sediaan steril

Conductivity : maks 1.1 us/cm pada 20 C
Conductivity : 1.1 uS/cm pada 20 C
Action limit : 10 CFU/100 ml dengan membran filtration
minimum sampel 200 ml

Water for Injection
Low Temperature Plasma

Metode Sterilisasi Baru
Hydrogen Peroxide Low Temperature Plasma Sterilizer
Isotop ini menghasilkan radiasi pengion. Hal ini karena sifat ionisasi tertentu yang digunakan dalam lampu. Mereka menghasilkan alpha dan beta radiasi yang tinggi di dalam menyebabkan ionisasi lampu tapi tanpa bisa melarikan diri dari lampu.
Varietas lampu HID

Beberapa lampu HID menggunakan zat radioaktif seperti kripton-85 dan thorium.
Krypton-85 adalah gas dan ditemukan dicampur dengan argon yang dalam tabung busur lampu thorium yang padat yang digunakan dalam elektroda.
Varietas lampu HID
Halida logam (MH) lampu
MH lampu keramik
Lampu natrium-uap
Lampu Xenon pendek-arc
lampu uap merkuri

Varietas lampu HID
Berbagai jenis kimia yang digunakan dalam tabung busur lampu HID, tergantung pada karakteristik yang diinginkan dari intensitas cahaya, temperatur warna berkorelasi, rendering indeks warna (CRI), efisiensi energi, dan umur.
High Intensity Light
Tabung ini diisi dengan gas dan garam logam.
Gas memfasilitasi awal busur itu. Setelah busur dimulai, memanaskan dan menguapkan garam logam membentuk plasma, yang sangat meningkatkan intensitas cahaya yang dihasilkan oleh busur dan mengurangi konsumsi daya. Lampu discharge intensitas tinggi adalah jenis lampu bus
Sterilisasi plasma Suhu rendah merupakan perwakilan dari semua jenis Sterilisasi Suhu Rendah seperti Ethylene Oxide atau Formaldehida.

Suhu lebih rendah dari 60 dan waktu siklus di bawah 1 jam, yang mencegah panas dan kerusakan kelembaban peralatan medis canggih.
Low temperature plasma
Alat sterilisasi berteknologi plasma yang biasa digunakan adalah ECR Plasma (Electron Cyclotron Resonance Plasma).
Alat ini memanfaatkan prinsip gaya Lorentz dengan adanya pergerakan sirkular electron-elektron bebas sehingga membangkitkan medan magnet seragam yang statis.

Studi untuk menentukan jumlah dan ketahanan panas mikroorganisme dalam produk

Nilai-D adalah waktu dalam menit yang dibutuhkan untuk mengurangi populiasi mikroba sejumlah 90% atau 1 log siklus (1/10 bagian yang hidup) pada suhu tertentu

Studi D-value

n=3, satu tidak steril dari seribu produk
Umumnya untuk produk yang tidak akan kontak dengan cairan tubuh (mis:alat laboratorium)

n=6, satu tidak steril dalam sejuta produk
Untuk produk yang akan menyentuh cairan tubuh ataau ditanamkan pada tubuh (mis : jarum suntik, allograft, prostese)
SAL dinyatakan dalam 10-n
Probabilitas mikroorganisme hidup yang ada pada suatu unit produk setelah sterilisasi

SAL
(Sterility Assurance Level)
Kinetika inaktivasi mikroorganisme
Mikroorganisme : mikroorganisme diinaktivasi bila terjadi reaksi intraseluler dimana terjadi gangguan metabolism yang tidak reversible. Pada suhu tinggi dan dengan keberadaan kelembaban seperti sterilisasi uap, input energy dari menginaktivasi mikroorganisme melalui cara denaturasi protein intraseluler.

Skema alat ecr
Lampu discharge intensitas tinggi
(lampu HID) adalah jenis lampu gas
discharge listrik yang menghasilkan cahaya melalui busur listrik antara elektroda tungsten ditempatkan di dalam tabung busur menyatu alumina kuarsa atau leburan bening atau transparan.
Penyaring Berkeffeld dan Mandler
Penyaring Pasteur-Chamberland, Doulton dan Selas
Penyaring Seitz dan Swinney
Gelas Bucher sejenis corong

Alat-alat sterilisasi Penyaringan
Penghilangan mikroba dengan absorbsi menggunakan mekanisme penyaringan
Digunakan :
Larutan tidak tahan panas
Menyaring sediaan larutan yang dibuat segar dan harus steril
Perlu dimonitoring dengan ketat

Sterilisasi Filtrasi
senyawa yang tidak tahan terhadap panas
senyawa yang tidak tahan terhadap uap
Menggunakan gas etilen oksida atau propilen oksida
Perlu perlengkapan khusus
Pengawasan intens

Sterilisasi Gas
Oven

Sterilisasi panas basah

Sifat :
Mudah terbakar jika tercampur udara
Penggunaan:
Diencerkan dengan gas inert (CO2 atau hidrokarbon terflourinasi)
Lama Kerja : 4 – 16 jam
Mekanisme kerja :
Mengganggu metabolisme sel bakteri

Etilen Oksida
Sebagai zat pensteril pemakaian khusus :
Sterilisasi peralatan operasi dan kedokteran
Alat-alat seperti kateter
Alat suntik disposible
Mensterilkan berbagai enzim tertentu
Mensterilkan antibiotik dan obat tertentu
Etilen Oksida
Syarat :
Tidak timbul reaksi kimia
Tiak merusak senyawa obat

Etilen Oksida
Electron dan electron beam
Gamma rays dari Co-60 atau Cs-137
X-Rays dari X-Rays machine
Sumber Radiasi
Radiasi sinar alpha (partikel)
Radiasi sinar beta/electron (partikel)
Radiasi sinar gamma (gelombang elektromagnetik)
Sinar X (gelombang elektromagnetik)

Jenis Radiasi
Proses sterilisasi dengan memaparkan produk pada sinar gamma atau elektron berenergi tinggi, baik dalam kemasan tunggal atau curah selama waktu tertentu sehingga tercapai faktor keamanan /SAL 10-6
Definisi Sterilisasi Radiasi
Menggunakan sinar gamma dan sinar-sinar katoda
Memerlukan peralatan khusus
Mekanisme :
Ikut terlibat dalam perubahan kimiawi
Membantu mikroorganisme membentuk senyawa kimia baru yang dapat merusak sel
Merusak nukloprotein inti dan kerusakan menetap

Sterilisasi Radiasi
Alat sterilisasi gabungan disusun mirip autoklaf
Diperlukan pengawasan khusus
Waktu
Temperatur
Kadar gas
kelembapan

Perlengkapan Sterilisasi Gas
Studi d-value
Dimana :
N= populasi mikroba
N0= jumlah awal
Nu= jumlah populasi yang bertahan hidup
T0= waktu ekpose awal
Tu = waktu yang di perlukan untuk membinasakan 90 % dari populasi awal

Studi z-value
Z-value : Kenaikan suhu yang dibutuhkan untuk menurunkan harga D menjadi sepersepuluhnya, Z value menunjukan perbedaan waktu yang diperlukan bagi setiap suhu yang digunakan untuk menurunkan jumlah mikroba menjadi 1/10nya.

Dimana :
D0= nilai D suhu awal T0
Dx= nilai D dari suhu Tx

Studi f0-value
F0-value : sebagai waktu sterilisasi ekuivalen (dalam menit) objek yang doekspose terhadap lingkungan jenuh uap air pada suhu 121oC dan merupakan nilai keseluruhan yang berasal dari formula tertentu sebagai berikut :

BAHAYA, SUMBER-SUMBER, CARA MENDETEKSI PARTIKEL SEDIAAN PARENTERAL

Kontaminasi partikel seperti partikel tak larut dalam sediaan injeksi dapat menghambat aliran darah.
Sumber-sumber Kontaminasi partikel berasal dari Air, bahan kimia, pakaian personil, alat – alat, lingkungan, pengemasan (gelas, plastik)

MEMAHAMI TEORI FILTRASI
metode penghilangan pirogen dari sediaan steril

Cara destilasi
Cara pemanasan
Cara penyerapan
Cara depyrogenasi

Dengan penukar ion
Dengan gamma radiasi
Getaran ultrasonic

Penghilangan pirogen
a. Membilas dengan API steril
b. Destilasi
c. Ultrafiltrasi
d. Osmosa balik
e. Karbon aktif
f. Daya tarik elektrostatik
g. Daya tarik hidrofobik

Uji Pirogen
Rabbit test
pengukuran kenaikan suhu kelinci setelah penyuntikan larutan uji secara intravena. dengan penyuntikan 10 ml/Kg bobot badan dalam jangka waktu 10 menit.

LAL test
Metode spesifik untuk bakteri enterotoksin/ pirogen yang signifikan berada di pabrik farmasetikal dan peralatan medis. Berdasarkan mekanisme penggumpalan darah dari kepiting( Limulus polypemus)

Sifat-sifat pirogen
Thermostabil, sehingga hanya dapat dihilangkan dengan pemanasan pada suhu 650ºC selama 1 menit, 250ºC selama 15 menit atau 180ºC selama 4 jam;
Larut dalam air. Sehingga tidak bisa memakai penyaring bakteri;

Jelaskan cara mendeteksi keberadaan partikel di dalam sediaan parenteral

Pengamatan Visible Manual Methods
Prosedur :
1. Kemasan dari larutan parenteral harus bebas dari label dan stirer.
2. Pegang kemasan pada bagian atas secara hati-hati, putar bagian pinggang kemasan dengan gerakan memutar yang perlahan. Jika gerakan memutar terlalu cepat akan terbentuk gelembung pada bagian permukaan. Gelembung ini dapat menjadi bias antara partikulat pengotor atau gelembung.
3. Pegang kemasan secara horizontal sekitar 4inci dibawah sumber cahaya yang berlawanan arah dengan background hitam-putih. Cahaya harus dijauhkan dari inspector, dan tangan harus berada dibawah sumber lampu agar tidak terlalu silau.
4. Jika tidak ada partikel yang terlihat, balik kemasan secara perlahan dan amati ada/tidaknya partikel berat yang tidak tersuspensi dengan gerakan memutar.
5. Observasi setidaknya dilakukan selama 5 detik untuk setiap bagian hitam dan putih
6. Tolak setiap kemasan yang memiliki partikel visible selama poses inspeksi.

Tipe-tipe Filter
Screen Filter
filter menggunakan layar kaku atau fleksibel untuk memisahkan pasir dan partikel halus lainnya dari air.

Depth filter
filter berbagai filter yang menggunakan porous media filtrasi untuk mempertahankan partikel di seluruh media, bukan yang hanya di permukaan medium.

Cake filter
Bahan padat /setengah padat terkonsentrasi yang dipisahkan dari cairan dan tetap pada filter setelah penyaringan tekanan.

Membrane Filter
Film polimer dengan peringkat pori tertentu, penghalang fisik dan menangkap partikel seperti pada permukaan membran

Jenis Wadah
1. Wadah dosis tunggal
wadah yang kedap udara yang mempertahankan jumlah obat steril untuk pemberian parenteral sebagai dosis tunggal dan yang bila dibuka tidak dapat ditutup rapat kembali yang dengan jaminan tetap steril. Contoh: ampul.

2. Wadah dosis ganda
wadah kedap udara yang memungkinkan pengambilan isinya perbagian berturut-turut tanpa terjadi perubahan kekuatan, kaulitas atau kemurnian bagian yang tertinggal. Contoh vial atau botol serum

Uji pada gelas, meliputi:
powdered glass
Uji untuk mengetahui kandungan basa dalam gelas(oksida natrium, kalium, kalsium, aluminium) dengan di larutkan ke dalam air murni dibawah kondisi suhu tinggi dengan metode asam basa. Biasanya digunakan pada konnten yang telah terkena sulfur dioksida.

water attack test
Di gunakan pada gelas yang telah terpapar sulfur di oksida dalam kondisi kelembaban tertentu menggunakan metode titrasi asam basa

Lanjutan...
3. Tipe III – regular soda lime glass
gelas soda kapur silikat, memiliki daya tahan kimiawi yang cukup tidak mempengaruhi preparat farmasi yang dikemas. Biasanya tidak digunakan untuk sediaan parenteral, kecuali jika data uji stabilitas yang sesuai menunjukkan bahwa kaca Tipe III memenuhi untuk sediaan parenteral yang dikemas di dalamnya

4. Tipe NP – general purpose soda lime
gelas soda kapur silikat yang digunakan untuk produk non parenteral yang dimaksud untuk pemakaian penggunaan oral dan topical.

Tipe-tipe Gelas Untuk Sediaan Parenteral
1. Tipe I – borosilicate glass
Pada proses pembuatan sebagian besar alkali dan kation tanah diganti oleh boron dan atau alumunium serta zink. Mempunyai daya tahan kimiawi yang sangat baik sehingga tidak mempengaruhi preparat parenteral yang sangat peka, lebih baik daripada gelas natrium karbonat. Umumnya digunakan untuk sediaan parenteral

2. Tipe II – treated soda lime glass
gelas soda kapur silikat yang sudah mengalami pengerjaan permukaan pada bagian yang berhubungan dengan isinya dan mempengaruhi preparat farmasi yang dikemas. Pada sediaan parenteral bersifat asam dan netral.

Lanjutan…
Kelebihan
Inert
kedap udara
dibuat dari bahan yang relatif murah
tidak mudah terbakar, bentuknya tetap
mudah diisi
mudah ditutup
dapat dikemas menggunakan packaging line
mudah disterilisasi
mudah dibersihkan
dapat digunakan kembali
Kelemahan
lebih rapuh (mudah pecah)
lebih berat untuk pengiriman.
Kemasan untuk konsumen yang terbuat dari gelas bukan merupakan wadah yang paling tidak higienis karena wadah akan sering dibuka berulang – ulang oleh konsumen, dimana tangannya tidak selalu bersih.

Wadah Gelas
tersusun dari pasir (silica yang hampir murni), soda abu (natrium karbonat), batu kapur (kalsium karbonat), dan cullet (pecahan gelas yang dicampur dengan batch pembuatan dan berfungsi sebagai bahan penyatu untuk seluruh campuran).
Sebagai kemasan dalam farmasi, memiliki mutu perlindungan yang unggul, ekonomis, dan wadah tersedia dalam berbagai ukuran dan bentuk

UJI DAN METODE PENGHILANGAN PIROGEN
Endotoksin
Toksin pada gram negatif berupa lipopolisakarida (LPS) pada membran luar dari dinding sel yang pada keadaan tertentu bersifat toksik pada inang dotoksin dan eksotoksin.

UJI DAN METODE PENGHILANGAN PIROGEN
Pirogen
Sekumpulan zat yang mampu menimbulkan demam. Dapat berupa lipid yang mengandung P , protein, polisakarida ataupun N yang terdiri dari kuman yang hancur.
Sifat-sifat pirogen diantanranya:
Larut dalam air dantidak larut dalam pelarut – pelarut organik
Bersifat termostabil terutama dalam larutan
Tidak menguap, tetapi destilasi biasa tidak menyingkirkan pirogen
Dapat difiltrasi

Uji sterilitas
1. Uji inokulasi kedalam media sediaan uji
Pengujian langsung dari sampel dalam media pertumbuhan.

2. Metode penyaringan membrane
Filtrasi cairan melalui membran steril. Filter ditanam dalam media dengan masa inkubasi 7-14 hari

Penentuan lama siklus sterilisasi
1. Berdasarkan pendekatan overkill
Penentuan siklus pada metoda overkill bertujuan untuk memastikan tingkat sterility assurance. Ini diperoleh dengan menentukan pengurangan mikroorganisme setidaknya 12- log yang memiliki D-value satu menit pada 121oC (D121=1). Organisme yang tahan dengan pemanasan basah akan memiliki nilai D121 > 0,1-1 menit. Sementara organisme yang kurang tahan akan dihancurkan lebih banyak dan tingkat lebih tinggi.
D-value dari organisme dan target minimal dari pengurangan 12-log digunakan untuk menghitung periode waktu sterilisasi (Fo)
Alat alat yang akan digunakan untuk proses sterilisasi harus divalidasi terlebih dahulu dengan menggunakan indikator yang telah distandarisasi sehingga alat layak dipakai.

Dalam proses validasi dan monitoring harus dapat menjamin bahwa alat berjalan dengan baik.
Pendekatan Bioburden : dimana pemanasan akhir yang digunakan tidak lagi harus mencapai 121°C, sehingga produk-produk yang dihasilkan dengan metoda ini selain dijamin steril, bebas pirogen, bebas partikel namun kandungaannya tetap stabil serta tidak terurai yang diakibatkan pemanasan yang terlampau tinggi.
Dapat dilihat dari pencapaian tingkat sterilisasi yang diminta yakni 10 pangkat 6.

PENDEKATAN BIOBURDEN
Pendekatan overkill
Pendekatan Overkill : metode sterilisasi menggunakan pemanasan dengan uap panas pada suhu 121 derajat celcius selama 15 menit yang mampu memberikan minimal reduksi setingkat log 12 dari mikroorganisme yang memiliki nilai D minimal 1 menit. Metode overkill untuk bahan yang tahan panas seperti zat anorganik

Studi f0-value
Dimana :
L = kecepatan kematian 10
t = variable waktu
T0 =waktu proses awal
Tt = waktu proses akhir
T(t) = variable suhu yang tergantung pada waktu/0C
Z = perbedaan suhu yang menyebabkan 10 kali perubahan dalam kecepatan kematian


Grafik penentuan nilai D

2. Berdasarkan pendekatan bioburden reduction
Sementara sterilisasi bioburden dipilih jika bahan yang disterilkan labil terhadap pemanasan tinggi. Siklus bioburden dilakukan dengan studi untuk menentukan jumlah dan ketahanan panas mikroorganisme dalam produk.
D-value diperoleh dengan menggunakan sporeforming environmental atau isolat produk. Jika ketahanan panas organisme bioburden telah diketahui, maka siklus bisa diperoleh. Isolat bioburden yang paling tahan akan digunakan sebagai indikator biologis,

Pemastian/penjaminan sterilitas
Penentuan bioburden : di lakukan terhadap tiap tiap bets produk, baik yang diproses dengan sterilisasi akhir maupun secara aseptis. Bila parameter sterilisasi overkill ditetapkan untuk produk dengan sterilisasi akhir, pemantauan bioburden boleh hanya secara berkala dengan interval menurut jadwal yang sesuai.

Uji sterilitas
(perbedaan lingkungan bakteri)
Aerob
Bakteri aerob adalah bakteri yang hidupnya memerlukan oksigen bebas. Bakteri yang hidup secara aerob dapat memecah gula menjadi air, CO2 , dan energi. Bakteri aerob secara obligatadalah bakteri yang mutlak memerlukan oksigen bebas dalam hidupnya, misalnya, bakteri Nitrosomonas.
Anaerob
Bakteri anaerobadalah bakteri yang dapat hidup tanpa oksigen bebas, misalnya, bakteri asam susu, bakteri Lactobacillus bulgaricus, dan Clostridium tetani. Akan tetapi, jika bakteri tersebut dapat hidup tanpa kebutuhan oksigen secara mutlak atau dapat hidup tanpa adanya oksigen, bakteri itu disebut bakteri anaerob fakultatif.

Validasi proses sterilisasi
adalah sediaan berisi populasimiokroorganisme spesifik dalam bentuk spora.
Spora bersifat resisten terhadap beberapaparameter yang terkontrol dan terukur dalamsuatu proses tertentu.
Prinsip kerja indikator biologi adalah mensterilkanspora hidup mikroorganisme yang non-patogenikdan sangat resisten dalam jumlah tertentu

1. Indikator Biologi
Indikator kimia diproduksi dalam berbagai bentuk (strip, tape, kartu dan vial ). Dan peka terhadap satu atau lebih parameter. Kelebihan dari indikator ini adalah memberikan informasi secara spesifik pada setiap kemasan.

1. Indikator Kimia
adalah bagian dari instrumen mesin sterilisasi yang mengukur suhu, tekanan, dan parameter yang lain apakah alat bekerja dengan baik. Keterbatasan dari indikator ini adalah hanya memberi informasi secara cepat tentang fungsi alat sterilisasi. Informasi dapat salah bila tidak dilakukan kalibrasi.

1. Indikator Fisik
Pemastian/penjaminan sterilitas
Prinsip-prinsip pemantauan lingkungan produksi steril
Sertifikasi dan validasi proses aseptic dan fasilitas, dapat dicapai dengan penentuan efisien sisistem penyaringan, dengan menggunakan prosedur pemantauan lingkungan secara mikrobiologi, dan membuat media biakan steril sebagai produk simulasi.
Pemantauan fasilitas aseptic harus meliputi pemeriksaan penyaringan udara lingkungan secara berkala terhadap partikulat dan mikroba lingkungan, dan dapat meliputi proses pembuatan media biakan steril secara berkala.

Sterilisasi Kering (Fisika)
Metode kering
Metode Uap
Metode basah
Sterilisasi Basah (Fisika dan kimia)
Metode Fisika : Radiasi dan elektron
Metode Kimia : Eto, ozon
Metode Sterilisasi
Sterilitas dan sterilisasi
sterilitas : infertilitas yang bersifat permanen. Bisa juga mengacu pada kondisi bebas kuman (steril)

Bioburden: jumlah mikroorganisme kontaminan yang di ketahui atau di hitung pada objek atau material tertentu sebelum memasuki proses sterilisasi.

Komponen non-terapeutik sediaan opthalmic
Basis salep yang dipilih :
Cairan petrolatum (minyak mineral)
Campuran dari petrolatum
Zat yang bercampur dengan air (Lanolin)
Mengandung vaselin
Dasar absorpsi atau dasar salep larut air

Konsep formulasi LVP
Parameter fisologis
Beberapa komponen penunjang fisologis tubuh dapat diberikan dalam bentuk sediaan parenteral volume besar seperti kebutuhan tubuh akan air, elektrolit, karbohidrat, asam amino, vitamin dan mineral.
Faktor fisiologi perlu diperhatikan karena dapat berpengaruh pada formulasi. Tekanan osmosa atau osmolaritas merupakan faktor fisiologi yang dimana tekanan osmosa adalah perpindahan pelarut dan zat terlarut melalui membran permeabel yang memisahkan 2 komponen, dinyatakan dalam osmole per kilogram = osmolarita.

tipe-tipe LVP yang meliputi:
Larutan Elektrolit, : larutan yang paling banyak digunakan adalah injeksi NaCl 0,9%, larutan isotonic yang mengandung 154 mEq ion Na dan Cl
Karbohidrat : nutrisi penting dengan 1 g menghasilkan 3,4 kalori. Menurut USP, pH injeksi dekstrosa 5% adalah 3,5-6,5.
TPN (total secara parenteral) : pemberian makanan yang mengandung larutan asam amino, dekstrosa dengan konsentrasi tinggi (± 20%), elektrolit, vitamin, dan dalam beberapa hal insulin.

Penggunaan klinik LVP
Darah dan produk darah
Darah dan produk darah hanya dapat diberikan secara i.v dan digunakan dalam keadaan syok, pendarahan, dan kehilangan protein darah. Pemberian darah tidak boleh dicampur dengan obat.
Pembawa obat
Karena sifatnya menyenangkan, potensial untuk iritasi obat dan kebutuhan pemberian obat secara kontinu, cairan i.v biasa digunakan sebagai pembawa untuk obat yang akan diberikan secara i.v.
Injeksi Ringer Laktat
Mengandung sejumlah kecil Na, kalium, kalsium klorida, dan sejumlah kecil Na-laktat. Komposisinya hamper sama dengan cairan ekstraseluler. Digunakan untuk pengobatan awal: syok dan hipovolemik pada orang dewasa.

Nutrisi parenteral
Nutrisi total secara parenteral (TPN) adalah pemberian makanan yang mengandung larutan asam amino, desktrosa dengan konsentrasi tinggi (± 20%), elektrolit, vitamin, dan dalam beberapa hal insulin.
Restorasi keseimbangan elektrolit
Larutan yang paling banyak digunakan adalah injeksi NaCl 0,9%, larutan isotonic yang mengandung 154 mEq ion Na dal Cl.
Pengganti cairan
Dehidrasi memerlukan cairan sebagai larutan dasar. Dalam hal ini dapat digunakan injeksi NaCl dan dekstrosa.


Larutan asam amino
Pemberian asam amino silakukan jika pemberian makanan melalui oral tidak mungkin lagi, atau jika absorpsi melalui saluran cerna tidak berfungsi baik/normal.
Larutan karbohidrat (dekstrosa)
Dekstroksa adalah nutrisi penting dengan 1 g menghasilkan 3,4 kalori. Menurut USP, pH injeksi desktrosa 5% adalah 3,506,5.
Lemak intravena
Untuk memberikan makanan secara i.v, lemak harus berada dalam bentuk yang sesuai, biasanya berbentuk emulsi. Rentang ukuran partikel lemak dalam emulsi adalah 0,1-0,5 µm, sebanding dengan ukuran chylomicron.

Definisi :
Injeksi ini besar untuk digunakan dengan infuse i.v biasanya cairan i.v dan di golongkan ke dalam kelompok produk steril yang terdiri dari injeksi volume tunggal yang mempunyai volume 100 ml atau lebih, dari dalam pewadahan tidak ditambahkan bahan-bahan, cairan intravena dikemas dalam wadah 100-1000ml (RPS 18 th:1570).
LVP digunakan juga sebagai pembawa untuk obat lain, dan merupakan cara untuk menyediakan nutrisi parenteral.

Definisi & Prinsip-prinsip Formulasi Sediaan Paranteral Volume Besar (LVP)
b. Parameter fisikokima

1. Kelarutan
pada umumnya obat-obatan yang digunakan untuk membuat sediaan parenteral volume besar mudah larut.

2. pH
pH perlu diperhatikan mengingat pH yang tidak tepat dapat berpenagruh pada darah. pH darah normal 7.5-7.45.

3. Pembawa
Umumnya digunakan pembawa air, tetapi dapat juga dipakai emulsi lemak intravena yang diberikan sendiri atau kombinasi dengan asam amino atau dekstrose.

4. Cahaya dan suhu
Cahaya dan suhu mempengaruhi kestabilan obat. Contohnya yaitu vitamin yang harus disimpan dalam wadah terlindung cahaya.

5. Faktor kemasan
Bahan wadah berpengaruh terhadap kestabilan obat parenteral volume besar seperti gelas, plastik dan tutup karet.

Faktor yang mempengaruhi dalam sistem produksi LVP

Viskositas sangat berpengaruh karena jika sediaan infus terlalu kental maka akan susah menetes, distribusi obat dalam darah akan lambat, sehingga ketercapaian efek terapi yang diinginkan akan lambat pula

Viskositas
Pertimbangan dalam admixture LVP
c. pembuatan cairan dapat segera dicapai efek sistemik
d. level darah dari obat yang terus menerus disiapkan
e. harus secara langsung karena untuk membuka vena
pada pemberian obat rutin dan mampu digunakan
dalam situasi darurat

Pertimbangan dalam admixture LVP
jenis-jenis cairan yang dibuat harus lebih banyak dan bahkan bahan tambahan banyak digunakan melalui intravena daripada melalui subkutan
cairan yang disuntik pada volume besar harus relative lebih cepat

Kondisi pemroresan yang mempengaruhi formulasi LVP
Gangguan kardiovaskular dan plumonar dari peningkatan dalam volume cairan sistem sirkulasi mengikuti pemberian cepat volume cairan dalam jumlah besar .
Perkembangan potensial trombophlebitis
Kemungkinan infeksi lokal atau sistemik dari kontaminasi larutan atau teknik injeksi septik
Pembatasan cairan berair

c. Stabilisasi LVP
Untuk bahan penambah seperti dapar, antioksidan, komplekson, jarang ditambahkan pada sediaan parenteral volume besar.

Penggunaan Water Miscible Solvent
Jika zat aktif dari sediaan injeksi tidak stabil dalam air, maka pengatasannya dengan dibentuk sediaan kering steril atau dengan sistem kosolvensi. Aqua kosolven : pelarut pembantu tidak pernah dipakai tunggal, tetapi campuran. Macam-macam kosolven yang bisa digunakan : glikol, etanol/alkohol, dimetil asetamid, dimetil formasmide, DMSO, aseton, asam organik (asam laktat dan asam sitrat), surfaktan (chremophor, lesitin).
Penggunaan Adjuvant dalam sediaan parenteral
Buffer : untuk mendapatkan pH stabilitas obat dalam sediaan
Antioksidan : untuk menghindari terjadinya proses oksidasi oleh O2 dari udara
Pengawet : untuk menjaga kesterilan

Contoh adjuvan dalam sediaan parenteral
Zat pelarut air, contohnya : Air Pro Injeksi, NaCl pro injeksi.
Zat pelarut non air, contohnya : propilen glikol, gliserin, polietilen glikol, oleum sesami.
Larutan buffer, contohnya dapar fosfat.
Zat pengawet, contohnya fenol.
Zat antioksidan, contohnya Natrium metabisulfit / Natrium pirosulfit.

PRINSIP PENGGUNAAN ELEKTROLIT & ADJUVANT DLAM FORMULASI PARENTERAL
Tonisitas adalah Tonisitas, :menurut farmasi fisik ; tonisitas larutan dapat ditentukan dengan menggunakan salah satu yaitu hemolisis, pengaruh berbagai larutan di periksa berdasarkan timbulnya efek ketika disuspensikan dengan darah.

Cara menyediakan uap air bersih pada unit produksi steril

Air pro Injeksi Bebas Oksigen
Dibuat dengan jalan mendidihkan air pro injeksi selama 20-30 menit, dihitung setelah air mendidih, jika dibutuhkan dalam jumlah besar maka saat pendinginan dialiri gas nitrogen.

Cara menyediakan uap air bersih pada unit produksi steril

Air Pro Injeksi
Dibuat dengan jalan didihkan air selama 30 menit dihitung dari setelah air mendidih di atas api lalu didinginkan (Rep. Tek Fa. Steril)

Air pro Injeksi Bebas CO2
Dibuat dengan jalan mendidihkan air pro injeksi selama 20-30 menit setelah air mendidih, lalu dialiri gas nitrogen sambil didinginkan.

Berbagai uji mutu terhadap air untuk sediaan parenteral, yaitu uji pirogen atau uji endotoxin.
Uji pirogenitas :
Dengan mengukur peningkatan suhu tubuh kelinci percobaan yang disuntikan dengan sediaan uji pirogenitas secara intravena
Bacteriostatic WFI (USP)
Adalah air steril untuk obat suntik yg mengandung satu atau lebih zat antimikroba yg sesuai
Dikemas dalam alat suntik atau vial-vial dengan volum maksimal 30 ml
Digunakan sebagai pembawa steril untuk obat suntik dengan volume kecil
Jika volum pelarut yang dibutuhkan lebih dari 5 ml, maka digunakan steril WFI, bukan bakteriostatik WFI
Bakteriostatik yang ditambahkan harus tidak bereaksi dengan bahan obat

Bacteriostatic WFI (USP)

PRINSIP PENGGUNAAN ELEKTROLIT & ADJUVANT DLAM FORMULASI PARENTERAL
Osmotisitas, adalah istilah yang di gunakan untuk membandingkan osmolaritas dari solusi dengan osmolaritas solusi lain
Osmolalitas konsentrasi suatu larutan (dalam 1 kilogram) ditinjau dari jumlah ion larutannya, sinyatakan dengan satuan Osmol/kg.
Osmolaritas : konsentrasi suatu larutan (dalam 1 liter) ditinjau dari jumlah partikelnya, dinyatakan dengan satuan osmol/L.

Efek fisiologis larutan
Jika suatu larutan konsentrasinya sama besar dengan konsentrasi dalam sel darah merah sehingga tidak terjadi pertukaran cairan di antara keduanya, maka larutan tersebut dikatakan isotoni (ekivalen dengan 0,9% NaCl)

1. Isotonis
Turunnya titik beku kecil, tekanan osmosisnya lebih rendah dari serum darah menyebabkan air akan melintasi membran sel darah merah yang semipermeabel memperbesar volume sel darah merah dan menyebabkan peningkatan tekanan dalam sel.
Tekanan yang lebih besar menyebabkan pecahnya sel-sel darah merah. Peristiwa demikian dikenal dengan Hemolisa.

2. Hipotonis
ADJUVANT
Adjuvant adalah bahan-bahan yang diperlukan dalam pembuatan sediaan selain zat aktifnya, seperti bahan dasar, pewarna, penyalut, pengawet, pemanis, pembawa yang dapat ditambahkan ke dalam sediaan untuk meningkatkan stabilitas, manfaat atau penampilan maupun untuk memudahkan pembuatan
Mengatur Tonisitas Laturan Parenteral
Mengatur tonisitas laturan parenteral dengan penambahan NaCl.
Tonisitas larutan parenteral harus isotonis atau sedikit hipertonis. Berdasarkan perhitungan tonisitas angka negatif menunjukan larutan hipertonis, tapi kalau positif berarti hipotonis maka formula harus ditambahkan sejumlah hasil perhitungan dengan satuan % (dari perhitungan titik beku).
METODE PERHITUNGAN
Osmolalitas
Larutan molal adalah jika 1 mol zat terlarut terdapat dalam 1 kg zat pelarut.
Osmolalitas : molal x jumlah ion dalam larutan
Osmolaritas
Osmolaritas : Molar x jumlah partikel yang terdisosiasi
Osmolaritas 1 mol/L larutan natrium klorida adalah :
1 (jumlah mol) x 2 (jumlah partikel) = 2 osmol/L
Osmolaritas 1 mol/L larutan glukosa adalah 1 x 1 = 1 osmol/ L

Perhitungan tonisitas
Tonisitas
Metode penurunan titik beku

Perhitungan dengan tetapan Liso

Kesetaraan dengan volume NaCl

4. Kesetaraan NaCl

W =
E = 17 Liso
BM

V = w. E. V'
=1,7

Turunnya titik beku besar, tekanan osmosenya lebih tinggi dari serum darah menyebabkan air keluar dari sel darah merah melintasi membran semipermeabel mengakibatkan terjadinya penciutan sel-sel darah merah, peristiwa demikian dikenal dengan nama Plasmolisa.

3. Hipertonis


Kerapatan berpengaruh terhadap ukuran partikel bahan obat. Dalam sediaan LVP ukuran partikel harus kecil karena sediaan infus pemberiannya langsung kedalam vena.
Kerapatan


Tergangan permukaan berkaitan dengan kelarutan dari obat atau bahan obat yang akan diproduksi.
kelarutan sangat penting untuk pengembangan larutan yang dapat disuntikkan baik secara intravena maupun intramuscular.

Tegangan Permukaan

Tekanan uap berkaitan dengan suhu dan cahaya. Suhu dan cahaya mempengaruhi kestabilan obat sehingga dalam hal penyimpanan obat sangat diperhatikan karakteristik dari obat atau bahan obat yang akan disimpan

Tekanan Uap
Proses adsorpsi pada mata
Obat harus menembus bagian dalam mata, baik struktur hidrofil maupun lipofil.
Epitel kornea dan endotel kornea berfungsi sebagai pembatas lipofil, sedangkan zat hidrofil dapat berdifusi melalui stroma.
Dengan demikian kondisi penembusan akan sangat menguntungkan untuk obat yang dapat menunjukan sifat lipofil dan hidrofil bersama-sama.
Ini terjadi pada asam lemat dan basa lemah yang sebagian dalam bentuk tak terionisasi, sehingga bersifat larut lemak dan bagian yang terionisasi sehingga bersifat larut dalam air.

Obat Mata lain
1. Obat mata katarak dan paska operasi katarak
Na Pirenoksin tetes mata, kadar 750 dalam 15 ml cairan atay 0,05 mg/ml.
Na Diklofenak tetes mata dengan kadar 1mg/ml.

2. Obat mata konjungtivitas
Pemirolast kalium tetes mata 0,1%.
Lodoxamide tetes mata 0,1%.
Natrium cromoglycate tetes mata 2%.

Obat anti glaukoma
Glaukoma adalah suatu penyakit dimana tekanan di dalam bola mata meningkat, sehingga terjadi kerusakan pada saat optikus dan menyebabkan penurunan fungsi penglihatan.

Terdapat 4 jenis glaucoma :
Glaukoma sudut terbuka (pilokarpin, epinephrine, dll)
Glaukoma sudut tertutup (acetazolamide)
Glaukoma kongenitalis (Brinzolamid, timolol maleat, latonoprast)
Glaukoma sekunder (kortikosteroid dan obat pelebar pupil)

Obat antiseptik & antiinfeksi
Indikasi : Infeksi oleh mikroba, Luka / ulkus kornea mata, Masuknya benda asing ke dalam kornea mata
Inert (tidak menimbulkan efek pada mata atau tidak bereaksi dengan zat aktifnya)
Zat aktifnya merupakan antibiotik/ antiseptik atau antivirus
Jenis zat aktifnya :
Sulfacetamid Na, Ciprofloxacin HCl, Tobramycin, Chloramphenicol, dll.
Obat anti radang mata
Obat mata golongan kortikosteroid digunakan untuk radang / alergi mata atau mata bengkak yang bisa disebabkan oleh alergi itu sendiri atau oleh virus.
Menghilangkan gejalanya saja.
Contoh obat :
Betamethasone dihydrogenphosphat dinatrium tetes mata dosis 1 mg/mL atau 0,1 %.
Fluorometholone tetes mata mengandung 0,1 %.

Obat Miotikum
Obat miotikum adalah obat yang menyebabkan miosis (kontriksi dari pupil mata).
Bekerja dengan cara membuka system saluran di dalam mata, dimana system saluran tidak efektif karena kontraksi atau kejang pada otot di dalam mata yang dikenal dengan otot siliari.
Contoh obat :
Betaxolol (penghambat beta adregenik).
Pilokarpin (reseptor agonis muskarinik).

Pertimbangan proses pembuatan sediaan opthalmic
1. Kejernihan
Larutan mata adalah dengan definisi bebas adari partikel asing dan jernih secara normal diperoleh dengan filtrasi, pentingnya peralatan filtrasi dan tercuci baik sehingga bahan-bahan partikulat tidak dikontribusikan untuk larutan dengan desain peralatan untuk menghilangkannya. pengerjaan penampilan dalam lingkungan bersih.

2. Stabilitas
Stabilitas obat dalam larutan, seperti produk tergantung pada sifat kimia bahan obat, pH produk, metode penyimpanan (khususnya penggunaan suhu), zat tambahan larutan dan tipe pengemasan

Pertimbangan proses pembuatan sediaan opthalamic
3. Buffer dan pH
Idealnya, sediaan mata sebaiknya pada pH yang ekuivalen dengan cairan mata yaitu 7,4. Dalam prakteknya, ini jarang dicapai. mayoritas bahan aktif dalam optalmologi adalah garam basa lemah dan paling stabil pada pH asam. ini umumnya dapat dibuat dalam suspensi kortikosteroid tidak larut suspensi biasanya paling stabil pada pH asam.
4. Tonisitas
USP mengizinkan penggunaan bahan pengkhelat viskositas untu memperpanjang lama kontak dalam mata dan untuk absorpsi obat dan aktivitasnya. Bahan-bahan seperti metilselulosa, polivinil alkohol dan hidroksi metil selulosa ditambahkan secara berkala untuk meningkatkan viskositas.

Pertimbangan proses pembuatan sediaan opthalamic
5. Additives/Tambahan
Penggunaan bahan tambahan dalam larutan mata diperbolehkan, namun demikian pemilihan dalam jumlah tertentu. Antioksidan, khususnya Natrium Bisulfat atau metabisulfat, digunakan dengan konsentrasi sampai 0,3%, khususnya dalam larutan yang mengandung garam epinefrin

Dasar salep yang dipilih :
Tidak mengiritasi mata
Bahan obat berdifusi ke seluruh mata
Titik leburnya mendekati suhu tubuh
Bahan yang digunakan harus halus
bahan dasar yang mudah dicuci dengan air
Mempertahankan aktivitas obat dalam jangka waktu tertentu pada kondisi penyimpanan yang tepat

Hubungan osmolaritas dengan tonisitas
Osmolaritas (m osmole/liter) Tonisitas
Ø 350 Hipertonis
329 – 350 Sedikit hipertonis
270 – 328 Isotonis
250 – 269 Sedikit hipotonis
0 – 249 Hipotonis

komponen non-terapeutik sediaan opthalmic
4. Bahan pengatur osmolaritas
Tonisitas (osmolaritas) penting pada produk obat mata cair untuk meminimalkan potensi ketidaknyamanan selama penetesan ke dalam mata.
Untuk larutan Non Elektrolit:
mOsm/liter = konsentrasi dalam gram/liter x 1000
berat molekul dalam gr
Untuk larutan Elektrolit kuat:
mOsm/liter = konsentrasi dlm g/liter x jumlah ion yg terbentuk x 1000
berat molekul dalam gr

Komponen non-terapeutik dalam sediaan opthalmic
2. Pembuffer
Stabilitas kimia dan kenyamanan mata untuk produk-produk obat mata cair bergantung pada nilai pH produk secara umum.

3. Peningkat viskositas
Beberapa produk obat mata topikal mengandung bahan peningkat viskositas untuk meningkatkan waktu retensi, mengurangi laju pengeluaran dan meningkatkan bioavaibilitas mata.

Komponen non-terapeutik dalam sediaan opthalmic
1. Pengawet Anti Mikroba
Pengawet diperbolehkan untuk menjaga sterilitas produk setelah kemasan dibuka dan selama pengunaan oleh pasien. Pemilihan zat pengawet juga dibatasi dalam hal stabilitas fisika dan kimia, kompatibilitas dan masalah keamanannya.
1. Benzalkonium klorida biasanya dikombinasi dengan EDTA
2. Timerosal
3. Klorobutanol
4. Metil dan propil paraben
5. Venil etil alkohol
6. Polikuat

Obat Midriatikum
Adalah obat yang digunakan untuk membesarkan pupil mata dan untuk siklopegia (melemahkan otot siliari), sehingga memungkinkan mata untuk fokus pada obyek yang dekat.
Obat midriatikum menggunakan tekanan pada efeknya dengan memblokade inervasi dari pupil spingter dan otot siliari.
Obat untuk midriatikum bisa dari golongan obat simpatomimetik dan antimuskarinik, sedangkan obat untuk siklopegia hanya obat dari golongan antimuskarinik.
Obat midriatikum-siklopegia :
Atropine, Homatropine, Tropicamide

Farmakologi/terapeutik produk opthalmic
1. Obat midriatikum
2. Obat miotikum
3. Obat anti radang mata
4. Obat antiseptik dan antiinfeksi
5. Obat anti glaukoma

Viskositas dan aktivitas permukaan
Melalui peningkatan viskositas dapat dicapai distribusi bahan aktif yang lebih baik didalam cairan dan waktu kontak yang lebih panjang. Lagi pula sediaan tersebut memiliki sifat lunak dan licin sehingga dapat mengurangi rasa nyeri. Oleh Karena itu sediaan ini sering dipakai pada pengobatan keratokonjunktifitis. Sebagai peningkat viskositas digunakan metal selulosa dan polivinilpiroridon (PVP).

Viskositas dan Aktivitas Permukaan
Anatomi mata
SEDIAAN OPTHALMIC
Mata merupakan organ yang paling peka dari manusia. Oleh karena itu sediaan obat mata mensyaratkan kualitas yang lebih tajam.

Yang dimaksud sebagai obat mata adalah tetes mata, salap mata, pencuci mata dan beberapa bentuk pemakaian yang khusus serta inserte sebagai bentuk depo, yang ditentukan untuk digunakan pada mata utuh atau terluka.

Tonisitas sediaan = % NaCl sudah termasukdidalam batas toleransi normal tubuh yaitu 0,7 – 1,5 %. Maka iritasi tubuh dan konsekuensi hipotonis atau lisis sel-sel jaringan tubuh tidak terjadi. NaCl digunakan sebagai larutan pengisotonis agar sediaan infus setara dengan 0,9% larutan NaCl, dimana larutan tersebut mempunyai tekanan osmosis yang sama dengan cairan tubuh.
Pengisotonis
Bahan aditif yang diperlukan dalam formulasi LVP
Pengawet dalam sediaan steril biasanya digunakan untuk mengawetkan sediaan tersebut. Akan tetapi untuk sediaan infus dosis tunggal kemungkinan terjadinya kontaminasi mikroba sangat kecil dan tidak perlu menggunakan pengawet.
Pengawet
Zat pembawa yang digunakan dalam sediaan infus yaitu zat yang berbentuk larutan (air) atau yang biasa digunakan dalam pembuatan sediaan steril adalah aqua pro injeksi untuk melarutkan zat aktif dan zat tambahan.
Pembawa
Anatomi mata
Bola mata terdiri atas 3 lapisan yaitu
Sclera, membentuk kantung konjungtiva
Korodia
Retina
Segmen anterior mata :
Kamera anterior
Kamera posterior

Syarat sediaan opthalmic
Steril
Isotonis dengan air mata
Bila mungkin isohidri
Tetes mata berupa larutan harus jernih
Bebas partikel asing
Basis salep mata tidak boleh iritan

Contoh sediaan opthalmic
Mirip seperti darah. Cairan mata menunjukan kapasitas dapar tertentu. Yang sedikit lebih rendah oleh karena system yang terdapat pada darah seperti asam karbonat, plasma, protein amfoter dan fosfat primer – sekunder, juga dimilikinya kecuali system – hemoglobin – oksi hemoglobin.
Harga pHnya juga seperti darah 7,4 akan tetapi hilangnya karbondioksida dapat meningkatkannya smapai harga pH 8 – 9.
Pendaparan
Dengan pengecualian sediaan yang digunakan pada mata luka atau untuk tujuan pembedahan, dan dapat dibuat sebagai obat bertakaran tunggal. Pengawet yang sering digunakan adalah thiomersal (0.002%), garam fenil merkuri (0,002%), garam alkonium dan garam benzalkonium (0,002-0,01%), dalam kombinasinya dengan natrium edetat (0,1%), klorheksidin (0,005-0,01%), klorbutanol (0,5%), dan benzilalkohol (0,5-1%).
Pengawetan
Persyaratan ini dimaksudkan untuk menghindari rangsangan akibat bahan padat.

Sebagai material penyaring digunakan leburan gelas, misalnya Jenaer Fritten dengan ukuran pori G 3 – G 5.
Kejernihan
Sediaan sebaiknya dibuat mendekati isotonis agar dapat diterima tanpa rasa nyeri dan tidak dapat menyebabkan keluarnya air mata, yang dapat mencuci keluar bahan obatnya. Untuk membuat larutan mendekati isotonis, dapat digunakan medium isotonis atau sedikit hipotonis, umumnya digunakan natrium-klorida (0,7-0,9%) atau asam borat (1,5-1,9%) steril.

Isotonis

Pemakaian sediaan ophthalmic yang terkontaminasi mikroorganisme dapat terjadi rangsangan berat yang dapat menyebabkan hilangnya daya penglihatan atau tetap terlukanya mata sehingga sebaiknya dilakukan sterilisasi akhir (sterilisasi uap) atau menyaring larutan dengan filter pembebas bakteri.

Steril
Diproduksi dengan cara destilasi dari PW
Spesifikasi WFI :
Pemerian : jernih, tidak berwarna, tidak berbau tidak berrasa
Nitrat maksimum 0.2 ppm
Aluminium maksimum 10 ug/l (untuk dialysis solution)
Logam berat maksimum 0.1 ppm

Water for Injection
Lanjutan...
Pencucian
Seluruh alat-alat dan wadah gelas dicuci dengan sabun cuci dan disikat.
Dibilas dengan air kran yang mengalir sampai bersih.
Ditiriskan alat atau wadah sampai alat-alat tersebut mengering

Sterilisasi
Dengan Pemanasan Basah autoklav pada suhu 121°C salama 15 menit.

Depirogenasi
Meliputi kombinasi pengeringan, oksidasi dan pembakaran. Di keringkan dan di panaskan 250°C selama 45 menit dalam oven dan laminar air flow.

Keuntungan dan Kerugian Plastik
Keuntungan
Fleksibel dan tidak mudah rusak/pecah
Lebih ringan
Dapat disegel dengan pemanasan
Mudah dicetak menjadi berbagai bentuk
Murah
Kerugian

Kurang inert
Beberapa mengalami keretakan dan distorsi jika kontak dengan beberapa senyawa kimia
Beberapa sangat sensitif terhadap panas
Kurang impermeabel terhadap gasdan uap seperti gelas
Dapat memiliki muatan listrik yang akan menarik partikel
Zat tambahan pada plastik mudahdilepaskan ke produk yang dikemas
Senyawa-senyawa seperti zat aktif dan pengawet dari produk yang dikemas dapat tertarik

Pelarut Air
Pelarut non air yang dapat bercampur dengan air
Pelarut non air yang tidak dapat bercampur dengan air.
JENIS-JENIS PELARUT
Air merupakan pelarut yang paling banyak digunakan dalam sediaan injeksi karena sifatnya yang dapat bercampur dengan cairan fisiologis tubuh :
Air mempunyai harga konstanta dielektrik yang tinggi sehingga dapat melarutkan senyawa an-organik seperti elektrolit.
Air mempunyai kemampuan membentuk ikatan hidrogen sehingga air dapat melarutkan sejumlah senyawa organik seperti alkohol, aldehid, keton, dll.
PELARUT AIR
Harus dibuat segar dan bebas pirogen
Jumlah zat padat terlarut total tidak boleh lebih dari 10 ppm.
pH 5,0 – 7,0
Tidak boleh mengandung ion-ion klorida, sulfat, kalsium, amonium, nitrat, nitrit.
Batas logam berat
Batas bahan-bahan organik seperti tanin dan lignin
Batas jumlah partikel
Persyaratan Air pro Injeksi (USP)
CO2 yang bersifat asam lemah mampu menguraikan garam natrium dari senyawa organik seperti barbiturat dan sulfonamida kembali membentuk asam lemahnya yang mengendap.
Fenobarbital natrium (1:3 bagian air) + CO2 + H2O Fenobarbital (endapan) (1:1000 bagian air) + Na2CO3
Kategorisasi SVP menurut USP berdasarkan wujud fisiknya
Produk farmasi
contoh : suspensi dan emulsi
Produk biologi
contohnya: vaksin dan ekstrak biologi
Agen pendiagnosa
Ekstrak alergi
Produk radio farmasi
Produk gigi
Produk bioteknologi
Liposom dan produk lipid
SMALL VOLUME PARENTERALS (SVP)

Definisi:
Menurut USP SVP adalah injeksi yang dikemas menurut label pada kemasan, mengandung 100 ml atau kurang.

Tipe Produk SVP:
Sediaan Oftalmik
Injeksi (i.v ; i.m ; s.c ; dll)

Faktor- faktor fisiologis yang mempengaruhi absorpsi obat
Umur
Berat Badan
Luas Permukaan Tubuh
Jenis Kelamin
Status Patologi
Toleransi
Terapi dengan Obat Yang Diberikan Bersamaan
Waktu Pemakaian
Bentuk Sediaan dan Cara Pemakaian

LARUTAN DALAM MINYAK
Obat larut dalam minyak
Obat larut dalam cairan tubuh
Obat diserap
Partisi
Difusi dan Partisi
EMULSI
Obat larut dalam fase minyak
Obat larut dalam fase air
Obat diserap
Partisi
Difusi dan Partisi
Difusi pencampuran pengenceran
SUSPENSI DALAM MINYAK
Obat larut dalam fase air
Obat larut dalam fase minyak
Obat diserap
Partisi
Difusi dan Partisi
Partisi ke cairan jaringan
Sistem sirkulasi darah dan limfatik
Sulfadiazin natrium (1:2 bagian air) + CO2 + H2O Sulfadiazin (endapan) (sangat sukar larut dalam air) + Na2CO3
Aminofilin yang terdiri dari teofilin dan etilendiamin dengan adanya CO2 dapat menyebabkan terbentuknya teofilin (endapan) yang kelarutannya 1:120 bagian air
Air pro Injeksi bebas CO2 dibuat dengan jalan mendidihkan air pro injeksi selama 20-30 menit setelah air mendidih, lalu dialiri gas nitrogen sambil didinginkan.
Dibuat dengan jalan mendidikan air pro injeksi selama 20-30 menit, dihitung setelah air mendidih, jika dibutuhkan dalam jumlah besar maka saat pendinginan dialiri gas nitrogen.
Digunakan untuk melarutkan zat aktif yang mudah teroksidasi seperti : apomorfin, klorfeniramin, klorpromazin, ergometrin, ergotamin, metilergometrin, proklorperazin, promazin, promezatin HCl, sulfadimidin, tubokurarin.
Air pro Injeksi Bebas Oksigen
4. Gliserin
Merupakan cairan yang jernih dan kental, titik didih tinggi, dapat bercampur dengan air maupun alkohol dan merupakan pelarut yang baik untuk beberapa zat.
Penggunaan dalam dosis tinggi dapat menimbulkan efek konvulsi dan gejala paralitik karena kerja langsung gliserin terhadap susunan syaraf pusat. Pada dosis rendah (5%) tidak terlihat adanya efek toksik.
PELARUT NON AIR YANG DAPAT BERCAMPUR DENGAN AIR :
Minyak hewan : Tidak digunakan sebagai pembawa
Minyak mineral atau parafin cair: tidak boleh digunakan karena tidak dapat dimetabolisme tubuh dan dapat menimbulkan tumor atau reaksi terhadap jaringan
Minyak tumbuhan :
Mudah tengik, karena mengandung asam lemak bebas terutama asam lemak tidak jenuh. Untuk mengatasi ketengikan dengan menambahkan antioksidan (BHA, BHT).

PELARUT NON AIR YANG TIDAK DAPAT BERCAMPUR DENGAN AIR
2.Sering menimbulkan rasa nyeri sehingga perlu penambahan benzil alkohol 5% untuk anastesi lokal.
3.Jenis minyak tumbuhan yang digunakan harus dicantumkan dalam etiket.
4.Digunakan untuk injeksi zat aktif : Deoksikortison asetat, dimerkaprol, nandrolon fenilpropionat, progesteron, testosteron propionat, propiliodon, estradiol benzoat, testosteron fenilpropionat.
5.Jenis minyak tumbuhan yang digunakan : ol. Arachidis, ol. Gossypii, ol. Terebinthinae, Ol. Maydis, Ol. Sesami, Ol. Olivarum neutral, Ol. Amygdalarum.
Minyak Semi Sintetis : Milgyol-minyak netral
Ester asam lemak :
Menghasilkan larutan yang lebih encer daripada pembawa minyak sehingga lebih mudah disuntikkan meski kerja depo yang timbul tidak selama pembawa minyak.
Kadangkala dikombinasi dengan senyawa alkohol seperti etanol atau benzil alkohol untuk memperbaiki kelarutan zat aktif.
Contohnya adalah etil oleat, isopropil miristat, polioksilen trigliserida oleat.

3. Polietilen glikol
Ko solven dalam pembuatan sediaan injeksi adalah yang mempunyai bobot molekul rendah (300-400) dan berbentuk cairan.
Penggunaan kosolven senyawa glikol (propilen atau polietilen) dalam pembuatan injeksi senyawa golongan barbiturat dapat meningkatkan stabilitas senyawa tersebut.
2. Propilen glikol
Banyak digunakan dalam pembuatan sediaan injeksi senyawa golongan barbiturat, beberapa alkaloida dan antibiotika.
Sediaan yang mengandung propilen glikol dapat menimbulkan rasa nyeri dan iritasi pada tempat penyuntikan, sehingga perlu ditambahkan lokal anastetik seperti benzil alkohol.
1. Etanol
Banyak digunakan terutama pada injeksi glikosida digitalis
Injeksi yang mengandung etanol bila disuntikkan secara intramuskular akan menimbulkan rasa nyeri; secara sub kutan akan menimbulkan nyeri yang diikuti dengan anastesia; jika disuntikkan pada daerah yang dekat syaraf maka dapat mengakibatkan degenerasi syaraf dan neuritis; secara intravena (tidak disarankan) harus hati-hati karena pemberian yang terlalu cepat akan mengakibatkan bahaya pengendapan obat dalam darah.
Digunakan bila :
Zat aktif tidak larut dalam pembawa air
Zat aktif terurai dalam pembawa air
Diinginkan kerja depo dari sediaan
PELARUT NON AIR
Tidak toksis, tidak mengiritasi dan tidak menyebabkan sensitisasi
Dapat tersatukan dengan zat aktif
Tidak memberikan efek farmakologi yang merugikan
Stabil dalam kondisi di mana sediaan tersebut biasanya digunakan
Viskositasnya harus sedemikian rupa sehingga dapat disuntikkan dengan mudah.
PEMILIHAN PELARUT NON AIR
kategori plastik

Termoset
stabil pada pemanasan dan tidak dapat dilelehkan dan tidak dapat dibentuk ulang. untuk membuat penutup wadah gelas atau logam.

2. Ter moplastik
plastik yang dapat dibentuk ulang dengan proses pemanasan. Polimer termoplastik digunakan dalam pembuatan berbagai jenis wadahsediaan farmasi.

Sebagai ko-solven dalam sediaan injeksi untuk meningkatkan kelarutan suatu obat yang kurang larut dalam air.
Meningkatkan stabilitas zat-zat tertentu yang mudah terhidrolisis, contoh pembuatan injeksi fenobarbital dengan pelarut yang terdiri dari campuran air, etanol dan propilen glikol (solutio petit)
PELARUT NON AIR YANG DAPAT BERCAMPUR DENGAN AIR
Larutan dalam air
Obat padat dengan partikel halus
Obat diserap
disolusi
Difusi dan Partisi
Proses absorbsi dalam berbagai bentuk fisik sediaan
Larutan dalam air fastest release
Suspensi dalam air
Larutan dalam minyak
Emulsi O/W
Emulsi W/O
Suspensi dalam minyak slowest release
PENGARUH KELARUTAN OBAT TERHADAP ABSORBSI OBAT SECARA INJEKSI
Larutan dan Suspensi Dalam Minyak
Pelepasan zat aktif dari larutan atau suspensi dalam pembawa minyak jauh lebih sulit dibandingkan dengan pembawa air

4. Pengendapan Zat Aktif pada Tempat Penyuntikan
Molekul tertentu yang diberikan dalam larutanair atau larutan campuran air pelarut organik akan mengendap pada tempat penyuntikan karena pengaruh perbedaan pH antara pembawa dan cairan biologik. Pengendapan juga dapat memperpanjang aksi zat aktif. Misal untuk pembiusan setempat

INDIKASI UMUM PEMBERIAN OBAT SECARA PARENTERAL
5. Penderita yang tidak sadarkan diri / gila.
7. Mendapatkan efek lokal yang diinginkan : anastesi lokal pada pencabutan gigi
6. Memperbaiki dengan cepat cairan tubuh atau ketidak-seimbangan elektrolit atau mensuplai kebutuhan nutrisi.
MASALAH YANG HARUS DIPERHATIKAN DALAM PEMBERIAN OBAT SECARA PARENTERAL
Bahaya dan komplikasi umum :
1. Sepsis, Trombosis (i.v, intraarterial),
2. Reaksi terhadap bahan asing yg tak terlarut (iv / intra-arterial),
3. Ketidaktercampuran & reaksi karena pH serta tonisitas ekstrim,
4. Reaksi hipersensitivitas, over dosis, emboli udara ( iv dan intraarterial), demam dan keracunan.

MASALAH YANG HARUS DIPERHATIKAN DALAM PEMBERIAN OBAT SECARA PARENTERAL
Bahaya dan komplikasi khusus :
Disebabkan oleh senyawa yang disuntikkan, meliputi beberapa efek samping yang sifatnya idiosinkratik terhadap senyawa yang diberikan (trombositopenia, anemia, neutropenia), imunosupresi, aritmia, rasa nyeri.

RUTE-RUTE pemberian sediaan parenteral

3 Rute utama pemberian sediaan parenteral :
1. Intramuskular
2. Intravena
3. Sub kutan.

Rute lain : intraperitonial, intratekal, intradermal, Intraspinal, dll

2. Pengendalian langsung terhadap parameter farmakologi tertentu (kadar puncak dalam darah, dll)

3. Menjamin dosis dan kepatuhan terhadap obat (khusus untuk penderita rawat jalan)

4. Mendapatkan efek obat yang tidak mungkin dicapai melalui rute lain
contoh: insulin tdk dapat diabsorpsi/rusak oleh asam lambung jika diberikan secara oral
Untuk menjamin penyampaian obat yang belum diketahui sifat-sifatnya ke dalam suatu jaringan yang sakit dalam kadar yang cukup.

Contoh :
Pemberian injeksi antibiotik gol. aminoglikosida secara intraventrikular sulit menembus lap. pembatas darah-otak-selaput otak yg dilakukan pd penderita radang selaput otak

SEDIAAN PARENTERAL

1. Dosis obat dalam sediaan harus sesuai dg etiket & tidak terjadi pengurangan kualitas selama penyimpanan
2. Penggunaan wadah yang cocok & tidak terjadi interaksi antara obat dengan material dinding wadah.
3. Tersatukan tanpa terjadi reaksi.
4. Bebas kuman & pirogen.
5. Isotonis, isohidris dan bebas partikel melayang

Persyaratan:

TEKNOLOGI FARMASI SEDIAAN STERIL
Kelompok 9 :

Dewi Purnamaasri
Ita Rosita Nurtika
M. Faisal
Surpana

SEDIAAN PARENTERAL

Definisi:
Bentuk Obat:

Sediaan steril yang digunakan tanpa melalui mulut namun langsung ke dalam pembuluh darah sehingga memperoleh efek yang cepat dan langsung sampai sasaran.

Infus
Injeksi (larutan, suspensi, emulsi)

SEDIAAN PARENTERAL

Produk parenteral didesain dan digunakan tanpa melalui mulut serta tidak melewati saluran cerna, sedangkan produk enteral di desain dan digunakan melalui mulut dan melewati proses cerna.
SEDIAAN PARENTERAL
Keuntungan :

Respons fisiologis segera
Untuk obat yang tidak efektif jika diberikan secara oral karena obat mudah rusak akibat sekresi lambung.
Pengobatan pada pasien yang tidak sadar
Bila diinginkan efek lokal
Koreksi gangguan kesetimbangan cairan & elektrolit (dg diinfus)

Kerugian :
Pemberian obat harus dilakukan o/ personel terlatih (dokter) tidak o/ pasien.
Pemberian obat perlu waktu lebih lama dr bentuk sediaan lain.
Pemberian obat perlu teknik aseptis.
Menimbulkan rasa nyeri pada lokasi penyuntikkan
Sukar menghilangkan efek fisiologis jika obat sudah berada dalam sirkulasi sistemik.
Harga lebih mahal

RUTE-RUTE UTAMA - INTRAMUSKULAR
Intramuskular
Injeksi langsung ke dalam bagian otot relaksasi, meliputi :
Otot gluteal
Otot deltoid
Otot trisep
Otot pektoral
Vastus lateralis.

INTRAMUSKULAR
Larutan sedapat mungkin dibuat isotoni
bersifat mengiritasi jaringan subkutan
Membutuhkan laju absorbsi yang cepat
Dapat diberikan dalam volume hingga 5,0 ml
menggunakan syringe 3 – 5 mL
Sudut penyuntikan 90°

Zat aktif dengan kerja lambat serta mudah terakumulasi dapat menimbulkan keracunan.
Contoh : Injeksi kamfer, injeksi kinin antipirin, injeksi fenilbutazon, injeksi amidopirin, injeksi kortison asetat.

RUTE-RUTE UTAMA - INTRAvena
Intravena
Injeksi langsung ke dalam vena (pembuluh darah).
Dalam jumlah kecil tidak mutlak harus isotoni dan isohidri.
Dalam jumlah besar harus isotoni dan isohidri
Tidak tepat untuk zat aktif yang merangsang dinding pembuluh darah.

FAKTOR FARMASETIK YANG MEMPENGARUHI PEMBERIAN OBAT SECARA PARENTERAL
3. Ph atau osmolaritas larutan injeksi
- Larutan suntik harus di formulasi pH dan osmolaritas yg sama dengan cairan tubuh (isohidri dan isotoni).
- Terkait dengan masalah stabilitas,kelarutan atau dosis
- Pada umumnya larutan parenteral hipertonis dikontraindikasikan untuk penyuntikan sub kutan atau intramuskular.

4. Jenis bentuk sediaan obat
- suspensi : hanya im dan sc. Tidak boleh iv atau rute parenteral selain diatas krna obat langsung masuk ke cairan biologis atau jaringan sensitif(otak dan mata).
- Serbuk untuk injeksi atau dilarutkan sempurna dalam pembawa yg sesuai sebelum diberikan.

5. Komposisi bahan pembantu
- Sediaan parenteral berulang mengandung antimikroba sebagai pengawet, selain itu dapat mengandung surfaktan untuk mendpatkan kelarutan yang sesuai. Surfaktan dapat merubah permeabilitas membran, sehingga harus diketahui keberadaannya ketika akan diberikan secara subkutan atau intramuskular.

Pengaruh Kelarutan Obat Terhadap Absorbsi Obat Secara Injeksi
Larutan Dalam Air
Penambahan bahan makromolekul yang larut air ke dalam larutan dengan pelarut air dapat memperlama waktu aksi zat yang terkandung
2. Suspensi Dalam Air
Penyuntikan suspensi dalam air dapat memperlama aksi obat dan aksi ini tergantung pada ukuran partikelnya. Karena pemakaian partikel berukuran yang lebih besar akan menyulitkan penyuntikan dan menimbulkan rasa sakit

ASPEK BIOFARMASI SEDIAAN INJEKSI
2. Karakteristik bahan pembawa
- Pembawa air : dapat diberikan melalui rute parenteral apa saja.
- Pembawa non air : yg dap bercampur atau tidak dengan air biasanya diberiakn dgn im.
- Larutan suntik dengan pelarut campur.
Kelarutan obat dan volume injeksi
- Obat harus terlaut sempurna, lebih disukai dalam air, sblm dapat diberika scr injeksi intra vena.
- Kelarutan obat dalam pembawa dan dosis yg diperlukan untuk menghasilkan efek erapetik akan menentukan volume injeksi yg harus diberikan.
- Rute pemberian obat scr parenteral selain iv memiliki ketrbatasan dalam hal volume injeksi yang dapat diberikan.

SUBKUTAN
Larutan yang sangat menyimpang isotoninya dapat menimbulkan rasa nyeri atau nekrosis dan absorpsi zat aktif tidak optimal.
Obat yang diberikan melalui rute sk : insulin, vaksin, narkotika, epinefrin, vit B12.
Obat yang tidak boleh diberikan melalui rute sk : yang bersifat asam kuat, basa kuat, iritan, yang dapat menimbulkan rasa sakit, inflamasi, nekrosis jaringan.

INTRAVENA
Sediaan yang diberikan umumnya berbentuk larutan sejati dengan pembawa air. Penggunaan suspensi masih dipertentangkan dengan membatasi ukuran partikel zat aktif < 0,1 µm, ukuran yang lebih besar dapat menyebabkan emboli.
Tidak diperkenankan penggunaan zat aktif penyebab hemolisa seperti plasmokhin, saponin, nitrobenzol, nitrit dan sulfonal.
Pemberian larutan 10 mL atau lebih besar sekali suntik, harus bebas pirogen.
Contoh : injeksi kalsium glukonat, injeksi aminofilin, infus glukosa, infus Ringer.

TUJUAN PEMBERIAN INTRAVENA
Tujuan pemberian intravena :
Menjamin penyampaian dan distribusi obat dalam keadaan syok
Mengembalikan segera kesetimbangan elektrolit dan cairan tubuh
Efek farmakologis yang segera (darurat)
Pengobatan infeksi yang serius
Pemberian nutrisi secara kontinyu
Mencegah komplikasi lainnya jika diberikan melalui rute lainnya.
Untuk tujuan khusus : transfusi darah, plasmaferesis dll.

KOMPLIKASI INTRA VENA
Komplikasi yang dapat terjadi karena pemberian secara intravena :
Trombosis
Penyuntikan mikroorganisme, toksin, partikel atau udara.
c. Ketidaktercampuran fisik atau kimia beberapa senyawa sebelum atau pada saat penyuntikan.
d. Pemberian obat yang tidak terkontrol dan berlebihan

RUTE-RUTE UTAMA - SUBKUTAN
Larutan yang disuntikkan sebaiknya isotoni dan isohidri dengan kerja zat aktif lebih lambat dibandingkan dengan pemberian intravena dan intramuskular.
Sudut penyuntikan 45-90°
Sub Kutan
Penyuntikan dilakukan ke dalam jaringan longgar di bawah kulit (dermis), disuntikkan ke dalam tubuh melalui bagian yang sedikit lemaknya.

Kosolven
Seringkali zat lebih larut dalam campuran pelarut daripada dalam satu pelarut saja
Gejala itu disebut cosolvency
Pelarut yang dlm kombinasi meningkatkan kelarutan zat terlarut disebut cosolvent
Mekanisme: pelarut campur mengatur polaritas pelarut pada harga yang diinginkan zat terlarut

Cara Untuk Meningkatkan Kelarutan Obat Dalam Air
6. Pelarut tersebut harus tetap cair pada rentang suhu yang cukup lebar.
7. Mempunyai titik didih yang tinggi sehingga dapat dilakukan sterilisasi yang menggunakan panas.
8. Dapat bercampur dengan air atau cairan tubuh.
Pada umumnya tidak ada pelarut yang dapat memenuhi seluruh kriteria di atas, oleh karena itu biasanya diambil jalan tengah yaitu dengan memenuhi beberapa kriteria saja.

PEMILIHAN PELARUT NON AIR
SURFAKTAN

Surfaktan merupakan suatu molekul yang sekaligus memiliki gugus hidrofilik dan gugus lipofilik sehingga dapat mempersatukan campuran yang terdiri dari air dan minyak.
Sifat rangkap ini yang menyebabkan surfaktan dapat diadsorbsi pada antar muka udara-air, minyak-air dan zat padat-air, membentuk lapisan tunggal dimana gugus hidrofilik berada pada fase air dan rantai hidrokarbon ke udara, dalam kontak dengan zat padat ataupun terendam dalam fase minyak.

233
PARTIKEL

2. KELAS 100

3 KELAS 10.000
( White )

4. KELAS 100.000
( Grey )

KELAS > 100.000
( Black )

Satu bagian dinding
mensupply atau me-
masok udara melalui
filter HEPA.

( Bagaimana dengan
ruangan ? )
Laminar Air Flow (LAF)
Inlet air - LAF
Inlet air & Outlet - LAF

Hubungan antara HVAC dan LAF

Kualitas Udara Yang Dihasilkan
______________________
2. Surfaktan
231
PARTIKEL

2. KELAS 100

3 KELAS 10.000
( White )

4. KELAS 100.000
( Grey )

KELAS > 100.000
( Black )

SYARAT BAGI PARTIKEL
Ukuran 0.5 μ.
Partikel dengan ukuran 0,5 μ dalam ruang pengolahan non steril , dibatasi jumlahnya.
Tidak patogen
Jumlah partikel dihitung saat pabrik belum beroperasi
Jumlah partikel dihitung memakai "particle counter"
H V A C

______________________
234
PARTIKEL

2. KELAS 100

KELAS 10.000
( White )

4. KELAS 100.000
( Grey )

KELAS > 100.000
( Black )
1. ARTI
a. Udara mengandung partikel max 10.000 / feet3.
b. Udara dihasilkan dari filter HEPA yang terpasang
pada terminal tertentu yang meniupkan udara
kedalam ruangan.
c. Filter akhir yang terdapat pada terminal tertentu
tsb adalah filter HEPA dengan efisiensi 99.997 %.
d. Inlet air grill adalah filter HEPA.
2. LOKASI
a. Dalam ruang pengolahan sediaan steril
b. Dalam ruang LAF – lab. mikrobiologi
3. DISYARATKAN BAGI
Ruang pengolahan sediaan steril.

F I L T E R

______________________
235
PARTIKEL

2. KELAS 100

3 KELAS 10.000
( White )

4. KELAS 100.000
( White )

KELAS > 100.000
( Black )

Inlet Air Grill
adalah filter
HEPA

F I L T E R

______________________
236
PARTIKEL

2. KELAS 100

3 KELAS 10.000
( White )

4. KELAS 100.000
( Grey )

KELAS > 100.000
( Black )
1. ARTI
a. Udara mengandung partikel 100.000/feet3.
b. Udara dihasilkan dari filter MEDIUM yang terpasang pada blower / fan untuk menyaring udara yang akan ditiupkan melalui ducting kedalam ruangan.
2. LOKASI
a. Dalam ruang pengolahan sediaan non steril
b. Dalam ruang sampling
3. DISYARATKAN BAGI
Ruang pengolahan sediaan non sterilsteril.

F I L T E R

______________________
230

PRE FILTER
2 dari 3 lolos
MED- FILTER
1 dari 16 lolos
HEPA FILTER
Praktis tak ada
yg lolos
30% - 40%
85% - 95%

(> 95%)
99,997%

F I L T E R

Arti Efisiensi
______________________
Kemampuan filter untuk menahan dan membersihkan udara yang melaluinya
KESIMPULAN : PERSENTASE EFISIENSI MENUNJUKKAN KERAPATAN
Lanjutan...
LAF(Laminair airflow)
Tempat bekerja secara aseptic, untuk tes sterilitas, aseptic dispensing, dan i.v. mixture (pencampuran obat suntik). Tekanan yang ada di dalam ruangan laminair airflow dibuat menjadi tekanan negatif.

239
PARTIKEL

2. KELAS 100

3 KELAS 10.000
( White )

4. KELAS 100.000
( Grey )

KELAS > 100.000
( Black )

F I L T E R

______________________
238
PARTIKEL

2. KELAS 100

3 KELAS 10.000
( White )

4. KELAS 100.000
( Grey )

KELAS > 100.000
( Black )
1. ARTI
a. Udara mengandung partikel > 100.000/feet3.
b. Udara dihasilkan dari filter kasar atau pre filter yang terpasang pada blower / fan untuk menyaring udara yang akan ditiupkan melalui atau tanpa ducting kedalam ruangan.
2. LOKASI
Dalam ruang non pengolahan.
3. DISYARATKAN BAGI
Ruang non pengolahan.

F I L T E R

______________________
237
PARTIKEL

2. KELAS 100

3 KELAS 10.000
( White )

4. KELAS 100.000
( Grey )

KELAS > 100.000
( Black )

F I L T E R

______________________
229
HVAC ( Heating Ventilation and Air Conditioning)
Adalah bahan yang digunakan untuk menyaring udara dalam Air Handling System
dengan tujuan untuk menghasilkan udara yang lebih bersih setelah melaluinya.
Dalam HVAC dikenal 3 jenis filter yang biasa terpasang dalam pabrik farmasi :
Filter kasar atau coarse filter atau lazimnya disebut "pre filter.
Filter ini mempunyai efisiensi 30% - 40%
Filter menengah atau medium filter.
Filter ini mempunyai efisiensi 85% - 95%
3. Filter halus atau HEPA ( High Efficiency Particulate Air )
Filter ini mempunyai efisiensi 99,997%
Satu jenis yang lain filter ultra halus , belum lazim digunakan, tidak dibicarakan
Pre-filter dan medium filter terpasang dalam rumah filter (bahasa populer : housing)
sedangkan filter HEPA terpasang dalam ruangan.
228
KOMPONEN AIR HANDLING SYSTEM
_________________________________

DIFFUSER
Inlet grill
DIFFUSER
return grill
PERHATIAN :
Diskusi tentang posisi
yang baik untuk inlet
grill dan return grill
Posisi Pemasangan
227
_________________________________

DAMPER
DUCTING

Posisi Pemasangan
Jenis Karet yang di pakai:
Karet alami atau mentah
Berasal dari lateks(getah)Hevea brasiliensis

Karet sintetis
Memiliki sifat lebih resisten terhadap temperatur tinggi dan waktu, serta lebih mahal dibandingkan karet alami

Karet tutup pada wadah sediaan steril
Karakteristik:
Bahan: campuran kompleks polimer dasar (elastomer), pengisi, akselerator ,vulcanizing agent (bahan vulkanisir) dan pigmen.

Sifat:
Permukaan harus licin dan tidak berlubang
Menutup rongga-rongga kecil pada permukaan
Kekerasan dan elastisitasnya harus mencukupi
Mudah ditembus oleh jarum syringe hipodermik dan menutup rapat kembali dengan cepat
Tak mengalami perubahan sifat akibat proses sterilisasi
Impermeabel terhadap udara dan lembab

Jenis-Jenis Plastik:
Poly (vinyl Chloride)
Polyethylene Terephtalate (PET)
Acrylic multi polymer (Nitrile Polymers)
Polycarbonate
Nylon
Polystyrene
Polyolefins

Zat-zat aditif pada bahan wadah plastik

1. Antioksidan
Contoh: fosfat dan tioester.
2. Stabilizer
Contoh: garam asam lemak, oksida anorganik, organometalik.
3. Lubricant
Contoh , logam stearat, lemak paraffin, silicon, fatty alcohol.
4. Plasticizer
Contoh: dialkil phtalat, polimer dengan BM kecil.
5. Filler (Bahan Pengisi)
polimer memperbaiki fleksibilitas
6. Colorant (Bahan Pewarna)
untuk memberikan warna pada plastik

Bahan tambahan Pada Tutup Karet
Vulcanizing agent
Akselerator
Aktivator
Antioksidan-antiozon
Plasticizer- lubrikan
Pengisi
Pigmen

PRINSIP PENGENDALIAN
R. ASEPTIK PRODUKSI STERIL.
Bebas mikroorganisme aktif (udara yang ada di dalam ruangan disaring dengan HEPA filter agar mendapatkan udara yang bebas mikroorganisme dan partikel)

Ada batasan kontaminasi dengan partikel

Tekanan positif(udara di dalam mengalir ke luar )

Minimal terbagi atas tiga area, yaitu area kotor (black area), intermediate area (grey area), dan area bersih (white area).

Metode ventilasi udara yang menghasilkan udara bersih
AHU(Air Handling Unit)
seperangkat alat yang dapat mengontrol suhu, kelembaban, tekanan udara, tingkat kebersihan (jumlah partikel/mikroba), pola aliran udara, jumlah pergantian udara dll.Bagian alat dari AHU diantaranya: Dumper,Ducting.,Filter,Static Pressure Fan (blower) dan Cooling coil.

224

BLOWER / FAN
FILTER
DUCTING
DAMPER
DIFFUSER
INLET
GRILL
OUTLET
GRILL
( Tanpa pendinginan )
223
Pada prInsipnya Air Handling System terdiri dari :
1. Blower / fan : Meniupkan udara ke ruangan-ruangan melalui ducting.
2. Filter : Menyaring udara yang dikeluarkan blower / fan
Ducting : Menyalurkan udara dari blower ke ruangan –
( berfungsi seperti pipa air atau selang air ).
4. Damper : Mengatur besarnya tekanan yang akan masuk kedalam
ruangan-ruangan
Diffuser : Adalah ujung dari ducting yang membawa udara masuk
kedalam ruangan (supply grill) atau ujung dari ducting yang
membawa udara keluar ruangan (return grill)
Air Handling System dengan perlengkapan seperti diatas hanya menghasilkan udara dengan kualitas tertentu tetapi tidak mendinginkan ruangan.
( Tanpa pendinginan )
Letak dan Desain Cleaning Room
Cleaning room di kaktegorikan ke dalam dua kelas :
Ruang Kelas I (White area)
Ruang Kelas II (Grey area)
Ruang kelas I berada di ruang kelas II namun terdapat LAF di dalamnya

232
PARTIKEL

2. KELAS 100

3 KELAS 10.000
( White )

4. KELAS 100.000
( Grey )

KELAS > 100.000
( Black )
1. ARTI
a. Udara mengandung partikel 100 / feet3.
b. Udara dihasilkan dari filter HEPA yang terpasang
pada seluruh langit-langit (plafond) atau satu
sisi dinding yang meniupkan udara kedalam
ruangan.
c. Filter akhir yang terdapat pada seluruh area tsb
adalah filter HEPA dengan efisiensi 99.997 %.
d. Terminal HEPA filter adalah plafond atau dinding.
2. LOKASI
a. Dalam ruangan atau bench Laminar Air Flow (LAF)
b. Dalam ruangan atau kamar yang seluruh langit-2
(plafond) nya atau 1 sisi dinding terdiri dari filter
HEPA.
3. DISYARATKAN BAGI
a. Ruang dalam (Bench) Laminar Air Flow (LAF)
b. Aktivitas pengisian ( filling ) sediaan steril.

H V A C

______________________
Analisis Resiko Lingkungan

Proses prediksi kemungkinan dampak negatif yang terjadi terhadap lingkungan sebagai akibat dari kegiatan tertentu.
Tahapan ARI:
Tentukan batasan studi /analisis
Tentukan area yang ingin diperdalam dan informasi yang ingin di dapat
Uji dampak lingkungan berdasarkan informasi data dan pengkategorian data yang telah dikumpulkan
Evaluasi informasi yang di peroleh

4. Pengaruh pH
- Banyak obat bersifat asam lemah atau basa lemah jika bereaksi dgn as. atau basa kuat serta dlm jarak pH tertentu berada sebagai ion yg biasanya larut dalam air
- Asam lemah (as karboksilat, as hidroksi, asam aromatik, fenol) larut dlm NaOH encer, karbonat dan bikarbonat
- Basa lemah (mengandung Nitrogen basa alkaloid) larut dalam asam encer

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KELARUTAN OBAT
Cara Memperbaiki Kualitas Air
1. Reverse Osmosis
Osmosis merupakan proses perpindahan zat cari dari tekanan tinggi ke tekanan yang lebih rendah melalui membran semipermeabel. Proses ini terus berlangsung hingga konsenstrasi kedua tempat sama. Sistem Reverse Osmosis menggunakan pompa untuk menghasilkan tekanan yang lebih tinggi dari tekanan osmosis untuk "mendorong" air dari tekanan tinggi melalui membran semipermeabel menuju ke daerah yang mempunyai tekanan yang lebih rendah.

Reverse Osmosis (lanjutan..)
Untuk menghasilkan Water for Injection, Purified Water hasil dari proses Water Softener ditampung di tangki penyimpanan. Dari Tangki penyimpanan ini PW dilakukan enam tingkat destilasi untuk menghasilkan Water for Injection (WFI). Untuk menguapkan air pada stage pertama digunakan plant steam dengan suhu 150oC. Air dipanaskan sampai suhunya sama dengan plant steam, uap yang dihasilkan dikondensasikan dan masuk ke dalam kolom kedua. Pirogen yang tertinggal di bawah kolom pertama dan proses ini berulang sampai kolom destilator ke 6. Proses di atas menghasilkan Water for Injection yang disimpan dalam storage tank pada 80 C dengan sistem looping.
2. Destilasi
3. Pengaruh Suhu
Endotermik T naik Kelarutan naik
Eksoterm T naik Kelarutan turun
Contoh Kasus
Natrium sulfat bentuk hidrat (endotermik), bentuk anhidrat (eksotermik) kelarutannya berbeda
Natrium klorida tdk menyerap atau melepaskan panas ??????

FAKTOR YNG MEMPENGARUHI KELARUTAN OBAT
2. Gaya Tarik Antarmolekul
Ada 3 jenis gaya tarik dalam larutan, yaitu gaya tarik antar zat terlarut (A-A), zat terlarut-zat pelarut (A-B), dan antar zat pelarut (B-B).
Selain itu, terdapat prinsip Like Dissolved Like, dimana senyawa polar akan larut dalam senyawa polar, dan senyawa nonpolar larut dalam senyawa nonpolar.
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KELARUTAN OBAT
Struktur Molekul
Kelarutan suatu zat juga bergantung pada struktur molekulnya seperti perbandingan gugus polar dan gugus non polar dari molekul. Semakin panjang rantai non polar dari alkohol alifatis, semakin kecil kelarutannya dalam air.
Faktor yang Mempengaruhi Kelarutan Obat
Penambahan surfaktan dalam larutan akan menyebabkan turunnya tegangan permukaan larutan.
Setelah mencapai konsentrasi tertentu, tegangan permukaan akan konstan. Bila surfaktan ditambahkan melebihi konsentrasi ini maka surfaktan mengagregasi membentuk misel.
senyawa organik yang kelarutan dlm air rendah tersolubilisasi oleh misel sehingga kelarutan naik
Surfaktan
Siklodekstrin adalah senyawa oligosakarida siklis yang sekurang-kurangnya mengandung 6 unit D-(+)-glukopiranosa berikatan pada ikatan glikosida α-1,4 dan mempunyai bentuk toroidal, dengan bagian dalam bersifat hidrofobik dan bagian luar bersifat hidrofilik.
Siklodekstrin dikenal sebagai α, β dan γ-siklodekstrin yang masing-masing terdiri dari enam, tujuh dan delapan glukosa dengan dimensi rongga dan kelarutan dalam air yang berbeda.
3. Cycldextrin
Jelaskan personel sebagai sumber kontaminasi.

Operator atau petugas merupakan media paling baik dalam pertumbuhan mikroorganisme,Petugas produksi steril harus bebas dari kotoran dan mikroorganisme dengan mengganti baju, dan menggunakan antiseptik untuk menyeterilkan badan.

Satuan-satuan dalam kelarutan
Ion exchange atau resin penukar ion dapat didefinisi sebagai senyawa hidrokarbon terpolimerisasi, yang mengandung ikatan hubung silang (crosslinking) serta gugusan-gugusan fungsional yang mempunyai ion-ion yang dapat dipertukarkan.
3. Ionic Exchange
Cycldextrin

Berdasarkan diameter dan kedalaman rongga siklodekstrin:
α-siklodekstrin dapat membentuk kompleks dengan senyawa yang mempunyai berat molekul rendah atau senyawa rantai samping alifatis
β-siklodekstrin dapat membentuk kompleks dengan senyawa aromatik atau heterosiklis
γ-siklodekstrin dapat membentuk kompleks dengan senyawa makromolekul dan steroid
Ada 2 macam resin penukar ion, yaitu :
a. Anion exchange resin (resin penukar anion), yaitu resin yang mempunyai kemampuan menyerap/menukar anion-anion yang ada dalam air. Resin ini biasanya berupa gugus amin aktif. Misalnya : R – NH2 (primary amine), R – R1NH (secondery amine), R – R21N (tertiary amine), R – R31 NOH ( quartenary amine). Dalam notasi diatas R menunjukan polimer hidrokarbon dan R1 menunjukkan gugus tertentu misalnya CH2.

Ionic Exchange (lanjutan..)
Pemerian : jernih, tidak berwarna, tidak berbau dan tidak berasa.
Nitrat : max 0.2 ppm
Aluminium : 10 ug/L (untuk dialysis solution)
Heavy metal : max 0.1 ppm
Endotoksin : kurang dari 0.25 IU/ml
Conductivity : 1.1 uS/cm pada 20 C
Action limit : 10 CFU/100 ml dengan membran filtration minimum sampel 200 ml

High Purity Water
Water For Injections merupakan air yang digunakan untuk produksi sediaan injeksi. Dengan demikian, syaratnya sangat ketat. Water for Injection bukanlah air steril dan bukan final dosage form. WFI merupakan produk ruah intermediet (intermediate bulk product).
Water for Injection
International pharmacopoeia dan European Pharmacopoeia mengharuskan Destilasi sebagai tahap final purifikasi. (Bebas pyrogen, bebas endotoxin, bebas microba, bebas kandungan kimia, dan bebas partikel, serta menggunakan destilasi sebagai tahap akhir pemurnian
Di dalam pharmacopoeial WPU, Water For Injection merupakan kualitas paling tinggi dari jenis air – air lainnya untuk industri farmasi. Cara/teknik pemurnian termasuk bagian dari spesifikasi dari WFI.
Water for Injection
Jelaskan klasifikasi udara ruangan

HPW dimaksudkan untuk digunakan dalam penyusunan produk medis dimana air berkualitas biologis tinggi diperlukan kecuali WPI diperlukan. (BP 2003)
Diproduksi dengan cara : double passed RO dikombinasikan dengan ultrafiltrasi atau deionisasi.
Spesifikasi HPW

High Purity Water
Penggunaannya dalam analisis kimia misalnya untuk menghilangkan ion-ion pengganggu, memperbesar konsentrasi jumlah ion-ion renik, proses deionisasi air atau demineralisasi air, memisahkan ion-ion logam dalam campuran dengan kromatografi penukar ion.

Ionic Exchange (lanjutan..)
Portable water digunakan untuk bahan baku pembuatan purified water (PW), Highly purified water (HPW) dan water for injection (WFI).
Untuk pencucian awal alat-alat yang kontak produk tetapi pembilasan akhir harus dg PW atau WFI Untuk pendingin atau pemanas pada HE atau DJ Tank dll.
Mutunya harus selalu memenuhi syarat
Portable water
b. Cation exchange resin (resin penukar kation), yaitu resin yang mempunyai kemampuan menyerap/ menukar kation-kation seperti Ca, Mg, Na dsb. Yang ada dalam air. Contoh : Hidrogen zeolith (H2Z), resin organic yang mempunyai gugus aktif SO3H(R.SO3H), dan sulfonated coal.

Water for Injection : adalah air bebas pyrogen yang dibuat dari proses depirogenasi purified water menggunakan water for Injection generator. Air jenis ini dipakai sebagai pelarut obat tetes mata ataupun sebagai air untuk sanitasi mesin- mesin untuk proses steril. Persyaratan dari air ini adalah harus bebas bacterial endotoxin dan harus steril.
Water for Injection
Dilakukan pemeriksaan kimia maupun mikrobiologi
Sumbernya : Well water, surface water
Dipengaruhi oleh musim, shg validasi water system harus melewati semua musim (minimal 1 tahun)
Ditetapkan alert limit (batas waspada) dan action limit (batas ambil tindakan)
Misalnya Action limit mikrobiologi ditetapkn 500 cfu/ml, maka jika hasil pemeriksaan 500 cfu/ml harus segera diambil tindakan sesuai SOP (misalnya disanitasi)

Portable water
Untuk penyimpanan water for injection harus didalam tanki dan dijaga pada panas lebih dari 80ºC dan diputar dengan looping system, secara periodik dilakukan proses sterilisasi pada pipa- pipa yang dilalui oleh air jenis ini dengan menggunakan clean steam (pyrogen free steam) pada temperatur tidak kurang dari 121ºC selama tidak kurang dari 20 menit.

Penyimpanan
Click to edit Master title style
Click to edit Master text styles
Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
23/11/2014

#

44

40
232

226
Posisi Pemasangan
_________________________________

PRE FILTER
( Diluar )
PRE FILTER
( Didalam housing )

MEDIUM-FILTER
( Didalam housing )

BLOWER
/ FAN
Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
23/11/2014

#
Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
23/11/2014

#
Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
Second level
Third level
Fourth level
Fifth level

#
Second level
Third level
Fourth level
Fifth level

#
Pada umumnya sterilisasi dengan gas dipertinggi dan waktu pemaparan yang dibutuhkan memendek dengan meningkatkatnya kelembapan relatif dari sistem (s/kira-kira 60%) dan dengan peningkatkn temperatur pepamaran (s/50-60oC). Jika bahan yang distrerilkan tidak dapat menerima peningkatan kelembapan dan temperatur, maka lamanya pemanasan harus ditingkatkan
158

92

84
Click icon to add picture
23/11/2014

#
Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
Second level
Third level
Fourth level
Fifth level

#
23/11/2014

#

140
Click to edit Master subtitle style
23/11/2014

#
Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
23/11/2014

#
Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
23/11/2014

#
Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
23/11/2014

#
23/11/2014

#
23/11/2014

#
Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
23/11/2014

#

23/11/2014

Second level
Third level
Fourth level
Fifth level

#
225
Ilustrasi awal


DUCTING
FILTER
BLOWER
FILTER
DAMPER
DIFFUSER

sediaan steril

Recommend Documents