk-bentuk polimorfisme biasanya menunjukkan sifat fisika kimia yang berbeda termasuk titik leleh dan kelarutan. Bentuk polimorfisme ditunjukkan oleh paling sedikit sepertiga dari senua senyawa-senyawa organik.

6.

Kelarutan Suatu sifat kimia fisika yang penting dari suatu zat obat adalah kelarutan, terutama kelarutan sistem dalam air. Suatu obat harus memiliki kelarutan dalam air agar manjur dalam terapi. Agar suatu obat masuk kedalam sistem sirkulasi dan menghasilkan suatu efek terapeutik, obat pertama-tema harus berada dalam bentuk larutan. Senyawasenyawa yang relative tidak larut seringkali menunjukkan absorpsi yang tidak sempurna atau tidak menentu. Dalam pembuatan sediaan injeksi kelarutan sangat penting untuk pengembangan larutan yang dapat disuntikkan baik secara intravena maupun intramuscular. Garam asam

atau basa mempresentasikan kelompok obat yang dapat mencapai kelarutan obat dalam air yang dibutuhkan. Kelas obat lain, baik berupa molekul netral maupun asam atau basa sanagt lemah umumnya tidak dapat disolubilisasi dalam air dalam rentang pH yang sesuai, sehingga memerlukan penggunaan pelarut non air seperti PEG 300 dan 400, propilen glikol, gliserol, etilalkohol, minyak lemak, etiloleat, dan benzilbenzoat. 7.

Disolusi Perbedaan aktivitas biologis dari suatu zat obat mungkin diakibatkan oleh laju disolusi. Laju disolusi adalah waktu yang diperlukan bagi obat untuk melarut dalam cairan pada tempat absorpsi. Untuk obat yang diberikan secara oral dalam bentuk padatan, laju disolusi adalah tahap yang menentukan laju absorpsi. Akibatnya laju disolusi dapat mempengaruhi onset, intensitas dan lama respon serta bioavailabilitas.

8.

Kestabilan Salah satu aktivitas yang paling penting dalam praformulasi adalah evaluasi kestabilan fisika dari zat obat murni. Pengkajian awal dimulai dengan menggunakan sampel obat dengan kemurnian yang diketahui. Adanya pengotoran akan menyebabkan kesimpulan yang salah dalam evaluasi tersebut. Pengkajian praformulasi yang dihubungkan dengan fase praformulasi termasuk kestabilan obat itu sendiri dalam keadaan padat, kestabilan fase larutan dan kestabilan dengan adanya bahan penambah. Ketidak stabilan kimia dari zat obat dapat mengambil banyak bentuk, karena obatobat yang digunakan sekarang adalah dari konstituen kimia yang beraneka ragam. Secara kimia, zat obat adalah alcohol, fenol, aldehid, keton, ester-ester, asam-asam, garamgaram, alkaloid, glikosida, dan lain-lain. Masing-masing dengan gugus kimia relative yang mempunyai kecenderungan berbeda terhadap ketidak stabilan kimia. Secara kimia proses kerusakan yang paling sering meliputi hidrolisis dan oksidasi.

d.

Karakteristik Larutan

1.

Konstanta disosiasi Konstanta disosiasi digunakan untuk mengetahui Ph dalam proses pembuatan sediaan

steril.

Saat suatu asam HA larut dalam air, sebagian asam tersebut terurai

(terdisosiasi) membentuk ion hidronium dan basa konjugasinya. Hubungan dengan pembuatan sediaan injeksi yaitu sediaan harus sesuai dengan pH yang hampir sama dengan pH darah supaya jika obat di suntikkan dalam tubuh dan tercampur dalam darah maka tidak terjadi nyeri. Dan efek terapinya tercapai. 2.

Kelarutan Semua sifat fisika atau kimia bahan aktif langsung atau tidak langsung akan dipengaruhi oleh kelarutan. Dalam larutan ideal, kelarutan bergantung pada suhu lebur. Hubungan dengan pembuatan sediaan injeksi yaitu sediaan harus larut dalam pembawanya sehingga ketika sediaan tersebut di suntikkan efek terapinya bisa tercapai dengan cepat.

3.

Disolusi Disolusi merupakan tahap pembatas laju absorbsi suatu obat menuju sirkulasi sistemik.Uji ini digunakan untuk mengetahui waktu zat aktif mulai dilepaskan untuk memperoleh kadar yang tinngi dalam darah.

4.

Stabilitas Stabilitas fisika dan kimia dari bahan aktif murni sangat perlu untuk dievaluasi karena jika terdapat keberadaan pengotor dapat menyebabkan kesimpulan yang salah. Hubungan dengan pembuatan injeksi karena pada sediaan injeksi keadaan harus steril dan bebas dari keberadaan pengotor. Studi praformulasi pada dasarnya berguna untuk menyiapkan dasar yang rasional untuk

pendekatan

formulasi,

Untuk

memaksimalkan

kesempatan

keberhasilan

memformulasi produk yang dapat diterima oleh pasien dan akhirnya menyiapkan dasar untuk mengoptimalkan produksi obat dari segi kualitas dan penampilan. 3.2

Formulasi Formulasi suatu produk sediaan injeksi meliputi kombinasi dari satu atau lebih

bahan dengan zat obat untuk menambahkan kenikmatan, kemampuan terima, atau kefektifan produk tersebut. Zat terapetis suatu senyawa kimia yang mudah mengalami karakteristik reaksi kimia dan fisika dari golongan senyawa dimana zat tersebut termasuk didalamnya. Oleh karena itu harus dibuat penilaian hati-hati untuk setiap kombinasi dua bahan atau lebih untuk memastikan apakah terjadi interaksi merugikan atau tidak dan jika terjadi, cara untuk memodifikasi formulasi sehingga reaksi dapat dihilangkan atau dikurangi.

Jumlah keterangan yang tersedia untuk pembuat formulasi sehubungan dengan sifat fisika dan kimia dari suatu zat terapetis, keterangan sehubungan dengan sifat dasar harus diperoleh, termasuk bobot molekul, kelarutan, kemurnian, sifat koligatif dan reaktifitas kimia. Jadi dalam formulasi sediaan injeksi dapat dirinci sebagi berikut: a.

Zat Aktif (active ingredients)

b.

Zat Pembawa/Pelarut Zat pembawa berair atau zat pembawa tidak berair

c.

Zat Tambahan (nonactive ingredients/ excipients) Macam-macam zat pembantu atau excipients dalam pembuatan sediaan injeksi meliputi Zat antibakteri, antioksidan, dapar, dan pembantu isotonis. Sebelum mengembangkan formulasi sediaan farmasi dalam bentuk sediaan injeksi, penting sekali terkumpul data yang meliputi bahan:

a.

Zat aktif

b.

Zat tambahan

c.

Zat terlarut Zat terlarut harus bebas dari kontaminasi mikroba dan pirogen. Hal ini tidak hanya memerlukan kualitas kimia yang sesuai seperti yang diperoleh, tetapi juga kondisi penyimpanan yang dirancang untuk mencegah kontaminasi, terutama setelah lama dibuka.

d.

Wadah Bahan utama dari berbagai bahan plastik yang digunakan untuk wadah adalah polimer termoplastik. Kebanyakan bahan plastik yang digunakan dalam bidang medis mempunyai jumlah bahan tambahan yang relatif rendah, beberapa mengandung sejumlah pokok plastisator, pengisi, zat antistatis, antioksidan. Wadah gelas juga biasa digunakan untuk produk yang dapat disuntikkan, gelas pada dasarnya tersusun dari silikon dioksida tetrahedron, dimodifikasi secra fisika kimia dengan oksida-oksida seperti oksida natrium, kalium, kalsium, magnesium, aluminium, boron, besi.

 Formulasi Umum R/ Antibakteri

Zat Aktif

Pengisotonis Antioksidan Pendapar 3.1.1

Zat Aktif Zat aktif merupakan bahan yang diharapkan memberikan efek terapetik atau efek lain yang diharapkan. Sebagian besar zat aktif yang digunakan untuk sediaan injeksi bersifat larut air atau dipilih bentuk garamnya yang larut air.  Data zat aktif yang diperlukan, meliputi : a.

Kelarutan Terutama data kelarutan dalam air dari zat aktif sangat diperlukan, karena bentuk

larutan air paling dipilih pada pembuatan sediaan steril. Data kelarutan ini diperlukan untuk menentukan bentuk sediaan. Zat aktif yang larut air membentuk sediaan larutan dalam air, zat aktif yang larut minyak dibuat larutan dalam pembawa minyak. Kelarutan obat akan berpengaruh pada volume injeksi, jika mudah larut maka volume yang diberikan kecil. Sedangkan zat tidak larut dalam kedua pembawa tersebut dibuat sediaan suspense atau dengan kosolven. Jika zat aktif tidak larut dalam air ada beberapa alternatif yang dapat diambil sebelum memutuskan untuk membuat sediaan suspensi atau larutan minyak yaitu dengan mencari bentuk garam dari zat aktif, melakukan reaksi penggaraman, atau dicari bentuk kompleksnya. b.

pH Stabilita pH Stabilita adalah pH dimana penguraian zat aktif paling minimal, sehingga

diharapkan kerja farmakologinya optimal. pH stabilita dicapai dengan menambahkan asam encer, basa lemah atau dapar. c.

Stabilitas Zat Aktif

Beberapa faktor yang mempengaruhi penguraian zat aktif adalah 1. Oksigen (Oksidasi) Pada kasus ini, setelah air didihkan maka perlu dialiri gas nitrogen dan ditambahkan antioksidan. 2. Air (Hidrolisis) Jika zat aktif terurai oleh air dapat dipilih alternatif :



Dibuat pH stabilitanya dengan penambahan asam basa atau buffer.



Memilih jenis pelarut dengan polaritas lebih rendah daripada air, seperti campuran pelarut air-gliserin-propilenglikol atau pelarut campur lainnya.



Dibuat dalam bentuk kering dan steril yang dilarutkan saat disuntikkan.

3. Suhu Jika zat aktif tidak tahan panas dipilih metode sterilisasi tahan panas, seperti filtrasi. 4. Cahaya Pengaruh cahaya matahari dihindari dari penggunaan wadah berwarna coklat. d.

Tak tersatukannya zat aktif Dapat ditinjau dari segi kimia, fisika, atau farmakologi.

e.

Dosis Data ini dapat menentukan tonsisitas larutan dan cara pemberian.

f.

Rute Pemberian Rute formulasi yang akan digunakan dapat berpengaruh pada formulasi, dalam hal :

1. Volume maksimal sediaan yang dapat dibrikan pada rute tersebut. 2. Pemilihan pelarut dapat disesuaikan dengan rute pemberian. 3. Isotonisitas dri sediaan juga dipengaruhi oleh rute pemberian. Pada larutan intravena iotonisitas menjadi kurang penting selama pemberian dilakukan dengan perlahan untuk memberikan waktu pengenceran dan “adjust” oleh darah. Injeksi intraspinal mutlak harus isotonis. 3.1.2

Bahan Pelarut dan Pembawa Obat Suntik Bahan pembawa injeksi dapat berupa air maupun non air

1.

Pelarut dan Pembawa Air untuk Obat Suntik Sebagian besar produk parenteral menggunakan pembawa air. Hal tersebut dikarenakan kompabilitas air dengan jaringan tubuh, dapat digunakan untuk berbagai rute pemberian, air mempunyai konsta dielektrik tinggi sehingga lebih mudah untuk melarutkan elektrolit yang terionisasi dan ikatan hidrogen yang terjadi akan memfalitasi pelrut dari alkohol, aldehid, keton dan amin.

 Syarat air untuk injeksi menurut USP, yaitu : a.

Harus dibuat segar dan bebas pirogen

b.

Tidak mengandung lebih dari 10 ppm dari total zat padat

c.

pH antara 5-7

d.

Tidak mengandung ion-ion klorida, sulfat, kalsium dan amonium, karbondioksida dan kandungan logm berat serta meterial organik (tanin, lignnin). Partikel berada pada batas yang diperbolehkan. Jenis pelarut dan pembawa air yang dapat digunakan untuk obat suntik adalah

a.

WFI (Water for Injection) Pelarut yang paling sering digunakan dalam obat suntik secara besar– besaran adalah air untuk injeksi atau disebut WFI (Water for Injection). Persyaratan WFI menurut standar BP (2001) dan EP (2002) tidak boleh mengandung :



Total karbonorganik tidak boleh lebih dari 0,5 mg per liter.



Klorin tidak boleh lebih dari 0,5 ppm.



Ammonia tidak boleh lebih dari 0,1 ppm.



Nitrat tidak noleh lebih dari 0,2 ppm.



Logam berat (Cu, Fe, Pb) tidak boleh lebih dari 0,1 ppm.



Oksidator tidak boleh lebih dari 5 ppm.



Bebas pirogen.



pH 5,0– 7,0 Penyimpanan air untuk injeksi (WFI) harus disimpan dalam wadah yang tertutup rapat pada temperature dibawah atau diatas kisaran temperature ideal mikroba dapat tumbuh. Air untuk obat suntik bertujuan dalam waktu 24 jam sesudah penampungan

b.

Air Pro Injeksi Aqua bidest dengan pH tertentu, tidak mengandung logam berat (timbal, besi, tembaga), juga tidak boleh mengandung ion Ca, Ck, NO3, SO4, amonium, NO2, CO3. Harus steril dan penggunaan diatas 10 ml harus bebas pirogen. Aqua steril pro injeksi adalah air untuk injeksi yang disterilkan dan dikemas dengan cara yang sesuai, tidak mengandung bahan antimikroba atau bahan tambahan lainnya. Cara pembuatan : didihkan air selama 30 menit dihitung dari setelah air mendidih di atas api lalu didinginkan.

c.

Air Pro Injeksi Bebas CO2

CO2 mampu menguraikan garam natrium dari senyawa organik seperti barbiturate dan sulfonamide kembali membentuk asam lemahnya yang mengendap. Cara pembuatan : mendidihkan air selama 20-30 menit lalu dialiri gas nitrogen sambil didinginkan. d.

Air Pro Injeksi Bebas O2 Dibuat untuk melarutkan zat aktif yang mudah teroksidasi, seperti apomorfin, klorfenoiramin, klorpromazin, ergotamine, metilergotamin, proklorperazin, promazin, promestatin, HCL, sulfamidin, turbokukarin. Cara pembuatan : mendidihkan air selama 20-30 menit dan pada saat pendinginannya dialiri gas nitrogen.

e.

Bacteriostatic Water for Injection Merupakan air steril untuk obat suntik yag mengandungsatu atau lebih zat antimikroba yang sesuai.

f.

Sodium Chloride Injection adalah Merupakan larutan steril dan isotonic natrium klorida dalamair untuk obat suntik. Larutan tidak mengandung zat antimikroba.

g.

Bacteriostatic Sodium Chloride Injection Merupakan larutan steril dan isotonic natriumklorida dalam air untuk obat suntik. Larutan mengandung satu atau lebih zatantimikroba yang sesuai dan harus tertera dalam etiket.

2.

Pelarut dan Pembawa Non Air

a.

Minyak Merupakan lemak tidak berba uatau hampir tidak berbau, tidak tengik. Harus memenuhi persyaratan uji paraffin padat seperti yang tertera pada minyak mineral, tangas pendingin, dipertahankan suhu 10o C, bilangan penyabunan antara 185-200, bilangan iodium 79-128 seperti tertera pada lemak dan minyak lemak dan memenuhi persyaratan sebagaiberikut :



Bahan tak tersabunkan : Memenuhi syarat Bahan Tak Tersabunkan seperti tertera dalam lemak dan minyak lemak.



Asam lemak bebas : Tidak lebih dari 2,0 mL NaOH 0,002 N LV diperlukan untuk menetralkan asam lemak bebas dalam 10 gram minyak lemak.



Monogliserida dan gliserida sintetik dari asam lemak : Dapat digunakan jika berupa cairan dan tetap jernih kalau didinginkan pada suhu 10 o C dan bilangan iodium tidak lebih dari 140. Olea neutralisata ad injectionem. Setiap Farmakope mencantumkan jenis minyak tumbuhan (nabati) yang berbeda – beda. Minyak kacang (Oleum Arachidis), minyak zaitun (Oleum Olivarum), minyak mendel, minyak bunga matahari, minyak kedelai, minyak biji kapuk,dan minyak wijen (Oleum Sesami) adalah beberapa jenis minyak yang digunakan sebagai pembawa injeksi. Minyak harus netral secara fisiologis dan dapat diterima tubuh dengan baik. Persyaratan untuk tingkat ini adalah tingkat kemurnian yang tinggi dan menunjukkan bilangan asam dan bilangan peroksida yang rendah. Minyak setelah disterilkan disebut Olea netralisata ad injectionem.

b.

Bukan minyak Pelarut dan pembawa bukan minyak yaitu : Alcohol, Propylenglycol, Glycerine, dan lain – lain dicampur air dapat dipakai sebagai pelarut obat suntik, di samping melarutkan, ternyata mempertinggi stabilitasobat dan larutannya pula.

 Pembawa non air digunakan jika : 

Zat aktif tidak larut dalam air



Zat aktif terurai dalam air



Diinginkan kerja depo dalam sediaan

 Syarat umum pembawa non air 

Tidak toksik, tidak mengiritasi dan menyebabkan sesitisasi



Dapat tersatukan dengan zat aktif



Inert secara farmakologi



Stabil dalam kondisi dimana sediaan tersebut biasa digunakan



Viskositasnya harus sedemikian rupa sehingga dapat disuntikkan dengan mudah



Harus tetap cair pada rentang suhu yang cukup lebar



Mempunyai titik didih yang tinggi sehingga dapat dilakukan sterilisasi dengan panas



Dapat bercampur dengan air atau cairan tubuh Jenis pelarut non air dan air yang dapat digunakan sebagai pembawa sediaan injeksi adalah

a.

Pelarut non air yang dapat bercampur dengan air Pelarut organik yang dapat bercampur dengan air dapat dijadikan kosolven dalam sediaan injeksi. Bertujuan untuk meningkatkan kelarutan suatu zat aktif yang kurang larut dalam air serta meningkatkan stbilitas zat tertentu yang mudah terhidrolisis. Pelarut yang dapat digunakan adalah etanol, propilenglikol dan gliserin. Campuran pelarut yang dapat menyebabkan iritasi atau peningkatan toksisitas, terutama jika digunakan dalam konsentrasi tinggi. Larutan yang mengandung etanol dengan konsentrsi tinggi dapat menimbulkan rasa sakit ketika disuntikkan. Beberapa produk yang dapt diberikan secara intravena dengan kecepatan injeksi yang terlalu cepat dapat menyebabkan pengendapan obat di dalam pembuluh darah.

b.

Pelarut air yang tidak dapat bercampur dengan air Penggunaan pelarut minyak bertujuan untuk meningkatkan kelarutan zat aktif dan untuk membuat sediaan lepas lambat. Injeki pembawa minyak hanya diberikan secara intra muskular. Salah satu persyaratan minyak untuk parenteral adalah harus tetap jernih bila didinginkan sampai 10oC untuk menjamin kestabilan dan kejernihan selama disimpan di lemari pendingin.

 Jenis pembawa non air yang tidak dapat bercampur dengan air dan dapat digunakan sebagai pembawa sediaan injeksi adalah 1.

Minyak lemak. Karena :



Campuran ester asam lemak dan gliserol



Minyak berasal dari tumbuhan, seperti minyak kacang, biji kapas, jagung, wijen, kenari, jarak dan zaitun.



Pada label sediaan harus dicantumkan jenis pembawa minyak yang digunakan karena pada beberapa orang dapat menimbulkan reaksi alergi.



Minyak mineral tidak dapat digunakan karena tidak dapat dimetabolisme oleh tubuh.



Minyak yang digunakan harus berbentuk cair pada suhu kamar dan tidak boleh menjadi tengik. Untuh mencegah ketengikan akibat oksidasi maka dalam formulas dapat ditambahkan antioksidan seperti : BHA, BHT, tokoferol, propilgalat, dll.



Minyak wijen (sesame oil) lebih banyak digunakan untuk sebagian besar injeksi pembawa minyak, karena merupakan minyak yang paling stabil dibandingkan minyak tumbuhan lain (kecuali terhadap cahaya) dan didalamnya sudah mengandung antioksidan alami.



Minyak tumbuhan sering menimbiulkan rasa nyeri sehingga perlu penambahan benzil alkohol 5% sebagai anastetik lokal.



Tidak boleh mengandung minyak mineral atau parrafin cair (karena tidak dapat dimetabolisme dal tubuh dan dapat menimbulkan rekasi terhadap jaringan atau tumor). Minyak nabati yang banyak digunakan : Ol. Arachidis (minyak kacang), Ol. Gossypii, Ol. Sesami (minyak wijen), Ol. Terebinthinae, Ol. Maydis, Ol. Olivarium Netral, Ol. Amigdalarum.

2.

Isopropil miristat



Ester asam lemak yang mempunyai viskositas rendah.



Sebagai pembawa tunggal atau kombinasi dengan minyak lemak.



Digunakan jenis yang bebas peroksida karena mencegh teroksidasinya bahan berkhasiat dan minyak yang digunakan.

3.

Benzil benzoate Merupakan cairan berminyak yang tidak berwarna dan bau yang khas. Biasanya digunakan bersama dengan pembawa lain (sebagai kosolven) misal pada injeksi dimerkapol dan hidroksiprogesteron.

4. 

Etil oleat Viskositas lebih rendah dan lebih mudah diabsorbsi oleh jaringan dibandingkan dengan minyak lemak.



Sebagai pembawa tunggal atau kosolven dalam injeksi hormon seperti injeksi dioksikortison asetat, estradiol monobenzoat, progesterondan testosteron propinoat.

3.1.3

Zat Tambahan Zat tambahan pada sediaan steril digunakan untuk :



Meningkatkan kelarutan zat aktif



Menjaga stabilitas zat aktif



Menjaga sterilitas untuk sediaan multiple dose



Mempermudah dan menjaga keamanan pemberian Syarat bahan tambahan :



Inert secara farmakologi , fisika, maupunkimia



Tidak toksik dalam jumlah yang diberikan



Tidak mempengaruhi pemeriksaan obat

a.

Pengatur Tonisitas

1.

Isotonis Jika suatu larutan konsentrasinya sama besar dengan konsentrasi dalam sel darah merah sehingga tidak terjadi pertukaran cairan diantara keduanya, maka larutan tersebut dikatakan isotonis (ekivalen dengan 0,9% NaCl). Sel darah merah dalam larutan :



Hipotonis : mengembang kemudian pecah, karena air berdifusi ke dalam sel (hemolysis). Keadaan hipotonis kurang dapat ditoleransi, karena pecahnya sel bersifat irreversible



Hipertonis : kehilangan air dan mengkerut (krenasi), keadaan ini cukup dapat ditoleransi  Larutan perlu isotonis agar :



Mengurangi kerusakan jaringan dan iritasi



Mengurangi hemolisis sel darah



Mencegah ketidakseimbangan elektrolit



Mengurangi sakit pada daerah injeksi Larutan isotonis tidak selalu mungkin karena :



Konsentrasi obat tinggi, tetapi batas volume injeksi kecil



Variasi dosis pemberian



Metode pemberian



Pertimbangan stabilitas produk

2.

Isoosmotik Jika suatu larutan memiliki tekanan osmose sama dengan tekanan osmose serum darah, maka larutan dikatakan isoosmotik.

3.

Hipotonis Turunnya titik beku kecil, yaitu tekanan osmosenya lebih rendah dari serumdarah, sehingga menyebabkan air akan melintasi membrane sel darah merah yang semi permeabel memperbesar volume sel darah merah dan menyebabkan peningkatan tekanan dalam sel. Tekanan yang lebih besar menyebabkan pecahnya sel– sel darah merah, yang disebut Hemolisa.

4.

Hipertonis Turunnya titik beku besar, yaitu tekanan osmosenya lebih tinggi dari serum darah,sehingga menyebabkan air keluar dari sel darah merah melintasi membranesemipermeabel dan mengakibatkan terjadinya penciutan sel– sel darah merah, yangdisebut Plasmolisa.

 Beberapa cara dapat menjadikan larutan isotonis : a.

Penurunan titik beku W = (0,52– a) / b W = jumlah (g) bahan pembantu isotonic dalam 100 ml larutan a = turunnya titik beku air akibat zat terlarut, dihitung denganmemperbanyak nilai untuk larutann 1% b/v. b = turunnya titik beku air yang dihasilkan oleh 1% b/v bahan pembantuisotonis.

b.

Kesetaraan dengan garam natrium klorida Ekivalensi natrium klorida memberikan jumlah natrium klorida (g) yang menghasilkan tekanan osmotic sama seperti 1 gram bahan obat dnegan syarat bahwa baik natrium klorida maupun bahan obat berada dalam larutan bervolume sama. Maka, 1 gram bahan obat ekuivalen dengan tekanan osmoticdari x gram natrium klorida. Dengan bantuan ekuivalensi natrium klorida, kitadapat menghitung volume air yang dibutuhkan untuk membuat larutan bahanobat isotonik.

c.

Kesetaraan volume isotonic Perhitungan didasarkan pada kenyataan bahwa larutan isotonic ditambahlarutan isotonic hasilnya larutan isotonic. Rumus : V = w x E x 111,1 V = volume larutan bahan obat isotonic yang dicari (ml) w = masa bahan obat (g) dan larutan yang dibuat E = ekuivalensi natrium klorida 111,1 = volume larutan isotonic (ml) yang mengandung 1 gram natriumklorida = 111,1 ml

d.

Perhitungan dengan tetapan Liso Rumus : Dt f = Liso. C

Berlaku bila tidak ada data pada tabel penurunan titik beku.Tahapan perhitungan : 1.

Cari bahan molekul obat.

2.

Berdasarkan struktur kimia senyawa, tentukan tipe isotoniknya

3.

Cari harga Liso dari tabel berdasarkan tipe isotonic

4.

Hitung dengan rumus Dt f = Liso. C penurunan titik beku.

5.

Hitung selisih penurunan titik beku.

6.

Hitung kekurangan tonisitas.

7.

Dengan melihat tabel, hitung kekurangan zat untuk mencapai isotonic.

e.

Cara faktor disosiasi (Farmakope Belanda VI) Telah ditetapkan bahwa larutan NaCl 0,9% b/v isotonis dengan cairan tubuh. Tekanan osmosis larutan sebanding dengan jumlah bagian-bagian dalam larutan. Dalam larutan encer, dapat dikatakan bahwa garam-garam terdisosiasi sempurna. NaCl

Na+ + Cl-

(Fa/Ma)xa Dari sebuah molekul NaCl terbentuk 2 (dua) ion. Jadi faktor disosiasi NaCl = 2; lebih tepat sebetulnya 1,8 karena ada sedikit kesetimbangan reaksi. Jadi faktor isotonisnya adalah: fa = faktor disosiasi zat-zat yang mendekati keadan yang sebenarnya; untuk zat-zat yang tidak terdisosiasi seperti glukosa dan gliserin = 1 ; untuk asam lemah dan basa lemah = 1,5 dan untuk asam kuat dan basa kuat =1,8 Ma= bobot molekul zat. a, b, c,.... dan seterusnya adalah kadar zat dalam larutan dalam satuan g/liter. Jadi larutan isotonis dapat dihitug dari NaCl 0,9% b/v tersebut, yaitu: = (f.NaCl/M.NaCl)x kadar NaCl ( dalam satuan gram/liter) = (1,8/ 58,5)x9 = 0,28 (berarti setiap larutan yang mempunyai faktor isontonis = 0,28 adalah isotonis). Dapat kita turunkan rumus sebagai berikut Rumus : (fa/Ma)x a + (fb/Mb)x b + (fc/Mc) x c......dst= 0,28

(fa/Ma)x a + (fb/Mb)x b + (fc/Mc) x c......dst= 0,28 (fa/Ma)x a + (fb/Mb)x b + (fc/Mc) x c......dst= 0,28 Untuk menghitung banyaknya zat penambah (h) dalam membuat larutan isotonis dapat dirumuskan sebagai berikut: (fa/Ma )x a + (fb/Mb)x b ............dst + (fh/Mh)x h = 0,28. (fh/Mh)x h ={ 0,28- [(fa/Ma )x a]+[ (fb/Mb)x b]+ ......dst} h= (Mh/fh)x { 0,28-[(fa/Ma )x a] + [(fb/Mb)x b]+.....dst} h = (Mh/fh)x { 0,28-[(fa/Ma )x a] + [(fb/Mb)x b]+.....dst} Rumus : harga = (Mh/fh) untuk: Nacl

=

32

Glukosa

=

198

Etanol 96% b/v

=

43

Na nitrat

=

42

Gliserin

=

81

b.

Pengatur pH (dapar)

1.

Isohidris : kondisi suatu larutan zat yang pH nya sesuai dengan pH fisiologis tubuhsekitar 7,4.

2.

Euhidris : usaha pendekatan larutan suatu zat secara teknis ke arah pH fisiologistubuh dilakukan pada zat yang tidak stabil pada pH fisiologis seperti garam alkaloid,vitamin C.

 Menurut BP : a.

Dalam pembuatan obat suntik, kita perlu menetapkan pH obat suntik.

b.

Beberapa obat suntik harus dibuat dalam jarak pH tertentu.

c.

Untuk memperoleh pH tertentu, kita menggunakan bantuan dapar.

 Fungsi larutan dapar dalam obat suntik adalah : a.

Meningkatkan stabilitas obat, misalnya : injeksi vitamin C dan injeksi luminal.

b.

Mengurangi rasa nyeri dan iritasi.

c.

Dapat pula menghambat pertumbuhan bakteri (bukan tujuan sebenarnya).

d.

Meningkatkan aktivitas fisiologis obat. Pengaturan pH sediaan dapat dilakukan dengan 2 cara yaitu adjust pH dan pemakaian dapar. Dapar : Perubahan pH pada penyimpanan dapat disebabkan :



Reaksi degradasi produk



Interaksi dengan komponen wadah (kaca atau tutup karet)



Pelarutan gas dan uap Tujuan Dapar :



Meningkatkan stabilitas obat Ket : pada pH tertentu penguraian obat menjadi minimal, misalnya pada zat aktif berikut : antibiotic (penisilin, tetrasiklin), basasintetis (adrenalin), polipeptida) (insulin, oksitocin, vasoprein), alkaloida (senyawa ergot), vitamin (B12, vit C).



Mengurangi rasa nyeri, iritasi, nekrosis, saat penggunaannya. Ket : penambahan larutan dapar dalam larutan ini hanya dilakukan untuk larutan obat suntik dengan pH 5,5 – 7,5. Untuk pH <3 atau> I sebaiknya tidak didapar karena sulit dinetralisasi. Peringatan ini ditujukan terutama untuk injeksi i.m. dan s.c.



Menghambat pertumbuhan mikrooganisme Ket : bukan tujuan dapar yang sebenarnya, tetapi larutan dalam suasana sangat asam atau sangat basa dapat digunakan untuk mencapai maksut-maksut tersebut, misalnya injeksi insulin yang pHnya diatur antara 3 -3,5 tidak membutuhkan penambahan antimikroba.



Meningkatkan aktifitas fisiologi sobat Ket : sebagai contoh dapat diketengahkan misalnya campuran kering dan steril dapar pH basa dengan zat aktif atau obat yang sifatnya asam (prokain adrenalin). Campuran kering tersebut baru dilarutkan dalam air pro injeksi secara aseptis sesaat sebelum digunakan. Jadi tampak bahwa peningkatan bahwa peningkatan pH dilakukan sampai batas waktu tertentu dimana zat aktif masih stabil dengan aktifitas fisiologis yang maksimal. pH ideal sediaan adalah 7,4 yang sesuai dengan pH darah, tetapi hal tersebut tidak selalu dapat dilakukan karena sediaan harus dibuat pada pH yang mendukung stabilitas dari sediaan (disesuaikan dengan pH stabilitas zat aktif bukan pH larutan). Dapar yang

ideal memiliki kapasitas dapar yang cukup untuk menjaga pH sediaan selama penyimpanan, namun memungkinkan cairan tubuh beradaptasi dengan mudah. Rentang pH yang tidak dapat ditolernsi oleh tubuh: 

pH > 9 menyebabkan kematian jaringan



pH < 3 sanagat menyakitkan dan menyebabkan flebitis untuk sediaan parenteral volume kecil (<100mL), dapar dapat dibuat bila pH stabilitas sediaan berada di dalam range :



IV (SVP)

= pH 3 – 10,5



Rute lain

= pH 4 – 9

 Cara penentuan pH: 

Memakai indicator ketasatau indicator larutan universal baik secara langsung maupun kolorimetri



Potensiometri, digunakan untuk larutan berwarna



Dengan perhitungan

 Contoh dapar : Dapar fosfat, dapar sitrat, asam asetat / garam pH 3,5 – 5, 7; asam sitrat / garam pH 2,5 – 6; asam glutamate pH 8,2 – 10,2. e.

Pengawet Pengawet yang ideal :

1.

Mempunyai aktivitas antimikroba yang tinggi dan spektrumnya luas, bekerja pada temperatur dan pH yang luas

2.

Mempunyai stabilitas yang tinggi pada range temperature dan pH yang digunakan

3.

Tidak toksik pada konsentrasi yang digunakan

4.

Tersatukan dengan komponen lain dalam sediaan

5.

Cepat larut pada konsentrasi yang digunakan

6.

Bebas dari bau, rasa, warna

7.

Tidak menyebabkan keracunan, karsiogenik, iritan, dan menyebabkan sensitisasi pada konsentrasi yang digunakan.

c.

Stabilisasi

USP mengijinkan penambahan zat– zat yang sesuai ke dalam sediaan yang resmidigunakan sebagai obat suntik. Tujuannya adalah meningkatkan kestabilan asal sesuiadengan monografi masing – masing, tidak berbahaya dalam jumlah yang diberikan, dantidak mengganggu efek terapi sediaan. Senyawa – senyawa penambah kebanyakan adalah pengawet antimikroba, dapar, penambah kelarutan, antioksidan, dan zat – zat pembantu farmasi lainnya. Zat pewarna dilarang keras diberikan dalam sediaanparenteral. Agar sediaan obat injeksi tetap stabil, maka kita perlu memperhatikan hal – hal berikut : 1.

Untuk mencegah reaksi oksidasi, kita hendaknya mengupayakan agar obat tidak kontak dengan oksigen.

2.

Bila oksidasi dikatalisis oleh logam berat, maka penawarnya dilakukan reaksikomplekson dengan penambahan garam dinatrium EDTA.

3.

Bila ada rangsangan akibat cahaya terhadap proses oksidasi, maka pembuatan danpenyimpanan larutan injeksi sebaiknya terlindung dari cahaya.

4.

Bila bahan obat tidak dapat disterilisasi dengan panas, maka tersedia penyaring bebaskuman.

5.

Bila bahan obat rusak karena hidrolisis, maka lebih baik kita meraciknya dalamampul kering.

6.

Untuk menghindari kontaminasi bakteri ke dalam preparat injeksi, kita memerlukanpenambahan bahan pengawet.

d.

Volume Obat Suntik Volume yang disiapkan untuk obat suntik tergantung pada kelarutan zat aktif,tetapi juga dipengaruhi oleh cara pemberian.

8.

larutan jejak presipitation dari thiocrom atau chloroflafin terjadidengan benzilpenicillin kompatibel dengan suntikan dekstrosa atau addictive containingmetabisulfit.

3.3

Contoh Formulasi Sediaan Injeksi R/

Thiamin HCl 100 mg

Bahan tambahan yang cocok qs Aqua Pro Injection ad 2 ml Perhitungan : 

Isotonis

 Dengan metode Liso BM Thiamin Hcl = 337,27

Liso Thiamin Hcl = 3,4 Berat Thiamin = 0,1  ∆tf = Liso x m/BM x 1000/V ∆tf = 3,4 x 0,1/337,27 x 1000/2 ∆tf = 3,4 x 0,00029 x 500 = 0,493 ( masuk rentang isotonis ) Tidak perlu penambahan NaCl  Dengan metode ekivalensi NaCl Gram Thiamin Hcl = 0,1 gram Dari tabel diketahui 0,25 gram NaCl setara dengan 1 gram Thiamin Hcl, jadi jumlah NaCl untuk 0,1 gram adalah 0,1 x 0,25 = 0,025 Larutan 2 ml memerlukan NaCl = 0,9 % x 2 ml = 0,018 gram Kekurangan NaCl yang diperlukan adalah = 0,025 – 0,018 gram = 0,007 gram Untuk 10 ml larutan injeksi Thiamin Hcl diperlukan NaCl sebanyak 0,035 gram. Karena jumlahnya terlalu kecil maka diabaikan ketika pengerjaan. 

Perhitungan dapar  Untuk mendapatkan pH 7,4 dibutuhkan 90,9 ml Natrium Fosfat 0,2 M

 Diketahui : Molaritas Natrium Fosfat = 0,2 M BM Natrium Fosfat = 358, 14 Volume = 90,9 ml  Ditanya : Bobot Natrium Fosfat  Jawab : Gram = 0,2 x 358,14 x 0,0909 Gram = 6,51 gram Dalam 90,9 ml Natrium Fosfat 0,2 M terdapat 6,51 gram Natrium Fosfat. Maka dalam 10 ml larutan dibutuhkan 0,715 gram Natrium Fosfat.  Untuk mendapatkan pH 7,4 dibutuhkan 9,1 ml Asam Sitrat 0,1 M  Diketahui : Molaritas Asam Sitrat BM Asam Sitrat

= 0,1 M = 210,14

Volume Asam Sitrat

= 9,1 ml

 Ditanya : Bobot Asam Sitrat  Jawab : Bobot asam sitrat = M x BM x volume = 0,1 x 210,14 x 0,0091 L = 0,19 gram Dalam 9,1 ml Asam Sitrat 0,1 M terdapat 0,19 gram Asam Sitrat. Maka dalam 10 ml larutan dibutuhkan 0,208 gram Asam Sitrat.

BAB IV PRODUKSI Pada sediaan steril perlu adanya perlakuan proses produksinya baik dari alat yang digunakan, ruang untuk proses produksi, personalia, bahan yang digunakan, serta prosedur kerjanya. Sediaan steril dibagi menjadi beberapa macam salah satunya adalah sediaan injeksi atau obat suntik. Injeksi atau obat suntik adalah sediaan steril berupa larutan, emulsi, atau serbuk yang harus dilarutkan atau disuspensikan labih dahulu sebelum digunakan, yang disuntikkan dengan cara merobek jaringan kedalam kulit atau melalui kulit atau selaput lendir. Pada proses produksi sediaan steril ini berbeda dengan sediaan lainnya yaitu dari segi lokasi produksi. Semua dari segi persiapan (ruangan,alatdan bahan, dan personalia) sama . a.

Bangunan Bangunan pada produksi sediaan steril harus dibangun sesuai dengan persyaratan yang telah ditetapkan oleh CPOB agar dalam produksi sediaan steril yang dihasilkan mendapat hasil yang baik dan sesuai dengan persyaratan.

1.

Bangunan industri harus didirikan di lokasi yang terhindar dari pencemaran dan tidak mencemari lingkungan

2.

Bangunan industri harus memenuhi persyaratan hygiene dan sanitasi

3.

Bangunan industri harus memiliki ruang-ruang pembuatan yang rancang bangun dan luasnya sesuai dengan bentuk, sifat dan jumlah obat yang dibuat. Jenis dan jumlah alat yang digunakan, jumlah karyawan yang bekerja serta fungsi ruangan.

4.

Memungkinkan kegiatan produksi dilakukan diarea yang saling berhubungan antara satu ruangan dengan ruangan yang lain mengikuti urutan tahap produksi

5.

Bangunan industri di dirikan atas sifat yang kokoh, dengan tujuan agar bisa terhindar dari bencana seperti gempa dan banjir.

b.

Ruang Dalam melakukan produksi sediaan steril setiap ruangan yang dipakai harus selalu terkontrol untuk menjaga kualitas sediaan nantinya. Oleh karena itu setiap ruangan

mempunyai criteria tertentu yaitu ruangan dalam keadaan bersih. Persyaratan ruangan bersih sebagai berikut: 1.

Mencegah resiko tercampurnya obat atau komponen obat yang berbeda.

2.

Kegiatan pengolahan bahan bagi produk bukan obat harus dipisahkan dengan bahan produk obat.

3.

Ruang terpisah untuk membersihkan alat yang dapat dipindah-pindahkan dan ruangan untuk menyimpan bahan pembersih.

4.

Kamar ganti pakaian terhubung langsung dengan ruang produksi tetapi letaknya terpisah.

5.

Kamar mandi tidak terbuka langsung ke daerah produksi dan dilengkapi dengan ventilasi yang baik. Ruang produksi dapat ditinjau dari beberapa aspek diantaranya :

a. 

Ditinjau dari segi ruangan produksi antara lain : Lantai Pada ruang produksi tablet, kapsul, dan sirup terbuat dari semen yang dilapisi epoksi sehingga lantai mempunyai permukaan yang rata, mudah dibersihkan, tidak menahan parikel dan tahan terhadap detergent dan desinfektan. Sedangkan pada ruangan produksi sediaan sterilisasi injeksi lantai tidak boleh ada sekat . Hal ini meminimalisir adanya bakteri, mudah dibersihkan



Dinding Dinding pada ruangan produk steril injeksi harus terbuat dari tembok yang dilapisi dengan epoksi sehingga permukaan dinding menjadi licin dan rata, kedap air, mudah dibersihkan, tahan terhadap detergent, desinfektan serta tidak menjadi tempat bersarangnya binatang kecil.



Langit-langit Langit-langit pada ruangansteril sediaan injeksi tidak boleh ada sudut dan terbuat dari beton yang dilapisi epoksi sehingga permukaan langit-langit menjadi licin dan rata serta mudah dibersihkan. Tidak ada sudut untuk mencegah pertumbuhan lumut atau mengatasi kelembaban yang menimbulkan adanya bakteri dan langit-langit harus sering dibersihkan agar sediaan benar-benar steril.

b.

Ditinjau dari segi ruang sterilasi

Tiap ruangan dengan klasifikasi berbeda-beda dipisahkan oleh ruangan. Tiap ruangan diberi nomor ruangan untuk dokumentasi pabrik yang dibagi dalam tiga kelas ruangan/area berdasarkan tingkat kebersihan, antara lain: 

Grey area Grey area merupakan area produksi, dimana proses produksi berlangsung. Pada area ini kebebasan telah dikurangi, yaitu barang atau karyawan tidak bebas memasuki area ini. Dilakukan penganganan khusus terhadap udara, rancang bangun dan konstruksi ruangan, seperti lantai dan langit – langit tidak boleh bercelah dan tahan terhadap bahan kimia, dinding harus terbuat dari beton dan dicat dengan cat yang tahan dicuci, serta pintu dan peralatan lainnya tidak boleh terbuat dari kayu. (grey area) yang meliputi antara lain ruang penimbangan, ruang sterilisasi akhir, dan ruang evaluasi. Pada grey area supply udara yang akan disalurkan dalam ruang produksi berasal dari 2 sumber, yaitu berasal dari udara yang disirkulasi kembali (sebanyak 80%) dan berasal dari udara bebas (20%). Supply udara tersebut melalui filter yang terdapat di dalam filter house yang terdiri dari pre-filter yang memiliki efisiensi penyaringan sebesar 35% dan medium filter yang memiliki efisiensi penyringan sebesar 95%. Selanjutnya, supply udara ini melewati cooling coil (evaporator) yang akan menurunkan suhu dan kelembaban relatif udara. Jumlah udara yang masuk ke dalam ruang produksi diatur dengan menggunakan volume dumper. Kelas-kelas ruangan ini menunjukkan tingkatan kontaminasi partikel di ruangan tersebut. Untuk ruangan grey area ini :

 Personal harus mencuci tangan dan kaki serta pakaian nya pun harus bersih. Untuk pakaian personel yaitu tidak berkantong, warna berbeda tiap bagian, tutup kepala, masker dan sarung tangan.  Desain ruangan di butuhkan perlakuan khusus. Seperti penanganan khusus terhadap udara, rancang bangun dan kontruksi ruangan, seperti lantai dan langit-langit tidak boleh bercelah dan tahan terhadap bahan kimia. Dinding harus terbuat dari beton dan di cat dengan cat yang tahan dicuci, seperti pintu dan peralatan lainnya tidak boleh terbuat dari kayu  Kebebasan personal untuk masuk area ini sudah di kurangi

 Fungsi dari pembangunan area ini adalah sebagai tempat produksi obat-obatan,di mna tempat ini sangat penting dari semua area yang ada, karena proses intinya ada di ruangan ini  Kelembaban yang ada pada Grey Area adalah 45-75% (khusus unuk ruangan kapsul = 3040%), mempunyai kelembaban 20-28°C. 

White Area White area merupakan area produksi untuk sediaan steril. Untuk memasuki white area, karyawan harus mencuci tangan dan kaki serta mengganti pakaian dari grey area dengan pakaian khusus yang steril. Peralatan yang digunakan harus disterilkan terlebih dahulu, demikian juga ruangan harus dibersihkan dengan desinfektan. Contoh area ini yaitu seluruh ruangan pada pembuatan obat steril. Pada white area supply udara yang akan disalurkan dalam ruang produksi berasal dari 2 sumber, yaitu berasal dari udara yang disirkulasi kembali (sebanyak 80%) dan berasal dari udara bebas (20%). Supply udara tersebut melalui filter yang terdapat di dalam filter house yang terdiri dari pre-filter yang memiliki efisiensi penyaringan sebesar 35% dan medium filter yang memiliki efisiensi penyringan sebesar 95%. Selanjutnya, supply udara ini melewati cooling coil (evaporator) yang akan menurunkan suhu dan kelembaban relatif udara. Jumlah udara yang masuk ke dalam ruang produksi diatur dengan menggunakan volume dumper. Selain itu, dalam white area ini harus melewati HEPA filter yang memiliki efisiensi penyaringan sebesar 99,997%. Syarat ruangan white area:

 Ruangan harus steril.  Peralatan dan pakaian yang digunakan harus steril. pada ruangan ini pakaian kerjanya model celana/baju terusan, sepatu, tutup kepala, masker dan sarung tangan.  Karyawan yang akan memasuki area harus bersih dan steril.  Ruangan mempunyai rancangan khusus, seperti tembok dengan cat yang tahan dicuci, pintu dan peralatan lainnya tidak boleh terbuat dari kayu.  Udara dari luar tidak boleh memasuki ruangan. Menggunakan sanitasi udara  White Area ini harus mempunyai kelembaban 44-45°C, temperaturnya 16-25%. 

Black area

Black area merupakan ruangan, dimana pada ruangan ini seluruh produk obat sudah dalam keadaan tertutup dalam kemasan primer. Dan pada daerah ini tidak perlu penanganan khusus baik udara maupun konstruksi bangunan. Contoh area ini adalah kantor, loker, gudang bahan baku, gudang obat jadi, gudang bahan pengemas primer dan sekunder, ruang administrasi gudang, ruang pengemasan sekunder, dan ruang laboratorium kimia fisika. Daerah pengolahan produk steril harus dipisahkan dari daerah produksi lain serta dirancang dan dibangun secara khusus. Ruangan harus bebas dari debu, dialiri udara yang melewati saringan bakteri. Saringan tersebut harus diperiksa pada saat pemasangan serta dilakukan pemeriksaan secara berkala. Syarat ruangan black area ini:  Ruangannya tidak perlu steril.  Jumlah karyawan yang berada di area tersebut.  Ruangan dan alat tidak membutuhkan penangan yang khusus baik udara maupun kontruksi bangunan.  Fungsi dari pembangunan area ini adalah sebagai tempat penyimpanan bahan baku obat, serta tempat dimana para karyawan bisa dengan leluasa melakukan tugas mereka tanpa adanya penangan khusus.  Ruangan ini mempunyai kelembaban 45-75% dan temperatur 20-28°C. area ini tidak begitu memperhatikan penataan udara dikarenakan black area ini termasuk non steril. c.

Syarat ruangan produksi steril Ruangan produksi steril adalah tempat yang disiapkan secara khusus dari bahan-bahan dan tat bentuk yang harus sesuai dengan cara pembuatan obat yang baik (CPOB). Ruangan produksi steril harus memenuhi syarat sebagai berikut:



Jumlah partikel berukuran 0,5 mikron tidak lebih dari 350.000 partike.



Jumlah jasad renik tidak lebih dari 100 per meter kubik udara.



Suhu 18 – 22°C, Kelembaban 35 – 50%



Di lengkapi High Efficiency Particulate Air (HEPA) Filter atau udara yang ada didalam ruangan disaring dengan HEPA (High Eficiency Particulate Air) filter agar mendapatkan udara yang bebas mikroorganisme dan partikel.



Tekanan udara didalam ruangan lebih besar daripada udara diluar, sehingga udara didalam mengalir keluar (udara diluar yang lebih kotor tidak dapat masuk kedalam ruangan yang lebih bersih.



Minimal harus terbagi atas tiga area, yaitu area kotor (black area, intermediate area (grey area),dan area bersih (white area).



Batasan kontaminasi dengan partikel Grade A B C D

c.

Jumlah maksimum partikel dan jumlah mikrobakteri per m3 0,5 µm

5 µm

Jml mikroorganisme

3500 3500 350000 3500000

0 0 2000 20000

<1 10 100 200

Personalia Dalam pembentukan dan penerapan system pemstian mutu yang memuaskan dan pembuatan yang benar dientukan oleh beberapa fakor menunjang. Salah satu faktor terpenting adalah faktor manusia. Pada industri farmasi bertanggung jawab menyediakan personal yang terkualifikasi dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan semua tugas. Oleh karena itu, seluruh personal harus mempunyai kualitas yang sesuai dengan tingkat pendidikan dan pengalamannya. Seluruh personal hendaknya memahami prinsip pembuatan obat yang benar dan memperoleh pelatihan awal yang berkesinambungan, termasuk instruksi yang berhubungan dengan higiene yang menyangkut pekerjaan. Setiap karyawan juga harus memiliki kesehatan mental dan fisik yang baik, sehingga mampu melaksanakan tugasnya secara profesional, memiliki sifat dan kesadaran tinggi dalam pekerjaannya. Seluruh karyawan yang terlibat langsung dalam kegiatan pembuatan obat diberikan pelatihan oleh tenaga kompeten mengenai tugasnya. Latihan dilakukan secara berkesinambungan dengan frekuensi yang memadai serta menurut program yang tertulis yang telah disetujui penanggung jawab produksi.

Seluruh karyawan hendaknya menjalani tes kesehatan baik sebelum maupun setelah

diterima sebagai karyawan selama bekerja. Jika karyawan bekerja di bagian steril hendaknya karyawan menjaga higiene perorangan harus diterapkan oleh semua karyawan yang berhubungan dengan proses produksi dan semua karyawan hendaknya menghindari untuk bersentuhan langsung dengan produksi. Sehingga diperlukan pakaian pengaman yang memadai dan sesuai dengan tugasnya. Stuktur organisasi perusahaan sebaiknya dibuat sedemikian rupa sehingga bagian produksi dan pengawasan dipimpin oleh apoteker yang berlainan dan tidak bertanggung jawab satu dengan lainnya. Masing-masing mempunyai wewenang penuh dan sarana yang cukup untuk melaksanakan tugasnya serta tidak boleh memiliki kepentingan lain diluar organisasi pabrik yang dapat menghambat atau membatasi tanggung jawabnya. Kepala bagian produksi maupun penanggung jawab mutu hendaklah seorang apoteker yang terdaftar dan terkualifikasi, memperoleh pelatihan yang sesuai, memiliki pengalaman praktis yang memadai di bidang pembuatan obat dan keterampilan manajerial sehingga memungkinkan pelaksanaan tugasnya secara profesional. Untuk menunjang dan membantu tugasnya dapat ditunjuk tenaga yang terampil dalam jumlah yang sesuai untuk melaksanakan supervisi langsung di bagian produksi dan pengawasan mutu. Selain itu tersedia juga tenaga yang terlatih secara teknis dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan kegiatan produksi dan pengawasan mutu sesuai dengan prosedur dan spesifikasi yang telah ditentukan. Dalam hal ini persyaratan untuk personalia terdiri dari dua klasifikasi, yaitu secara teknis dan non teknis, untuk teknisnya berupa persyaratan awal yang harus dilalui sebelum menjadi pekerja dan non teknisnya berupa persyaratan selama berlangsungnya pekerjaan. Pada umumnya syarat sebelum menjadi pekerja sama dengan perusahaan lainnya, yang meliputi ijazah terakhir, foto, foto copy ktp, daftar riwayat hidup, tidak mempunyai riwayat penyakit terutama pada penyakit kulit karena akan mengkontaminasi hasil produksi dan melampirkan sertifikat keterampilan bila ada, juga sangat penting apabila mempunyai pengalaman kerja. Pekerja laki-laki lebih diprioritaskan di bagian produksi karena tenaga yang lebih kuat, daya imun lebih kebal, selain itu tiap bulannya tidak mengalami menstruasi seperti wanita sehingga tidak mempengaruhi produksinya.

Jumlah karyawan hendaknya cukup serta memiliki pengetahuan, keterampilan, dan kemampuan sesuai dengan tugasnya serta kesehatan mental dan fisik, sehingga mampu melaksanakan tugasnya secara professional.  Syarat-syarat personalia dalam produksi : 1.

Personalia hendaknya mempunyai pengetahuan, pengalaman, ketrampilan dan kemampuan yang sesuai dengan tugas dan fungsinya dan tersedia dalam jumlah yang cukup.

2.

Personalia hendaklah dalam keadaan sehat dan mampu menangani tugas yang dibebankan kepadanya.

 Beberapa persyaratan yang harus dipenuhi oleh personalia adalah: a.

Persyaratan teknis (pra produksi meliputi pakaian dan kesehatan kulit serta lain-lain) Persyaratan teknis adalah persyaratan yang ditentukan oleh perusahaandan harus dilakukan oleh karyawan, misalnya tidak cacat fisik dan mental, mampu melaksanakan tugas yang telah diberikan oleh perusahaan dan mempunyai kemampuan yang cukup pada bidangnya. Sebelum melaksanakan pekerjaannya, terlebih dahulu para pekerja juga harus memperhatikan persiapan yang benar untuk meminimalkan terjadinya kecelakaan kerja, meliputi:

1.

Kesehatan para pegawai Para pegawai yang terlibat dalam proses produksi harus terbebas dari penyakit infeksi untuk menghindari tercemarnya infeksi terhadap lingkungan peracikan. Terlebih lagi penyakit kulit atau penyakit akibat virus, karena akan mempengaruhi hasil produksi.

2.

Pencucian tangan Sebelum melakukan peracikan, pegawai harus membersihkan tangan dengan cara menggosok tangan dan lengan sampai siku dengan menggunakan pembersih yang tepat misalnya pembersih kulit antimikroba, selanjutnya tangan dan lengan dikeringkan dengan handuk bebas serat. Dan sebaiknya tidak menggunakan cincin karena dapat meningkatkan jumlah bakteri pada tangan, mengganggu pencucian tangan, serta dapat merobek sarung tangan yang akan dipakai. Kemudian menghindari faktor-faktor lain yang dapat mengurangi keefektifan pencucian tangan seperti kuku palsu dan cat kuku.

3.

Memakai sarung tangan

Saat menggunakan sarung tangan, pemilihan sarung tangan harus didasarkan pada jenis peracikan yang akan dilakukan. Selama melakukan tugas peracikan dalam waktu yang panjang, karyawan harus mensanitasi ulang sarung tangan secara berkala dengan isopropil alkohol 70%. 4.

Memakai pakaian yang tepat Dalam menggunakan pakaian harus dipilih kain sesuai dengan konstruksi kain dan sifat perintang kain. Yang termasuk dalam konstruksi kain meliputi lipatan jahitan di tepi kain, penutup leher, pergelangan kaki dan pergelangan tangan. Selain itu kain juga harus dapat merintangi partikel yang sangat kecil seperti virus dan bakteri.

5.

Jas Jas laboratorium yang terbuat dari bahan berpartikulat rendah (misalnya, poliester) memadai untuk peracikan sediaan berisiko rendah.

6.

Pakaian terusan dan pakaian penutup seluruh tubuh Pakaian yang digunakan harus terbuat dari bahan berpartikulat rendah yang dapat melindungi dari lintasan bakteri dan permeabilitas obat. Semakin rapat tenunan kain, maka akan semakin banyak partikel yang tertahan.

7.

Sepatu ganti Sepatu digunakan sebagai pengganti alas kaki yang dikenakan pada saat berangkat ke tempat. Sepatu pengganti tersebut harus tertutup sehingga tidak ada kaki yang terlihat untuk mewaspadai terjadi kecelakaan kerja, selasin itu sepatu tidak boleh berhak dan licin.

8.

Penutup sepatu Penutup sepatu harus digunakan sebelum kaki menginjak lantai pada bagian bersih meja kerja atau garis batas pemisah.

9.

Masker Masker harus dikenakan sesaat sebelum bekerja pada meja kerja, masker harus diganti setiap kali pegawai meninggalkan area peracikan dan apabila masker tidak utuh lagi sepenuhnya.

10. Scrub Scrub digunakan untuk menahan keringat yang keluar, agar tidak mengganggu pada saat peracikan.

11. Penutup kepala Penutup kepala digunakan untuk menutupi rambut, agar rambut tidak rontok pada saat proses peracikan. Sebelum menggunakan penutup tersebut, terlebih dahulu rambut harus dirapikan agar tidak ada yang keluar dari penutup.  Urutan pemakaian pakaian Sebelum memasuki ruang antara (atau ruang bersih) pekerja harus melepaskan pakaian bagian luar, perhiasan, membersihkan riasan, serta harus mencuci tangan dengan cara menggosok tangan dan lengan sampai siku dengan benar. Selanjutnya tangan dikeringkan dengan handuk bebas serat. Kemudian rambut harus ditutup dengan penutup rambut berbentuk sasak untuk menahan partikel yang terlepas dari rambut dan menjaga rambut agar tidak menjulur ke area peracikan, setelah itu menggunakan masker, menggunakan sepatu ganti dan penutup sepatu untuk menahan partikel-partikel pada sepatu, selanjutnya memakai pakaian terusan atau jas tertutup, scrub dan yang terakhir menggunakan sarung tangan. Apabila pekerja perlu meninggalkan ruang bersih, jas harus dilepaskan secara hati-hati pada pintu masuk dan digantung terbalik untuk digunakan kembali ketika akan masuk kembali, tetapi hanya selama periode pengerjaan yang sama. Penutup rambut, masker, penutup sepatu, dan sarung tangan harus dibuang dan perlengkapan yang baru dikenakan sebelum masuk kembali.  1.

Jenis Pakaian Produksi Jas Jas laboratorium harus terbuat dari bahan berpartikulat rendah (misalnya, poliester) dan jas laboratorium yang digunakan di bagian ruangan lain tidak boleh digunakan dalam ruangan produksi karena adanya pelepasan partikel, lengan jas ahrus elasris bukan bahan rajutan yang kaku.

2.

Penutup Sepatu Penutup sepatu harus dikenakan sebelum kaki menginjak garis batas pemisah, tetapi sebagian besar digunakan penutup sepatu langsung pakai (slip-on shoes cover) akan tetapi untuk tahap produksi memiliki resiko tinggi, maka lebih dipilih menggunakan sepatu boot setinggi pergelangan kaki untuk mendapatkan jangkauan terbaik antara ujung celana panjang dan sepatu.

3.

Masker Masker harus digunakan saat proses produksi, karena batuk, bersin atau obrolan ringan dapat mengeluarkan bakteri dari dalam tubuh sehingga dapat mengakibatkan kontaminasi pada sediaan yang di produksi, dan mungkin juga masker sebagai perlindungan agar tidak menghirup zat yang bisa membahayakan tubuh.

4.

Memakai sarung tangan Saat menggunakan sarung tangan, pemilihan sarung tangan harus didasarkan pada jenis peracikan yang akan dilakukan. Selama melakukan tugas peracikan dalam waktu yang panjang, karyawan harus mensanitasi ulang sarung tangan secara berkala dengan isopropil alkohol 70%.

5.

Penutup kepala Penutup kepala digunakan untuk menutupi rambut, agar rambut tidak rontok pada saat proses peracikan. Sebelum menggunakan penutup tersebut, terlebih dahulu rambut harus dirapikan agar tidak ada yang keluar dari penutup.

b.

Persyaratan non teknis Persyaratan non teknis adalah sebuah persyaratan yang mengedepankan softskill pada masing-masing individu. Misalnya kejujuran, keuletan, rajin, tanggung jawab dan mempunyai rasa kedisiplinan yang tinggi sehingga jika diberi suatu tanggug jawab dapat menyelesaikannya dengan baik.

d.

Sanitasi dan hygiene Sanitasi area bersih sangatlah penting. Area tersebut hendaklah dibersihkan secara menyeluruh sesuai program tertulis. Bila menggunakan disinfektan hendaklah memakai lebih dari satu jenis. Pemantauan hendaklah dilakukan secara berkala untuk mendeteksi perkembangan galur mikroba yang resisten. Dengan mempertimbangkan efektivitasnya yang terbatas, lampu ultraviolet hendaklah tidak digunakan untuk menggantikan disinfektan kimiawi. Disinfektan dan detergen hendaklah dipantau terhadap cemaran mikroba ; hasil pengenceran hendaklah ditempatkan dalam wadah yang telah dicuci bersih dan hanya boleh disimpan dalam jangka waktu yang telah ditentukan, kecuali bila disterilkan. Disinfektan dan deterjen yang digunakan untuk area kelas A dan B hendaklah disterilkan sebelum digunakan.

Untuk mengendalikan kebersihan mikrobiologis dari berbagai tingkat kebersihan pada saat kegiatan berlangsung, area bersih hendaklah dipantau. Saat kegiatan aseptik berlangsung, pemantauan hendaklah dilakukan sesering mungkin dengan metode cawan papar, pengambilan sampel udara secara volumetris (volumetric air),dan pengambilan sampel permukaan (cara apus dan cawan kontak). Area bersih hendaklah tidak terkontaminasi oleh kegiatan pengambilan sampel saat melakukan pemantauan. Hasil pemantauan hendaklah dipakai untuk bahan pertimbangan saat dilakukan peninjauan catatan bets untuk pelulusan produk jadi. Hendaklah dilakukan pemantauan terhadap permukaan dan personil setelah proses kritis Hendaklah ditentukan batas deteksi cemaran mikrobiologis untuk batas waspada dan batas bertindak, dan untuk pemantauan tren mutu udara di dalam area bersih. Batas, yang diberikan dalam satuan pembentuk koloni (colony forming units – cfu), untuk pemantauan mikrobiologis dalam area bersih disajikan.  a.

Higiene Perorangan Tiap personil yang masuk ke area pembuatan hendaklah mengenakan pakaian pelindung yang sesuai dengan kegiatan yang dilaksanakannya.

b.

Prosedur higiene perorangan termasuk persyaratan untuk mengenakan pakaian pelindung hendaklah berlakukan bagi semua personil yang memasuki area produksi baik karyawan purna waktu, paruh waktu atau bukan karyawan yang berada di area pabrik, misalnya karyawan kontraktor, pengunjung, anggota menajemen senior dan ispektur.

c.

Untuk menjamin perlindungan produk dari pencemaran dan untuk keamanan personil. hendaklah personil mengenakan pakaian pelindung yang bersih dan sesuai dengan tugasnya termasuk penutup rambut. Pakaian kerja kotor dan lap pembersih kotor (yang dapat di pakai ulang) hendaklah disimpan dalam wadah tertutup hingga saat pencucian.

d.

Program higiene yang rinci hendaklah dibuat dan di adaptasikan terhadap berbagai kebutuhan di dalam area pembuatan. Program tersebut hendaklah mencakup prosedur kesehatan, praktik higiene dan pakaian pelindung personil. Prosedur hendaklah dipahami dan di patuhi secara ketat oleh setiap personil yang bertugas di area produksi dan pengawasan. Program higiene hendaklah dipromosikan oleh manajemen dan dibahas secara luas selama sesi pelatihan.

e.

Semua personil hendaklah menjalani pemeriksaan kesehatan pada saat di rekruet. Industri harus bertanggung jawab agar tersedia instruksi yang memastikan bahwa keadaan kesehatan personil yang dapat mempengaruhi mutu produk diberitahukan kepada manajemen industri. Sesudah pemerikasaan kesehatan awal hendaklah dilakukan pemeriksaan kesehatan kerja dan kesehatan personil secara berkala. Petugas pemeriksa visual hendaklah menjalani pemeriksaan mata secara berkala.

f.

Semua personil hendaklah menerapkan higiene perorangan yang baik. Hendaklah mereka dilatih mengenai penerapan higiene perorang. Semua personil yang berhubungan dengan proses pembuatan hendaklah memperhatikan tingkat higiene perorangan yang tinggi.

g.

Tiap personil yang mengidap penyakit atau menderita luka terbuka yang dapat merugikan mutu produk hendaklah dilarang menangani bahan awal, bahan pengemas, bahan yang sedang diproses dan obat jadi sampai dia sembuh kembali.

h.

Semua personil hendaklah diperintahkan dan didorong untuk melaporkan kepada atasan langsung tiap keadaan (pabrik, peralatan atau personil ) yang menurut penilaian mereka dapat merugikan produksi.

i.

Hendaklah dihindarkan persentuhan langsung antara tangan operator dengtn bahan awal, produk antara dan produk ruahan yang terbuka dan juga dengan bagian yang bersentuhan dengtn produk.

j.

Personil hendaklah diinstruksikan supaya menggunakan sarana mencuci tangan dan mencuci tanganya sebelum memasuki area produksi. Untuk tujuan itu perlu dipasang poster yang sesuai.

k.

Merokok, makan, minum, menggunyah, memelihara tanaman, menyimpan makanan, minuman, bahan untuk merokok atau obat pribadi hanya diperbolehkan di area tertentu dan dilarang dalam area produksi, laboraturiom, area gudang dan area lain yang memungkinkan berdampak terhadap mutu produk.

l.  a.

Persyaratan khusus untuk pembuatan produk steril di atur terpisah. Sanitasi Bangunan Dan Fasilitas Bangunan yang digunakan untuk pembuatan obat hendaklah di desain dan di konstruksi dengan tepat untuk memudahkan di sanitasi yang baik.

b.

Hendaklah tersedia dalam jumlah yang cukup sarana toilet dengan ventilasi yang baik dan tempat cuci bagi para personil yang letaknya mudah diakses dari area pembuatan.

c.

Hendaklah disediakan sarana yang memadai untuk penyimpanan pakaian personil dan milik pribadinya di tempat yang tepat.

d.

Penyiapan, penyiapan dan konsumsi makanan dan minuman hendaklah dibatasi diarea khusus misalnya kantin. Sarana ini hendaklah memenuhi standar saniter.

e.

Sampah tidak boleh dibiarkan menumpuk, sampah hendaklah dikupulkan di dalam wadah yang sesuai untuk dipindahkan ke tempat penampungan di luar bagunan dan dibuang secara teratur dan berkala dengan mengindahkan persyaratan saniter.

f.

Rodentisida, insektisida, agen fumigasi dan bahan sanitasi tidak boleh mencemari peralatan, bahan awal, bahan pengemas, bahan sedang diproses atau produk jadi.

g.

Hendaklah ada prosedur tertulis untuk pemakaian rodentisida, insektisida, fungisida agen fungisida, pembersih dan sanitasi yang tepat. Prosedur tertulis tersebut hendaklah disusun dan dipatuhi untuk mencegah pencemaran terhadap terhadap peralatan, bahan awal, bahan pengemas dan label atau produk jadi. Rodentisida, insektisida dan fungisida hendaklah tidak digunakan kecuali sesuai peraturan terkait.

h.

Hendaklah ada prosedur tertulis yang menunjukan penanggung jawab untuk sanitasi serta menguraikan dengan cukup rinci mengenai jadwal, metode, peralatan dan bahan yang harus digunakan untuk membersihkan sarana dan bangunan. Prosedur terkait hendaklah di patuhi.

i.

Prosedur sanitasi hendaklah berlaku untuk pekerjaan yang dilaksanakan oleh kontraktor atau karyawan sementara maupun karyawan purna waktu selama pekerjaan operasional biasa.

j.

Segala praktik tidak higienis diarea pembuatan atau area lain yang dapat berdampak merugikan terhadap mutu produk hendaklah dilarang.

k. 

Persyaratan khusus untuk pembuatan produk steril di atur dalam persyaratan lain. Pembersihan Dan Sanitasi Peralatan Setelah digunakan, peralatan hendaklah dibersihkan baik bagian luar maupun bagian dalam sesuai dengan prosedur. Serta dijaga dan disimpan dalam kondisi yang bersih. Tiap kali sebelum dipakai, kebersihannya diperiksa untuk memastikan bahwa semua produk atau bahan dari bets sebelumnya telah dihilangkan.

Metode pembersihan dengan cara vakum atau cara basah lebih dianjurkan. udara bertekanan dan sikat hendaklah digunakan dengan hati-hati dan sedapat mungkin dihindari karena menambah resiko pencemaran produk. Pembersihan dan penyimpanan peralatan dapat dipindah-pindahkan dan penyimpanan bahan pembersih hendaklah dilaksanakan dalam ruangan yang terpisah dari ruangan pengolahan. Prosedur tertulis yang cukup rinci untuk pembersihan dan sanitasi peralatan serta wadah yang digunakan dalam pembuatan obat hendaklah dibuat, divalidasi dan ditaati. Prosedur ini hendaklah dirancang agar pencemaran peralatan oleh agen pembersih atau sanitasi dapat dicegah. Prosedur ini

setidaknya

meliputi penanggung jawab

pembersihan, jadwal, metode. peralatan dan bahan yang dipakai dalam pembersihan serta metode pembongkaran perakitan kembali peralatan yang mungkin diperlukan untuk memastikan pembersihan yang benar terlaksana, jika perlu, prosedur juga meliputi sterilisasi peralatan, penghilangan identitas bets sebelumnya serta perlindungan peralatan terhadap pencemaran sebelum digunakan Catatan mengenai pelaksanaan pembersihan, sanitasi, sterilisasi dan inspeksi sebelum pengunaan peralatan hendaklah disimpan secara benar. Disinfektan dan deterjen hendaklah dipantau terhadap pencemaran mikroba, pengenceran disinfektan dan deterjen hendaklah disimpan dalam wadah yang sebelumnya telah dibersihkan dan hendaklah disimpan untuk jangka waktu tertentu kecuali bila disterilkan. e.

Peralatan penggunaan peralatan harus dipikirkan secara matang agar mendapatkan sediaan injeksi yang steril. Baik dari segi rancangan bangunan dan konteruksi yang tepat, ukuran yang memadai, ditempaatkan dengan tepat dan harus terkualifikasi agar mutu sediaan benar-benar steril. Mutu yang dirancang bagi tiap produk obat terjamin secara seragam dan memudahkan pembersihan dan perawatannya.



Konstruksi peralatan hendaknya memenuhi persyaratan sebagai berikut :

a.

Peralatan sebaiknya didesain dan dikonstruksikan sesuai dengan tujuannya.

b.

Permukaan peralatan yang bersentuhan dengan bahan awal, produk antara atau produk jadi tidak boleh menimbulkan reaksi, adisi atau absorbsi yang dapat mempengaruhi identitas, mutu atau kemurnian di luar batas yang ditentukan.

c.

Bahan yang diperlukan untuk pengoperasi bersentuhan alat khusus misalnya: pelumas atau pendingin tidak boleh bersentuhan dengan bahan yang sedang diolah.

d.

Peralatan tidak boleh merusak produk akibat katub bocor, tetesan pelumas dan hal sejenis.

e.

Peralatan sebaiknya dibersihkan sesuai prosedur tertulis yang rinci serta disimpan dalam keadaan bersih dan kering.

f.

Peralatan, pencucian dan pembersihan dipilih dan digunakan agar tidak menjadi sumber pencemaran.

g.

Peralatan yang digunakan sebaiknya tidak berakibat buruk pada produk misalnya bersifat reaktif,aditif atau absorbtif.

h.

Semua peralatan untuk pengolahan bahan yang mudah terbakar / bahan kimia sebaiknya dilengkapi dengan perlengkapanelektris yang kedap eksplosi serta di gunakan dengan benar.

i.

Sebaiknya tersedia alat timbang dan alat ukur dan alat ketelitian untuk proses produksi dan pengawasan.

j.

Filter cairan yang digunakan untuk proses produksi sebaiknya tidak melepaskan serat kedalam produk



Perawatan peralatan hendaknya memenuhi persyaratan sebagai berikut :

a.

Peralatan dirawat sesuai jadwal

b.

Kegiatan perbaikan dan perawatan hendaklah tidak menimbulkan resiko terhadap produk

c.

Bahan pendingin, pelumas dan bahan kimia seperti cairan alat penguji suhu di evaluasi dan disetujui dengan proses formal

d.

Prosedur tertulis untuk perawatan perawatan hendklah dibuat dan dipatuhi.



Alat-alat produksi steril :

a.

Autoklaf skala industry

b.

Destilator WFI

Sistem operasional mesin ini mulai dari awal sampai akhir menggunakan ”closed circuit” untuk menghindari kontaminasi atau kontak dengan udara sehingga memenuhi syarat GMP atau CPOTB. c.

WFI Strong Tank Digunakan sebagai wadah untuk menampung hasil proses pembuatan WFI. Biasanya penempatanWFI Strong tank berada pada suatu ruangan pengelolaan air dan terlindung dari sinar matahari lasung.

d.

Mixing Tank Alat pencapur cairan yang digunakan untuk sediaan steril dan pada bahan-bahan yang memperlukan perlakuan khusus. Dengan mixing tank zat yang akan dicamput terlindung dari kontaminan sebab berada di dalam wada yang tertutup rapat.

f.

Sterilisai Sterilisasi adalah suatu keadaan dimana suatu produk atau sediaan dirancang aman dan steril, bebas dari mikroorganisme hidup (artinya semua mikroorganisme hidup itu mati). Pada proses steril menggunakan teknik aseptis yaitu teknik pembuatan sediaan steril, dimana perlu kondisi steril dari awal proses pembuatan sediaan yang meliputi ruang, alat bahan, dan personalia. Pemilihan cara sterilisasi harus mempertimbangkan beberapa hal seperti berikut:

1.

Stabilitas : sifat kimia, sifat fisika, khasiat, serat, struktur bahan obat tidak boleh mengalami perubahan setelah proses sterilisasi.

2.

Efektivitas : cara sterilisasi yang dipilih akan memberikan hasil maksimal dengan proses yang sederhana, cepat dan biaya murah.

3.

Waktu : lamanya penyeterilan ditentukan oleh bentuk zat, jenis zat, sifat zat dan kecepatan tercapainya suhu penyeterilan yang merata.

 Metode sterilisasi : a.

Sterilisasi panas Semua siklus sterilisasi cara panas hendaklah dicatat pada suatu grafik suhu-waktu atau dengan cara otomatik lain yang sesuai. Catatan suhu-waktu hendaklah merupakan bagian dari catatan bets. Indikator kimia dan biologi dapat digunakan sebagai tambahan tetapi tidak menggantikan peran pengawasan fisik.

Pada periode pendinginan setelah mencapai fase suhu tertinggi hendaklah dicegah kemungkinan kontaminasi terhadap muatan yang sudah steril oleh udara tidak steril yang masuk ke otoklaf pada saat pendinginan tersebut berlangsung. b.

Sterilisasi panas basah Cara ini cocok untuk larutan air dan bahan yang dapat dibasahi air. Bahan jenis lain hendaklah disterilkan dengan cara lain. Sterilisasi panas basah dicapai dengan menggunakan uap air jenuh yang bertekanan dalam rongga sterilisasi yang sesuai. Dalam kondisidemikian. terdapat hubungan yang pasti antara suhu dan tekanan uap air. tetapi tekanan digunakan hanya untuk mencapai suhu yang dikehendaki dan tidak berperan dalam sterilisasi. Waktu, suhu dan tekanan digunakan untuk mengawasi dan memantau proses. Barang yang akan disterilkan. selain dari produk berair dalam wadah tertutup rapat. hendaklah dibungkus dalam suatu bahan yang memungkinkan penghilangan udara danpenetrasi uap air. dan yang dalam keadaan normal tidak akan mengakibatkan pencemaran balik oleh mikroba setelah sterilisasi. Hendaklah diperhatikan agar uap air yang digunakan pada sterilisasi mempunyai mutu yang tepat dan tida mengandung bahan tambahan dalam kadar yang dapat mencemari produk atau peralatan

 Ciri-ciri pemanasan basah 1.

Yang dipanaskan adalah air menjadi uap air.

2.

Proses pembunuhan mikroba berdasarkan koagulasi / penggumpalan zat putih telur dari mikroba tersebut .

3.

Waktu yang diperlukan lebih singkat, kira-kira 30 menit.

4.

Suhu yang diperlukan lebih rendah, maksimal 116 0 ( dalam otoklaf ). Satu gram uap air 1000 jika mengembun menjadi air 1000 membebaskan 536 kalori.

5.

Digunakan pada sediaan injeksi dengan pembawa berair.

 Sterilisasi uap menurut FI.ed.IV. Sterilisasi cara ini menggunakan suatu siklus autoklaf yang ditetapkan dalam farmakope untuk media atau pereaksi adalah selama 15 menit pada suhu 121 0 , kecuali dinyatakan lain.

Alat yang digunakan adalah autoklaf, yaitu suatu panci logam yang kuat dengan tutup yang berat, mempunyai lubang tempat mengeluarkan uap air beserta krannya, termometer, pengatur tekanan udara, klep pengaman. Cara pengguanaan autoklaf dipanaskan, ventilasi dibuka untuk membiarkan udara keluar. Pengusiran udara pada otoklaf berdinding dua, uap air masuk dari bagian atas dan udara keluar dari bagian bawah yang dapat ditunjukkan pada gelembung yang keluar dari ujung pipa karet dalam air. Setelah udara bersih, bahan yang akan disterilkan dimasukkan sebelum air mendidih, tutup otoklaf dan dikunci, ventilasi ditutup dan suhu serta tekanan akan naik sesuai dengan yang dikehendaki. Atur klep pengaman supaya tekanan stabil. Setelah sterilisasi selesai, otoklaf dibiarkan dingin hingga tekanannya sama dengan tekanan atmosfir. Cara sterilisasi ini lebih efektif dibanding dengan pemanasan basah yang lain, karena suhunya lebih tinggi. Alat-alat yang dapat disterilkan menggunakan metode ini yaitu, alat pembalut, kertas saring, alat gelas ( buret, labu ukur ). Sedangkan bahan-bahannya banyak obat-obat tertentu. Lama penyeterilan dihitung sejak air mulai mendidih. Spora tidak dapat mati dengan cara ini, penambahan bakterisida (fenol 5 % , lisol 2 - 3 %) dapat mempersingkat waktu penyeterilan. Beberapa alat kedokteran dapat disterilkan dengan cara ini.  Cara-cara sterilsisai basah 1.

Tyndalisasi / Pasteurisasi Digunakan pada bahan obat yang tidak tahan pemanasan tinggi dan tidak dapat disaring dengan penyaring bakteri ( emulsi, suspensi ).



Caranya : Panaskan pada suhu 700 - 800 selama 40 – 60 menit, untuk mematikan mikroba bentuk vegetatifnya. Diamkan pada suhu 300 selama 24 jam , untuk membiarkan mikroba bentuk spora berubah menjadi bentuk vegetatif. Ulangi pemanasan selama 3 – 5 hari berturut-turut.

2.

Dengan uap air pada suhu 1000 . Alat yang digunakan Semacam dandang. Alat yang akan disterilkan harus dimasukkan setelah mendidih dan kelihatan uapnya keluar. Metode ini memiliki keuntungan yaitu, uap air yang mempunyai daya bakterisida lebih besar jika dibanding

dengan pemanasan kering karena mudah menembus dinding sel mikroba dan akan menggumpalkan zat putih telurnya. c.

Sterilisasi panas kering Pemanasan kering cocok untuk sterilisasi peralatan, larutan bukan air dan bahan lain yang tahan terhadap suhu sterilisasi yang dikehendaki. Pemanasan hendaklah dilakukan di dalam suatu lemari sterilisasi atau peralatan lain yang dapat mencapai kondisi sterilisasi pada seluruh muatan. Sistem penyalur udara dan penghisap udara pada lemari sterilisasi hendaklah dilengkapi saringan yang tepat  Ciri-ciri pemanasan kering :

1. Yang dipanaskan adalah udara kering 2. Proses pembunuhan mikroba berdasarkan oksidasi O2 udara 3. Suhu yang digunakan lebih tinggi, kira-kira 150o. Satu gram udara pada suhu 100o, jika didinginkan menjadi 99o hanya membebaskan

0,237 kalori.

4. Waktu yang diperlukan lebih lama, antara 1 jam sampai 2 jam, kecuali pemijaran. 5. Digunakan untuk sterilisasi bahan obat / alat yang tahan pemanasan tinggi.  Sterilisasi panas kering menurut FI.ed. IV Sterilisasi cara ini menggunakan suatu siklus Oven modern yang dilengkapi udara yang dipanaskan dan disaring. Rentang suhu khas yang dapat diterima di dalam bejana sterilisasi kosong adalah lebih kurang 15o , jika alat sterilisasi beroperasi pada suhu tidak kurang dari 250o. Alat yang digunakan yaitu oven yaitu lemari pengering dengan dinding ganda, dilengkapi dengan termometer dan lubang tempat keluar masuknya udara, dipanaskan dari bawah dengan gas atau listrik. Alat-alat yang dapat disterilkan dengan metode ini adalah alat-alat dari gelas (gelas kimia, gelas ukur, pipet ukur, erlemeyer, botol-botol, corong), Sedangkan bahannnya adaalah bahan obat yang tahan pemanasan tinggi (minyak lemak, vaselin). Saat pemijaran memakai api gas dengan nyala api tidak berwarna atau api dari lampu spiritus. Cara ini sangat sederhana, cepat dan menjamin sterilitas bahan / alat yang disterilkan, sayang penggunaannya hanya terbatas untuk beberapa alat / bahan saja. Syarat pemijaran yaitu seluruh permukaan alat harus berhubungan langsung dengan api selama tidak kurang dari 20 detik.

Benda-benda yang dapat disterilkan dengan pemijaran adalah benda-benda logam (pinset, penjepit krus), gelas / porselin (sudip, batang pengaduk, kaca arloji, tabung reaksi, mulut wadah, erlemeyer, botol). Mortir dan stamper disiram dengan alkohol mutlak kemudian dibakar. Bahan obat ( ZnO, NaCl, Talk ) d.

Sterilisasi saring Cara sterilisasi dengan penyaringan sebaiknya tidak dipakai bila sterilisasi carapanas masih memungkinkan. Larutan atau cairan dapat disterilkan dengan penyaringan dengan ukuran nominal pori 0,22 mikron atau yang sama kemampuannya menahan mikroba. Hasil saringan ditampung di dalam wadah yang sudah disterilkan. Keutuhan perangkat saringan hendaklah diperiksa dengan metode yang tepat misalnya uji tekanan titik-gelembung atau uji tekanan aliran-maju yang dilakukan segera sebelum dan sesudah pemakaian saringan. Hasil pemeriksaan dicatatpada catatan bets. Saringan tidakboleh menimbulkan akibat yang merugikan pada larutan, misalnya menyerap bahan berkhasiat dari larutan atau melepas zat ke dalam larutan. Karena sterilisasi cara saring mengandung risiko yang lebih besar dibandingkan cara sterilisasi lain dianjurkan melakukan penyaringan ulang melalui saringan bakteri steril segera sebelum pengisian. Masa pakai saringan steril hendaklah dibatasi untuk memastikan tidak terjadinya pertumbuhan mikroba di dalam saringan tersebut.

e.

Sterilisasi dengan Gas Etilen Oksida Efektifitas gas etilen oksida sebagai bahan sterilisasi tergantung pada konsentrasi, suhu, kelembaban, lamanya persentuhan dengan bahan dan tingkat kontaminasi mikroba. Bilamana dimungkinkan hendaklah digunakan cara sterilisasi lain sebagai pilihan daripada sterilisasi dengan gas etilen oksida. Seluruh siklus sterilisasi hendaklah dipantau dengan indikator biologi yang tepat yang ditempatkan pada seluruh muatan Catatan hasil pemantauan merupakan bagian dari catatan bets. Setelah sterilisasi selesai bahan hendaklah diletakkan dalam ruangan yang berventilasi baik untuk menghilangkan sisa etilen oksida serta produk hasil reaksinya. Hendaklah diambil langkah untuk mencegah pencemaran balik bahan yang sudah steril. Hendaklah

dibuat catatan pemeriksaan bahwa semua indikator biologi telah disingkirkan dari produk. Selama siklus sterilisasi hendaklah dicatat waktu untuk menyelesaikan satu siklus, tekanan, suhu, konsentrasi gas dan kelembaban dalam rongga sterilisasi. Tekanan, suhu dan kelembaban nisbi selama satu siklus hendaklah diawasi dan dicatat dalam suatu grafik atau dengan cara otomatik lain yang sesuai. Catatan ini merupakan bagian dari catatan bets f.

Sterilisasi radiasi Sterilisasi dengan cara radiasi dipakai terutama untuk mensterilkan bahan dan produk yang peka terhadap panas. Cara ini hanya dipakai bila telah terbukti bahwa tidak ada efek yang merugikan produk. Radiasi yang digunakan dapat berupa sinar gamma dari radio isotop (misalnya Cobalt60) atau elektron berenergi tinggi yang berasal dari suatu akselerator elektron. Radiasi dapat dilakukan oleh pabrik pembuat produk atau oleh seorang petugas di perusahaan penerima kontrak yang memiliki fasilitas radiasi. Dalam hal ini kedua belah pihak harus memiliki otorisasi yang diperlukan untuk pekerjaan tersebut. Pabrik pembuat produk bertanggungjawab atas kualitas produk termasuk pencapaian tujuan dari produk yang diradiasikan. Selama sterilisasi dosis radiasi hendaklahrdipantau. Untuk tujuan ini hendaklah ada prosedur pengukuran dosis yang menentukan jumlah atau ukuran dosis yang diterimaoleh produk. Indikator biologi hendaklah dipakai hanya sebagai tambahan. Catatan hasil pemantauan merupakan bagian dari catatan bets. Hendaklah diberikan penandaan yang jelas untuk membedakan bahan yang sudah dan yang belum diradiasi. Rancang bangun sarana radiasi dan penggunaan pelat peka radiasi dapat membantu memberikan kepastian hal ini. Jumlah wadah yang diterima, diradiasi dan dikirim keluar hendaklah direkonsiliasi satu dengan yang lain dan didokumentasikan. Setiap penyimpangan hendaklah dilaporkan dan dituntaskan. Rentang dosis sterilisasi yang diperoleh setiap wadah dalam satu bets atau satu pengiriman hendaklah dinyatakan secara tertulis oleh petugas radiasi. Dosis minimum sterilisasi yang biasa adalah 2,5 megarad.

Catatan proses dan pengawasan masing-masing bets yang diradiasi hendaklah diteliti dan ditanda-tangani oleh petugas yang ditunjuk dan kemudian disimpan. Metode dan tempat penyimpanan catatan hendaklah disetujui bersama oleh pihak perusahaan radiasi dan pabrik pembuat produk yang diradiasi. Pabrik pembuat produk bertanggung jawab atas pemantauan mikrobiologi. Kegiatan ini mencakup pemantauan lingkungan dimana produk dibuat dan pemantauan produk segera sebelum diradiasi sesuai yang ditetapkan dalam registrasi produk.  Jenis sterilisasi : a.

Secara fisik

1.

Panas kering Menggunakan oven, untuk zat-zat yang tidak bisa dengan panas basah. Seperti minykminyakan, serbuk yang tidak mungkin diuapkan dan lain sebagainya. Metodenya sengan menghilangkan kelembaban dari mikroorganisme hidup sehingga organisme hidup mengalami kerusakan dan kematian. Suhu-suhu yang biasa digunakan untuk panas kering yaitu : a. 170° C (340 F) sampai 1 jam b. 160° C (320 F) sampai 2 jam c. 150° C (300 F) sampai 2,5 jam d. 140° C (285 F) sampai 3 jam panas kering juga dilakukan pada alat-alat yang tahan pada suhu di atas. Selain oven, juga dengan pemijaran langsung, minyak dan bahan penangas lainnya.

2.

Panas basah Menggunakan autoklaf dengan suhu 1210 C, tekanan 15 1bs selama 12 menit. Ini banyak digunakan untuk alat-alat gelas, larutan-larutan dan banyak dipakai dalam dunia kesehatan. Prinsipnya adalah dengan cara mendestruksi mikroorganisme dengan menggunakan uap jenuh pada tekanan tinggi sehingga protein mikroba terkoagulasi. Bisa juga dengan pemanasan menggunakan bakterisid dan perebusan (tapi perebusan tidak membunuh spora jadi dilakukan dalam keadaan darurat saja).

3.

UV

Digunakan untuk sterilisasi udara. Sinar ultraviolet umumnya digunakan untuk membantu mengurangi kontaminasi di udara dan pemusnahan selama proses di lingkungan. Sinar yang bersifat membunuh mikroorganisme (germisida) diproduksi oleh lampu kabut merkuri yang dipancarkan secara eksklusif pada 253,7 nm. Ketika sinar UV melewati bahan, energi bebas ke elektron orbital dalam atom-atom dan mengubah kerektivannya. Ketika eksitasi dan perubahan aktivitas atom-atom utama terjadi dalam molekul-molekul mikroorganisme atau metabolit utamanya. Organisme itu mati atau tidak dapat berproduksi. Pengaruh utamanya mungkin pada asam nukleat sel yang diperhatikan untuk menunjukkan lapisan absorpsi kuat dalam rentang gelombang UV yang panjang. b.

Secara kimia

1.

Gas Sterilisasi gas digunakan dalam pemaparan gas atau uap untuk membunuh mikroorganisme dan sporanya. Sterilisasi yang digunakan dalam bidang farmasi mensterilkan bahan-bahan dan menghilangkan dari bahan yang disterilkan pada akhir jalur sterilisasi. Gas ini inert dan kerektifannya terhadap bahan yang disterilkan harus mempertimbangkan misalnya thiamin, riboflavin dan streptomicin kehilangan protein ketika disterilkan dengan etileniksida. Etilen oksida bereaksi sebagai bakterisid dengan alkalis dan asam amino, hidroksi atau gugus sulfur dari enzim seluler atau protein. Beberapa lembab dibutuhkan untuk etilen oksida berpenetrasi dan menghancurkan sel. Gas : etilen oksida, formaldehid, propilen oksida, klorin oksida, beta propiolakton, metilbromida dan kloropikrin. Cairan kimia : alkohol 70%, fenol 5%.

2.

Radiasi Prinsipnya adalah radiasi menebus dinding sel dengan langsung mengenai DNA dari inti sel sehingga mikroba mengalami mutasi. Digunakan untuk sterilisasi bahan atau produk yang peka terhadap panas (termolabil). Ada dua macam radiasi yang digunakan yakni gelombang elektromagnetik (sinar X, sinar γ) dan arus partikel kecil (sinar α dan β).

g.

Cara pembuatan sediaan injeksi Sediaan injeksi dapat berupa larutan terbagi (ampul) dan bentuk serbuk padat siap untuk digunakan dengan di encerkan terlebih dahulu dengan larutan pembawa (vial). Dalam pembuatan sediaaan injeksi harus mengikuti prosedur aseptis dengan ketat. Dimana sediaan injeksi dibuat dengan mempertankan

bebas dari bakteri. Satu persyaratan utama dari larutan yang diberikan secara parenteral adalah jernih. Sediaan injeksi harus jernih berkilau dan bebas dari semua zat-zat khusus yaitu semua yang bergerak, senyawa yang tidak larut, yang tanpa disengaja ada. berikut merupakan prosedur kerja membuat sediaan injeksi secara umum: 1.

Tahap persiapan Sebelum proses produksi dilaksanakan, tim teknisi terlebih dahulu mmempersiapkan :

a.

Ruangan Ruangan sebaiknya dipertahankan bebas dari jasad renik / bakteri dengan cara :



menggunakan sinar U.v



penyaringan udara yang masuk



perlatan produksi dan pakaian pekerja yang steril



Tahap persiapan

b.

Alat Sebelum melakukan produksi tim teknisi melakukan sterilisasi alat, kalibrasi alat, pembersihan alat, mengecek apakah alat-alatnya dalam kondisi baik dan sudah dapat digunakan atau tidak.

c.

Bahan Sebelum melakukan produksi tim teksnisi melakukan pengecekan bahan-bahan yang akan digunakan.

 Secara umum tugas pokok dari bagian produksi adalah : a.

Melaksanakan kegiatan pengolahan dan pengemasan

b.

Menyusun rencana produksi mingguan bersama bagian logistic

c.

Membuat laporan kegiatan produksi sesuai peraturan per-UU-an yang berlaku

d.

Menyiapkan dan merencakan sarana produksi beserta pengembangannya

e.

Menentukan metode pembuatan injeksi

f.

Menjalin penerapan CPOB dilingkungan bagian produksi

2.

Penimbangan

a.

Semprot tangan dengan etanol 70%

b.

Semprot meja praktikan dengan etanol 70%

c.

Penimbangan bahan dilakukan di ruangan steril

d.

Penimabangan bahan dialakukan dengan menggunakan alat-alat yang sudah disterilkan.

3.

Pembuatan sediaan injeksi

a. 

Pencampuran Pencampuran pada sekala kecil, dilakukan di bawah LAF dan massa yang telah halus dimasukkan ke dalam container stainless steel, kemudian diaduk dengan mixer selama 1 jam dengan suhu massa berkisar 40-50 0C. Pada tahap ini dilakukan IPC berupa pemerian (massa salep, warna salep), homogenitas, kadar zat aktif, dan viskositas serta diberi label.



Pencampuran pada sekala industry, bahan aktif dan pelarut mengunakan alat khusus untuk menjaga keseterililan-nya. Maka perlu suatu alat yang mempunya kemampuan menjaga/mempertahankan keadaan steril. Salah satu alat yang bisa digunkan adalah mixing cair karena saat proses pencampuran berada pada ruang yang sangat tertutup. Sehingga keseterililan bahan aktif dan tambahan bisa terjamin.



Perlu diingat/diperhitungkan jumlah pelarut yang tersedia/konsentrasi zat yang akan dilarutkan, apakah dapat membentuk larutan yang sempurna. Misalnya dalam pembuatan inj. Papaverin HCl 4 % dlm ampul.



Pelarut kadang-kadang dipakai _ aqua bebas O2 dan CO2 tergantung sifat kimia/fisika



Cara pembuatan aqua bebas O2 dan CO2 dididihkan air untuk injeksi lebih kurang 10 menit sambil mencegah hubungan dengan udara luar sesempurna mungkin, dinginkan dan segera digunakan

 Cara melarutkan akan menentukan hasil kelarutan 

Penambahan bahan – bahan



Pengadukan dan pemanasan harus hati – hati terhadap stabilitas obat



pH larutan dan penambahan dapa

b.

Filtering

 Setelah proses pencampuran selesai, maka di lanjutkan pada tahap penyaringan. Penyaringan ini dimaksudkan agar sediaan akhir yang didapat benar-benar bebas dari partikel-partikel kasar.Bisa 1x atau lebih. Menyaring bisa dengan kertas saring, sintered Glass Filter c.

Pengisiaan dan pengemasan

1.

Wadah dikalibrasi dan volume dilebihkan sesuai ketentuan Farmakope II dan III

2.

Pengisian ke ampul menggunakan spuit/buret atau alat pengisi lain

3.

Setelah ampul diisi, dispul dengan uap air kemudian ditutup dengan cara melebur

4.

Vial dan botol dapat diisi langsung. Tutup dengan tutup karet dan aluminium

 Persyaratan wadah sediaan injeksi 1.

Wadah termasuk tutupnya harus tidak berinteraksi dengan sediaan, baik secara fisik maupun kimia. Sehingga akan mengubah kekuatan dan efektivitasnya.

2.

Bila wadah terbuat dari gelas, maka gelas harus jernih dan tidak berwarna atau berwarna kekuningan, untuk memungkinkan pemeriksaan isinya.

3.

Jenis wadah gelas yang digunakan untuk tiap sediaan biasanya dinyatakan dalam masing-masing monograf.

4.

Sediaan injeksi ditempatka pada wadah dosis tunggal atau dosis ganda.

d.

Sterilisasi sediaan



Dilakukan setelah masuk wadah akhir dengan pemanasan / penyinaran



Ada juga kerja aseptis / dicampur secara aseptis, bila sterilisasi akhir tidak dapat dilakukan

e.

Pemberian etiket / label Etiket industry : biru Berisi :

1.

Nama paten

2.

Steril

3.

Jumlah obat

4.

Komposisi

5.

Nomor bets

6.

Nomor registrasi

7. Tanggal kadaluarsa  Pada prosedur kerja pembuatan sediaan injeksi perlu diperhatikan : 

cek ph dengan indikator universil/pH meter setelah volume larutan mendekati volume yang diminta.



Menghilangkan pirogen dengan norit setelah larutan dibuat sampai volume yang diminta / direncanakan



Pirogen : Zat yang mengakibatkan reaksi demam apabila disuntikkan kedalam tubuh manusia (± 10 ml )



cek kejernihan dari bahan yang akan dipergunakan sebagai bahan aktif injeksi



perlu adanya pengawet tertentu, apabila sediaan dalam multipledose sehingga dapat terjadi kontak langsung dengan udara dan mikroba



perlu ditambah antioksidan dan



pembuatannya dialiri gas inert.

h.

Metode pembuatan WFI Menurut oprasional manual for implemation of GMP, proses pembuatan sterile water for Injection melalui tiga proses sebagai berikut:

1.

Proses pertama adalah persiapan (pretreatment) untuk mendapatkan Water for injection dimulai dari sumber air(sumur atau mata air) yang ditampung atau diendapkan, kemudian diberi penyaring pasir dan diberi klorin, sehingga air dapat diminum (driking water). Air minum disaring dengan karbonaktif, lalu disaring kembali dengan fitrat 5-10 µm.

2.

Proses kedua adalah proses final treatment biasanya dilakukan reverse osmosis dengan mengunakan chemical softening (kation dan anion), atau mengunakan Twin Bed Column lalu disaring dengan menggunakan filtrat 5-10 µm kemudian disaring lagi mengunakan filtrat yang lebih kecil dengan ukuran 2 µm bila perlu mengunakan ozonisator atau utra violet atau pemanasan dengan temperatur di atas 700C kemudian di EDI (Electro Deionization) atau diseterilisasi dimasukan ke dalam tangki penampung lalu disaring dengan fitrat bakteri 0,2 µm.

3.

Proses ketiga adalah sterilisasi WFI dengan mengunakan autoklaf, sehingga mendapatkan WFI steril.

 Cara pembuatan : 1.

Disiapkan alat dan bahan yang digunakan.

2.

Api (Air Pro Injeksi) disiapkan ; aquadest di didihkan, setelah dipanaskan selama 30 menit, untuk Api bebas O2 : Dipanaskan ditambahkan 10 menit kemudian di dinginkan (dilakukan di white area)

3.

Ditimbang bahan aktif dengan kaca arloji bersih menggunakan neraca analitik, (dilakukan pada grey area).

4.

Mengumpulkan bahan yang ditimbang dan alat – alat yang diperlukan selama pembuatan ke dalam keranjang, untuk kemudian di pindahkan ke white area melalui passbox

5.

Keranjang perlengkapan diambil dari grey area ke white area melalui passbox

6.

Ambil API secukupnya.

7.

Bahan aktif dilarutkan pada kaca arloji, lalu dimasukkan ke dalam gelas piala. Kaca arloji kemudian dibilas dua kali dengan sedikit API.

8.

Kemudian NaCl dilarutkan dengan API dimasukkan ke dalam gelas piala. Kaca arloji kemudian dibilas dua kali dengan sedikit API.

9.

Larutan zat dituangkan ke dalam gelas ukur, catat volume larutan. Adkan dengan air bilasan sampai tepat 15 ml.

10. Basahi kertas saring lipat yang akan digunakan dengan menggunakan API di atas erlenmeyer kosong. 11. Pindahkan corong beserta kertas saring ke erlenmeyer lain yang bersih dan kering. 12. Saring larutan dalam gelas ukur melalui corong ke dalam Erlenmeyer yang telah disiapkan. 13. Periksa pH dan karena pH belum sesuai maka dilakukan adjust pH dengan HCl 0,1 M dan NaOH 0,1 M sampai diperoleh pH 5 (rentang 4.5 – 5.5). 14. Sisa 5 ml digunakan untuk membilas gelas piala berulang kali, ditampung dalam gelas ukur kemudian disaring ke dalam Erlenmeyer yang berisi filtrate larutan 15 ml. Homogenka 15. Isikan larutan sebanayak @ 1,1 ml ke dalam wadah dengan menggunakan spuit. 16. Tutup ampul dengan alumunium voil. 17. Disiapkan gelas beker glass kecil, ampul dimasukkan ke dalam gelas beker. 18. Disterilisasi dengan autoklaf pada temperatur 115 – 116 oC selama 30 menit, pada praktikum dispensasi disterilisasi dengan autoklaf selama 10 menit.

BAB IV EVALUASI SEDIAAN 4.1 EVALUASI FISIK 1.

PENETAPAN pH Bertujuan untuk menetapkan pH suatu sediaan larutan agar sesuai dengan monografi Nilai pH dalam darah normal 7,35 – 7,45

-

Cara kerja Larutan dapar untuk pembakuan buat menurut petunjuk sesuai tabel. Simpan dalam wadah tahan bahan bahan kimia, tertutup rapat, sebaiknya dari kaca tipe 1. Larutan segar sebaiknya dibuat dengan interval tidak lebih dari 3 bulan. Tabel berikut menunjukkan pH dari larutan dapar sebagai fungsi dari suhu. Petunjuk ini digunakan untuk pembuatan larutan dapar dengan kadar molal sebagaimana disebutkan. Untuk memudahkan, petunjuk diberikan dengan pengenceran hingga volume 1000 ml. bukan dengan menyebutkan penggunaan 1000 g pelarut yang merupakan dasar system molalitas dari kadar larutan. Jumlah yang disebutkan tidak dapat secara sederhana diperhitungkan tanpa informasi tambahan.

2.

PENETAPAN VOLUME INJEKSI dalam WADAH Bertujuan untuk menetapkan volume injeksi yang dimaksudkan dalam wadah agar volume injeksi yang digunakan tepat/sesuai dengan yang tertera pada penandaan (volume injeksinya itu harus dilebihkan. Kelebihan volume yang dianjurkan dipersyaratkan dalam FI IV).

-

Cara kerja

1.

Pilih satu atau lebih wadah, bila volume 10 ml atau lebih,

2.

3 wadah atau lebih bila volume lebih dari 3 ml dan kurang dari 10 ml, atau 5 wadah atau lebih bila volume 3 ml atau kurang.

3.

Ambil isi tiap wadah dngan alat suntik hipodermik kering berukuran tidak lebih dari 3 kali volume yang akan diukur dan dilengkapi dengan jarum suntik nomor 21, panjang tidak kurang 2,5 cm.

4.

keluarkan gelembung udara dari dalam jarum dan alat suntik dan pindahkan isi dalam alat suntik. Tanpa mengosongkan bagian jarum kedalam gelas ukur kering volume tertentu yang telah dibakukan sehingga volume yang diukur memenuhi sekurangkurangnya 40% volume dari kapasitas tertera (garis-garis penunjuk volume gelas ukur menunjuk volume yang ditampung, bukan yang dituang).

3.BAHAN PARTIKULAT DALAM INJEKSI Bertujuan untuk larutan injeksi, termasuk larutan yang dikonstitusi dari zat padat steril untuk penggunaan parenteral, harus bebas dari partikel yang dapat diamati pada pemeriksan secara visual. -

Cara pengerjaan : Dua prosedur untuk penetapan bahan partikulat dicantumkan berikut ini, berbeda sesuai dengan volume yang tertera pada etiket wadah. Semua injeksi volume besar untuk infuse dosis tunggal, dan injeksi volume kecil yang ditetapkan dalam persyaratan monografi, harus memenuhi batas bahan partikulat seperti yang tertera pada uji yang digunakan. 4. UJI KEBOCORAN Bertujuan untuk memeriksa keutuhan kemasan untuk menjaga sterilitas dan volume serta kestabilan sediaan.

-

Cara pembuatan : Pada pembuatan secara kecil-kecilan hal ini dapat dilakukan dengan mata tetapi dalam jumlah besar hal ini tidak mungkin bisa dikerjakan.

a.

Wadah-wadah takaran tunggal yang masih panas, setelah selesai disterilkan dimasukkan kedalam larutan biru metilena 0,1%. Jika ada wadah-wadah yang bocor maka larutan metilena akan masuk kedalamnya karena perbedaan tekanan di luar dan di dalam tersebut. Sehingga cara ini tidak digunakan/dipakai untul larutan-larutan yang sudah berwarna.

b.

Wadah-wadah takaran tunggal disterilkan terbalik yaitu dengan cara unjungnya di bawah.ini digunakan pada pembuatan dalam skala kecil. Jika terjadi kebocoran maka larutan ini akan keluar dari dalam wadah dan wadah menjadi kosong.

c.

Wadah-wadah yang tidak dapat disterilkan, kebocorannya harus diperiksa dengan memasukkan wadah-wadah tersebut eksikator, yang kemudian divakumkan. Jika terjadi

kebocoran larutan akan diserap keluar. oleh karena itu, harus dijaga agar jangan sampai larutan yang keluar, diisap kembali jika di vakum dihilangkan. 5.

UJI KEJERNIHAN DAN WARNA Setiap larutan obat suntik harus jernih dan bebas dari kotoran sehingga diperlukan uji kejernihan secara visual.

-

Prosedur : wadah-wadah kemasan akhir diperiksa satu persatu dengan menyinari wadah dari samping. Dengan latar belakang sehelai papan yang separuhnya di cat berwarna hitam dan separuhnya lagi di cat berwarna putih. Latar belakang berwarna hitam dipakai untuk menyelidiki kotoran yang berwarna muda, sedangkan yang berlatar putih untuk kotorankotoran berwarna gelap. Jika tidak ditemukan kotoran dalam larutan maka larutan tersebut sudah memenuhi syarat.

6.

KEJERNIHAN LARUTAN Bertujuan untuk sediaan infuse atau injeksi yang berupa larutan harus jernih dan bebas dari kotoran, maka perlu dilakukan uji kejernihan secara visual.

1.

Cara pengerjaan : Penetapan menggunakan tabung reaksi alas datar berdiameter 15 mm hingga 25 mm, tidak berwarna, transparan, dan terbuat dari kaca netral.

2.

Masukkan kedalam dua tabung reaksi masing-masing larutan zat uji dan suspense padanan yang sesuai secukupnya. Setelah itu, bandingkan kedua isi tabung setelah 5 menit pembutan suspense padanan, dengan dengan latar belakang hitam. Pengamatan dilakukan dibawah cahaya yang terdifusi, tegal lurus kearah bawah tabung.

7.

UJI KESERAGAMAN SEDIAAN Ada 2 metode, yaitu keseragaman bobot dan keseragaman kandungan.

-

Keseragaman bobot Sediaan pada steril untuk parenteral : timbang secara seksama 10 vial satu persatu, beri identitas tiap vial. Keluarkan isi dengan cara yang sesuai. Timbang seksama tiap vial kosong, dan hitung bobot netto dari tiap isi vial dengan cara mengurangkan bobot vial dari masing-masing bobot sediaan (bobot vial yang ada isinya).

-

Keseragaman kandungan

Sediaan pada steril dalam dosis tunggal : Tetapkan kadar 10 vial satu persatu, seperti pada penetapan kadar dalam masing-masing monografi kecuali dinyatakan lain dalam uji keseragaman kandungan. 4.2 EVALUASI BIOLOGI 1. UJI EFEKTIVITAS PENGAWET ANTIMIKROBA Bertujuan untuk menunjukkan efektifitas pengawet antimikroba yang ditambahkan pada sediaan dosis ganda yang dibuat dengan dasar atau bahan pembawa air seperti produk-produk parenteral, telinga, hidung, dan mata yang dicantumkan pada etiket produk yang bersangkutan. -

Cara pengerjaan : Jika wadah sediaan dapat ditembus secara aseptic menggunakan jarum suntik melalui sumbat karet. Lakukan pengujian pada 5 wadah asli sediaan. Jika wadah sediaan tidak dapat ditembus secara aseptic, pindahkan 20 ml sampel ke dalam masing-masing 5 tabung bakteriologik tertutup berukuran sesuai dan steril. 2. UJI KANDUNGAN ZAT ANTIMIKROBA Bertujuan untuk menunjukkan bahwa zat yang tertera memang ada tetapi tidak lebih dari 20% dari jumlah yang tertera pada etiket. Cara pengerjaan :

-

Benzyl alcohol Larutan baku internal larutkan lebih kurang 380mg fenol p dalam 10 ml etnol p dalam labu ukur 200ml tambahkan air, sampai tanda.

-

Larutan baku Timbang seksamalebih kurang 180mg benzyl alcohol p. larutkan dalam 20 ml etanolP dalam labu ukur 100ml. tambahkan larutan baku internal sampai tanda. Prosedur : suntikan secara terpisah sejumlah volum sama (lebih kurang 5 mikroliter), larutan baku dan larutan uji, gunakan farameter oprasional pramatograf gas seperti yang tertera pada table.

Ukur luas puncak benzyl alcohol dan fenol larutan baku,tandai masing-masing dengan p1 dan p2, dan luas puncak p1 dan p2 dari larutan uji. 3. UJI STERILISASI Bertujuan untuk menetapkan apakah bahan farmakope yang harus steril memenuhi persyaratan yang berhubungan dengan uji sterilisasi yang tertera pada masing-masing monografi. Cara pengerjaan : -

Uji fertilitas Tetapkan sterilitas setiap lot media dengan mengikubasi sejumlah wadah yang mewakili, pada suhu dan selama waktu yang tertera pada uji.

-

Uji sterilitas Prosedur pengujian terdiri dari inokulasi langsung ke dalam media uji dan teknik penyaringan membran. 4. UJI PIROGEN Bertujuan untuk membatasi resiko reaksi demam pada tingkat yang dapat diterima oleh pasien pada pemberian sediaan injeksi. Cara pengerjaan:

1.

Lakukan pengujian dalam ruang terpisah yang khusus untuk uji pirogan dan kondisi lingkungan yang sama dengan ruang pemeliharaan, bebas dari keributan yang menyebabkan kegelisahan.

2.

Kelinci tidak diberi makan selama waktu pengujian, apabila pengujian menggunakan termistor, masukkan kelinci kedalam kotak penyekap, sehingga kelinci tertahan dengan letak leher yang longgar. Tidak lebih dari 30 menit sebelum penyuntikan larutan uji, tentukan “suhu awal” masing-masing kelinci yang merupakan dasar untuk menentukan kenaikan suhu. Suhu tiap kelinci tidak boleh lebih dari 1°c dan suhu setiap kelinci tidak boleh > 39,8°. 5. PENETAPAN POTENSI ANTIBIOTIKA (untuk zat aktif antibiotik) Bertujuan untuk mengetahui aktivitas (potensi) antibiotik

-

Metode : lempeng silinder atau tabung.

-

Prinsip :

Metode lempeng silinder berdasarkan difusi antibiotik dari silinder yang dipasang tegak lurus pada lapisan agar padat dalam cawan petri.sehingga mikroba yang di tamabahkan di hambat pertumbuhannya pada daerah berupa lingkaran atau zona di sekeliling silinder yang berisi larutan antibiotik. 6. UJI ENDOTOKSIN BAKTERI Bertujuan untuk memperkirakan kadar endotoksin bakteri yang mungkin ada di dalam atau pada bahan uji. -

Prinsip : pengujian dilakukan menggunakan limulus amebocyte lysate (LAL). Deteksi dilakukan dengan metode turbidimetri atau kolorimetri, penetapan titik akhir reaksi dilakukan dengan membandingkan langsung enceran dari zat uji dengan enceran endotosin baku, dan jumlah endotoksin dinyatakan dalam unit endotoksin (UE). Sebelum melakukan pengujian dilakukan persiapan:

-

Uji konfirmasi kepekaan reaksi LAL

-

Uji pengambatan atau pemacuan

-

Pengenceran maksimum yang absah (PMA)

DAFTAR PUSTAKA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Ansel. 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Jakarta : UI press Anonim. 1979. Farmakope Indonesia edisi III. Jakarta : Departemen Kesehatan RI Anonim. 1995. Farmakope Indonesia ediai IV. Jakarta : Departemen Kesehatan RI Pharmacopee Ned edisi V Soetopo dkk. 2002. Ilmu Resep Teori. Jakarta : Departemen Kesehatan Voigt. 1995. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Yogyakarta : UGM Press Lachman dkk. 1994. Teori Dan Praktek Farmasi Industri. Jakarta : UI Press Departemen Kesehatan RI. 1978. Formularium Nasional edisi II. Jakarta

9. Van Duin. 1947. Ilmu Resep. Jakarta : Soeroengan 10. Anonim. Farmakope Herbal 11. Departement of pharmaceutical Science. 1982. Martindale the Extra Pharmacoeia 28th edition. London: The Pharmaceutical Press. 12. Badan Pengaeas Obat dan Makanan. ISFI. 2006. ISO Indonesia, volume IV. Jakarta: PT. Anem Kosong Anem (AKA). 13. Departemen Kesehatan RI. 1978. Formularium Nasional, Ed II. Jakarta. 14. Wade, Ainley and Paul J Weller.Handbook of Pharmaceutical excipients.Ed II.1994.London; The Pharmaceutical Press. 15. Hardjasaputra, S. L. Purwanto, Dr. dkk. 2002. Data Obat di Indonesia (DOI), edisi 10. Jakarta: Grafidian medi press.