TINJAUAN PUSTAKA PURPURA TROMBOSITOPENIA IMUN
1. PE PENG NGE ERTIAN
Purpura Purpura Trombo Trombositopen sitopenia ia Imun (PTI) adalah kelainan didapat yang berupa gangguan autoimun yang mengakibatkan trombositopenia oleh karena adanya penghancuran trombosit secara dini dalam system retikuloendotel akibat adanya autoantibodi terhadap trombosit yang biasanya berasal dari Immunoglubolin G 1,2. Angka keadian diperkirakan adalah 1!! kasus per 1 uta orang per tahun, dan sekitar setenga setengah h dari dari kasus" kasus"kas kasus us ini teradi teradi pada pada anak"a anak"anak nak.. #erdas #erdasark arkan an etiolog etiologi, i, PTI PTI dibagi dibagi men menad adii 2 yairu yairu prim primer er (idi (idiop opat atik ik)) dan dan sekun sekunde derr untu untuk k gang ganggu guan an yang yang menda mendasar sari. i. #erdasarkan onset penyakit dibedakan tipe akut bila keadiannya kurang atau sama dengan $ bulan (umumnya teradi pada anak"anak) dan kronik bila lebih dari $ bulan (umumnya teradi pada orang de%asa). PTI teradi bila bil a trombosit mengalami destruksi secara prematur sebagai hasil dari deposisi autoantibodi atau kompleks imun dalam membran system retikuloendotel limpa dan umumnya di hati 1. 2. EP EPID IDE EMIO IOLO LOGI GI
Insidensi PTI pada anak antara &,!"', per 1!!.!!!, PTI akut umumnya teradi pada anak" anak usia rata"rata 2 " $ tahun. " 2* + anak"anak dengan PTI akut berkembang menadi kronik kronik (l'"2!+). (l'"2!+). PTI pada anak anak berkemban berkembang g menadi menadi bentuk bentuk PTI kronik kronik pada pada beberapa beberapa kasus menyerupai menyerupai PTI de%asa yang khas. Insidensi PTI kronis kronis pada anak diperkirakan diperkirakan !,&$ 1, per 1!!.!!! anak per tahun . Insidensi PTI kronis de%asa adalah '* " $$ kasus baru per satu uta populasi perlahun (',*"$,$ per 1!!.!!!) di Amerika dan serupa yang ditemukan di Inggris. PTI kronik pada umumnya terdapat pada orang de%asa dengan median rata"rata usia &! " &' tahun. atio antara perempuan dan laki"laki adalah 1 - 1 pada penderita PTI akut sedangkan pada PTI kronik adalah 2"-1 1. Pender Penderita ita PTI rerakt rerakter er didein dideinisik isikan an sebagai sebagai suatu suatu PTI yang yang gagal gagal diterap diterapii dengan dengan kortikosteroid dosis standar dan splenektomi yang selanutnya mendapat terapi karena angka trombosit diba%ah normal atau ada perdarahan. Penderita PTI rerakter ditemukan kira" kira2' "! persen dari umlah penderita PTI. /elompok ini mempunyai respon elek terhadap pemberian terapi dengan morbiditas yang cukup bermakna bermakna dan morlalitas kira"kta 1$+ 2. 3. PATOF OFIS ISIO IOLO LOGI GI
1
0indroma PTI disebabkan oleh autoantibodi trombosit spesiik yang berikatan dengan trombosit autolog kemudian dengan cepat dibersihkan dari sirkulasi oleh sistem agosit mononuklear rnelalui reseptor c makroag. Pada tahun 1*2 3an 4eeu%en pertama mengidentiikasi membran trombosit glikoprotein IIb5IIIa (67&1) sebagai antigen yang dominan dengan mendemostrasikan bah%a autoantibodi eluate dari trombosit pasien PTI berikatan dengan trombosit normal1,2,. 7iperkirakan bah%a PTI diperantarai oleh suatu autoantibodi, mengingat keadian transient trombositopeni pada neonatus yang lahir dari ibu yang menderita PTI, dan perkiraan ini didukung oleh keadian transient trombositopeni pada orang sehat yang menerima transusi plasma kaya IgG, dari seorang penderita PTI. Trombosit yang diselimuti oleh autoanttbodi IgG akan mengalami percepatan pembersihan di lien dan di hati setelah berikatan dengan reseptor cg yang diekspresikan oleh makrotag aringan. Pada sebagian besar penderita. akan teradi mekanisme kompensasi dengan peningkatan produksi trombosit. Pada sebagaian kecil yang lain, produksi trombosit tetap terganggu, sebagian akibat destruksi trombosit yang diselimuti autoantibodi oleh makroag didalam sumsum tulang (intramedullary) karena hambatan pembentukan megakariosit (megakaryocytopoiesis), kadar trombopoetin tidak meningkat, menunukkan adanya masa megakariosit normal. 8ntuk sebagian kasus PTI yang ringan, hanya trombosit yang diserang, dan megakariosit mampu untuk mengkompensasi parsial dengan meningkatkan produksi trombosit. Penderita PTI dengan tipe ini dapat dikatakan menderita PTI kronik tetapi stabil dengan umlah trombosit yang rendah pada tingkat yang aman. Pada kasus yang berat, aut antibodi dapat langsung menyerang antigen yang terdapat pada trombosit dan uga pada megakariosit. Pada tipe ini produksi trombosit terhenti dan penderita harus rnenalani pengobatan untuk menghindari risiko perdarahan internal5 organ"organ dalam2. Antigen pertama yang berhasil diidentiikasi berasal dari kegagalan antibodi PTI untuk berikatan dengan trombosit yang secara genetik kekurangan kompleks glikoprotein IIb5IIIa /emudian berhasil diidentiikasi antibodi yang bereaksi dengan glikoprotein Ib5I9, Ia5IIa, I3 dan 3 dan determinan trombosit yang lain. :uga diumpai antibodi yang bereaksi terhadap berbagai antigen) yang berbeda. 7estruksi trombosit dalam sel penyai antigen yang diperkirakan dipicu oleh antibodi, akan menimbulkan pacuan pembentukan neoantigen, yang berakibat produksi antibodi yang cukup untuk menimbulkan trornbositopeni (Gambar l) 1,.
2
Gambar 1. Patogenesis penyebaran ;pitop pada PTI
0ecara alamiah, antibodi terhadap kompleks glikoprotein IIb5IIIa memperlihatkan restriksi penggunaan rantai ringan, sedangkan antibodi yang berasal dari displai phage menunukkan penggunaan gen 3 <. Pelacakan pada daerah yang berikatan dengan antigen dari antibodi"antibodi ini menunukkan bah%a antibodi tersebut berasal dari klon sel # yang mengalami seleksi ainitas yang diperantarai antigen dan melalui mutasi somatik. Penderita PTI de%asa sering menunukkan peningkatan umlah <4A7 = T cells, peningkatan umlah reseptor interleukin 2 dan peningkatan proil sitokin yang menunukkan akti>asi prekursor sel T helper dan sel T helper tipe 1. Pada pasien"pasien ini, sel T akan merangsang sintesis antibodi setelah terpapar ragmen glikoprotein IIb5IIIa tetapi bukan karena terpapar oleh protein alami. Penurunan epitop kriptik ini secara in >i>o dan alasan akti>asi sel T yang bertahan lama tidak diketahui dengan pasti . 7ari gambar 1 dapat menperelas bah%a, aktor yang memicu produksi autoantibodi tidak diketahui. /ebanyakan penderita mempunyai antibodi terhadap glikoprotein pada permukaan trombosit pada saat penyakit terdiagnosis secara klinis. Pada a%alnya glikoprotein IIb5IIIa dikenali oleh autoantibodi, sedangkan antibodi yang mengenali glikoprotein Ib5I9 belum terbentuk pada tahap ini (1). Trombosit yang diselimuti autoantibodi akan berikatan dengan sel penyai antigen (makroag atau sel dendritik) melalui reseptor cƔ kemudian mengalami proses internalisasi dan degradasi (2). 0el penyai antigen tidak hanya merusak glikoprotein IIb5IIIa, tetapi uga memproduksi epitop kriptik dari glikoprotein trombosit yang lain (). 0el penyai antigen yang terakti>asi (&) mengekspresikan peptida baru pada permukaan sel dengan bantuan kostimulasi (yang ditunukkan oleh interaksi antara 67 1'& dan 67 &!) dan sitokin yang berungsi memasilitasi prolierasi inisiasi 67&"positi T cell clone (T"cell clone"l) dan spesiitas tambahan (T"cell clone"2) ('). eseptor sel imunoglobulin sel # yang mengenali antigen trombosit (#"cell clone"2) dengan demikian akan menginduksi prolierasi dan sintesis antiglikoprotein I b5I9 antibodi dan uga meningkatkan produksi antiglikoprotein IIb5IIIa antibodi oleh #"cell clone 1 2. ?etode yang saat ini digunakan untuk penatalaksanaan PTI diarahkan secara langsung pada berbagai aspek berbeda dari lingkaran produksi antibody dan sensitisasi, klirens dan produksi trombosit (Gambar 2) 2. 7ari Gambar 2, dielaskan bah%a pada umumnya obat yang digunakan sebagai terapi a%al PTI menghambat teradinya klirens antibodi yang menyelimuti trombosit oleh ekspresi reseptor cƔ pada makroag aringan (1). 0plenektomi sedikitnya bekera pada sebagian mekanisme ini namun mungkin pula mengganggu interaksi sel"T dan sel"# yang terlibat dalam sintesis antibodi pada beberapa penderita. /ortikosteroid dapat pula meningkatkan produksi trombosit dengan cara menghalangi kemampuan makroag dalam sumsum tulang untuk menghancurkan trombosit, sedangkan trombopoetin berperan merangsang progenitor 3
megakariosit (2). #eberapa imunosupresan non spesiik seperti a@athioprin dan siklosorin, bekera pada tingkat sel"T(). Antibodi monoklonal terhadap 67 1'& yang saat ini menadi target ui klinik, merupakan kostimul asi molekul yang diperlukan untuk mengoptimalkan sel"T makroag dan interaksi sel"T dan sel"# yang terlibat daiam produksi antibodi dan pertukaran klas (&). Imunoglobulin i> mengandung antiidiotypic antibody yang dapat menghambat produksi antibodi. Antibodi monoklonal yang mengenali ekspresi 672! pada sel"sel # uga masih dalam penelitian ('). Plasrnaeresis dapat mengeluarkan antibodi sementata dari plasma ($). Transusi&. 7ari gambar 2, dapat untuk menggambarkan bagaimana pendekatan pengobatan dapat dilakukan sebagai terapi a%al PTI dalam menghambat teradinya klirens antibodi yang menyelimuti trombosi t oleh ekspresi reseptor cƔ pada makroag aringan (1). 0plenektomi sedikitnya bekera pada sebagian mekanisme ini namun mungkin pula mengganggu interaksi sel"T dan se4"# yang terlibat dalam sintesis antibodi pada beberapa penderita. /ortikosteroid dapat pula meningkatkan produksi trombosit dengan cara menghaiangi kemampuan makroag dalam sumsum tulang untuk menghancurkan trombosit, sedangkan trombopoetin berperan merangsang progenitor megakariosit (2). #eberapa imunosupresan non spesiik seperti a@athioprin dan siklosorin, bekera pada tingkat sel"T. (). Antibodi monoklonal terhadap 67 1'& yang saat ini menadi target ui klinik, merupakan kostimulasi molekul yang diperlukan untuk mengoptimalkan sel"T makroag dan interaksi sel"T dan sel"# yang terlibat dalam produksi antibodi dan pertukaran klas (&). Imunoglobulin i> mengandung antiidiotypic antibody yang dapat menghambat produksi antibodi. Antibodi monoklonal yang mengenali ekspresi 672! pada sel"sel # uga masih dalam penelitian ('). Plasmaeresis dapat mengeluarkan antibody sernentara dari plasma ($). Transusi trombosit diperlukan pada kondisi darurat untuk terapi perdalahan. ;ek dari stailokokkus protein A pada susunan antibodi masih dalam penelitian () &.
Gambar 2. Pendekatan terapi PTI berdasarkan mekanisme kera dari splenektomi, beberapa obat dan plasmaaresis Antiboi!anti Trombo"it 4
Autoantibodi yang berhubungan dengan trombositopenia ditemukan pada ' + pasien PTI. Autoantibodi IgG antitrombosit ditemukan pada '! *'+ penderita. Antibodi antitrombosit IgA serum ditemukan sesering IgG dan hampir '! + kasus, kedua serotipe immunoglobulin tersebut ditemukaan pada pasien yang sama. Antibodi Ig? uga ditemukan pada seumlah kecil pasien tetapi tidak pernah sebagai autoantibodi tunggal 2. Peningkatan umlah IgG telah tampak di permukaan trombosit, dan kecepatan destruksi trombosit pada PTI adalah proporsional terhadap kadar yang menyerupai trombosit yang berhubungan dengan imunoglobulin. Autoantibodi dengan mudah ditemukan dalam plasma atan dalam eluate trombosit pada pasien dengan penyakit yang akti, tetapi arang ditemukan pada pasien yang mengalami rernisi.
Ma"a #i$% Trombo"it ?asa hidup trombosit normal adalah sekitar hari, tetapi memendek pada PTI menadi berkisar dari 2 " hari sampai beberapa menit. Pasien yang trombositopeenia ringan sampai sedang mempunyai masa hidup terukur yang lebih lama dibandingkan dengan pasien dengan trombositopenia berat 1. &. KLASIFIKASI PTI A'$t
PTI akut lebih sering diumpai pada anak, arang pada umur de%asa, onset penyakit biasanya mendadak. i%ayat ineksi menga%ali teradinya perdarahan berulang sering diumpai eksantem pada anak"anak (rubeola dan rubella) dan penyakit saluran napas yang disebabkan oleh >irus merupakan !+ dari kasus pediatrik trombositopenia imunologik. 3irus yang paling banyak diidentitikasi adalah >arisella @ooster dan ebstein barr. ?aniestasi perdarahan PTI akut pada anak biasanya ringan, perdarahan intrakranial teradi kurang dari 1+ pasien. Pada PTI de%asa, bentuk akut arang teradi, namun dapat mengalami perdarahan dan peralanan penyakit lebih ulminan. PTI akut pada anak biasanya sel limiting, remisi spontan teradi pada !+ pendeita ,$!+ sembuh dalarn &"$ minggu dan lebih dari !+ sembuh daiam "$ bulan &. PTI Kroni'
Bnset PTI kronik biasanya tidak menentu. i%ayat perdarahan sering dari ringan sampai sedang, ineksi dan pembesaran lien arang teradi, dan memilik peralanan klinis yang luktuati. ;pisode perdarahan dapat berlangsung beberapa hari sampai beberapa minggu, mungkin intermitten atau bahkan terus menerus. emisi spontan arang teradi dan tampaknya remisi tidak lengkap &. ?aniestasi perdarahan PTI berupa ekimosis, peteki, purpura. Pada umumnya berat dan rek%ensi perdarahan berkorelasi dengan umlah trombosit. 0ecara umum hubungan antara umlah trombosit dan geala antara lain bila pasien dengan AT C '!.!!! 5m4 maka biasanya asimptomatik, AT !.!!! " '!.!!! 5m4 terdapat luka memar5 hematom, AT 1!.!!! " !.!!! 5m4 terdapat perdarahan spontan, menoragi dan perdarahan memanang bila ada luka,
5
AT D 1!.!!! 5m4 teradi perdarahan mukosa (epistaksis, perdarahan gastrointestinal dan genitourinaria) dan risiko perdarahan sistem sara pusat &. Perdarahan gusi dan epistaksis sering teradi, ini dapat berasal dari lesi peteki pada mukosa nasal, uga dapat ditemukan pada tenggorokan dan mulut. Traktus genitourinaria merupakan tempat perdarahan yang paling sering, menoragi dapat merupakan geala satu" satunya dari PTI dan mungkin tampak pertama kali pada pubertas.
ariasi dari peteki sampai ekstra>asasi darah yang luas &. (. DIAGNOSA
4amanya perdalahan dapat membantu untuk membedakan PTI akut dan kronik, serta tidak terdapatnya geala sistemik dapat membantu dokter untuk menyingkirkan bentuk sekunder dan diagnosis lain. Penting untuk anamnesis pemakaian obat"obatan yang dapat menyebabkan trombositopenia dan pemeriksaan isik hanya didapatkan perdarahan karena trombosit yang rendah (peteki, purpura, perdarahan konungti>a dan perdarahan selaput lender yang lain). Purpura Thrombocytopenic Imrnune de%asa teradi umumnya pada usia 1* " &! tahun dan 2" kali lebih sering mengenai %anita daripada pria &. 0plenomegali ringan (hanya ruang traube yang terisi), tidak ada limadenopati. 0elain trombositopenia hitung darah yang lain normal. Pemeriksaan darah tepi diperlukan untuk menyingkirkan pseudotrombositopenia dan kelainan hematologi yang lain. ?egatrombosit sering terlihat pada pemeriksaan darah tepi, trombosit muda ini bisa dideteksi oleh lo% sitometri berdasarkan messenger EA yang rnenerangkan bah%a perdarahan pada PTI tidak seelas gambaran pada kegagalan sumsum tulang pada hitung trombosit yang serupa. 0alah satu diagnosis penting adalah ungsi sumsum tulang. Pada sumsum tulang diumpai banyak megakariosit dan agranuler atau tidak mengandung trombosit , &. 0ecara praktis pemeriksaan sumsum tulang dilakukan pada pasien lebih dari &! tahun, pasien dengan gambaran tidak khas (misalnya dengan gambaran sitopenia) atau pasien yang tidak berespon baik dengan terapi. ?eskipun tidak dianurkan, banyak ahli pediatri hematologi merekomendasikan dilakukan pemeriksaan sumsum tulang sebelum mulai terapi kortikosteroid untuk menyingkirkan kasus leukemia akut &. Pengukuran trombosit dihubungkan dengan antibody secara langsung ui untuk mengukur trombosit yang berikatan dengan antibodi yakni dengan ?onoclonnl"Antigen"6apture Assay sensiti>itas &'"$$+, spesiisitasnya * 2+ dan diperkirakan bernilai positi *! *+. 8i negati tidak menyingkirkan diagnosis deteksi yang tanpa ikatan antibodi plasma tidak digunakan. 8i ini tidak membedakan bentuk primer maupun sekunder PTI. 8ntuk 6
menentukan diagnosis banding PTI tersebut perlu meninau kembali patoisiologi klasiikasi trombositopenia pada tabel 1 1,& .
)A*
)B*
Gambar . 3 (A) Petechiae yang ekstensi dan purpura pada tungkai ba%ah seorang penderita PTI. (#) Perdarahan konungti>a
7
Tab+, 1. Patoisiologi klasiikasi trombositopenia
-. PENATALAKSANAAN
Terapi PTI lebih dituukan untuk menaga umlah trombosit dalam kisaran aman sehingga mencegah teradinya perdarahan mayor. Terapi umum meliputi hindari akti>itas isik berlebihan untuk mencegah trauma terutama trauma kepala, hindari pemakaian obat"obatan yang mempengaruhi ungsi trombosit. Terapi khusus yakni terapi armakologis ',$. T+ra%i Aa, PTI )Stanar* Pr+ni"on . Terapi a%al PTI dengan prednisolon atau prednison dosis 1,! " 1,' mg5kg##5hari selama 2 minggu. espons terapi prednison teradi dalam 2 minggu dan pada umumnya teradi dalam minggu pertama, bila respon baik kortikosteroid dilanutkan sampai 1 bulan, kemudian tapering. /riteria respons a%al adalah peningkatan AT C !.!!!5F4, AT C'!.!!!5F4 setelah 1! hari terapi a%al, terhentinya perdarahan. Tidak berespon bila peningkatan AT D !.!!!5F4,.AT D '!.!!!5F4 setelah terapi 1! hari. espon menetap bila AT menetap C '!.!!!5F4 setelah $ bulan ollo% up. Pasien yang simptomatik persisten dan trombositopenia berat (AT D 1!.!!!5F4) setelah mendapat terapi prednison perlu dipertimbangkan untuk splenektomi ',$. Im$no/,ob$,in intra0+na. Imunoglobulin intra>ena (IgI3) dosis 1 g5kg5hari selama 2 " hari berlurut"turut digunakan bila teradi perdarahan intemal, saat AT D '.!!!5F4 meskipun telah mendapat terapi kortikosteroid dalam beberapa hari atau adanya purpura yang progresi.
8
b. Angka Trombosit tidak menadi normal setelah $"* minggu (karena problem eek samping). c. Angka Trombosit normal tetapi menurun bila dosis diturunkan (tapering off ) . espon post splenektomi dideinisikan sebagai- Tak ada respons bila gagal mempertahankan AT C'!.!!!5F4 beberapa %aktu setelah splenektomi, elaps bila AT turun D '!.!!! 5F4. Angka '!.!!! dipilih karena diatas batas ini, penderita tidak diberi terapi . espons splenektomi ber>ariasi antara'!+ sampai dengan *!+ ',$. P+nan/anan R+,a%" P+rtama 0plenektomi perlu bagi orang de%asa pada umumnya yang relaps atau yang tidak berespon dengan kortikostroid, immunoglobulin i> dan immunoglobulin anti"7. #anyak spesialis menggunakan AT D !.!!!5F4 sebagai ambang batas untuk memulai terapi pada PTI daripada AT C !.!!!5F4. Tidak ada konsensus yang menetapkan lama terapi kortikosteroid. Penggunaan immunoglobulin anti"7 sebagai terapi a%al masih dalam penelitian dan hanya cocok untuk penderita h"positi. Apakah penggunaan IgI3 atau imunoglobulin anti"7 sebagai terapi a%al tergantung pada beratnya trombositopenia dan luasnya perdarahan mukokutaneus. 8ntuk memutuskan apakah terapi penderita yang mempunyai AT !.!!!5F4 sampai '!.!!!5F4 bergantung pada ada tidaknya aktor risiko perdarahan yang menyertai dan ada tidaknya risiko tinggi untuk trauma. Pada AT C'!.!!!5F4 perlu diberi IgI3 sebelum pembedahan atau setelah trauma pada beberapa pasien. Pada penderita PTI kronik dan AT D !.!!!5F4 IgI3 atau metilprednisolon dapat membantu meningkatkan AT dengan segera sebelum splenektomi. 7atar medikasi untuk terapi PTI kronik pada pasien yang mempunyai AT D !.!!!5F4 dapat dipergunakan secara indi>idual, namun dana@ol atau dapson sering dikombinasi dengan prednison dosis rendah dibutuhkan untuk mencapai suatu AT hemostasis. IgI3 dan anti"7 imunoglobulinumumnya sebagai cadangan untuk PTI berat yang tidak respon dengan terapi oral. 8ntuk memutuskan apakah perlu dilakukan splenektomi, kemudian terapi medis diteruskan atau dosis diturunkan dan akhirnya terapi dihentikan pada penderita PTI kronik dengan AT !.!!!5m4 atau lebih, bergantung pada intensitas terapi yang diperlukan, toleransi eek samping, risiko yang berhubungan dengan pembedahan dan pilihan penderita ',$. T+ra%i PTI Kroni' R+ra't+r Pasien rerakter (2'+ " !+ pada PTI) dideinisikan sebagai kegagalan terapi kortikosteroid dosis standar dan splenektomi serta membutuhkan terapi lebih lanut /arena AT yang rendah atau teradi perdarahan klinis. /elompok ini memiliki respon terapi yang rendah, mempunyai morbiditas yang signiikan terhadap penyakit ini dan terapinya serta memiliki morlalitas sekitar 1$+. PTI rerakter kronik ditegakkan bila ditemukan kriteria sebagai berikuta. PTI menetap lebih dari bulan b. Penderita gagal berespon dengan splenektomi. c. ATD!.!!!5p4 ,*.
9
Gambar &. Pengelolaan PTI a%itan de%asa
. PROGNOSIS espon terapi dapat mencapai '!"1!+ dengan kortikosteroid . Pasien PTI de%asa hanya sebagian kecil dapat mengalami remisi spontan, penyebab kematian pada PTI biasanya disebabkan oleh perdarahan intra kranial yang berakibat atal berkisar 2,2+ untuk usia lebih dari &! tahun dan sampai &1,*+ untuk usia lebih dari $! tahun.
Datar P$"ta'a
1. 6ines 7#, #lanchette 30 Immune Thrombocytopenic Purpura. E ;ngl : ?ed. 2!!21$ (1)- '"1!!$
10
2. ine 0P Thrombocylopenia 6aused by Imlnunologic Platelet 7estruction in G. 4ee, : oerster, : 4ukens, Paraske>as, :P.Greer, G? odgers editors. Hntrobes 6linical erly 6ompany 1. p. 1'*"$11. &. George :E, i@>i ?A 6linical ?aniestations and 7iagnosis o Idiopathic Thrombocitopenic Purpura I"II in- 8p To7ate, ose # 7. editor. 8p To7ate, Hellesley. ?A, 2!!& '. George, :E. Treatment and prognosis o ldiopathic Thrombocitopenic Purpura in- 8p To7ate, ose # 7 (;d). 8p To7ate, Hellesley, ?A, editors. 2!!& $. Psaila, #., Podolanc@uk, A:., #ussel, :., 2!! ecent Ad>ances in the Treatment o immune Thrombocytopenic Purpura %%% medscape com . Pro>an 7, Ee%land A ity Kears o Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (PTI)?anagement o eractory in Adults #ritish :
11
