[Thie.] Zeuzem, Et Al., Hepatitis C Im Dialog (2004)

Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart


Hepatitis C im Dialog 100 Fragen – 100 Antworten Herausgegeben von Stefan Zeuzem Unter Mitarbeit von Jörg Bojunga Johannes Fischinger Wolf-Peter Hofmann Bernd Kronenberger Ulrike Mihm Christoph Sarrazin Ulrike Sarrazin Katja von Wagner Michael von Wagner Martin-Walter Welker Christoph Welsch

11 Tabellen

Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

IV Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliothek; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar.

© 2004 Georg Thieme Verlag Rüdigerstraße 14 D-70469 Stuttgart Homepage: http://www.thieme.de Printed in Germany Umschlaggestaltung: Thieme Verlagsgruppe Umschlaggrafik: Martina Berge, Erbach Satz: Ziegler + Müller, Kirchentellinsfurt Grafik: Ziegler + Müller, Kirchentellinsfurt Druck: Grammlich, Pliezhausen Buchbinderei: Held, Rottenburg ISBN 3-13-133391-X

Wichtiger Hinweis: Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Forschung und klinische Erfahrung erweitern unsere Erkenntnisse, insbesondere was Behandlung und medikamentöse Therapie anbelangt. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass Autoren, Herausgeber und Verlag große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparate und gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Autoren und Verlag appellieren an jeden Benutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkeiten dem Verlag mitzuteilen. Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden nicht besonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt. Das Werk, einschließlich aller seiner Teile, ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung des Verlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen.

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Vorwort

Weltweit sind 170 bis 200 Millionen Menschen, in Deutschland mindestens 500 000 Menschen, mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert. Der Verlauf der Erkrankung ist bei dem einzelnen Patienten schwer vorhersagbar; etwa 20 – 30% aller Patienten mit chronischer Hepatitis C entwickeln im Langzeitverlauf eine Leberzirrhose. In nur 15 Jahren nach der Identifizierung und Charakterisierung des Hepatitis-C-Virus sind in dem Verständnis der Erkrankung und insbesondere in der Therapie gewaltige Fortschritte erzielt worden. Eine Chronifizierung einer akuten Hepatitis C kann heute in fast allen Fällen medikamentös verhindert werden. Lag die Heilungsrate der chronischen Hepatitis C Anfang der neunziger Jahre noch bei unter 10%, so können heute bereits über 60% der Patienten geheilt werden. Die gezielte Diagnostik, Beratung und Therapie von Patienten mit chronischer Hepatitis C wirft aufgrund der raschen Fortschritte auf diesem Gebiet zahlreiche Fragen auf. Das vorliegende Buch soll Ärztinnen und Ärzten übersichtlich Antworten auf die häufigsten und wichtigsten Fragen aus dem klinischen Alltag geben. Homburg/Saar, im Januar 2004


Stefan Zeuzem

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Anschriften

Dr. med. Jörg Bojunga Arzt der Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes 66421 Homburg/Saar Dr. med. Johannes Fischinger Oberarzt der Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes 66421 Homburg/Saar Dr. med. Wolf-Peter Hofmann Arzt der Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes 66421 Homburg/Saar Dr. med. Bernd Kronenberger Arzt der Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes 66421 Homburg/Saar Dr. med. Ulrike Mihm Ärztin der Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes 66421 Homburg/Saar Priv.-Doz. Dr. med. Christoph Sarrazin Oberarzt der Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes 66421 Homburg/Saar Dr. med. Ulrike Sarrazin Ärztin der Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes 66421 Homburg/Saar Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

Anschriften

Katja von Wagner Ärztin der Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes 66421 Homburg/Saar Dr. med. Michael von Wagner Arzt der Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes 66421 Homburg/Saar Dr. med. Martin-Walter Welker Arzt der Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes 66421 Homburg/Saar Christoph Welsch Arzt der Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes 66421 Homburg/Saar Prof. Dr. med. Stefan Zeuzem Direktor der Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes 66421 Homburg/Saar


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Inhaltsverzeichnis

Epidemiologie und Transmissionsrisiken . . . 1 1 Wie häufig ist die chronische Hepatitis-C-Virusinfektion in Deutschland und in anderen Ländern? . . . 1 2 Wie wird das Hepatitis-C-Virus übertragen? . . . 2 3 Wie groß ist das Risiko einer Transfusionshepatitis C? . . . 3 4 Wie groß ist das Risiko der Infektion bei einer Nadelstichverletzung? . . . 3 5 Wie groß ist die Ansteckungsgefahr in der Partnerschaft? . . . 4 6 Wie groß ist das Risiko einer vertikalen Infektion (Mutter/Kind)? . . . 5 7 Wie groß ist das Risiko einer Übertragung des Hepatitis-C-Virus beim Stillen? . . . 6 8 Wann muss eine Hepatitis-C-Virusinfektion im Rahmen des Infektionsgesetzes gemeldet werden? . . . 6

Diagnostik . . . 8 9 Wie wird eine Hepatitis C diagnostiziert? . . . 8 10 Wer sollte auf Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV) getestet werden? . . . 9 11 Wie wird das Hepatitis-C-Virus direkt nachgewiesen? . . . 9 12 Was zeichnet eine akute Hepatitis-C-Virusinfektion aus? . . . 10 13 Wann liegt eine chronische Hepatitis C vor? . . . 11 14 Was sind HCV-Genotypen und welche klinische Bedeutung haben sie? . . . 12 15 Welche klinische Bedeutung hat der quantitative Virusnachweis (HCV-RNA)? . . . 13 16 Welche Bedeutung hat der Nachweis von Rheumafaktoren, Autoantikörpern und Kryoglobulinen bei Patienten mit chronischer Hepatitis C? . . . 14 17 Welchen Stellenwert hat die Sonographie bei der chronischen Hepatitis C? . . . 15 18 Welche Bedeutung haben vergrößerte Lymphknoten in der Leberpforte? . . . 16


Inhaltsverzeichnis

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19 Wann sollte eine Leberpunktion durchgeführt werden? . . . 16 20 Wie werden die Ergebnisse einer Leberbiopsie angegeben? . . . 17 21 Welche Bedeutung haben „Fibrosescores“? . . . 19

Klinik und natürlicher Verlauf . . . 20 22 Was sind die Symptome einer akuten Hepatitis C? . . . 20 23 Wie hoch ist die Chronifizierungsrate bei einer akuten Hepatitis-C-Virusinfektion? . . . 20 24 Was sind typische Beschwerden einer chronischen Hepatitis C? . . . 22 25 Wie ist der natürliche Verlauf einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion? . . . 23 26 Wie hoch ist das Risiko, eine Leberzirrhose zu entwickeln? . . . 24 27 Wie hoch ist das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln? . . . 24 28 Was sind extrahepatische Manifestationen einer chronischen Hepatitis C? . . . 25

Therapie der akuten Hepatitis C . . . 27 29 Wie wird eine akute Hepatitis C behandelt? . . . 27 30 Welche Diagnostik ist vor Therapieeinleitung und therapiebegleitend bei akuter Hepatitis C erforderlich? . . . 27 31 Wie sind die Behandlungserfolge bei akuter Hepatitis C? . . . 28

Therapie der chronischen Hepatitis C . . . 29 Wann ist eine chronische Hepatitis C behandlungsbedürftig? . . . 29 Was sind die Therapieziele? . . . 29 Ist eine Fibrose unter der Therapie reversibel? . . . 30 Sollten auch Patienten mit persistierend normalen Transaminasen behandelt werden? . . . 31 36 Können Patienten, die bereits eine Leberzirrhose haben, behandelt werden? . . . 32 37 Wie werden niereninsuffiziente Patienten mit chronischer Hepatitis C behandelt? . . . 33 38 Was ist bei der Behandlung von Kindern mit chronischer Hepatitis C zu beachten? . . . 34

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Inhaltsverzeichnis

39 Was ist bei drogen- oder alkoholabhängigen Patienten zu beachten? . . . 35 40 Was sind absolute Kontraindikationen für eine interferon-a-basierte Therapie? . . . 36 41 Welche Diagnostik ist vor Einleitung einer Therapie erforderlich? . . . 36 42 Welche Prädiktoren gibt es vor Therapiebeginn für den Therapieerfolg? . . . 37 43 Welche Medikamente sind zur Therapie der chronischen Hepatitis C in Deutschland zugelassen? . . . 38 44 Was sind Interferone? . . . 38 45 Was ist Konsensusinterferon? . . . 39 46 Was sind pegylierte Interferone? . . . 39 47 Was ist Ribavirin? . . . 40 48 Wie sollte eine Therapie bislang nicht vorbehandelter Patienten mit chronischer Hepatitis C durchgeführt werden? . . . 41 49 Wie lange soll eine antivirale Therapie durchgeführt werden? . . . 43 50 Sollten Patienten mit einem Rückfall nach Therapieende erneut antiviral behandelt werden? . . . 44 51 Welche Therapiemöglichkeiten bestehen für Nonresponder? . . . 44 52 Gibt es andere zugelassene Medikamente, die eine antivirale Aktivität gegen das Hepatitis-C-Virus besitzen? . . . 45 53 Kann eine Aderlasstherapie bei chronischer Hepatitis C sinnvoll sein? . . . 46 54 Welchen Effekt hat die antivirale Therapie auf extrahepatische Manifestationen der chronischen Hepatitis C? . . . 47 55 Was kostet die moderne antivirale Therapie der chronischen Hepatitis C? . . . 49 56 Wie wird die Therapie der chronischen Hepatitis C in der Praxis abgerechnet? . . . 49

Therapieeinleitung, -überwachung und Nachbeobachtung . . . 51 57 Wie wird eine Interferon-Therapie begonnen? . . . 51 58 In welchen Intervallen muss der Patient untersucht werden? . . . 52 59 Welche Laborparameter müssen unter Therapie kontrolliert werden? . . . 53 Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

Inhaltsverzeichnis

60 Welche Aussagekraft hat der initiale Abfall der Viruslast? . . . 53 61 Welche Bedeutung hat die „Compliance“ bzw. „Adhärenz“ für die Heilungsrate? . . . 54 62 Welche Nachbeobachtungszeit ist nach Therapieende erforderlich? . . . 55

Nebenwirkungen der Therapie und ihre Behandlung . . . 57 63 Welche Nebenwirkungen treten häufig auf? . . . 57 64 Wie stark belastet die Therapie die Berufstätigkeit? . . . 58 65 Wie können die grippalen Nebenwirkungen behandelt werden? . . . 59 66 Wie können Schilddrüsenfunktionsstörungen erkannt und behandelt werden? . . . 60 67 Welche Möglichkeiten gibt es beim Auftreten von Depressionen unter Interferon? . . . 61 68 Welche dermatologischen Nebenwirkungen treten auf und wie können sie behandelt werden? . . . 62 69 Wie stark ist der Haarausfall unter Interferon? . . . 63 70 Welche Dosisreduktion wird bei einem Abfall der Leukozyten empfohlen? . . . 63 71 Welche Dosisreduktion wird bei einem Abfall der Thrombozyten empfohlen? . . . 65 72 Welche Dosisreduktion wird bei einem Abfall des Hämoglobins empfohlen? . . . 66 73 Was bringt der Einsatz von Wachstumsfaktoren der Erythropoese bzw. der Granulopoese? . . . 67 74 Wann muss eine Therapie definitiv abgebrochen werden? . . . 68 75 Wie wird das teratogene Risiko der Therapie eingeschätzt? . . . 69 76 Können die Medikamente dauerhafte Schäden verursachen? . . . 70

Koinfektion mit HBV und HIV . . . 71 77 Beeinflusst eine zusätzliche Hepatitis-B-Virusinfektion den Verlauf der Hepatitis C? . . . 71 78 Beeinflusst eine HIV-Infektion den Verlauf einer Hepatitis-C-Virusinfektion? . . . 72 Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

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Inhaltsverzeichnis

79 Wie wird die chronische Hepatitis C bei koinfizierten Patienten behandelt? . . . 73 80 Wie ist der Verlauf einer HIV/HBV/HCV-Koinfektion und was muss therapeutisch bedacht werden? . . . 74

Lebertransplantation . . . 75 81 Wann ist die Indikation zur Lebertransplantation gegeben? . . . 75 82 Welche Diagnostik ist zur Vorbereitung einer Lebertransplantation notwendig? . . . 76 83 Wie sind die Transplantationserfolge bei Patienten mit chronischer Hepatitis C? . . . 77 84 Wie häufig ist ein Rezidiv der Hepatitis C nach Lebertransplantation, wie verläuft eine „Post-TransplantatHepatitis C“ und wie ist die Prognose? . . . 77 85 Wie kann eine chronische Hepatitis C bei lebertransplantierten Patienten behandelt werden? . . . 78

Impfung, alternative und zukünftige Therapieansätze . . . 80 86 87 88 89 90 91 92 93 94

Warum gibt es bislang keine Impfung gegen Hepatitis C? . . . 80 Was ist eine therapeutische Vakzinierung? . . . 81 Was ist Glycyrrhizin? . . . 82 Was ist Ursodeoxycholsäure? . . . 83 Welche Bedeutung haben Mariendistelextrakte bei der chronischen Hepatitis C? . . . 84 Welche Bedeutung haben andere pflanzliche Wirkstoffe? . . . 85 Gibt es Erfahrungen der ayurvedischen Medizin bei chronischer Hepatitis C? . . . 86 Welche molekularen Therapieansätze (Ribozyme, Antisense-Oligonukleotide) gibt es? . . . 87 Wann werden Enzyminhibitoren (Protease-, Polymeraseinhibitoren) gegen das Hepatitis-C-Virus verfügbar sein? . . . 88


Inhaltsverzeichnis

Allgemeines und Wissenswertes . . . 89 95 Gibt es bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis C Einschränkungen in der beruflichen Tätigkeit? . . . 89 96 Gibt es spezielle Diätvorschriften für Patienten mit chronischer Hepatitis C? . . . 90 97 Sollte eine absolute Alkoholkarenz eingehalten werden und was ist bei potenziellen lebertoxischen Medikamenten und Substanzen zu beachten? . . . 91 98 Beeinflusst Zigarettenrauchen den Verlauf einer chronischen Hepatitis C? . . . 92 99 Sollten Patienten mit chronischer Hepatitis C gegen Hepatitis A und B geimpft werden? . . . 93 100 Welche Selbsthilfegruppen gibt es? . . . 95

Weiterführende Literatur . . . 96 Sachverzeichnis . . . 106


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Epidemiologie und Transmissionsrisiken

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Wie häufig ist die chronische Hepatitis-C-Virusinfektion in Deutschland und in anderen Ländern ?

Die chronische Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Infektion ist weltweit verbreitet. Nach Schätzungen der WHO sind ungefähr 3% der gesamten Weltbevölkerung (ca. 170 Millionen Menschen) mit HCV infiziert. In Deutschland rechnet man mit einer Seroprävalenz von 0,4 bis 1%. Ähnliche Prävalenzen wurden in den anderen westlichen Industrienationen gefunden (0,5 bis 1,5 %). Mit 9 bis 19% wurden die höchsten Seroprävalenzen in Ägypten gefunden. Da bei der chronischen Hepatitis C Verläufe mit fehlenden Beschwerden und persistierend normalen Transaminasen vorkommen, existiert vermutlich eine hohe Dunkelziffer von nicht identifizierten Patienten mit chronischer Hepatitis C. Die Prävalenz der Hepatitis C ist in bestimmten Risikogruppen höher als im Durchschnitt. So fand sich in einer 1993 publizierten deutschen Untersuchung von 539 Häftlingen eine Prävalenz von 20%. Die Hälfte dieser Infektionen war auf einen intravenösen (i. v.) Drogenabusus zurückzuführen. In einer ebenfalls deutschen Untersuchung, die allerdings bereits aus den Jahren 1991 bis 1993 stammt, lag die HCV-Seroprävalenz bei hämophilen Patienten bei 87% und bei i. v. Drogenabhängigen bei 78 %. Eine wesentlich niedrigere Seroprävalenz wurde bei Dialysepatienten und homo- bzw. bisexuellen Personen gefunden (8,1% resp. 10 %). Die Seroprävalenz bei gesunden Personen, die im Gesundheitswesen arbeiten, war mit 0,8 % etwas höher als in der Normalbevölkerung.


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Wie wird das Hepatitis-C-Virus übertragen ?

Die Übertragung des Hepatitis-C-Virus erfolgt in der Regel parenteral über Blut, Blutprodukte oder durch „needle-sharing“ bei drogenabhängigen Patienten. Seltener ist eine sexuelle oder perinatale Übertragung des Virus. Vor Einführung des Blutspenderscreenings auf HCV-Antikörper (1990) war die Gabe von Blut und Blutprodukten einer der häufigsten Übertragungswege des Hepatitis-C-Virus in entwickelten Ländern. Nach der Einführung von Antikörpertests der 3. Generation wurde die Rate HCV-kontaminierter Blutkonserven auf 1 : 150 000 bis 1 : 300 000 geschätzt. Im Jahr 1999 wurde in Deutschland die molekulare Testung auf HCV-RNA verpflichtend eingeführt, was zu einer nochmaligen Reduktion des Infektionsrisikos geführt hat (< 1 : 1000 000). In entwickelten Ländern ist das Hauptrisiko für die Übertragung des Hepatitis-C-Virus zur Zeit der intravenöse Drogengebrauch. Mit einem geringeren Übertragungsrisiko ist der nasale Drogengebrauch verbunden. Auch Prozeduren wie Tätowierungen oder Piercings können bei fehlender Einhaltung hygienischer Standards zur Übertragung des Virus führen. Bei Verwendung von mehrfach benutzten Nadeln können auch die Akupunktur und andere medizinische und paramedizinische Maßnahmen zur Infektion führen. Die Wahrscheinlichkeit einer vertikalen HCV-Infektion von der Mutter auf das Kind ist gering und bewegt sich in einer Größenordnung von unter 5%. Auch das Risiko einer sexuellen Übertragung des Hepatitis-C-Virus ist ausgesprochen niedrig und wird in der Literatur mit 0 bis 2% pro Jahr angegeben. Eine Übertragung des HCV über Muttermilch scheint extrem selten zu sein. Auch die intrafamiliäre Übertragung des Hepatitis-C-Virus spielt eine untergeordnete Rolle. Es gibt vereinzelte Berichte, in denen die gemeinsame Benutzung von Rasierapparaten oder Zahnbürsten zu einer intrafamiliären Übertragung geführt haben könnte. Bei Einhaltung grundlegender Hygienemaßnahmen, vor allem bei Vermeidung aller Risiken, die das Blut eines Familienmitgliedes perkutan übertragen könnten, ist eine Übertragung im familiären Umgang extrem unwahrscheinlich. Das Risiko für Patienten, sich bei medizinischen Prozeduren mit dem Hepatitis-C-Virus zu infizieren, ist äußerst gering. Bei bis zu 40% insbesondere der älteren Patienten mit HCV-Infektion lassen sich keine Risikofaktoren für die Übertragung des Virus eruieren („community acquired“ oder sporadische Hepatitis C). Bei genauester Erhebung der Anamnese dürfte diese Zahl jedoch deutlich niedriger liegen. Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart


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Wie groß ist das Risiko einer Transfusionshepatitis C ?

Während die Transfusion von Blut und Blutprodukten vor Einführung des Blutspenderscreenings auf HCV-Antikörper zu den Haupttransmissionsrisiken für HCV gehörte, spielt sie seit der Einführung von Antikörpertests der 2. und 3. Generation epidemiologisch keine Rolle mehr. Die Rate der kontaminierten Blutspenden liegt bei Mehrfachblutspendern ohne Bezahlung zwischen 1 : 150 000 und 1 : 300 000. Das geringe verbleibende Restrisiko ist in erster Linie auf neu infizierte Spender zurückzuführen, bei denen sich noch keine Antikörperantwort ausgebildet hat (diagnostisches Fenster). Um das verbleibende sehr geringe Restrisiko weiter zu reduzieren, wurde zum 1. 4.1999 die HCV-Nukleinsäuretestung (NAT) mit einer Sensitivität von 5000 IE/ml im deutschen Blutspendewesen verpflichtend eingeführt. Hierdurch konnte die Rate der HCV-kontaminierten Blutkonserven auf unter 1 : 1000 000 gesenkt werden. In vielen Entwicklungsländern fehlen die Ressourcen des Gesundheitssystems, um alle Blutspender auf Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus zu untersuchen. In Indien, wo nur auf das Hepatitis-B-Virus-Antigen routinemäßig gescreent wird, beträgt die Prävalenz der Hepatitis C in der freiwilligen unbezahlten Spenderpopulation ca. 1,7%. In afrikanischen Ländern wurden unter Blutspendern Seroprävalenzen bis 8% gefunden.

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Wie groß ist das Risiko der Infektion bei einer Nadelstichverletzung ?

HCV-RNA kann in Blut und anderen serösen Flüssigkeiten nachgewiesen werden. In sehr viel niedrigeren Konzentrationen liegt das Virus in Speichel vor. Die Daten zum Nachweis von HCV-RNA in Urin, Stuhl oder Vaginalsekret sind uneinheitlich. Das Risiko einer HCV-Infektion nach einer Nadelstichverletzung mit HCV-positivem Blut liegt zwischen 0 und 10 %, wobei in den meisten Untersuchungen Infektionsraten um 1,5 – 3% beobachtet wurden. Bei Kontakt von intakter Haut mit HCV-kontaminiertem Material ist das Übertragungsrisiko geringer als bei Kontakt von verletzter Haut oder Schleimhäuten. Ebenso führt eine perkutane Verletzung seltener zur Infektion als eine perkutane Injektion. Bei Kontamination von intakter Haut oder Schleimhäuten mit HCV-RNA-positiven Flüssigkeiten liegt das InfektionsrisiDieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

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ko unter 0,1%. Das Risiko der Übertragung einer HCV-Infektion scheint nach einer Verletzung mit blutgefüllten Hohlnadeln höher zu sein als nach einer Verletzung mit Hohlnadeln, die zu Injektionen verwendet wurden, oder mit Nadeln ohne Hohlraum. Die Infektiosität der übertragenen Flüssigkeit scheint vor allem von der Viruskonzentration abhängig zu sein. Auch die Zeit, in der die Flüssigkeit extrakorporal vorlag, beeinflusst die Infektiosität. Das Hepatitis-C-Virus scheint bei Raumtemperatur rasch an Aktivität zu verlieren. Entsprechend ist eine Übertragung über Kontaminationen der Umwelt selten. Nach potenzieller Infektion steht keine Postexpositionsprophylaxe zur Verfügung. Bei dokumentierter akuter Infektion sollte die Indikation zur Therapie mit (pegyliertem) Interferon-a geprüft werden. (Siehe hierzu Abschnitt „Therapie der akuten Hepatitis C“.)

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Wie groß ist die Ansteckungsgefahr in der Partnerschaft ?

Eine sexuelle Übertragung des Hepatitis-C-Virus in einer stabilen heterosexuellen Partnerschaft ist ausgesprochen selten, wie sowohl an den Partnerinnen HCV-positiver (männlicher) Patienten mit Hämophilie als auch an den Partnern HCV-positiver (weiblicher) Patientinnen mit Erhalt HCV-kontaminierter Anti-D-Prophylaxe gezeigt werden konnte. In einer Studie, in der beide Populationen untersucht worden waren, zeigte keiner der Partner(-innen) eine positive HCVSerologie. Auch unter homosexuellen Männern ist die Prävalenz der HCV-Infektion gering, was ebenfalls für eine niedrige sexuelle Transmissionsrate spricht. In epidemiologischen Untersuchungen wird jedoch regelmäßig eine signifikant höhere Prävalenz bei Personen mit häufig wechselnden Geschlechtspartnern in Abhängigkeit von der Anzahl der Partner festgestellt. Zu diskutieren ist, ob bei diesen Personen auch andere Risikofaktoren vorliegen oder ob Sexualpraktiken oder weitere sexuell übertragbare Erkrankungen (z. B. HSV-Typ-2) bei der Übertragung des Hepatitis-C-Virus eine Rolle spielen. Das Transmissionsrisiko für HCV kann durch den Gebrauch von Kondomen reduziert werden. Patienten mit HCV-positiven Partnern sollten daher insbesondere während der Menstruationsblutung der



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Frau oder bei Verwendung verletzungsintensiver Praktiken Kondome empfohlen werden. Eine Ansteckung über Küsse muss nicht befürchtet werden. Ebenso ist der gemeinsame Gebrauch von Geschirr oder Besteck sowie der Toilette unbedenklich. Gegenstände, die (auch unsichtbar) mit Blut kontaminiert sein könnten (Nagelschere, Rasierapparat, Zahnbürste etc.), sollten jedoch nicht von infizierten und nicht-infizierten Personen gemeinsam benutzt werden.

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Wie groß ist das Risiko einer vertikalen Infektion (Mutter/Kind) ?

Die Wahrscheinlichkeit einer perinatalen HCV-Infektion wird in neueren Untersuchungen mit unter 5% angegeben. Das Risiko für die Übertragung steigt jedoch bei einer HIV-Koinfektion auf ca. 14%. Daneben scheint das Transmissionsrisiko auch bei Patientinnen mit hoher Viruslast höher zu sein als bei Patientinnen mit niedrigerer Viruslast, wobei eine Grenze, unterhalb derer eine Übertragung ausgeschlossen werden könnte, nicht angegeben werden kann. Die vertikale Übertragung erfolgt in der Regel während der Geburt, selten auch in der Spätschwangerschaft oder postpartal. Die Art der Geburt (vaginal oder per Sectio caesarea) oder der Genotyp des Virus beeinflussen das Infektionsrisiko nicht. Im Falle einer Infektion ist das Virus bereits in den ersten Lebenstagen beim Kind nachweisbar, die Virämie kann jedoch auch spontan wieder verschwinden. Ein positiver HCV-RNA-Nachweis im Alter von 3 Monaten kann auf eine HCV-Infektion des Kindes hinweisen, eine Kontrolle sollte im Alter von 6 Monaten erfolgen. Aufgrund der intrauterinen Übertragung mütterlicher Antikörper ist eine Antikörperdiagnostik in den ersten 12 bis 18 Monaten nicht aussagekräftig. Eine erste Untersuchung sollte frühestens nach 12 bis 15 Monaten erfolgen und im Falle eines positiven Resultats nach 18 Monaten überprüft werden. Bei Kindern, bei denen es zu einer perinatalen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus gekommen ist, verläuft die Erkrankung über Dekaden sehr mild, sichere Daten zum Langzeitverlauf liegen allerdings nicht vor.


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Wie groß ist das Risiko einer Übertragung des Hepatitis-C-Virus beim Stillen ?

Während die meisten Arbeitsgruppen auch bei z. T. hoher Viruslast in keiner der untersuchten Muttermilchproben HCV-RNA nachweisen konnten, zeigten andere Untersuchungen bis zu 20% HCV-RNA-positive Muttermilchproben. In einigen Studien konnte kein Unterschied der Transmissionsrate zwischen gestillten und nicht gestillten Kindern HCV-RNA-positiver Mütter gefunden werden. Insgesamt scheint eine Übertragung über Muttermilch, wenn überhaupt möglich, so doch sehr selten zu sein. Entsprechend haben die Empfehlungen u. a. der European Association for the Study of the Liver (EASL) und der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) keine Vorbehalte gegen das Stillen bei HCV-positiven Müttern. Vorsichtsmaßnahmen werden lediglich bei Entzündungen oder Verletzungen der Mamille empfohlen. Wichtig ist eine sorgfältige Aufklärung der Eltern, in der die verschiedenen Gründe für oder gegen das Stillen gegeneinander abgewogen werden müssen.

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Wann muss eine Hepatitis-C-Virusinfektion im Rahmen des Infektionsgesetzes gemeldet werden ?

Das Gesetz zur Verhütung und Bekämpfung von Infektionskrankheiten beim Menschen (Infektionsschutzgesetz, IfSG) in seiner Fassung vom 20. Juli 2000 sieht folgendes vor: § 7 Meldepflichtige Nachweise von Krankheitserregern

(1) Namentlich ist bei folgenden Krankheitserregern, soweit nicht anders bestimmt, der direkte oder indirekte Nachweis zu melden, soweit die Nachweise auf eine akute Infektion hinweisen: Hepatitis-AVirus, Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus (Meldepflicht für alle Nachweise, soweit nicht bekannt ist, dass eine chronische Infektion vorliegt), Hepatitis-D-Virus, Hepatitis-E-Virus. Nach § 8 ist im Falle einer akuten Virushepatitis der feststellende Arzt (und ggf. der leitende Arzt, der leitende Abteilungsarzt oder der behandelnde Arzt) zur namentlichen Meldung verpflichtet. Bei Diagnosestellung einer akuten Hepatitis-C-Virusinfektion sind „die Leiter von Medizinaluntersuchungsämtern und sonstigen privaten oder Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart


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öffentlichen Untersuchungsstellen einschließlich der Krankenhauslaboratorien, sowie die Leiter von Einrichtungen der pathologischanatomischen Diagnostik, wenn ein Befund erhoben wird, der sicher oder mit hoher Wahrscheinlichkeit auf das Vorliegen einer meldepflichtigen Erkrankung oder Infektion durch einen meldepflichtigen Krankheitserreger schließen lässt“ zur Meldung verpflichtet. Die Meldung des Labors ersetzt nicht die Meldung des behandelnden Arztes, d. h. beide müssen die akute Virushepatitis parallel melden. Wichtig ist, dass im Falle der Hepatitis C nur die akute, nicht jedoch eine chronische Infektion gemeldet werden muss. Häufig hat jedoch das Labor, in dem die Infektion festgestellt wird und das der Meldepflicht unterliegt, keine Informationen über den Verlauf der Erkrankung, so dass dort eine akute nicht von einer chronischen Infektion unterschieden werden kann und jeder positive HCV-Nachweis zu einer Meldung führt. Soll eine namentliche Meldung bei einer chronischen Hepatitis C vermieden werden, empfiehlt es sich also, das Labor bei der Anforderung über den chronischen Verlauf der Erkrankung zu informieren. Doppelerfassungen bei der Untersuchung von Blut desselben Patienten in verschiedenen Labors sind in der Regel nicht zu befürchten, da jeweils an das zuständige Gesundheitsamt am Wohnort des Patienten gemeldet wird.


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Diagnostik

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Wie wird eine Hepatitis C diagnostiziert ?

Die Diagnose einer Hepatitis C erfolgt anhand serologischer und molekularbiologischer Parameter. Anti-HCV-Antikörper können in der Regel 2 bis 4 Monate nach der Infektion im Serum nachgewiesen werden und werden bei fast allen Patienten innerhalb von 6 Monaten nach der Infektion positiv. Bestätigungstests, in denen membrangebundene rekombinante HCV-Proteine im Immunoblot untersucht werden, sind entbehrlich. Den Zeitraum zwischen der Infektion und der Nachweisbarkeit der Anti-HCV-Antikörper nennt man diagnostisches Fenster. Mittels HCV-spezifischer IgM-Antikörpertests kann dieses diagnostische Fenster nur in wenigen Fällen eingeengt werden. Ein Nachweis der Virusreplikation kann mittels molekularer Nachweisverfahren der HCV-RNA oder über die Bestimmung des HCV-Core-Antigens erfolgen. Der direkte molekulare Nachweis von HCV-RNA gelingt mit sensitiven Verfahren (RT-PCR, TMA) bereits wenige Tage nach der Infektion. Ein bis zwei Tage später kann auch das HCV-Core-Ag im peripheren Blut nachgewiesen werden. Die Sensitivität des HCV-Core-Antigentests ist den molekularen Nachweismethoden unterlegen. Bei Verdacht auf das Vorliegen einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion (Verlauf > 6 Monate) ist der Anti-HCV-Test das klassische Suchverfahren. Falsch negative Befunde treten gelegentlich bei immundefizienten Patienten auf. Durch den direkten molekularen Nachweis von HCV-RNA kann zwischen einer bestehenden und einer ausgeheilten Infektion unterschieden werden. Bei positiven AntiHCV-Antikörpern in Kombination mit erhöhten Transaminasen ist in über 95 % HCV-RNA nachweisbar. Eine Untersuchung auf eine aktive Virusreplikation (HCV-RNA, HCV-Core-Antigen) sollte immer vor Beginn einer antiviralen Therapie erfolgen. Die Bestimmung des HCVGenotyps und eine Quantifizierung der Serum-HCV-RNA ist bei der Abwägung der Therapieoptionen sowie zur Festlegung der Dauer einer Therapie hilfreich. Die quantitative Bestimmung der HCV-RNA ist darüber hinaus im Rahmen des Therapiemonitorings wichtig, hier Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

Diagnostik

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kann die quantitative Untersuchung des HCV-Core-Antigens noch nicht allgemein empfohlen werden.

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Wer sollte auf Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (anti-HCV) getestet werden ?

Das Beschwerdebild chronisch Hepatitis-C-Virus-infizierter Patienten ist häufig uncharakteristisch (Müdigkeit, intermittierende rechtsseitige Oberbauchbeschwerden) und daher nur selten Ausgangspunkt entsprechender Diagnostik. Eine serologische und ggf. molekulare Diagnostik auf Hepatitis-C-Viren sollte immer zur Abklärung grenzwertiger bzw. erhöhter Transaminasen oder erniedrigter Lebersyntheseparameter bzw. einer chronischen Lebererkrankung unklarer Genese erfolgen. Eine Diagnostik ist auch dann indiziert, wenn Transmissionsrisiken (Bluttransfusionen, Gabe von Blutprodukten, intravenöser Drogenabusus, Promiskuität, Sexualkontakte oder andere intensive Kontakte zu Infizierten etc.) anamnestisch eruierbar sind. In der Differenzialdiagnostik sollten andere virale Infektionen (insb. HBV), hereditäre Stoffwechselerkrankungen (z. B. Hämochromatose), Autoimmunhepatitiden sowie toxische Leberschäden Beachtung finden.

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Wie wird das Hepatitis-C-Virus direkt nachgewiesen ?

Ein Nachweis von Hepatitis-C-Viren kann mit molekularen (HCVRNA), serologischen (HCV-Core-Antigen) und histologischen Methoden erfolgen. Die Anwendung der Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) hat in der molekularen Diagnostik der Hepatitis C weite Verbreitung erfahren. Als standardisierter qualitativer Test steht der AmplicorTM HCV (Roche Diagnostics) mit einer Sensitivität von 50 IU/ml zur Verfügung. Ein weiteres Verfahren zur qualitativen Bestimmung der HCV-RNA ist die transkriptionsmediierte Amplifikation (TMA, Bayer Diagnostics), bei der die RNA-Amplifikation mit einer anschließenden Hybridisierung kombiniert wird (Nachweisgrenze 10 IU/ml). Eine neue Methode mit ähnlicher Sensitivität stellt die real-time PCR dar (TaqMan, Roche Diagnostics).


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Ein kommerziell verfügbares Verfahren zur quantitativen Bestimmung von HCV-RNA im Serum oder Plasma mittels RT-PCR (Zielsequenzamplifikation) ist der AmplicorTM HCV-Monitor (Nachweisgrenze der Version 2.0 600 IU/ml). Im branched DNA-Hybridisierungsassay (VersantTM HCV RNA Quantitative Assay [bDNA 3.0], Bayer Diagnostics) wird die HCV-RNA durch mehrere aneinander gekoppelte Hybridisierungsreaktionen nachgewiesen (Signalamplifikation; Nachweisgrenze 620 IU/ml). Eine weitere Methode zum Nachweis von Hepatitis-C-Viren besteht in der Detektion von HCV-Core-Antigen im peripheren Blut mittels monoklonaler Antikörper im ELISA. Bei einer HCV-RNA-Konzentration über 20 000 IU/ml kann eine Virusreplikation mittels HCV-Core-Antigen-Test zuverlässig nachgewiesen werden. Es besteht eine gute Korrelation zwischen quantitativen molekularen Nachweismethoden und der quantitativen Bestimmung des HCV-Core-Antigens. Für eine Immunhistochemie wurden verschiedene Antikörper gegen HCV-kodierte Proteine untersucht. Insgesamt spielt die Immunhistochemie jedoch keine Rolle in der Routinediagnostik der Hepatitis-C-Virusinfektion. Ähnliches gilt für In-situ-Methoden zum Nachweis von HCV-RNA, die insbesondere an formalinfixiertem Material mit technischen Problemen behaftet sind, sowie für die Polymerasekettenreaktion an fixiertem Gewebe.

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Was zeichnet eine akute Hepatitis-C-Virusinfektion aus ?

Eine akute Hepatitis C wird nur selten diagnostiziert, da sie in den meisten Fällen nur mit geringen Symptomen oder asymptomatisch verläuft. Nur in ca. 20 – 30 % der Fälle kommt ein ikterischer Verlauf der akuten Hepatitis C vor. Fulminante Verläufe sind in westlichen Ländern eine Rarität. Die Inkubationszeit der Hepatitis C liegt im Mittel zwischen 6 und 12 Wochen mit Extremwerten von 2 bis 24 Wochen. Eine Infektion kann mit sensitiven molekularen Nachweisverfahren (qualitative Polymerasekettenreaktion/RT-PCR, transkriptionsmediierte Amplifikation/TMA) bereits innerhalb einer Woche nach der Exposition detektiert werden, während Anti-HCV-Antikörper typischerweise erst 2 bis 4 Monate nach der Infektion nachweisbar werden (diagnostisches Fenster). Klassischerweise können somit bei einem Patienten mit akuter Hepatitis C HCV-spezifische RNA, aber keine Anti-HCVDieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

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Antikörper nachgewiesen werden (HCV-RNA positiv, Anti-HCV negativ). Wichtig bei der Diagnose einer akuten HCV-Infektion ist, dass die Viruslast während der akuten Infektion stark fluktuieren kann und HCV-RNA im Serum zeitweise unter der Nachweisgrenze wenig sensitiver molekularer Nachweisverfahren liegen kann. Die Transaminasen sind bei einer akuten HCV-Infektion auf mehr als das Doppelte der oberen Grenze des Normbereichs erhöht. Zur Überwachung des Krankheitsverlaufes sollten sie in ca. 4-wöchigen Intervallen bestimmt werden, bei der Frage der Chronifizierung der Infektion können sie aber die molekulare HCV-RNA-Testung nicht ersetzen. Obwohl innerhalb der ersten Wochen nach der Infektion eine akute Hepatitis C nur anhand der HCV-RNA-Bestimmung diagnostiziert werden kann, ist die Kostenerstattung der molekularen Testung durch die Krankenkassen nicht gesichert. Die Berufsgenossenschaften übernehmen inzwischen nach einer beruflich bedingten Exposition (z. B. Nadelstichverletzung) die Kosten einer HCV-RNA-Bestimmung bei begründetem Infektionsverdacht trotz negativem AntiHCV.

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Wann liegt eine chronische Hepatitis C vor ?

Eine Hepatitis, die länger als 6 Monate dauert, wird definitionsgemäß als „chronisch“ bezeichnet. Eine chronische Hepatitis C liegt dann vor, wenn über einen Zeitraum von mehr als einem halben Jahr HCV-RNA im Blut nachweisbar ist. Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen ist eine chronische Hepatitis C anzunehmen, wenn Anti-HCV-Antikörper über mehr als 6 Monate nachweisbar sind. Histologisch sind bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C in der überwiegenden Zahl der Fälle Fibrosierungsvorgänge nachweisbar.


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Was sind HCV-Genotypen und welche klinische Bedeutung haben sie ?

Das Hepatitis-C-Virus repliziert mithilfe einer RNA-abhängigen RNAPolymerase, wobei es aufgrund einer fehlenden Korrekturfunktion der RNA-Polymerase zum Fehleinbau von Nukleotiden in das HCVGenom kommt. So haben sich im Laufe der Evolution des HepatitisC-Virus verschiedene HCV-Stämme gebildet, die nach dem Grad ihrer Verwandtschaft in Genotypen und Subtypen eingeteilt werden. Insgesamt sind 6 verschiedene HCV-Genotypen bekannt und nach ihrer Häufigkeit und dem unterschiedlichen regionalen Vorkommen genauer charakterisiert (HCV-Genotyp 1 – 6) wobei die Existenz und Bedeutung weiterer HCV-Genotypen (7 – 11) gegenwärtig erforscht wird. Die HCV-Genotypen lassen sich weiter in Subtypen (z. B. Genotyp 1 mit Subtypen 1 a, 1 b etc.) aufteilen. Die HCV-Genotypen/-Subtypen haben keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf, extrahepatische Krankheitsmanifestationen, die entzündliche Aktivität oder die Fibroseprogression. Der Genotyp ist aber von wesentlicher Bedeutung für die Wahrscheinlichkeit eines dauerhaften virologischen Ansprechens auf eine interferonbasierte Therapie sowie entscheidend für die Therapiedauer. Grundsätzlich sprechen Patienten mit einer Genotyp-2- oder -3-Infektion etwa doppelt so häufig dauerhaft auf die Therapie an (Heilung) wie Patienten mit einer Genotyp-1-Infektion. Mit der aktuellen Standardtherapie (PEG-Interferon in Kombination mit Ribavirin) liegen die Heilungsraten bei Patienten mit einer Genotyp-1-Infektion bei ca. 40 – 50 % und bei einer Genotyp-2,3-Infektion bei ca. 80 – 90%. Die Ansprechraten bei Patienten mit einer Infektion der in Deutschland selteneren Genotypen 4, 5 und 6 liegen bei einer 48-wöchigen Therapie zwischen 40 und 70%. Zur HCV-Typisierung kommt in Deutschland am häufigsten ein reverser Hybridisierungsassay (Inno LiPA, Innogenetics) zum Einsatz. Mit dieser Methode können die Genotypen (HCV-1 bis HCV-6) nach einer PCR-Amplifikation der HCV-RNA mittels reverser Hybridisierung in einem Teststreifenformat zuverlässig bestimmt werden. Die Spezifität zur Differenzierung von Subtyp HCV-1a und HCV-1b liegt bei ca. 90%, der Assay vermag nicht zwischen Subtyp HCV-2a und HCV-2c zu unterscheiden.


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Welche klinische Bedeutung hat der quantitative Virusnachweis (HCV-RNA) ?

Die Virämie liegt bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten zwischen 105 und 107 IU/ml und schwankt nur wenig im zeitlichen Verlauf. Ähnlich wie für den HCV-Genotyp konnte auch für die HCVRNA-Konzentration im Serum kein Zusammenhang mit der Aktivität der Erkrankung oder dem Fortschreiten der Leberfibrose nachgewiesen werden. Die Konzentration der HCV-RNA im Blut stellt aber einen prädiktiven Parameter für ein dauerhaftes virologisches Ansprechen auf eine interferonbasierte Therapie dar, wobei eine niedrige HCV-RNA-Konzentration vor Therapie (< 800 000 IU/ml) für das Ansprechen günstig ist. Nachdem eine Therapie mit (pegyliertem) Interferon-a und Ribavirin begonnen wurde, stellt die Messung der HCV-RNA-Konzentration im Blut den wichtigsten Parameter zur Einschätzung eines vorhandenen oder fehlenden virologischen Ansprechens dar. Kommt es nach 12 Therapiewochen nicht zu einem Abfall der HCV-RNA-Konzentration um einen Faktor von 100 (2 Log-Stufen, z. B. von 1000 000 auf 10 000 IU/ml) bzw. auf einen Abfall unter einen absoluten Wert von 30 000 IU/ml, kann von einem fehlenden virologischen Therapieansprechen ausgegangen werden. Große Studien zeigten, dass in 97 – 100 % dieser Patienten kein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen erreicht wird. Zur Berechnung der individuellen Wahrscheinlichkeit für ein Therapieansprechen anhand der HCV-RNA-Konzentration vor Therapie und dem Abfall der HCV-RNA unter Therapie steht ein „Responserechner“ auf der Internetseite http://www.uniklinik-saarland.de/gastroenterologie/responserechner_dt.html kostenlos zur Verfügung.


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Welche Bedeutung hat der Nachweis von Rheumafaktoren, Autoantikörpern und Kryoglobulinen bei Patienten mit chronischer Hepatitis C ?

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis C ist der Nachweis von Rheumafaktoren typischerweise auf eine Kreuzreaktion mit Antikörpern gegen das Hepatitis-C-Virus bei häufig gleichzeitig bestehender Kryoglobulinämie zurückzuführen und stellt keinen Hinweis für das Vorliegen einer rheumatoiden Arthritis dar. Eine gemischte Kryoglobulinämie stellt die häufigste extrahepatische Manifestation dar und kann niedrig-titrig bei Patienten mit chronischer Hepatitis C in 30 – 50% der Fälle nachgewiesen werden. Kryoglobuline bestehen aus zirkulierenden HCV-Antikörperkomplexen (IgG, IgM u. a.). Ein Kryoglobulinämie-Syndrom mit den typischen Beschwerden wie Arthralgien, einer Vaskulitis und einer allgemeinen Abgeschlagenheit ist bei den betroffenen Patienten dagegen selten (< 5%). In einzelnen Fällen wird ein Übergang einer Kryoglobulinämie mit unspezifischer Lymphoproliferation in ein B-Zell-Lymphom beobachtet. Antinukleäre Antikörper (ANA) und andere Autoantikörper können bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C häufig und mitunter in hohen Konzentrationen nachgewiesen werden. Nur in ganz seltenen Fällen liegt jedoch gleichzeitig eine Autoimmunhepatitis vor, es handelt sich dabei wohl zumeist um eine Koinzidenz zweier Krankheitsentitäten. Autoantikörper gegen Thyreoperoxidase (anti-TPO) sind ebenfalls mit einer chronischen Hepatitis C assoziiert. Ein gehäuftes Vorkommen von autoimmunen Schilddrüsenentzündungen wird bei Patienten mit chronischer Hepatitis C insbesondere unter einer interferonbasierten Therapie beobachtet.


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Welchen Stellenwert hat die Sonographie bei der chronischen Hepatitis C ?

Die sonographischen Zeichen der chronischen Virushepatitis sind unspezifisch. Im Vordergrund stehen die Erkennung eines zirrhotischen Leberumbaus und dessen Komplikationen (Aszites, portale Hypertension) sowie der Nachweis vergrößerter perihepatischer Lymphknoten (insbesondere im Ligamentum hepatoduodenale). Die Größe der perihepatischen Lymphknoten korreliert mit der histologischen Krankheitsaktivität. Im Rahmen akut entzündlicher Schübe findet sich, ähnlich wie bei der akuten Virushepatitis, eher ein schwächer echogenes (echoarmes) Muster mit starker echogener Betonung der Periportalregionen. Die chronische Hepatitis C führt gehäuft zu einer Echogenitätsvermehrung, die durch eine Leberzellverfettung zu erklären ist. Eine Leberzirrhose ist durch mikro- und makronoduläre regenerative Knoten gekennzeichnet, die sonographisch schwächer oder stärker echogen im Vergleich zum umgebenden Lebergewebe imponieren. Ein fortgeschrittener zirrhotischer Leberumbau kann sonographisch sicher diagnostiziert werden, während beginnende Umbauzeichen der Leber nicht mit ausreichender Sicherheit sonographisch erkannt werden können. Eine besondere Aufmerksamkeit erfordern die Komplikationen des zirrhotischen Umbaus der Leber: umschriebene Raumforderungen (hepatozelluläres Karzinom), Zeichen der portalen Hypertension mit Milzvergrößerung und Umgehungskreisläufen sowie Aszites. Eine regelmäßige sonographische Kontrolle der Leber zur Früherkennung von hepatozellulären Karzinomen wird insbesondere bei Patienten mit bereits vorliegender Leberzirrhose in mindestens sechsmonatlichen Intervallen empfohlen, auch wenn die Wertigkeit der regelmäßigen sonographischen Kontrolluntersuchungen in Bezug auf das Überleben von Patienten mit chronischer Hepatitis C bisher nicht ausreichend evaluiert worden ist.


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Welche Bedeutung haben vergrößerte Lymphknoten in der Leberpforte ?

Vergrößerte perihepatische Lymphknoten können bei der akuten und chronischen Virushepatitis, der primären biliären Zirrhose und der primär sklerosierenden Cholangitis nachgewiesen werden. Differenzialdiagnostisch sind auch Veränderungen der perihepatischen Lymphknoten bei entzündlichen und neoplastischen Erkrankungen der Leber und der Gallenwege zu bedenken. Die Bedeutung der sonographisch nachweisbaren perihepatischen Lymphadenopathie wurde systematisch bisher insbesondere bei Patienten mit chronischer Virushepatitis B/C und Patienten mit primär biliärer Zirrhose untersucht. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis C konnte gezeigt werden, dass das Ausmaß der periportalen Lymphadenopathie mit der Virämie und der histologischen entzündlichen Aktivität korreliert. Die bisherigen Ergebnisse der sonographischen Beurteilung der perihepatischen Lymphknotengröße nach Therapieende zeigen, dass Patienten mit einem dauerhaften virologischen Ansprechen im Unterschied zu Nonrespondern eine Normalisierung der perihepatischen Lymphknotengröße aufweisen.

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Wann sollte eine Leberpunktion durchgeführt werden ?

Der Grad der entzündlichen Aktivität und das Fibrosestadium sind histologisch definiert. Eine Leberpunktion zur histologischen Untersuchung des Lebergewebes ist in jedem Fall zu empfehlen, wenn aus dem Ergebnis der Untersuchung eine therapeutische Konsequenz gezogen werden kann. Dies kann z. B. bei Patienten mit persistierend normalen Transaminasen der Fall sein, da hier die Indikation zur Therapie von dem histologischen Befund sicher beeinflusst wird. Bei vielen Patienten mit einer Genotyp-1-Infektion, längerer Infektionsdauer und/oder höherem Lebensalter ist eine Leberpunktion häufig zur Abschätzung des Krankheitsstadiums, der Abwägung von Chancen und Risiken einer antiviralen Therapie sowie der weiteren Verlaufsbeobachtung als sinnvoll anzusehen. In einzelnen Fällen kann durch eine Leberpunktion auch die Frage nach einer eventuellen hepatischen Komorbidität beantwortet werden. Umgekehrt kann praktisch bei den meist jüngeren Patienten mit einer Genotyp-2- oder -3-Infek-


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tion aufgrund der hervorragenden Heilungsraten unter einer antiviralen Therapie auf eine Leberpunktion verzichtet werden. Obwohl bei der chronischen Hepatitis C ein relativ gleichmäßiger Befall der gesamten Leber beobachtet wird, kann durch das zufällige Treffen von Regeneratknoten bei der Leberpunktion bzw. durch lokal unterschiedlich ausgeprägte bindegewebige Veränderungen in den Leberläppchen das Ausmaß der Fibrose in einzelnen Fällen über- oder auch unterschätzt werden. Zu kleine Gewebeproben führen regelhaft zu einer Unterschätzung des Fibrosestadiums, weswegen auf eine ausreichende Größe des Leberzylinders zu achten ist. Zudem ist eine z. T. nicht unerhebliche Interobserver-Variabilität in der Interpretation des histologischen Befundes zu berücksichtigen. Diese Einschränkungen bestehen auch bei der Durchführung einer (Mini-)Laparoskopie zur Leberpunktion, so dass diese Untersuchung nicht als Routine zur histologischen Beurteilung einer chronischen Hepatitis C empfohlen werden kann.

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Wie werden die Ergebnisse einer Leberbiopsie angegeben ?

Um die histologischen Veränderungen, die den Schweregrad und den Verlauf der Hepatitis C charakterisieren, zu beurteilen, unterscheidet man das „Grading“ (entzündlicher Aktivitätsgrad) und das „Staging“ (Stadium des bindegewebigen Umbaus). Im Grading wird das Ausmaß der nekroinflammatorischen Veränderungen beurteilt, im Staging dagegen die Ausdehnung der Fibrose und der strukturelle Umbau des Leberparenchyms. Zur Beurteilung von entzündlicher Aktivität und Fibrosestadium der chronischen Hepatitiden wurden mehrere semiquantitative Scoresysteme (Tab. 1) entwickelt, deren Ziel eine objektivierbare und reproduzierbare Beurteilung von Leberbiopsien ist. In der klinischen Praxis hat sich der Ishak-Score auch für die chronische Hepatitis C am besten bewährt.


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Tabelle 1 Übersicht zu den drei am häufigsten verwendeten Scoresystemen zur Beurteilung histologischer Veränderungen bei chronischer Hepatitis C Knodell-Score (HAI-Index) I. Mottenfraßnekrosen und Brückennekrosen (zwischen Portalfeldern oder Portalfeldern und Zentralvenen); 7 Unterteilungen (A – G) II. intralobuläre Nekrosen/Entzündung/degenerative Veränderungen; 4 Unterteilungen (A – D) III. Entzündungsreaktion innerhalb der Portalfelder; 4 Unterteilungen (A – D) IV. Ausmaß des bindegewebigen Umbaus; 4 Unterteilungen (A – D) Ishak-Score A Mottenfraßnekrosen; 5 Unterteilungen (0 – 4) B konfluierende Nekrosen periportal ohne oder mit Brückenbildung bei Unterscheidung porto-portal und porto-zentral; 7 Unterteilungen (0 – 6) C lytische Nekrosen, Apoptose, fokale Entzündung innerhalb des Läppchenparenchyms; 5 Unterteilungen (0 – 4) D Entzündungsreaktion innerhalb der Portalfelder; 5 Unterteilungen (0 – 4) Staging: Fibrose, strukturelle Veränderungen und Zirrhose werden in 7 Kategorien (0 – 6) eingeteilt. METAVIR-Score – Mottenfraßnekrosen; 4 Unterteilungen (0 – 3) – intralobuläre Nekrose; 3 Unterteilungen (0 – 2) – Entzündungsreaktion innerhalb der Portalfelder; 4 Unterteilungen (0 – 3) – Brückennekrosen; 2 Unterteilungen (ja/nein) Staging: fünf Stadien: F0 (keine Fibrose), F1 (portale Fibrose ohne Septen), F2 (portale Fibrose mit wenigen Septen), F3 (zahlreiche Septen, keine Zirrhose), F4 (Zirrhose).


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Welche Bedeutung haben „Fibrosescores“ ?

Die Leberpunktion stellt trotz minimalem Komplikationsrisiko einen invasiven Eingriff dar. Wenn das Fibrosestadium bei einer chronischen Hepatitis C durch eine einfache Blutentnahme differenziert und verlässlich vorhersagbar wäre, könnte eine engmaschigere Verlaufsuntersuchung erfolgen und auf die Leberpunktion verzichtet werden. Daher wird intensiv nach Serummarkern für die Beurteilung des Ausmaßes einer Leberfibrose gesucht. Die bekannten Parameter der fortgeschrittenen Leberfibrose (Prothrombinzeit, Thrombozytenzahl, GPT/GOT-Ratio, Gamma-Glutamyl-Transferase [GGT], Cholesterin, Albumin u. a.) als auch möglicherweise spezifischere Marker der Fibrose (Hyaluronsäure, Typ-IV-Kollagen, Prokollagen-III-Peptid, Metalloproteinasen, Inhibitoren der Metalloproteinasen, Wachstumstransformationsfaktor-b, Apolipoprotein A1 u. a.) werden gegenwärtig auf ihre Aussagekraft zur Beurteilung des Fibrosestadiums untersucht. Dabei zeigt sich, dass Einzelparameter einer relativ großen Schwankung unterliegen und keine befriedigende Aussage zum Fibrosestadium erlauben. Aber auch mithilfe kombinierter Parameter kann in der Mehrzahl der Patienten das histologisch bestimmte Fibrosestadium nicht korrekt vorhergesagt werden. Bestehend aus den Parametern Apolipoprotein A1, Haptoglobin, a2-Makroglobulin, Gamma-Glutamyl-Transferase und Gesamt-Bilirubin wurde ein kommerzieller Fibrosescore mit dem Namen FibroTest vorgestellt, der über das Internet kostenpflichtig abrufbar ist (http://www.biopredictive.com/). Allerdings kann auch mit dem Fibro-Test bei 30 – 60 % keine eindeutige Klassifikation vorgenommen werden.


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Klinik und natürlicher Verlauf

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Was sind die Symptome einer akuten Hepatitis C ?

Bei etwa 30% der Patienten mit akuter Hepatitis C tritt ein ikterischer Verlauf ein mit Gelbfärbung der Haut und Augen, Entfärbung des Stuhls und Dunkelfärbung des Urins. In der Mehrzahl der Fälle verläuft die akute Hepatitis C jedoch anikterisch mit uncharakteristischen Symptomen wie Müdigkeit, Fieber, reduzierter Leistungsfähigkeit, Übelkeit, Gelenk- und Muskelschmerzen. Die akute Infektion kann aber auch völlig asymptomatisch verlaufen. Die Hepatitis-C-Virusinfektion wird deshalb selten in der akuten Phase diagnostiziert. Die uncharakteristischen Symptome treten zwischen 2 und 12 Wochen nach Infektion häufig zusammen mit Anti-HCV-Antikörpern auf. HCV-RNA ist in der Regel bereits in der ersten Woche nach Infektion nachweisbar, die Serumkonzentration der HCV-RNA zeigt in der initialen Phase starke Schwankungen und kann sogar zeitweise unter der Nachweisgrenze molekularer Testverfahren liegen. Die Leberwerte zeigen in der akuten Phase ebenfalls mitunter starke Fluktuationen. Eine fulminant verlaufende akute Hepatitis C ist sehr selten.

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Wie hoch ist die Chronifizierungsrate bei einer akuten Hepatitis-C-Virusinfektion ?

Die akute Hepatitis-C-Virusinfektion hat beim Erwachsenen eine hohe Chronifizierungsrate von 50 – 80 % (Abb. 1). Zur Abschätzung, ob eine akute Infektion einen chronischen Verlauf nimmt, kann die wiederholte Bestimmung der HCV-RNA sinnvoll sein. Der Zeitraum zwischen Infektion und spontaner Heilung liegt bei durchschnittlich 11 Wochen. In der chronischen Phase (persistierender HCV-RNANachweis über 6 Monate) ist eine spontane Heilung extrem unwahrscheinlich (1,3 % in 13 Jahren). Die Gründe, warum einige Patienten eine chronische Hepatitis-C-Virusinfektion entwickeln und bei anderen Patienten die Infektion spontan ausheilt, sind noch unklar. Die Menge der bei der Ansteckung übertragenen Viren, die Heterogenität Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart


50 Jahre

35 Jahre

20 Jahre

6 Monate

Infektion

50%

Zirrhose (langsame Progression

)

)

)

fulminant < 1%

2–5%/Jahr

2–5%/Jahr

HCC (2–5%)

2–5%/Jahr

extrahepatische Manifestationen

erhöhte GPT 60–80%

Zirrhose (mittlere Progression

Zirrhose (rasche Progression

Fibrose

symptomatisch

persistierend normale GPT 20–40%

50%

symptomatisch 30%

spontane Ausheilung

20%

asymptomatisch

80%

asymptomatisch 70%

chronische Hepatitis C

akute Hepatitis C


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Abb. 1 Übersicht über den natürlichen Verlauf der Hepatitis-C-Virusinfektion.

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der übertragenen Viruspopulation und die Aktivität des Immunsystems könnten für die Chronifizierung eine entscheidende Rolle spielen. Möglicherweise beeinflusst auch der HCV-Genotyp die Chronifizierungsrate. Eine hohe Chronifizierungsrate wird bei immunkompromittierten Patienten gefunden. Patienten mit einer symptomatischen ikterisch verlaufenden akuten Hepatitis-C-Virusinfektion haben eine niedrigere Chronifizierungsrate von möglicherweise unter 50% im Vergleich zu Patienten mit asymptomatischer akuter Hepatitis-C-Virusinfektion. Tendenziell höhere Chronifizierungsraten werden bei Männern im Vergleich zu Frauen und Amerikanern afrikanischer Herkunft im Vergleich zu Kaukasiern gefunden.

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Was sind typische Beschwerden einer chronischen Hepatitis C ?

Die Beschwerden der chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion hängen vom Stadium der Erkrankung ab. Patienten mit chronischer Hepatitis C ohne Zirrhose berichten häufig über unspezifische Symptome wie Müdigkeit, Leistungsminderung, Niedergeschlagenheit, Muskel- und Gelenkschmerzen. Weiterhin werden psychische und neurologische Beeinträchtigungen mit Depression, Konzentrationsstörungen und Gedächtnisstörungen angegeben. Untersuchungen anhand von Fragebögen zur Lebensqualität haben eine signifikant reduzierte Lebensqualität bei Patienten mit chronischer Hepatitis C im Vergleich zu Gesunden und Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion aufgezeigt. Die Reduktion der Lebensqualität korreliert nicht mit der entzündlichen Aktivität und der Höhe der Transaminasen. Nicht zu vernachlässigen ist auch eine psychische Beeinträchtigung durch die Mitteilung der Diagnose. Viele Patienten berichten über Ängste vor den Krankheitsfolgen (Leberzirrhose, Leberkrebs) und befürchten, andere Menschen in ihrem Umfeld anstecken zu können. Des Weiteren fühlen sich viele Patienten sozial stigmatisiert. Bei einigen Patienten kommt es zu extrahepatischen Manifestationen wie einer gemischten, essenziellen Kryoglobulinämie, einer membranoproliferativen Glomerulonephritis, Lichen ruber planus, seronegativer Arthritis, Keratoconjunctivitis sicca und neurologischen Störungen (siehe auch Frage 28). In fortgeschrittenen Krankheitsstadien können spezifische Beschwerden und Befunde hinzukommen, die sich auf die KomplikatioDieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart


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nen der Leberzirrhose zurückführen lassen (Ikterus, Spider naevi, Petechien, Kachexie, portale Hypertension, Ösophagusvarizenblutung, Aszites, Ödeme, hepatische Enzephalopathie).

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Wie ist der natürliche Verlauf einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion ?

Die chronische Hepatitis-C-Virusinfektion ist definiert durch die Persistenz von HCV-RNA über einen Zeitraum von 6 Monaten. Bei 60 – 80% der infizierten Patienten sind die Transaminasen erhöht. 20 – 40% der Patienten haben zum Teil persistierend normale Transaminasen. Patienten mit persistierend normalen Transaminasen haben einen günstigeren Verlauf der chronischen Hepatitis C als Patienten mit erhöhten Transaminasen (Abb. 1, S. 21). Transaminasen spiegeln aber nicht exakt die entzündliche Aktivität der Leber wider. Bei einem substanziellen Anteil der Patienten mit chronischer Hepatitis-CVirusinfektion und persistierend normalen Transaminasen sind histologisch relevante Veränderungen in der Leber nachweisbar. Eine Steatosis hepatis liegt bei 65% der Patienten vor. Die Steatosis hepatis ist assoziiert mit HCV-Genotyp 3, Übergewicht, pathologischem Nüchternblutzucker, erhöhten Serum-Triglycerid-Werten, männlichem Geschlecht und Alter. Im Verlauf der chronischen Hepatitis C kommt es zu einer Fibrose der Leber. Die Fibrose beginnt mit einer Verbreiterung der Portalfelder, es kommt dann zu einer porto-portalen Septenbildung und schließlich zu einem kompletten narbig-knotigen Umbau der Leber (Leberzirrhose). Das Risiko der Leberfibrose steigt mit dem Lebensalter. In 10 – 20 Jahren entwickeln ca. 20% der HCV-infizierten Patienten eine Leberzirrhose. Die Progressionsrate zeigt eine erhebliche interindividuelle Variabilität (Abb. 1, S. 21). Jeweils 1⁄3 der Patienten hat einen langsamen, mittleren und raschen Verlauf (siehe auch Frage 26). Die Progressionsrate korreliert mit dem Alkoholkonsum, einem Infektionsalter über 40 Jahren und dem männlichen Geschlecht. Komorbiditäten (z. B. Hämochromatose, Koinfektion mit HIV, HBV) sind ebenfalls mit einer beschleunigten Fibrose-Progression assoziiert. Auf dem Boden einer HCV-assoziierten Leberzirrhose entwickelt sich bei 2 – 5% der Patienten pro Jahr ein hepatozelluläres Karzinom. Eine spontane Ausheilung ist im Stadium der chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion extrem selten (1,3% in 13 Jahren). Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

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Wie hoch ist das Risiko, eine Leberzirrhose zu entwickeln ?

Die chronische Hepatitis-C-Virusinfektion verläuft lange gering bzw. asymptomatisch. Die Bestimmung des genauen Infektionszeitpunkts und eine exakte Abschätzung der Dauer der Erkrankung sind daher in vielen Fälle nicht möglich. Die Angaben zum Leberzirrhoserisiko zeigen eine hohe Variabilität innerhalb der verschiedenen Zentren und der Art der durchgeführten Studie. Das Zirrhoserisiko liegt bei retrospektiven Studien höher als bei prospektiven Studien oder retrospektiv-prospektiven Kohortenstudien (Studie an einer Kohorte von Patienten, die alle zum gleichen Zeitpunkt mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert wurden, z. B. durch ein kontaminiertes Blutprodukt). Im Durchschnitt dürfte das Zirrhoserisiko bei ca. 20% in 10 – 20 Jahren Infektionsdauer liegen. Die Progressionsrate der chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion zeigt eine hohe interindividuelle Variabilität. Mit einer schnellen Zirrhoseprogression assoziiert sind ein Alter über 40 Jahre zum Zeitpunkt der Infektion, ein Alkoholkonsum von täglich über 50 g und männliches Geschlecht. Männer mit einem Infektionsalter über 40 Jahre und regelmäßigem Alkoholkonsum von über 50 g/Tag entwickeln im Median nach 13 Jahren eine Leberzirrhose, Frauen ohne Alkoholkonsum dagegen erst im Median nach 40 Jahren. Bei weniger als 5% der chronisch HCV-infizierten Patienten entsteht ein hepatozelluläres Karzinom. Für HCV-infizierte Patienten ist die Wahrscheinlichkeit höher, an den Folgen einer dekompensierten Leberzirrhose zu sterben als an den Folgen eines hepatozellulären Karzinoms.

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Wie hoch ist das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln ?

HCV-infizierte Patienten haben langfristig ein erhöhtes Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln (Abb. 1, S. 21). Das hepatozelluläre Karzinom entsteht bei der chronischen Hepatitis C fast ausschließlich auf dem Boden einer Leberzirrhose. Das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, beträgt bei Patienten mit Leberzirrhose auf dem Boden einer chronischen Hepatitis C 2 – 5% pro Jahr. Die Inzidenz der HCV-assoziierten hepatozellulären Karzinome in der Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart


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westlichen Welt ist steigend. Es wird angenommen, dass in westlichen Ländern etwa die Hälfte aller hepatozellulären Karzinome mit einer Hepatitis-C-Virusinfektion assoziiert ist. Die Risikofaktoren zur Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms entsprechen denen der Entwicklung einer Leberzirrhose (Alkoholkonsum, Komorbiditäten z. B. Hämochromatose, Steatosis hepatis und Koinfektionen) sowie Alter und Geschlecht. Das relative Risiko der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms kann durch eine antivirale Therapie signifikant gesenkt werden. Das geringste Risiko haben Patienten, die ein dauerhaftes virologisches oder biochemisches Ansprechen erreichen. Die Prognose und Therapieoptionen hängen entscheidend von der Tumorgröße, der Ausbreitung, der Gefäßinfiltration und der Metastasierung des hepatozellulären Karzinoms zum Zeitpunkt der Diagnose ab. Die Überlebensrate liegt für unbehandelte Patienten mit hepatozellulären Karzinomen unter 5% in 2 Jahren.

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Was sind extrahepatische Manifestationen einer chronischen Hepatitis C ?

Rheumafaktoren und Autoantikörper (ANA, ASMA, LKM) sind bei Patienten mit chronischer Hepatitis C häufig als Epiphänomen nachweisbar und in der Regel ohne Krankheitswert. Zu den extrahepatischen Manifestationen einer Hepatitis C zählt die gemischte, essenzielle Kryoglobulinämie Typ II, die membranoproliferative Glomerulonephritis, der Lichen ruber planus, die seronegative Arthritis, die Keratoconjunctivitis sicca und eine thyreoidale Autoimmunität. Bei den Kryoglobulinen handelt es sich um Immunkomplexe, die bei Kälte präzipitieren. Sie sind (zumeist niedrig-titrig) bei 50% der Patienten mit chronischer HCV-Infektion nachweisbar und werden mit der Entstehung von Müdigkeit, Hautrötung, Purpura, Arthralgien, Neuropathien und der membranoproliferativen Glomerulonephritis in Verbindung gebracht. Die Entwicklung einer schweren chronischen Vaskulitis mit Purpura, Arthritis, Nephritis und Polyneuropathien ist allerdings selten. Die Hepatitis-C-Virusinfektion wird mit der Entstehung von BZell-Non-Hodgkin-Lymphomen in Verbindung gebracht. Man vermutet, dass die B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome aus einer benignen lymphoproliferativen Erkrankung, der gemischten Kryoglobulinämie, Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

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hervorgehen. Verantwortlich für das Entstehen dieser Lymphome könnte ein Lymphotropismus des Hepatitis-C-Virus sein. Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virusinfektion weisen strukturelle und metabolische Veränderungen in der Protonen-Magnetresonanztomographie des zentralen Nervensystems auf. Anhand neurologischer und psychometrischer Tests lassen sich vermehrt Konzentrationsstörungen, eine Verlangsamung des Arbeitsgedächtnisses sowie vermehrte Müdigkeit und Depressionen im Vergleich zu Gesunden und anderen chronisch leberkranken Patienten nachweisen.


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Therapie der akuten Hepatitis C

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Wie wird eine akute Hepatitis C behandelt ?

Die hohe Chronifizierungsrate (50 – 80%) der akuten Hepatitis C rechtfertigt therapeutische Ansätze zur Verhinderung eines chronischen Verlaufs. Die Therapie sollte mit Interferon-a als Monotherapie für 24 Wochen durchgeführt werden. Primäres Therapieziel bei akuter Hepatitis C ist der fehlende Nachweis Hepatitis-C-Virus-spezifischer RNA im Serum mittels sensitiver molekularer Nachweisverfahren (£ 50 IU/ml) 6 Monate nach Therapieende. Keine Einigkeit besteht bislang bezüglich des Beginns der Therapie. Die Empfehlungen reichen von einer sofortigen Therapie bei Diagnosestellung bis hin zu einem die spontane Ausheilung abwartenden Verhalten für mehrere Monate nach Infektion, da insbesondere bei Patienten mit einer ikterisch verlaufenden akuten Hepatitis C die spontane Heilungsrate möglicherweise über 50 % liegt. Eine bis zu 4 Monate abwartende Haltung scheint das dauerhafte virologische Ansprechen nicht zu kompromittieren. Kontraindikationen zur Therapie der akuten Hepatitis C ergeben sich aus dem Nebenwirkungsspektrum von Interferon-a (insbesondere Schwangerschaft, aktueller Alkohol- oder Drogenabusus, schwere psychiatrische Erkrankungen wie z. B. Depressionen u. a.).

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Welche Diagnostik ist vor Therapieeinleitung und therapiebegleitend bei akuter Hepatitis C erforderlich ?

Die erforderliche Diagnostik vor Therapiebeginn umfasst die Transaminasen, den serologischen Nachweis von Anti-HCV-Antikörpern (können bei der akuten Hepatitis C noch negativ sein) und den molekularen Nachweis HCV-spezifischer RNA. Zu bedenken ist, dass bei Patienten mit einer akuten Hepatitis C bei engmaschiger Testung HCV-RNA im Serum kurzzeitig intermittierend nicht nachweisbar sein kann. Die HCV-Genotypisierung und der quantitative HCV-RNA-


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Therapie der akuten Hepatitis C

Nachweis sind bislang ohne Einfluss auf die Therapieindikation und die Dosis und Dauer einer Interferon-a-Therapie. Die Überwachungsintervalle unter Therapie sollten 4 Wochen nicht wesentlich überschreiten und beinhalten die klinische Untersuchung sowie Blutbild- und Transaminasenkontrollen. Die Schilddrüsenfunktion sollte in 12-wöchigen Intervallen kontrolliert werden (TSH). Interferon-a-bedingte Nebenwirkungen scheinen bei Patienten mit akuter Hepatitis C nicht häufiger oder schwerer zu sein als bei Patienten mit chronischer Hepatitis C. Die Empfehlungen zur Dosisreduktion und die Abbruchkriterien folgen den Fachinformationen. Wenngleich Konsens über den primären Behandlungsendpunkt (HCV-RNA-Nachweis mittels eines sensitiven molekularen Nachweisverfahrens [£ 50 IU/ml] 6 Monate nach Therapieende) besteht, erscheinen Langzeitnachbeobachtungen dieser Patienten sinnvoll.

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Wie sind die Behandlungserfolge bei akuter Hepatitis C ?

Alle bislang publizierten Studien zeichnen sich durch kleine Patientenzahlen, mitunter ein nicht kontrolliertes Studiendesign, heterogene Ein- und Ausschlusskriterien und unterschiedliche Therapieschemata aus. Metaanalysen weisen eine Reduktion der Chronifizierungsrate von 30 – 40 % nach. Die bislang besten Ergebnisse mit einem dauerhaften virologischen Ansprechen von 98 % wurden mit einer Dosierung von 5 MIU Interferon-a täglich für 4 Wochen, gefolgt von 3 × 5 MIU Interferon-a wöchentlich über weitere 20 Wochen publiziert. Studienergebnisse zum Einsatz einer Kombinationstherapie mit Interferon-a und Ribavirin oder zum Einsatz pegylierter Interferone liegen bislang nicht vor. Das Einbinden von Patienten mit akuter Hepatitis C in kontrollierte Studien ist wünschenswert.


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Therapie der chronischen Hepatitis C

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Wann ist eine chronische Hepatitis C behandlungsbedürftig ?

Eine Indikation zur Behandlung besteht bei allen Patienten mit chronischer Hepatitis C, die symptomatisch sind, die unter Berücksichtigung von Lebensalter und Komorbidität ein Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose und deren Komplikationen haben, von denen ein relevantes Transmissionsrisiko auf Dritte ausgeht und bei denen keine Kontraindikation für eine Therapie mit (pegyliertem) Interferon-a allein oder in Kombination mit Ribavirin besteht. Patienten mit chronischer Hepatitis C und einer kompensierten Leberzirrhose im Stadium Child-Pugh A und in ausgewählten Fällen auch im Stadium Child-Pugh B sollten antiviral behandelt werden. Hier verdichtet sich die Datenlage, dass diese Patienten selbst bei fehlender dauerhafter Viruseradikation von einer histologischen Befundverbesserung profitieren und möglicherweise auch das Risiko der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms verringert werden kann. Bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Leberzirrhose (Child-Pugh-Stadium B und C) auf dem Boden einer chronischen Hepatitis C muss die Indikation zur Lebertransplantation geprüft werden.

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Was sind die Therapieziele ?

Klinische Therapieziele sind die Verringerung Hepatitis-C-assoziierter Symptome sowie die Verhinderung einer Leberzirrhose und ihrer Folgeerkrankungen (portale Hypertension, Aszites, hepatozelluläres Karzinom [HCC] etc.). Diese Ziele können am besten durch eine dauerhafte Eradikation des Hepatitis-C-Virus erreicht werden. Als primäres Behandlungsziel einer antiviralen Therapie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C gilt daher der fehlende Nachweis HepatitisC-Virus-spezifischer RNA im Serum sechs Monate nach Therapieende mittels eines sensitiven molekularen Nachweisverfahrens (£ 50 IU/ ml). Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

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Langzeituntersuchungen bestätigen, dass bei über 95 % der Patienten von einer dauerhaften Viruseradikation ausgegangen werden kann. Der fehlende HCV-RNA-Nachweis im Serum korreliert mit einem negativem HCV-RNA-Nachweis im Lebergewebe. Histologisch ist der fehlende HCV-RNA-Nachweis am Ende der antiviralen Therapie von einer deutlichen Verringerung der entzündlichen Aktivität und auch von einem Rückgang der Fibrose begleitet. Weitere Studienergebnisse unterstützen die Annahme einer fehlenden Progression zu einer Leberzirrhose bei Patienten mit erfolgter Viruseradikation und weisen ein deutlich verringertes HCC-Risiko nach. Bei Patienten mit einer Normalisierung der Transaminasen, aber persistierendem Nachweis von HCV-RNA (biochemischer „Response“) nach Abschluss der Therapie ist histologisch nur in geringerem Ausmaß eine Besserung zu dokumentieren, zudem kommt es im Langzeitverlauf häufig wieder zu einem Transaminasenanstieg. Verschiedene Studien zeigen aber, dass eine Interferon-a-Monotherapie – auch ohne apparente Viruseradikation – die Progression der Leberfibrosierung hemmt und möglicherweise eine protektive Wirkung bezüglich der Entwicklung einer Leberzirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms besitzt.

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Ist eine Fibrose unter der Therapie reversibel ?

Innerhalb einer Metaanalyse wurden zu dieser Frage die Daten von 3010 Patienten ausgewertet, die über einen Zeitraum von 24 oder 48 Wochen entweder mit Standard-Interferon oder pegyliertem Interferon-a allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden. Vor und nach der Therapie unterzogen sich die Patienten einer Leberpunktion. Die histologische Auswertung erfolgte durch einen zentralen Referenzpathologen. Unabhängig von dem Therapieregime und dem virologischen Ansprechen zeigte sich eine Verbesserung des Fibrosestadiums bei 20 % der Patienten, während bei 65% der Fibrosegrad unverändert blieb. Lediglich bei 15% kam es zu einer Progression der Fibrose. Die Kombination von pegyliertem Interferon-a mit Ribavirin zeigte sich den anderen Therapieregimen bezüglich einer histologischen Verbesserung der Lebererkrankung überlegen. Patienten mit einem dauerhaften virologischen Ansprechen erzielten bessere histologische Resultate als Nonresponder. Bei einer Subanalyse von Patienten, die bereits eine Zirrhose vor Therapiebeginn aufwiesen, ließ sich bei knapp der Hälfte der Patienten nach Therapieende keine Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart


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Zirrhose mehr nachweisen. Die Daten der Metaanalyse machen deutlich, dass sich bei mehr als 80% der Patienten mit einer chronischen Hepatitis C eine Verbesserung oder zumindest Stabilisierung des Fibrosegrades durch eine antivirale Therapie erreichen lässt. Auch eine fortgeschrittene Fibrose oder sogar Zirrhose kann unter Therapie (partiell) reversibel sein.

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Sollten auch Patienten mit persistierend normalen Transaminasen behandelt werden ?

Die virologischen Ansprechraten von Patienten mit normalen bzw. erhöhten Transaminasen sind vergleichbar, so dass auch eine Behandlung von Patienten mit persistierend normalen Transaminasen unter bestimmten Umständen sinnvoll ist. Die Transaminasen gelten als Surrogatparameter für das Ausmaß der entzündlich bedingten Leberschädigung. Die Mehrheit der Patienten mit persistierend normalen Transaminasen weist eine milde, nicht oder sehr langsam fortschreitende Lebererkrankung auf. Für den einzelnen Patienten muss dies jedoch nicht zutreffen. Die Übertragung der für den Bevölkerungsdurchschnitt ermittelten Normwerte der Transaminasen auf den individuellen Patienten ist problematisch. Zudem weisen zahlreiche Patienten einen fluktuierenden Verlauf der Transaminasen auf. Darüber hinaus lassen sich bei 20 – 30% aller Patienten mit dauerhaft normalen Transaminasen histologisch signifikante fibrotische Leberschäden beobachten. Für die Entscheidung zur Therapie kann deshalb eine Leberbiopsie sinnvoll sein. Patienten mit histologisch relevanten Veränderungen sollten antiviral behandelt werden. Patienten ohne histologisch nachweisbare Leberfibrose sollten regelmäßige Verlaufskontrollen der Transaminasen (2- bis 4-mal pro Jahr) und evtl. in ca. 5-jährigen Abständen eine Leberbiopsie erhalten. Auch für Patienten ohne histologisch nachweisbare Leberschäden kann eine Therapie indiziert sein. Dies gilt insbesondere für Patienten mit extrahepatischen Manifestationen der Hepatitis C und für Personen mit einem signifikanten Transmissionsrisiko für Dritte. Letzteres trifft insbesondere für Personen zu, die im Gesundheitswesen beruflich tätig sind. Weitere Überlegungen zur Therapieindikation sind besonders gute prognostische Faktoren, wie eine Infektion mit einem Genotyp 2 oder 3, ein junges Lebensalter sowie eine hohe Motivation des Patienten. Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

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Können Patienten, die bereits eine Leberzirrhose haben, behandelt werden ?

Patienten mit einer kompensierten Leberzirrhose (Child-Pugh A) auf dem Boden einer chronischen Hepatitis C können und sollen behandelt werden, um eine Progression der Erkrankung mit einer Dekompensation der Leberfunktion zu verhindern. Zudem weist eine antivirale Standardtherapie mit (pegyliertem) Interferon-a und Ribavirin möglicherweise einen protektiven Effekt bezüglich der Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms auf. Für Patienten mit einer dekompensierten Zirrhose ist eine antivirale Kombinationstherapie mit Interferon-a und Ribavirin aufgrund der zu erwartenden Nebenwirkungen nur in Ausnahmefällen zu rechtfertigen. Bei diesen Patienten sollte primär die Indikation zur Lebertransplantation geprüft werden. Die antivirale Therapie von Patienten mit einer kompensierten Zirrhose ist risikoreicher als bei Patienten ohne eine Zirrhose. Neben den Leberfunktionsparametern erfordern insbesondere eine Thrombound Neutropenie, die viele zirrhotische Patienten aufgrund eines Hypersplenismus aufweisen, eine besondere Aufmerksamkeit unter Therapie. Interferon-a kann diese Zytopenien aggravieren; das Blutungs- und Infektionsrisiko ist erhöht. Die Erfolgsraten für eine anhaltende Viruselimination sind bei Patienten mit Leberzirrhose niedriger als bei Patienten ohne signifikante Leberfibrose. Daher ist es wichtig, auch Patienten mit Leberzirrhose bis zum Auftreten dosislimitierender Nebenwirkungen mit der vollen Dosierung an (pegyliertem) Interferon und Ribavirin zu behandeln, um nicht die Chancen auf ein Therapieansprechen weiter zu reduzieren. Aber auch Patienten, bei denen kein dauerhaftes virologisches Ansprechen erreicht werden kann, profitieren von einer antiviralen Therapie. In Therapiestudien bei Patienten mit Leberzirrhose oder fortgeschrittener Fibrose, die eine Interferon-a-Monotherapie erhielten, zeigten 30 – 50% der Patienten ohne virologisches Ansprechen eine histologische Verbesserung der Leber.



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Wie werden niereninsuffiziente Patienten mit chronischer Hepatitis C behandelt ?

Nicht modifiziertes Interferon-a und pegyliertes Interferon-a2b werden vornehmlich renal ausgeschieden. Bei dem vorwiegend hepatisch eliminierten pegylierten Interferon-a2a ist der Anteil der renalen Elimination geringer. Ribavirin wird vorwiegend renal eliminiert, so dass es bei niereninsuffizienten Patienten zu einer Kumulation mit schwerwiegenden Nebenwirkungen (vital bedrohliche hämolytische Anämie) kommen kann. Ribavirin ist nicht dialysierbar. Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance > 50 ml/min, Kreatinin < 2 mg/dl) können mit pegyliertem Interferon-a2a/-2 b plus Ribavirin behandelt werden. Allerdings sollte man diese Patienten sehr engmaschig überwachen, um rechtzeitig auf dosislimitierende Nebenwirkungen und eine Progredienz der Niereninsuffizienz mit weiterer Kumulationsgefahr reagieren zu können. Bei einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 50 ml/ min, Kreatinin > 2 mg/dl) oder einer dialysepflichtigen terminalen Niereninsuffizienz ist Ribavirin im Allgemeinen kontraindiziert. Pegyliertes Interferon-a2b ist bis zu einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min, pegyliertes Interferon-a2a bis zu einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min in Standarddosierung unter engmaschiger Überwachung bis zum Auftreten dosislimitierender Nebenwirkungen anwendbar. Bei einer niedrigeren Kreatinin-Clearance bzw. terminaler Niereninsuffizienz kann nach ersten Studien pegyliertes Interferon-a2a mit 135 µg einmal pro Woche gemäß Fachinformation dosiert werden. Die meisten Erfahrungen zur antiviralen Therapie niereninsuffizienter Patienten liegen bislang zur Monotherapie mit Standard-Interferon vor, wenngleich diese Studien zumeist durch kleine, heterogene Kollektive gekennzeichnet sind. Nebenwirkungen scheinen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion häufiger vorzukommen als bei Nierengesunden. Die Raten für eine dauerhafte Viruselimination bei einer Interferonmonotherapie dialysepflichtiger Patienten liegen bei 20 – 30 %. Nach Nierentransplantation ist Interferon-a wegen der erhöhten Gefahr einer Transplantatabstoßung kontraindiziert.


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Was ist bei der Behandlung von Kindern mit chronischer Hepatitis C zu beachten ?

Kinder mit einer chronischen Hepatitis C sind in der Regel asymptomatisch. Die histologischen Veränderungen sind vergleichbar denen HCV-infizierter Erwachsener; die Progressionsgeschwindigkeit im Kindesalter ist aber typischerweise langsam. Angesichts der längeren Lebenserwartung und somit einer zu erwartenden längeren Krankheitsdauer muss indes bei Patienten mit einer Infektion im Kindesalter langfristig mit einer relevanten Hepatitis-C-assoziierten Morbidität und Mortalität gerechnet werden. Bisher vorliegende Berichte über die Behandlung HCV-infizierter Kinder mit einer Interferonmonotherapie oder auch einer Kombinationstherapie mit Interferon-a und Ribavirin sind ermutigend und zeigen bessere dauerhafte virologische Ansprechraten als bei Erwachsenen. Auch bei Kindern erwies sich eine Infektion mit einem HCV-Genotyp 2 oder 3 als prognostisch günstiger verglichen mit einer Genotyp-1-Infektion. In einer aktuellen Studie mit 41 Kindern, die Standard-Interferon-a (3 – 5 MIU/m2 3 × wöchentlich) und Ribavirin (15 mg/kg/Tag) für 12 Monate erhielten, erreichten 53 % der Kinder mit einer HCV-Genotyp-1- und 100% der Kinder mit einer Genotyp-2- oder -3-Infektion eine dauerhafte Viruselimination. Analog zur Empfehlung für Erwachsene mit einer HCV-Genotyp-2oder -3-Infektion ist wahrscheinlich auch bei Kindern eine Therapiedauer von 24 Wochen ausreichend. Als prognostisch günstig haben sich für Kinder zudem ein jüngeres Alter zu Therapiebeginn und eine kürzere Infektionsdauer erwiesen. Daher wird ein Therapiebeginn vor Eintritt in die Pubertät empfohlen. Subjektiv wird Interferon-a von Kindern gut vertragen, das Nebenwirkungsspektrum ist dem bei Erwachsenen ähnlich. Negative Auswirkungen auf Körpergewicht und Größenwachstum scheinen nach Therapieende reversibel. Eine erhöhte Neurotoxizität des Interferons oder eine mögliche mutagene und kanzerogene Wirkung des Ribavirins im Langzeitverlauf kann bei Kindern nicht ausgeschlossen werden. Systematische Studien liegen dazu bislang nicht vor.



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Was ist bei drogen- oder alkoholabhängigen Patienten zu beachten ?

Patienten mit einer Suchtanamnese können prinzipiell mit Interferon-a und Ribavirin behandelt werden, sofern der Alkohol- bzw. Drogenabusus mindestens ein Jahr zurückliegt. Auch Patienten, die eine Drogensubstitution mit Levomethadon oder Buprenorphin erhalten, können behandelt werden, wenn sie mindestens ein Jahr stabil sind und keinen Beigebrauch betreiben. Ein Problem bei der Behandlung dieser Patienten stellt die potenzielle Rückfallgefahr unter einer interferonbasierten Therapie dar, da typische Interferonnebenwirkungen vom Patienten häufig mit Entzugssymptomen assoziiert werden. Daher sollte eine Substitutionstherapie nicht unmittelbar vor einer Interferonbehandlung beendet werden. Mitunter muss unter einer Interferon-basierten Therapie die Substitutionsdosis sogar erhöht werden. Eine vergleichsweise hohe psychiatrische Komorbidität in dieser Patientengruppe kompliziert die antivirale Behandlung weiter. In jedem Fall sollte vor Therapie eine sorgfältige Evaluation diesbezüglich erfolgen. Zudem sollten ehemals suchtkranke Patienten unter Therapie besonders regelmäßig zu Verlaufskontrollen einbestellt werden, um Motivation und Compliance zu optimieren. Aktiv drogen- oder alkoholabhängige Patienten sollten keine interferonbasierte antivirale Therapie erhalten. Es ist von einer psychisch sehr instabilen Situation auszugehen, welche durch Interferon-a weiter aggraviert werden kann. Außerdem besteht ein hohes Risiko für eine Reinfektion bei Patienten mit aktivem intravenösen oder nasalen Drogenmissbrauch. Zudem ist bei aktiv drogen- und alkoholabhängigen Patienten die Therapieadhärenz oft unzureichend. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Alkoholkonsum nicht nur die Fibroseprogression der Leber beschleunigt, das Risiko für eine Zirrhose und ein hepatozelluläres Karzinom erhöht, sondern auch die Chancen einer dauerhaften Viruselimination durch eine antivirale Therapie vermindert. Grundsätzlich ist allen Patienten zu einer weitgehenden Alkoholkarenz zu raten.


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Was sind absolute Kontraindikationen für eine interferon-a-basierte Therapie ?

Absolute Kontraindikationen für die Therapie der Hepatitis C sind Schwangerschaft und Stillzeit, weiterhin ein Lebensalter und/oder schwere Allgemeinerkrankungen, bei denen die chronische Hepatitis C keine Rolle für die Gesamtprognose des Patienten spielt. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils der Medikamente (Interferon-a, Ribavirin) bestehen Kontraindikationen bei symptomatischer koronarer Herzerkrankung, symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA III – IV), Leberzirrhose Child-Pugh-Stadium C, Diabetes mellitus mit ausgeprägten Sekundärkomplikationen, schwerer Neutropenie (< 1,0 × 109/l), schwerer Thrombozytopenie (< 50 × 109/l), bei Patienten mit manifester Psychose, schwerer Depression mit Suizidgedanken und solchen mit einem aktuellen unkontrollierten Drogen- oder Alkoholmissbrauch. Patienten mit chronischer Hepatitis C sollten unbedingt darauf hingewiesen werden, dass der Alkoholkonsum sowohl die Progression zu einer Leberzirrhose beschleunigt, als auch die Ansprechrate Interferon-basierter antiviraler Therapien verschlechtert.

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Welche Diagnostik ist vor Einleitung einer Therapie erforderlich ?

Vor Therapiebeginn sollten mindestens ein (Differenzial)Blutbild, Transaminasen (GPT, GOT), Bilirubin, Lebersyntheseparameter (TPZ/ INR, Albumin), Glukose und Nierenfunktionsparameter (Kreatinin) bestimmt werden. Die virologische Diagnostik umfasst den Nachweis von Anti-HCV-Antikörpern, HCV-RNA und die Bestimmung des HCVGenotyps. Koinfektionen (HBV, HIV), andere Erkrankungen der Leber (autoimmun, hereditär), das Vorliegen eines hepatozellulären Karzinoms sowie Schilddrüsenfunktionsstörungen (basales TSH) sollten ausgeschlossen werden. Eine Leberbiopsie zur Beurteilung der entzündlichen Aktivität (Grading) und des Fibrosestadiums (Staging) ist wünschenswert, insbesondere wenn sie zur Beurteilung der Fibroseprogression und/oder der Therapieindikation beiträgt. Die Indikation zur Leberbiopsie sollte berücksichtigen, dass die Höhe der Transaminasen keine gute Korrelation mit der Histologie aufweist. Die Wertigkeit einer Leberbiopsie ist bei HCV-Genotyp-2,3-infizierten Patienten aufgrund der exzelDieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart


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lenten Behandlungserfolge umstritten. Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte der diagnostische Zugewinn gegen die Risiken der Punktion abgewogen werden. Der Ausschluss eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) erfolgt typischerweise sonographisch; die Bestimmung des a-Fetoproteins (AFP) und andere bildgebende Verfahren können ergänzend eingesetzt werden.

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Welche Prädiktoren gibt es vor Therapiebeginn für den Therapieerfolg ?

Weder einzelne noch Kombinationen verschiedener Parameter können einen therapeutischen Erfolg (positiver Vorhersagewert) oder Misserfolg (negativer Vorhersagewert) mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit vor Beginn der Therapie vorhersagen. Nur für den fehlenden initialen Abfall der Viruslast (100fach in den ersten 12 Wochen der Therapie) besteht ein negativer Vorhersagewert von 97 – 100%. Der aussagekräftigste Parameter vor Therapiebeginn ist der HCVGenotyp. Die dauerhaften virologischen Ansprechraten liegen bei Patienten mit einer HCV-1-Infektion nur bei 40 – 50%, während Patienten mit einer HCV-2- oder -3-Infektion in 80 – 90% geheilt werden können. Die Ansprechraten bei Patienten mit einer HCV-4-Infektion entsprechen eher denen von Patienten mit einer HCV-1-Infektion; die Datenlage für Patienten mit einer HCV-5- oder -6-Infektion ist diesbezüglich noch unzureichend. Darüber hinaus liegen die dauerhaften virologischen Ansprechraten bei Patienten mit einer niedrigeren Virämie vor Therapiebeginn (£ 800 000 IU/ml) höher als bei Patienten mit HCV-RNA-Konzentrationen im Serum vor Therapiebeginn von über 800 000 IU/ml. Weitere dokumentierte positive Prädiktoren für ein virologisches Ansprechen vor Therapiebeginn sind (in absteigender Wertigkeit) eine niedrige g-GT, ein geringer Fibrosegrad, hohe Transaminasen, jüngeres Alter und ein niedriges Körpergewicht. Die individuelle Wahrscheinlichkeit, ein dauerhaftes virologisches Ansprechen zu erreichen, kann auch aus multiplen Parametern internetbasiert berechnet werden (http://www.uniklinik-saarland.de/gastroenterologie/responserechner_dt.html). Der Service ist für Ärzte und Patienten kostenfrei. Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

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Welche Medikamente sind zur Therapie der chronischen Hepatitis C in Deutschland zugelassen ?

Folgende Medikamente sind in Deutschland zur Therapie der chronischen Hepatitis C zugelassen: – Interferon-a2a (Roferon®); zugelassene Dosierung: 3 × 3 – 4,5 MIU pro Woche allein oder in Kombination mit Ribavirin – Interferon-a2b (IntronA®); zugelassene Dosierung: 3 × 3 MIU pro Woche allein oder in Kombination mit Ribavirin – Interferon alfacon-1 (Inferax®); zugelassene Dosierung: 3 × 9 µg pro Woche – Peg-Interferon-a2a (Pegasys®); zugelassene Dosierung: 180 µg einmal pro Woche allein oder in Kombination mit Ribavirin – Peg-Interferon-a2b (PegIntron®); zugelassene Dosierung: 0,5 – 1,0 µg/kg Körpergewicht einmal pro Woche in der Monotherapie und 1,5 µg/kg Körpergewicht einmal pro Woche in Kombination mit Ribavirin – Ribavirin (Rebetol®); zugelassene Dosierung: 800 mg/Tag für Patienten < 65 kg, 1000 mg/Tag für Patienten 65 – 85 kg, 1200 mg/Tag für Patienten über 85 kg – Ribavirin (Copegus®); zugelassene Dosierung: Genotyp-HCV-1: 1000 mg/Tag für Patienten < 75 kg, 1200 mg/Tag für Patienten ‡ 75 kg, Genotyp-HCV-2,3: 800 mg/Tag

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Was sind Interferone ?

Interferone sind körpereigene Eiweiße, die in der Lage sind, bei einer Infektion mit Viren eine Immunreaktion des Körpers mit Einleitung entsprechender Abwehrmechanismen auszulösen. Die Interferone weisen dabei antivirale, antiproliferative und immunmodulatorische Eigenschaften auf. Die Wirkungen treten innerhalb kürzester Zeit auf und werden über eine zelluläre Signaltransduktionskaskade nach Bindung an spezifische Interferonrezeptoren vermittelt. Bei den direkten antiviralen Wirkungen sind die Hemmung der viralen Translation über eine Aktivierung der doppelstrangabhängigen Proteinkinase, ein verstärkter Abbau von Einzelstrang-RNA durch die 2¢-5¢-Oligoadenylatsystem-vermittelte Stimulation der RNase L sowie eine direkte Hemmung der viralen Transkription über Mx-Proteine näher charakterisiert. Die antiproliferativen Wirkungen resultieren aus eiDieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart


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ner Beeinflussung der Regulation des Zellzyklus. Durch eine vermehrte interferonvermittelte zelluläre Expression von MHC-Klasse-I- und MHC-Klasse-II-Proteinen sowie eine direkte Stimulation von B-Zellen kommt es zu immunmodulatorischen Wirkungen. Für den Menschen wurden verschiedene Untergruppen von Interferonen gefunden, die in zwei Hauptgruppen eingeteilt werden: die Typ-I- (a, b) und Typ-II-Interferone (g). Das bei der Therapie der Hepatitis C hauptsächlich zum Einsatz kommende Interferon-a, von dem 15 verschiedene Subtypen existieren, gehört zu den Typ-I-Interferonen und wird im Wesentlichen von Leukozyten, aber auch von Monozyten, Makrophagen und Fibroblasten produziert. In Deutschland sind verschiedene gentechnisch hergestellte alpha-Interferone zur Therapie der Hepatitis C zugelassen: Interferon-a2a, -a2b sowie die jeweils pegylierten Formen und das Konsensusinterferon-a, das in seiner Sequenz jeweils die häufigste Aminosäure von allen Interferon-a-Subtypen aufweist.

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Was ist Konsensusinterferon ?

Interferon-a2a und -a2b entsprechen dem natürlich vorkommenden Interferon-a2. Sie werden rekombinant hergestellt und unterscheiden sich nur in einer Aminosäure (Position 23). Interferon alfacon-1 ist ein rekombinant hergestelltes, nicht natürlich vorkommendes Interferon, dessen Aminosäuresequenz aus den Sequenzen mehrerer natürlicher Interferon-a-Subtypen hergeleitet wurde. An jeder Position des Proteins befindet sich die Aminosäure, die bei den natürlichen Interferonen an der entsprechenden Stelle am häufigsten vorkommt.

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Was sind pegylierte Interferone ?

Polyethylenglykole (PEG) sind nicht-toxische, biologisch inerte Polymere, die an Proteine konjugiert deren Halbwertszeit verlängern. Die Pegylierungstechnik, die Größe des PEG sowie die Bindungsstärke sind für physikalische Eigenschaften, Pharmakokinetik und -dynamik von Bedeutung. Zwei verschiedene pegylierte Formen von Interferon-a sind entwickelt worden. Interferon-a2a wurde mit einem 40 kDa verzweigtkettigen Methoxy-PEG-Molekül kovalent gebunden, Interferon-a2b Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

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mit einem 12 kDa linear aufgebauten PEG-Molekül konjugiert. Die (Eliminations-)Halbwertszeit des Standard-Interferons wird von 8 Stunden auf 60 – 80 Stunden (Peg-Interferon-a2a) bzw. 30 – 40 Stunden (Peg-Interferon-a2b) verlängert. Pegylierte Interferone werden nur einmal pro Woche subkutan appliziert und erzielen deutlich gleichmäßigere Wirkspiegel als die Applikation von nicht modifizierten Standard-Interferonen jeden oder jeden zweiten Tag. Aufgrund der unterschiedlichen PEG-Molekülgröße resultieren pharmakokinetische Unterschiede der beiden pegylierten Interferone. Peg-Interferon-a2a wird bei Erwachsenen in einer festen Dosierung (180 µg einmal pro Woche) gegeben, während Peg-Interferon-a2b körpergewichtsbezogen (1,0 – 1,5 µg/kg Körpergewicht einmal pro Woche) dosiert wird.

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Was ist Ribavirin ?

Ribavirin ist ein oral verfügbares Guanosinanalogon, das von eukaryontischen Zellen rasch aufgenommen wird und nach intrazellulärer Phosphorylierung eine virostatische Aktivität gegen eine Vielzahl von DNA- und RNA-Viren aufweist. In der Monotherapie ist Ribavirin nicht gegen das Hepatitis-C-Virus wirksam, führt aber bei ca. einem Drittel der behandelten Patienten zu einer Normalisierung der Transaminasen. Als Wirkmechanismen von Ribavirin in der Kombinationstherapie bei der chronischen Hepatitis C werden immunmodulatorische Effekte (Verstärkung einer TH1-abhängigen Immunantwort), eine Hemmung der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) mit Verminderung des zellulären GTP-Pools sowie eine Hemmung der RNA-abhängigen RNA-Polymerase des Hepatitis-C-Virus bzw. ein verstärkter Fehleinbau von Nukleotiden („error catastrophe“) diskutiert.



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Wie sollte eine Therapie bislang nicht vorbehandelter Patienten mit chronischer Hepatitis C durchgeführt werden ?

Die Standardtherapie der chronischen Hepatitis C erfolgt mit einem pegylierten Interferon in Kombination mit Ribavirin. Patienten mit einer Kontraindikation für Ribavirin sollten eine Monotherapie mit einem pegylierten Interferon erhalten. Ein therapeutischer Vorteil der pegylierten Interferone gegenüber Standard-Interferonen ist in der Kombinationstherapie mit Ribavirin insbesondere für HCV-1-infizierte Patienten dokumentiert. Die empfohlene Ribavirindosis sollte für Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion körpergewichtsbezogen erfolgen. Für Patienten mit einer Genotyp-2,3-Infektion ist ein Vorteil einer Ribavirindosis von über 800 mg pro Tag nicht belegt. In der 3-armigen zulassungsrelevanten Studie für pegyliertes Interferon-a2a wurde a) die Kombination Standard-Interferon (3 × 3 MIU/Woche für 48 Wochen) plus Ribavirin (1000 – 1200 mg/Tag) gegen b) die (Mono)Therapie mit Peg-Interferon-a2a (180 µg/Woche für 48 Wochen) plus Plazebo bzw. c) die Kombination Peg-Interferon-a2a (180 µg/Woche für 48 Wochen) plus Ribavirin (1000 – 1200 mg/Tag) verglichen. Die dauerhaften virologischen Ansprechraten lagen für die StandardKombinationstherapie (a) bei 44% und für die Monotherapie mit Peg-Interferon-a2a (b) bei 29 %. In der Kombinationstherapie Peg-Interferon-a2a plus Ribavirin (c) konnte bei 56 % der Patienten am Ende der Nachbeobachtungsperiode keine HCV-spezifische RNA nachgewiesen werden. Patienten, die mit dem Genotyp HCV-1 infiziert waren, erzielten mit der Kombinationstherapie Peg-Interferon-a2a plus Ribavirin signifikant bessere dauerhafte virologische Ansprechraten von 46 % im Vergleich zu 36 % mit der Kombination Standard-Interferon plus Ribavirin. Verbesserte virologische Ansprechraten zeigten sich sowohl für HCV-1-infizierte Patienten mit niedriger als auch hoher Virämie vor Therapiebeginn.


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In der zulassungsrelevanten Studie für pegyliertes Interferon-a2b wurde a) die Kombination Standard-Interferon (3 × 3 MIU/Woche für 48 Wochen) plus Ribavirin (1000 – 1200 mg/Tag) gegen b) eine Behandlung mit Peg-Interferon-a2b (1,5 µg/kg KG/Woche für 4 Wochen, dann 0,5 µg/kg KG/Woche für 44 Wochen) plus Ribavirin (1000 – 1200 mg/Tag) bzw. c) die Kombination Peg-Interferon-a2b (1,5 µg/kg KG/Woche für 48 Wochen) plus Ribavirin (800 mg/Tag) verglichen. Während die dauerhaften virologischen Ansprechraten zwischen den Gruppen, die mit Standard-Interferon bzw. mit der niedrigeren PegInterferon-a2b-Dosis plus Ribavirin behandelt wurden, keine Unterschiede aufwiesen, konnten die dauerhaften virologischen Ansprechraten durch eine Therapie mit 1,5 µg/kg KG/Woche Peg-Interferona2b plus Ribavirin gegenüber der Therapie mit Standard-Interferon plus Ribavirin signifikant verbessert werden (54 % vs. 47%). In der genotypbezogenen Analyse zeigte sich, dass insbesondere Patienten mit einer HCV-1-Infektion mit einer Virämie vor Therapiebeginn von nicht mehr als 2 × 106 Kopien/ml (~ 580 000 IU/ml) von der Therapie mit 1,5 µg/kg KG Peg-Interferon-a2b profitieren. Patienten, die mit 1,5 µg/kg Körpergewicht Peg-Interferon-a2b pro Woche behandelt wurden, erhielten in dieser Studie Ribavirin in einer festen Tagesdosis von nur 800 mg. Patienten mit einem Körpergewicht von £ 75 kg hatten bessere virologische Ansprechraten als Patienten > 75 kg Körpergewicht. Die dauerhaften virologischen Ansprechraten der mit 1,5 µg/kg KG/Woche Peg-Interferon-a2b behandelten Patienten lag in einer retrospektiven Analyse bei 50% wenn die tägliche Ribavirindosis unter 10,6 mg/kg KG (10,6 mg/kg KG entspricht einer 800-mg-Tagesdosis bei einem 75 kg schweren Patienten) und bei 61% wenn die körpergewichtsbezogene Ribavirintagesdosis über 10,6 mg/kg KG lag. Dosisempfehlungen sowie Therapiedauer sind für Patienten mit HCV-4,5,6-Infektion nicht ausreichend evaluiert. Vorläufige Daten sprechen dafür, diese Patienten eher wie HCV-1-infizierte Patienten zu behandeln.



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Wie lange soll eine antivirale Therapie durchgeführt werden ?

Zwei große internationale Multicenterstudien zur Kombinationstherapie Standard-Interferon plus Ribavirin zeigten, dass Patienten mit einer Genotyp-HCV-1-Infektion über 48 Wochen, Patienten mit einer Genotyp-HCV-2- oder -3-Infektion aber nur über 24 Wochen behandelt werden müssen. In einer weiteren randomisierten Studie für Peg-Interferon-a2a wurden die Therapiedauer (24 vs. 48 Wochen) sowie die Ribavirindosis (800 mg vs. 1000 – 1200 mg/Tag) ebenfalls prospektiv evaluiert. Für Patienten mit einer Infektion mit dem Genotyp HCV-1 zeigten sich die besten dauerhaften virologischen Ansprechraten bei einer Therapie über 48 Wochen und einer hohen Ribavirindosis von 1000 – 1200 mg/Tag (51%). Hingegen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede für die dauerhaften virologischen Ansprechraten bei Patienten mit Genotyp-HCV-2,3-Infektion. Aus dieser Studie leitet sich für das pegylierte Interferon-a2a bei HCV-2,3-infizierten Patienten die Empfehlung ab, nur für 24 Wochen mit einer Ribavirindosis von 800 mg/Tag zu behandeln. Die Daten aus dieser Studie sprechen für eine Therapie der HCV-4-Infektion analog zu Patienten mit GenotypHCV-1-Infektion. Unabhängig vom HCV-Genotyp ergibt sich aus dieser Studie keine Empfehlung, die Höhe der Viruslast vor Therapiebeginn für die vorgesehene Therapiedauer mit zu berücksichtigen. Analoge Studienergebnisse bezüglich der Therapiedauer wurden für die Kombinationstherapie Peg-Interferon-a2b und Ribavirin erzielt. Aktuelle Studien prüfen die Möglichkeit einer weiteren Therapieverkürzung (z. B. auf 16 Wochen) bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-2- oder -3-Infektion. HCV-1-infizierte Patienten mit einem verzögerten initialen Abfall der HCV-RNA (z. B. 2-log-Abfall zu Woche 12, aber HCV-RNA noch nachweisbar) profitieren möglicherweise von einer Verlängerung der Therapiedauer. Dies bedarf aber noch der Bestätigung in kontrollierten Studien.


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Sollten Patienten mit einem Rückfall nach Therapieende erneut antiviral behandelt werden ?

Patienten mit einem Rückfall nach einer Interferon-a-Monotherapie sollten kombiniert mit einem (pegylierten) Interferon und Ribavirin behandelt werden. Bislang wurde keine kontrollierte Studie zur Retherapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin bei Patienten mit Relapse abgeschlossen. Die Therapieempfehlung basiert auf Studien mit Standard-Interferon in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit einem Relapse nach einer Interferon-a-Monotherapie. Für Patienten, die mit HCV-2 oder HCV-3 infiziert sind, sollte die Dauer der Retherapie 24 Wochen betragen. In Analogie zu den nicht antiviral vorbehandelten Patienten erscheint die Empfehlung für eine 48-wöchige Retherapie für HCV-1-infizierte Patienten mit einem „Relapse“ gerechtfertigt. Eine Retherapie von Patienten mit einem Relapse auf eine vorangegangene Interferon-a-Monotherapie kann auch mit einer höher dosierten und längeren Interferon-Monotherapie erfolgen. Die Studienlage ermöglicht keine allgemeine Therapieempfehlung für Patienten, die nach einer Kombinationstherapie mit einem (pegylierten) Interferon plus Ribavirin einen Relapse entwickeln.

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Welche Therapiemöglichkeiten bestehen für Nonresponder ?

Die Indikation zur Therapie von Patienten mit einem „Nonresponse“ sollte streng gestellt werden. Eine Retherapie von Interferon-a-Nonrespondern mit Interferon-a ist ineffektiv (dauerhafte virologische Ansprechraten unter 5%). Eine Retherapie dieser Patienten sollte als 48-wöchige Kombinationstherapie erfolgen und ist am ehesten Patienten zu empfehlen, die ein hohes Progressionsrisiko haben, die mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sind, in der Erstbehandlung biochemisch oder virologisch partiell angesprochen haben oder in der Ersttherapie nur mit einer niedrigen Interferon-a-Dosis oder für eine kurze Therapiedauer behandelt wurden. Eine Retherapie von „Nonrespondern“ auf eine Kombinationsbehandlung erreicht dauerhafte virologische Ansprechraten von 10 – 20 % und sollte daher z. Zt. außerhalb von Studien nicht erfolgen. In der klinischen Prüfung befindet sich die niedrig-dosierte Peg-Interferon-a-Monotherapie zur Hemmung der Fibroseprogression, Verringerung der DekompensationsDieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart


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raten und der HCC-Inzidenz. Bisherige Studiendaten lassen bereits heute im Einzelfall den Einsatz von (pegyliertem) Interferon-a zur Hemmung der Fibroseprogression sinnvoll erscheinen.

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Gibt es andere zugelassene Medikamente, die eine antivirale Aktivität gegen das Hepatitis-C-Virus besitzen ?

Weitere Medikamente als die in Frage 43 aufgeführten Präparate sind in Deutschland für die Therapie der Hepatitis C nicht zugelassen. Für Amantadin in Kombination mit Interferon-a liegen verschiedene prospektiv kontrollierte Studien vor, die eine geringe antivirale Effektivität gegen das Hepatitis-C-Virus belegen. Amantadin besitzt antivirale Eigenschaften insbesondere gegen das Influenza-A-Virus. In einer Metaanalyse von sechs prospektiv-kontrollierten Studien bei Patienten mit chronischer Hepatitis C war die Überlegenheit der Kombinationstherapie Interferon-a und Amantadin gegenüber einer Interferon-a-Monotherapie statistisch signifikant. In einer deutschen plazebokontrollierten Multicenterstudie bei bislang nicht vorbehandelten Patienten zeigten sich darüber hinaus höhere dauerhafte virologische Ansprechraten für die Tripeltherapie (Interferon-a plus Ribavirin plus Amantadin [2 × 100 mg/Tag]) im Vergleich zur Kombinationstherapie Interferon-a plus Ribavirin (52 % vs. 43 %). Weitere Studienergebnisse zeigten auch bei Nonrespondern, dass die Tripeltherapie mit Interferon-a, Ribavirin und Amantadin einer Standardkombinationstherapie mit Interferon-a und Ribavirin überlegen ist. Die Datenlage ist aber bislang für eine allgemeine Therapieempfehlung, insbesondere für die Kombination mit pegylierten Interferonen nicht ausreichend. Für Ursodeoxycholsäure und Silymarin-Präparate ist eine antivirale Wirkung auch in Kombination mit Interferon-a nicht belegt.


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Kann eine Aderlasstherapie bei chronischer Hepatitis C sinnvoll sein ?

Eine erhöhte Transferrinsättigung findet sich bei 20 – 40% der Patienten mit chronischer Hepatitis C, erhöhte Serumferritinwerte sogar in 30 – 60% der Fälle. Die Allelfrequenzen für die C282Y- und H63D-Mutationen des HFE-Gens sind bei Patienten mit Hepatitis C nicht häufiger als in der Gesamtbevölkerung. Patienten mit chronischer Hepatitis C, die heterozygote Mutationen für C282Y bzw. H63D tragen, haben gegenüber Patienten mit dem HFE-Wildtyp höhere Serumeisen und -ferritinspiegel, eine erhöhte Transferrinsättigung und ein erhöhtes Lebereisen. Das Risiko für Patienten mit einer C282Y- bzw. H63D-Mutation, eine fortgeschrittene Fibrose bzw. Zirrhose innerhalb von 15 Jahren nach HCV-Infektion zu entwickeln, ist 30- bzw. 22fach erhöht. Eine Aderlasstherapie kann bei bis zu 70% der Patienten mit chronischer Hepatitis C und einer Eisenüberladung zu einem Abfall der Transaminasen führen. Ferner zeigen Studien, dass eine Aderlasstherapie die Fibroseprogression bei Patienten mit chronischer Hepatitis C verlangsamen kann. Eine Eisendepletion hat aber keinen gesicherten Einfluss auf die virologischen Ansprechraten einer interferonbasierten antiviralen Therapie. Daher erscheint eine Aderlasstherapie unmittelbar vor Beginn einer Kombinationstherapie mit (pegyliertem) Interferon-a und Ribavirin, auch vor dem Hintergrund des unter Ribavirin zu erwartenden Abfalls des Hämoglobins, wenig sinnvoll. Nonresponder auf eine interferonbasierte antivirale Therapie oder Patienten mit Interferon-a/Ribavirin-Kontraindikationen bzw. Unverträglichkeiten können von einer Aderlasstherapie mit einem Abfall der Transaminasen und evtl. einer Reduktion der Fibroseprogression profitieren. Die Indikation zur Aderlasstherapie sollte daher bei HCVinfizierten Patienten mit C282 Y- oder H63 D-Mutation im HFE-Gen bei nachgewiesener Eisenüberladung großzügig gestellt werden, obgleich der Langzeiteffekt bislang in prospektiv-randomisierten Studien nicht bewiesen ist. Bei homozygoten Mutationen im HFE-Gen ist eine Aderlasstherapie gemäß den Richtlinien für Patienten mit hereditärer Hämochromatose gegeben.



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Welchen Effekt hat die antivirale Therapie auf extrahepatische Manifestationen der chronischen Hepatitis C ?

Eine chronische Hepatitis-C-Virusinfektion wird ätiologisch mit verschiedenen extrahepatischen Manifestationen in Zusammenhang gebracht. Dabei gilt die HCV-Infektion als ursächlich für die gemischte Kryoglobulinämie. Eine wahrscheinliche ätiologische Bedeutung findet sich bei der membranoproliferativen Glomerulonephritis sowie bei monoklonalen Gammopathien und B-Zell-Lymphomen, dem Lichen ruber, dem Sicca-Syndrom, der Panarteriitis nodosa und einer Immunthyreoiditis. Eine gemischte Kryoglobulinämie als häufigste extrahepatische Manifestation ist bei 30 – 50% aller Patienten mit chronischer Hepatitis C nachweisbar. Die typischen Beschwerden eines Kryoglobulinämie-Syndroms mit Purpura, allgemeiner Schwäche und Arthralgien weisen jedoch weniger als 5% der betroffenen Patienten auf. Insgesamt gibt es bisher keine Hinweise, dass die dauerhaften virologischen Ansprechraten bei Patienten mit und ohne extrahepatische Manifestationen der chronischen Hepatitis C unterschiedlich sind. Gelenkbeschwerden können sich unter Therapie unabhängig vom Verlauf der HCV-RNA-Konzentration sowohl verstärken als auch abschwächen. Ähnliches gilt für das Auftreten einer Hyper- bzw. Hypothyreose, die in seltenen Fällen auch nach Therapieende persistieren kann. Bei Bestehen einer Glomerulonephritis und einer Vaskulitis kommt es mit dem Abfall der HCV-RNA-Konzentration unter Therapie regelhaft zu einer eindrucksvollen Besserung der Erkrankung. In einigen Fällen wurde auch bei Patienten mit Hepatitis-C-assoziierten Lymphomen von einer Regression der Erkrankung bis hin zur Vollremission unter einer Interferon-a-basierten Therapie berichtet. Insgesamt konnte in Langzeitstudien eine deutliche Besserung der Lebensqualität von Patienten mit einem dauerhaften Therapieansprechen nachgewiesen werden. Der Verlauf einer Glomerulonephritis bzw. einer Vaskulitis wird bei erfolgreicher HCV-Eradikation günstig beeinflusst. Andererseits berichten nicht wenige Patienten von persistierenden Beschwerden mit Gliederschmerzen und einem allgemeinen Erschöpfungssyndrom im Anschluss an eine Interferon-a/Ribavirin-Kombinationstherapie.


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Tabelle 2 Medikamentenkosten einer interferonbasierten antiviralen Therapie der chronischen Hepatitis C in Deutschland (2004) Therapieempfehlung

HCV-Genotyp/ Körpergewicht

Medikamentenkosten in Euro

Peg-IFN-a2a 180 µg + RBV 800 mg für 24 Wochen

HCV-2-3

10 269,–

Peg-IFN-a2a 180 µg + RBV 1000 mg für 48 Wochen (Therapieabbruch bei Non-Response nach 12 Wochen)

HCV-1/< 75 kg

22 344,– (5 586,–)

Peg-IFN-a2a 180 µg + RBV 1200 mg für 48 Wochen (Therapieabbruch bei Non-Response nach 12 Wochen)

HCV-1/> 75 kg

24 188,– (6 047,–)

Peg-IFN-a2b 1,5 µg/kg + RBV 800 mg für 24 Wochen

HCV-2 – 3/< 65 kg

8 661,–


HCV-2-3/65 – 75 kg

11 057,–


HCV-2-3/76 – 85 kg

11 907,–


HCV-2-3/> 85 kg

14 564,–

Peg-IFN-a2b 1,5 µg/kg + RBV 800 mg für 48 Wochen (Therapieabbruch bei Non-Response nach 12 Wochen)

HCV-1/< 65 kg

17 323,– (4 331,–)


HCV-1/65 – 75 kg

22 114,– (5 529,–)


HCV-1/76 – 85 kg

23 814,– (5 953,–)


HCV-1/> 85 kg

29 128,– (7 282,–)



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Was kostet die moderne antivirale Therapie der chronischen Hepatitis C ?

Tab. 2 gibt die Kosten für Medikamente einer antiviralen Kombinationstherapie unter Berücksichtigung des HCV-Genotyps, der Therapiedauer sowie die Kosten bei Abbruch der Therapie wegen fehlendem virologischen Ansprechen nach 12 Wochen (bei Genotyp HCV-1) an. Untersuchungen im Auftrag der Deutschen Agentur für Health Technology Assessments (DIMDI, Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung) ergaben, dass antivirale Kombinationstherapien bei therapienaiven Patienten die Lebenserwartung erhöhen (4,6 Jahre), die Langzeit-Lebensqualität verbessern und als kosteneffektiv einzustufen sind. Das inkrementelle Kosten-Nutzwert-Verhältnis für die Therapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin wurde mit 9800,– Euro pro qualitätskorrigiertem Lebensjahr berechnet.

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Wie wird die Therapie der chronischen Hepatitis C in der Praxis abgerechnet ?

Folgende Leistungen (Tab. 3) können bei der Betreuung eines Patienten mit chronischer Hepatitis C während der Therapie mit Interferona und Ribavirin abgerechnet werden.

Tabelle 3 Abrechnungsfähige Leistungen bei chronischer Hepatitis C Leistung

EBM-Nr.

Ordination (1 × im Quartal)

1

Konsultation (weitere Besuche)

2

intensive ärztliche Beratung

17

wenn notwendig: Ganzkörperstatus sonographische Untersuchung des Abdomens (Abrechnungsgenehmigung muss vorliegen)

60 378


50


Unter Verwendung der Labor-Befreiungskennziffer 3480 können während der Therapie notwendige Laboruntersuchungen (Tab. 4) kostenneutral gegenüber dem Laborbudget angefordert werden. Die Kennziffer ist auf dem Überweisungsbogen für Laboranforderungen rechts über dem Stempelfeld einzutragen. Eine qualitative oder quantitative Bestimmung der HCV-RNA ist nur einmal im Quartal zulässig. Sofern diese Untersuchung ein weiteres Mal erforderlich ist, z. B. bei Wiederanstieg der Transaminasen und Verdacht auf ein virologisches „Breakthrough“, sollte dies bei der abrechnenden Stelle der Kassenärztlichen Vereinigung schriftlich begründet werden. Tabelle 4 Laboruntersuchungen bei der Behandlung eines Patienten mit chronischer Hepatitis C Leistung

EBM-Nr.

Blutbild (alle 2 – 3 Wochen)

3841

GOT

3681

GPT

3682

GGT

3683

TPZ

3823

Glukose

3661

TSH

4207

qualitative Bestimmung der HCV-RNA

4821

quantitative Bestimmung der HCV-RNA

4822

Die Verordnung von pegyliertem Interferon-a und Ribavirin zur Therapie der Hepatitis C ist als „Praxisbesonderheit“ allgemein anerkannt. Die Handhabung der Praxisbesonderheiten wird von den Kassenärztlichen Vereinigungen unterschiedlich gehandhabt und sollte dort individuell erfragt werden. Viele Kassenärztliche Vereinigungen verwenden Symbolziffern, die der EBM-Nr. bei der Abrechung beigefügt werden können. In jedem Fall ist eine genaue Dokumentation der Notwendigkeit der Therapie und jeder einzelnen Verordnung erforderlich.


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Therapieeinleitung, -überwachung und Nachbeobachtung

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Wie wird eine Interferon-Therapie begonnen ?

Die Kombinationstherapie mit (pegyliertem) Interferon-a und Ribavirin kann ambulant eingeleitet werden. Eine stationäre Einleitung ist nur in Ausnahmefällen erforderlich, so z. B. auf ausdrücklichen Wunsch des Patienten oder bei Vorliegen von Begleiterkrankungen, die eine relative Kontraindikation darstellen (z. B. zerebrales Anfallsleiden). Eine besondere Rolle vor der Therapieeinleitung spielt die ausführliche Aufklärung über mögliche Nebenwirkungen. So muss der Patient – und am besten auch eine häusliche Bezugsperson – wissen, dass es insbesondere nach der ersten Injektion zu Fieber mit ausgeprägtem Krankheitsgefühl kommen kann, welches gut mit Paracetamol behandelt werden kann. Eine ambulante Therapieeinleitung erfordert eine umfassende Einweisung des Patienten in die Handhabung der Fertigspritze (Peg-Interferon-a2a) bzw. des Injektors (Pen; Peg-Interferon-a2b) sowie die subkutane Injektionstechnik. Die erste Injektion sollte wenn möglich unter Anleitung des behandelnden Arztes oder einer/-s erfahrenen Krankenschwester/-pflegers erfolgen. Als Injektionsstellen (subkutan!) haben sich Bauch und Oberschenkel bewährt. Der Patient muss darauf hingewiesen werden, die Injektionsstelle jeweils zu wechseln und nicht in die geröteten Bereiche um die letzte Injektion erneut zu injizieren, da dies zu schweren Hautreaktionen mit Nekrosen führen kann. Nach der ersten Injektion sollte der Patient wenigstens eine Stunde in der Praxis bzw. Krankenhausambulanz bleiben, um sehr selten auftretende schwere allergische Reaktionen frühzeitig erkennen zu können. Zu Beginn der Therapie sollte eine kleine Packungsgröße der Präparate verordnet werden. Dies ist zum einen für den Fall eines frühzeitigen Therapieabbruchs kosteneffektiv, zum anderen stellt dies eine engmaschige und regelmäßige Wiedervorstellung des Patienten gerade am Anfang der Therapie sicher. Im Verlauf der Therapie muss Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

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ärztlicherseits eine konstante Versorgung des Patienten mit Medikamenten gewährleistet sein.

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In welchen Intervallen muss der Patient untersucht werden ?

Nach Einleitung einer antiviralen Therapie mit (pegyliertem) Interferon und Ribavirin sollten sich die Patienten regelmäßig in vierwöchigen, in den ersten zwei Monaten der Behandlung sogar in zweiwöchigen Intervallen bei ihrem behandelnden Arzt vorstellen. Die engmaschigen Überwachungsintervalle am Anfang der Therapie sind insbesondere für die ggf. notwendigen Dosisanpassungen der Medikamente aufgrund von Blutbildveränderungen erforderlich. Bei jedem Besuch sollte der behandelnde Arzt gezielt nach der Entwicklung des Körpergewichts und nach Nebenwirkungen, insbesondere psychischen Nebenwirkungen fragen. Nicht selten verbirgt sich hinter der Darstellung unspezifischer Beschwerden die Entwicklung einer Depression. Laborchemisch sollten in den genannten Intervallen das Blutbild, GPT, Glukose, Kreatinin und in 12-wöchigem Abstand das TSH kontrolliert werden. Ein weiteres Augenmerk muss auf die Möglichkeit des Eintretens einer Schwangerschaft gelegt werden. Männliche Patienten sollten regelmäßig daran erinnert werden, dass es auch bei den Partnerinnen nicht zu einer Schwangerschaft unter Therapie oder in den ersten 6 Monaten nach Therapieende kommen darf. Neben einem ausführlichen Gespräch sollte eine symptomorientierte körperliche Untersuchung einschließlich der Injektionsstelle erfolgen. In Abhängigkeit vom qualitativen und quantitativen Nebenwirkungsspektrum müssen mitunter die Untersuchungsintervalle verkürzt werden. Generell ist anzustreben, dass der behandelnde Arzt für die Patienten kurzfristig (zumindest telefonisch) erreichbar ist. Falls bestimmte Nebenwirkungen einer Begleittherapie bedürfen, z. B. thyreostatische oder antidepressive Behandlung, muss dies bei den Untersuchungsintervallen berücksichtigt werden (ggf. Kontrolle des Differenzialblutbildes, EKG). Ärztlicherseits muss sorgfältig auf eine untersuchungsintervalladaptierte Verordnung der Medikamente geachtet werden.



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Welche Laborparameter müssen unter Therapie kontrolliert werden ?

Während der Therapie empfiehlt sich alle 4 Wochen die Bestimmung des Blutbilds (Leukozyten, Hämoglobin, Thrombozyten), der Transaminasen, der Nierenfunktionsparameter (Kreatinin) und der Glukose. Eine Blutbildkontrolle sollte in den ersten ein bis zwei Monaten der Therapie in 14-tägigen Abständen durchgeführt werden. Die Schilddrüsenfunktion sollte in 12-wöchigen Intervallen bzw. sofort bei klinischem Verdacht auf eine Dysfunktion überprüft werden (TSH). Bei Patienten mit einer Infektion mit dem HCV-Genotyp 1 sollte die HCV-RNA quantitativ vor und 12 Wochen nach Therapiebeginn mit dem gleichen Quantifizierungssystem bestimmt werden. Bei Patienten mit einem Abfall der Virämie um den Faktor 100 (2 Log-Stufen) zu Woche 12, aber noch nachweisbarer HCV-RNA sollte eine qualitative Bestimmung der HCV-RNA zu Woche 24 erfolgen. Der Therapieerfolg sollte nach einer 24-wöchigen Nachbeobachtung durch eine HCV-RNA-Bestimmung mittels eines sensitiven molekularen Nachweisverfahrens (< 50 IU/ml) dokumentiert werden.

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Welche Aussagekraft hat der initiale Abfall der Viruslast ?

Mehrere Studien zeigen, dass der initiale Abfall der Viruslast eine hohe prädiktive Bedeutung für das dauerhafte virologische Ansprechen aufweist. Der negative prädiktive Wert für Patienten, die in Woche 12 der Therapie nicht mindestens einen Abfall der Viruslast um 2 LogStufen gegenüber der Virämie vor Therapiebeginn aufweisen, ist 97 bis 100%. Der positive prädiktive Wert für Patienten mit einem Abfall der Viruslast um 2 Log-Stufen zu Therapiewoche 12, erreicht 65%. Hieraus resultiert die Empfehlung, die Therapie nach 12 Wochen abzusetzen, wenn dieses initiale HCV-RNA-Abfallkriterium nicht erfüllt wird. Falls eine quantitative HCV-RNA-Messung vor Therapiebeginn nicht vorliegt, sollte die antivirale Therapie nur bei Patienten fortgesetzt werden, deren Viruslast zu Woche 12 der Therapie unter 30 000 IU/ml liegt. Bei Patienten, die über Woche 12 hinaus behandelt werden und zu Woche 12 noch nachweisbar HCV-RNA im Serum aufweisen, ist eine weitere Kontrolle mit einem qualitativen HCV-RNANachweisverfahren (Sensitivität 50 IU/ml) zu Woche 24 sinnvoll. Die Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

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Therapie kann bei Patienten mit nachweisbarer HCV-RNA im Serum zu Woche 24 abgebrochen werden, da das Erreichen eines dauerhaften virologischen Ansprechens sehr unwahrscheinlich ist (negativer prädiktiver Wert > 98 %). Aufgrund der ohnehin sehr guten dauerhaften virologischen Ansprechraten bei Patienten mit HCV-Genotyp-2,3-Infektion, besitzen diese Kriterien allerdings nur klinisch relevante Bedeutung bei HCV1-infizierten Patienten. Diese Algorithmen wurden bei bislang nicht vorbehandelten, immunkompetenten Patienten generiert, entsprechende Daten liegen für die Retherapie von Patienten mit Relapse bzw. Nonresponse und für immunkompromittierte Patienten (HIV/ HCV-Koinfektion, Z. n. Organtransplantation) nicht vor.

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Welche Bedeutung hat die „Compliance“ bzw. „Adhärenz“ für die Heilungsrate ?

Wie bei jeder medikamentösen Therapie ist die regelmäßige Einnahme in korrekter Dosierung für den Therapieerfolg entscheidend. Zu unterscheiden sind allerdings eine mangelnde Therapietreue aufgrund nicht kontinuierlicher Versorgung mit Medikamenten durch den behandelnden Arzt oder unregelmäßige Einnahme durch den Patienten („Vergessen“) von einer schlechteren „Adhärenz“ aufgrund von Nebenwirkungen. Patienten müssen über die Notwendigkeit der regelmäßigen Medikamenteneinnahme genau informiert sein. Bei Auftreten von Nebenwirkungen sollte zunächst immer eine Dosismodifikation und/oder ein kurzfristiges Pausieren erfolgen. Von großer Bedeutung ist auch die Begleittherapie bei interferon- und/oder ribavirinassoziierten Nebenwirkungen. Dosismodifikationen beeinflussen die Chancen auf ein dauerhaftes virologisches Ansprechen weitaus geringer als Therapieunterbrechungen und -abbrüche. Es empfiehlt sich, Patienten vor Therapiebeginn darauf hinzuweisen, die Medikamente nicht selbständig abzusetzen, sondern bei Auftreten von Nebenwirkungen das weitere Vorgehen mit dem behandelnden Arzt zu besprechen. Dies setzt allerdings die zeitnahe Verfügbarkeit des behandelnden Arztes oder eines Vertreters voraus. Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass Patienten, die 80% der empfohlenen Dosis von pegyliertem Interferon und Ribavirin über mindestens 80% der geplanten Therapiedauer eingenommen haben, dauDieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart


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erhafte virologische Ansprechraten von über 50% bei Vorliegen einer HCV-Genotyp-1-Infektion erzielen. Bei geringerer Therapietreue liegen die dauerhaften virologischen Ansprechraten für Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion nur noch bei 34 %. Besondere Bedeutung hat die Therapietreue in den ersten 12 Wochen der Therapie. Die Dosisreduktion von Ribavirin beeinträchtigt das dauerhafte virologische Ansprechen möglicherweise stärker als die Dosismodifikation des pegylierten Interferons.

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Welche Nachbeobachtungszeit ist nach Therapieende erforderlich ?

Nach dem Ende einer antiviralen Therapie mit (pegyliertem) Interferon-a und Ribavirin sollten Patienten über ein weiteres halbes Jahr beobachtet werden. Abhängig von der Halbwertszeit des (pegylierten) Interferons lassen die Nebenwirkungen ein bis vier Wochen nach Therapieende deutlich nach. Das Blutbild ist typischerweise bereits vier Wochen nach Therapieende normalisiert. Eine Kontrolle der HCV-RNA ist zu diesem Zeitpunkt allerdings noch nicht aussagekräftig. Zur Woche 12 nach Therapieende sind in der Regel die Nebenwirkungen der Therapie verschwunden. Ein negatives HCV-RNA-Ergebnis zu Woche 12 nach Therapieende weist bereits eine sehr hohe Aussagekraft bezüglich einer dauerhaften Viruselimination auf. Nur bei 2 – 5% dieser Patienten wird die HCV-RNA noch nach mehr als 12 Wochen Nachbeobachtung wieder nachweisbar. Allgemein wird daher derzeit noch eine abschließende Kontrolle 24 Wochen nach Therapieende empfohlen. Bei fehlendem Nachweis von HCV-RNA mittels eines sensitiven molekularen Nachweisverfahrens 24 Wochen nach Therapieende kann von einer dauerhaften Viruselimination ausgegangen werden. Bei Patienten mit dauerhaftem virologischen Ansprechen ist in der Regel eine erneute Leberbiopsie nicht erforderlich. In zahlreichen Studien konnte bei diesen Patienten eine kontinuierliche Verbesserung der Leberhistologie dokumentiert werden. Bei Patienten mit einem dauerhaften virologischen Therapieansprechen sollte eine jährliche Kontrolluntersuchung mit Bestimmung der Transaminasen erfolgen. Im Fall ansteigender Werte ist eine erneute Bestimmung der HCV-RNA gerechtfertigt. Anti-HCV-Antikörper bleiben bei Patienten mit anhaltendem Therapieansprechen über Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

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mehrere Jahre, ggf. dauerhaft nachweisbar. Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte das AFP weiterhin 1- bis 2-mal pro Jahr bestimmt werden und zumindest einmal im Jahr eine Ultraschalluntersuchung der Leber erfolgen.


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Nebenwirkungen der Therapie und ihre Behandlung

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Welche Nebenwirkungen treten häufig auf ?

Früh und regelhaft treten unter einer interferonbasierten Therapie grippeähnliche Symptome auf. Diese umfassen Kopf-, Muskel- und Gliederschmerzen sowie Fieber. Häufig werden diese Beschwerden schon nach der ersten Injektion berichtet. Bei persistierendem Fieber – insbesondere in Verbindung mit einer Neutropenie oder starkem Husten – ist eine weiterführende Abklärung notwendig. Blutbildveränderungen – Leukopenie, insbesondere Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie – werden in den ersten Wochen der Behandlung beobachtet. Nach 4 bis 8 Wochen ist meist kein weiterer Abfall der Neutrophilenzahl mehr zu beobachten, der maximale Hämoglobinabfall wird in der Regel nach 4 Wochen erreicht. Im weiteren Verlauf auftretende Nebenwirkungen sind weniger regelhaft; kaum ein Patient erleidet das volle Spektrum auch nur der häufigen Nebenwirkungen. Bis zu 43 % der Patienten leiden unter Magen-Darm-Problemen (Übelkeit/Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen) oder unter Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust. Kurzatmigkeit und Husten treten mit einer Häufigkeit von 10 bis 26 % auf. Ebenfalls nicht selten sind im Verlauf auftretende hypotone Kreislaufdysregulationen, denen prophylaktisch durch hinreichende Flüssigkeitsaufnahme begegnet werden sollte. Dermatologische Nebenwirkungen – trockenes Exanthem, Juckreiz, Affektionen der Injektionsstelle oder Alopezie – sind ebenfalls häufig. Zu den „späten“ Nebenwirkungen (Woche 24 bis 48) gehören vor allem neurologische und psychiatrische Erkrankungen. Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit und Konzentrationsstörungen sind häufige Symptome. Depressive Episoden können sich in unterschiedlicher Intensität manifestieren und werden meist bei fortgeschrittener Therapie beobachtet. Suizidale Gedanken und Suizidversuche erfordern das unmittelbare Absetzen der Therapie.


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Wie stark belastet die Therapie die Berufstätigkeit ?

Die Ausprägung der Nebenwirkungen vor allem der (pegylierten) Interferone auf den einzelnen Patienten variiert stark. Obgleich grippale Nebenwirkungen regelhaft auftreten, ist das Ausmaß der Belastung für den einzelnen Patienten nicht vorhersehbar. In Abhängigkeit von der beruflichen Tätigkeit und dem Nebenwirkungsspektrum ist jedoch – auch wiederholt – mit Arbeitsausfällen während der Therapie zu rechnen. Dies gilt vor allem für den Beginn der Therapie, aber auch im Verlauf können Phasen stärkerer Nebenwirkungen auftreten. Da die Belastungen durch die Nebenwirkungen schlecht gemessen werden können, ist die persönliche Einschätzung des Patienten zur Beurteilung der Arbeitsfähigkeit von entscheidender Bedeutung. Je nach Ausprägung der Symptome erweist sich oft eine befristete Krankschreibung für 2 bis 4 Wochen mit nachfolgendem Arbeitsversuch als sinnvoll. Aufgrund der möglicherweise auftretenden Konzentrationsstörungen kann es in Einzelfällen sinnvoll sein, eine Therapie z. B. erst im Anschluss an eine wichtige Ausbildungsphase (Lehre, Abitur, Examen, Umschulung) zu beginnen. Vorsicht ist beim Führen von Fahrzeugen und Maschinen geboten, aber auch bei Tätigkeiten in gefährlichen Situationen (z. B. Höhenarbeiten). Vor allem bei Beginn der Behandlung, wenn zum einen die individuellen Reaktionen des Patienten noch nicht bekannt sind und zum anderen noch keine Gewöhnung an therapiebedingte Nebenwirkungen stattgefunden hat, muss der Patient auf diese Risiken hingewiesen werden. Ein weiteres Problem stellt ein Schichtdienst dar, der grundsätzlich während einer Therapie vermieden werden sollte. Nicht zuletzt ist die verminderte Belastbarkeit auch bei Beanspruchungen durch Familie und Haushalt zu berücksichtigen. Entlastungen in diesen Bereichen sind häufig notwendig.



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Wie können die grippalen Nebenwirkungen behandelt werden ?

Grippale Nebenwirkungen treten regelmäßig und meist direkt nach der ersten Interferon-a-Applikation auf. Vor Therapiebeginn sollte ein umfassendes Gespräch über mögliche Nebenwirkungen der Therapie erfolgen, da gut aufgeklärte Patienten generell besser auf das Auftreten von Nebenwirkungen vorbereitet sind und besser mit ihnen umgehen können. Eine symptomatische Therapie mit den üblichen bei Erkältungskrankheiten verwendeten Analgetika und Antipyretika ist möglich und sollte großzügig erfolgen. Bewährt ist die prophylaktische Einnahme von 1000 mg Paracetamol in Tablettenform oder als Suppositorium bereits eine halbe bis eine Stunde vor Injektion. Bei andauernden stärkeren Beschwerden können Patienten bei Bedarf 500 bis 1000 mg Paracetamol zusätzlich einnehmen, wobei eine Tagesdosis von 3000 mg nicht überschritten werden sollte. Durch die meist eintretende Gewöhnung an das Interferon kann und sollte die wöchentliche Paracetamoldosis im Verlauf der Therapie reduziert bzw. Paracetamol abgesetzt werden. Auch der Zeitpunkt der Injektion ist von Bedeutung. Durch abendliche Gabe kann die Nachtruhe genutzt werden, um den Höhepunkt der Beschwerden zu „verschlafen“. Durch die veränderte Pharmakokinetik der pegylierten Interferone ist der Effekt der Symptomaggravation direkt nach Applikation abgemildert; dennoch wird auch bei den pegylierten Interferonen die abendliche Gabe favorisiert. Metamizol ist aufgrund des seltenen Risikos einer Agranulozytose nicht Mittel der ersten Wahl, insbesondere da im Fall einer interferonbedingten Leukopenie differenzialdiagnostische Unklarheiten über die Genese der Leukopenie die weitere Behandlung erschweren können. Die Gabe von Acetylsalicylsäure ist möglich; bei ausgeprägter Interferon-assoziierter Thrombozytopenie ist allerdings Vorsicht geboten. Die Anwendung von Monopräparaten ist gegenüber Kombinationspräparaten zu bevorzugen.


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Wie können Schilddrüsenfunktionsstörungen erkannt und behandelt werden ?

Interferon-a führt bei 5 – 15 % der Patienten zur Entstehung einer thyreoidalen Autoimmunität, deren Pathogenese bisher nicht im Detail bekannt ist. Prädisponierende Faktoren sind weibliches Geschlecht, höheres Lebensalter, längere Therapiedauer sowie präexistente TPOAutoantikörper. Die Diagnose einer Schilddrüsenfunktionsstörung erfolgt durch Bestimmung von TSH, fT3 und fT4. Eine Routinebestimmung von TPO-Antikörpern vor Therapieeinleitung sowie zum Ende der antiviralen Therapie wird nicht empfohlen. Die Bestimmung der Schilddrüsenfunktionsparameter empfiehlt sich vor Beginn der antiviralen Therapie sowie alle 3 Monate während der Therapie oder immer bei Vorliegen suspekter Beschwerden. Auch nach Beendigung der antiviralen Therapie sollten regelmäßig Kontrollen durchgeführt werden, da Schilddrüsenfunktionsstörungen auch Jahre nach Ende der antiviralen Therapie auftreten können. Die Therapie Interferon-a-assoziierter Schilddrüsenfunktionsstörungen richtet sich nach dem Ausmaß der klinischen Beschwerden sowie der laborchemischen Veränderungen. Ein Abbruch der antiviralen Therapie ist nur in sehr seltenen Fällen notwendig. Bei Auftreten einer Hypothyreose unter Therapie wird eine Substitutionstherapie mit L-Thyroxin in einer Dosierung von 1 – 1,5 µg/kg Körpergewicht zunächst für die Dauer der antiviralen Therapie durchgeführt. Therapieziele sind eine Besserung der Beschwerden und Normalisierung des TSH. Nach Beendigung der antiviralen Therapie sollte die Substitutionstherapie beendet und eine Kontrolle der Schilddrüsenfunktionsparameter nach 4 – 6 Wochen durchgeführt werden. Zur Therapie einer Hyperthyreose ist häufig die Gabe eines nichtselektiven Betablockers, z. B. Propranolol 3 × 5 mg bis 3 × 40 mg/d, ausreichend. Therapieziele sind eine Besserung der Beschwerden sowie eine Normalisierung der Herzfrequenz. Differenzialdiagnostisch muss auch an einen therapieinduzierten M. Basedow gedacht werden. Die Bestimmung von TSH-Rezeptor-Antikörpern ist daher sinnvoll, ggf. kann eine Schilddrüsenszintigraphie zur Differenzialdiagnose hilfreich sein. Ein florider M. Basedow wird thyreostatisch mit Thionamiden behandelt, wobei jedoch frühzeitig aufgrund deren



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potenzieller Hepatotoxizität Therapiealternativen, insbesondere eine Radiojodtherapie, erwogen werden sollten.

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Welche Möglichkeiten gibt es beim Auftreten von Depressionen unter Interferon ?

Psychiatrische Nebenwirkungen treten unter einer Kombinationstherapie bei über 30% der Patienten auf (Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Angst, Konzentrationsschwäche und Gefühlsschwankungen, Depressionen aller Schweregrade bis hin zu Suiziden, Exazerbation von vorbestehenden Psychosen). Depressionen treten unter der Therapie mit pegylierten Interferonen nicht häufiger auf als bei der Behandlung mit kurzwirksamen Standard-Interferonen. Schon vor Therapiebeginn muss der Patient über die Möglichkeit des Auftretens einer Depression und deren Symptome aufgeklärt werden. Bei anamnestischen Hinweisen auf eine depressive Erkrankung sollte eine fachärztlich-psychiatrische Evaluierung erfolgen. Nur wenn ein stabiler Zustand – ggf. unter antidepressiver Medikation – besteht, darf die Therapieeinleitung erfolgen. Optimal ist eine gemeinsame internistische und psychiatrische Betreuung dieser Patienten während der gesamten antiviralen Behandlung. Bei Auftreten einer schweren Depression mit suizidaler Gefährdung muss die Therapie unmittelbar abgesetzt werden. Zur Behandlung einer Depression unter Interferon-a werden die in Tab. 5 aufgeführten Wirkstoffe empfohlen. Tabelle 5

Antidepressiva zur Behandlung einer Depression unter Interferon-a

Wirkstoff

Eigenheit

Indikation

Standarddosierung

Fluoxetin

stimulierend

Antriebsstörung

20 – 80 mg/d

Sertralin

stimulierend

Antriebsstörung

50 – 200 mg/d

Paroxetin

sedierend, appetitanregend

Reizbarkeit

20 – 50 mg/d

Nortriptylin

anxiolytisch, stimulierend

Angststörung

20 – 150 mg/d

Citalopram

geringere Interaktion mit Cytochrom-P-450-System

ältere Patienten, Begleitmedikation

20 – 60 mg/d


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Für alle Präparate muss die individuell verträgliche Dosis unter Berücksichtigung von Alter, Leber- und Nierenfunktion sowie von Begleiterkrankungen bzw. -medikation gewählt werden. Eine einschleichende Dosierung wird empfohlen.

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Welche dermatologischen Nebenwirkungen treten auf und wie können sie behandelt werden ?

Zu unterscheiden sind lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, allgemeine, jedoch unspezifische Veränderungen und Neuauftreten bzw. Verschlechterung eigenständiger dermatologischer Erkrankungen. Grundsätzlich sollte die Behandlung topisch erfolgen; häufig sind die Ergebnisse jedoch unbefriedigend. Lokale Reizungen und Entzündungen sowie Indurationen am Injektionsort kommen häufig, Nekrosen nur äußerst selten vor. Die Injektionsstelle sollte grundsätzlich bei jeder Applikation gewechselt werden. Regelhaft auftretende Symptome sind Juckreiz, trockene Haut und extremitätenbetonte Exantheme. Der Manifestationszeitpunkt der Exantheme liegt typischerweise zwischen dem zweiten und vierten Therapiemonat. Als Lokaltherapeutika bieten sich harnstoffhaltige (max. 10%) Zubereitungen an (z. B. Urea pura 5,0 g + Milchsäure 90% 1,1 g + Na-Lactat-Lsg. 50 % 4,0 g + hydrophobe Basiscreme ad 100,0 g). Vollbäder verstärken die Austrocknung der Haut. Falls ein Verzicht für den Zeitraum der Therapie nicht möglich ist, können medizinische Ölbäder/ Badezusätze der Austrocknung entgegenwirken. Bei Juckreiz können lokal oder systemisch Antihistaminika verabreicht werden. Bei systemischer Anwendung ist auf die Gefahr eines eventuell verminderten Reaktionsvermögens (Autofahren!) hinzuweisen. Da eine Photosensitivität für Ribavirin berichtet ist, sollten Patienten während der Therapie eine direkte Sonneneinstrahlung möglichst vermeiden. Autoimmune dermatologische Erkrankungen verschlechtern sich regelhaft unter einer Interferontherapie bzw. können sich neu manifestieren. An häufigeren Erkrankungen sind der Lichen ruber planus und die Psoriasis zu nennen. In Zweifelsfällen empfiehlt sich stets eine fachärztlich-dermatologische Untersuchung.



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Wie stark ist der Haarausfall unter Interferon ?

Haarausfall unter einer Interferontherapie stellt eine mögliche Nebenwirkung dar, die aber weniger als die Hälfte der Patienten betrifft. Es sind drei verschiedene Formen des Haarausfalls unter einer Interferontherapie beschrieben: das telogene Effluvium (diffuser Haarausfall), ein lokaler Haarverlust an der Injektionsstelle und die Alopecia areata. Das telogene Effluvium ist ein diffuser Haarausfall der in der Ruhephase befindlichen Haarwurzeln. Diese Form wird bei 25 – 45% der mit Interferon behandelten Patienten beobachtet. Meist ist die Ausprägung mild; eine totale Alopezie kommt nicht vor. Auch unter Fortführung der Therapie kann es zu einem Sistieren oder sogar zu einer Besserung der Beschwerden kommen. In den äußerst seltenen Fällen eines starken Haarausfalls kann eine Perücke für die restliche Zeit der Behandlung rezeptiert werden. Diese Form des Haarausfalls ist innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Interferontherapie vollständig reversibel. Der eventuell vorkommende lokale Haarverlust im Bereich der Injektionsstelle ist möglicherweise Folge einer lokalen Entzündungsreaktion und ebenfalls reversibel. Es empfiehlt sich, die Injektionsstelle bei jeder Applikation zu wechseln. Zum Auftreten einer Alopecia areata existieren Einzelfallberichte. In allen Kasuistiken kam es nach Beendigung der Interferontherapie zu einer vollständigen Wiederherstellung. Bei einem Patienten betrug die Zeit bis zum (vollständigen) Nachwachsen der Haare drei Monate.

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Welche Dosisreduktion wird bei einem Abfall der Leukozyten empfohlen ?

Bei klinisch relevantem Abfall der Leukozyten sollte zunächst eine Dosisreduktion von (pegyliertem) Interferon-a erfolgen. Die Empfehlungen der Fachinformationen bei Abfall der Leukozyten sollten unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen sowie den Chancen und der Dringlichkeit der Therapie betrachtet werden. Besondere Vorsicht ist bei Vorliegen einer Zirrhose oder einer HIV-Koinfektion geboten. Nach einer einzelnen Applikation von pegyliertem Interferon-a kommt es zu einem Abfall der neutrophilen Granulozyten um ca. Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

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Tabelle 6 Vorgehensweise bei einem Abfall der Neutrophilen pegyliertes Interferon-a 2a Neutrophilenwert < 0,75 × 109/l 9

Neutrophilenwert < 0,50 × 10 /l

Dosisreduktion um 25 % (i. e. 45 mg) Therapiepause/Absetzen

pegyliertes Interferon-a 2b Neutrophilenwert < 0,75 × 109/l 9

Neutrophilenwert < 0,50 × 10 /l

Dosisreduktion um 50 % Therapiepause/Absetzen

20% innerhalb der ersten 24 Stunden. Die Bestimmung der neutrophilen Granulozyten direkt vor der nächsten Injektion an Stelle der Messung am Folgetag einer Applikation dürfte ein klinisch adäquateres Bild der Blutbildveränderungen im zeitlichen Verlauf widerspiegeln und so zu einer Minimierung von klinisch nicht notwendigen Dosisreduktionen beitragen. Der maximale Leukozytenabfall wird nach ca. vierwöchiger Therapie erreicht. Nach Therapieende sind die Veränderungen rasch reversibel. Im Vergleich zur Monotherapie kommt es bei der Therapie mit (pegyliertem) Interferon-a und Ribavirin zu einem stärkeren Abfall der Lymphozyten. Zum Einsatz von Wachstumsfaktoren wie G-CSF/GM-CSF siehe Frage 73. Für Patienten mit einer konstitutionellen Neutropenie ohne klinisches Korrelat, wie sie u. a. bei Personen afrikanischer Herkunft beobachtet wird, wurden bislang keine Grenzwerte evaluiert. Diese Patienten scheinen aber unter Therapie einen geringeren Abfall der Neutrophilenzahl zu entwickeln und kein erhöhtes Risiko für bakterielle Infektionen aufzuweisen. Die Tab. 6 fasst die offiziellen Empfehlungen der Fachinformationen für pegyliertes Interferon-a2a und -a2b zusammen. Steigen nach Absetzen des pegylierten Interferons die neutrophilen Granulozyten wieder über 1,0 × 109/l an, wird empfohlen, die Therapie zunächst mit 50 % der initialen Dosis wieder aufzunehmen. Die neutrophilen Granulozyten sollten zunächst wöchentlich kontrolliert werden. Während der Therapiepause für Interferon ist die Behandlung mit Ribavirin fortzusetzen, falls eine Fortführung der Therapie bei Ansteigen der Neutrophilen geplant ist.



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Welche Dosisreduktion wird bei einem Abfall der Thrombozyten empfohlen ?

Bei klinisch relevantem Abfall der Thrombozyten sollte zunächst eine Dosisreduktion des (pegylierten) Interferons erfolgen. Bei Besserung der Blutbildveränderungen kann wieder eine Dosissteigerung unter engmaschigen Kontrollen erfolgen. Bei begründetem Verdacht auf einen interferoninduzierten M. Werlhof ist allerdings ein sofortiges und dauerhaftes Absetzen der Kombinationstherapie erforderlich. Die Grenzwerte für Dosisreduktionsempfehlungen der Thrombozytenzahl unter Therapie sollten unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen sowie Chancen und Dringlichkeit der Therapie betrachtet werden. Bei der Bewertung der absoluten Thrombozytenzahlen ist zu bedenken, dass in der Regel keine Thrombozytopathie vorliegt, d. h. die Thrombozyten funktionstüchtig sind. Von hämatologischen Erkrankungen ist bekannt, dass die Blutungsgefahr bei moderaten Thrombozytopenien ohne zusätzliche Thrombozytopathie eher gering einzustufen ist. Die Tab. 7 fasst die offiziellen Empfehlungen der Hersteller von pegyliertem Interferon-a2a und Interferon-a2b zusammen. Der maximale Thrombozytenabfall wird nach ca. vierwöchiger Kombinationstherapie erreicht. Nach Therapieende sind diese Veränderungen rasch reversibel. Im Vergleich zur Monotherapie kommt es bei der Kombinationstherapie mit (pegyliertem) Interferon-a und Ribavirin zu einem geringeren Abfall der Thrombozyten. Als Erklärung wird ein reflektorischer Anstieg der Thrombozyten als Folge der ribavirininduzierten Hämolyse diskutiert.

Tabelle 7 Vorgehensweise bei einem Abfall der Thrombozyten pegyliertes Interferon-a2a/-a2b Thrombozytenzahl 25 – 50 × 109/l 9

Thrombozytenzahl < 25 × 10 /l

Dosisreduktion um 50 % Absetzen der Kombinationstherapie


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Welche Dosisreduktion wird bei einem Abfall des Hämoglobins empfohlen ?

Bei klinisch relevantem Abfall des Hämoglobins sollte zunächst eine Dosisreduktion von Ribavirin erfolgen. Nach Ansteigen des Hämoglobins kann wieder eine vorsichtige Steigerung der Ribavirindosis unter engmaschigen Kontrollen erfolgen; eine Rückkehr auf die ursprüngliche Dosis wird nicht empfohlen. Bei ungrader Tablettenzahl wird am Abend eine Tablette mehr eingenommen als am Morgen. Die empfohlenen Grenzwerte für Hämoglobin (Tab. 8) unter Therapie sollten unter Berücksichtigung von klinischer Symptomatik, Begleiterkrankungen sowie den Chancen und der Dringlichkeit der Therapie betrachtet werden. Der maximale Hämoglobin-Abfall wird nach ca. vierwöchiger Kombinationstherapie erreicht. Nach Therapieende sind diese Veränderungen rasch reversibel. Der Einsatz von Wachstumsfaktoren (Erythropoetin) kann aufgrund einer mangelhaften Datenlage und aus Kosten-Nutzen-Überlegungen nur in Ausnahmefällen empfohlen werden. Ob die Gabe von Antioxidanzien (Vitamin C, Vitamin E) der ribavirininduzierten Anämie entgegenwirkt, wird derzeit in prospektiv-kontrollierten Studien untersucht. Patienten mit niedrigeren Hämoglobin-Ausgangswerten haben ein höheres Risiko eines klinisch relevanten Hämoglobin-Abfalls. Daher sollte das Blutbild vor Therapiebeginn wenn möglich optimiert werden, z. B. mittels Eisensubstitution bei jungen Patientinnen mit mikrozytärer Eisenmangelanämie.

Tabelle 8 Vorgehensweise bei einem Abfall des Hämoglobins Patienten ohne KHK

Patienten mit stabiler KHK

Maßnahme

Hb < 10 g/dl

Hb-Abfall ‡ 2 g/dl in 4 Wochen

Reduktion der Ribavirindosis auf 600 mg/d

Hb < 8,5 g/dl

Hb < 12 g/dl trotz 4 Wochen mit reduzierter Ribavirindosis

Pausieren/Absetzen von Ribavirin



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Was bringt der Einsatz von Wachstumsfaktoren der Erythropoese bzw. der Granulopoese ?

Es besteht eine enge Korrelation zwischen dem dauerhaften virologischen Ansprechen und der Einnahme der Medikamente in empfohlener Dosis. Da Dosisreduktionen in kontrollierten Studien zu erheblichen Teilen auf Blutbildveränderungen zurückzuführen waren, bietet es sich an, statt einer Dosisreduktion die Blutbildung zu stimulieren. Wachstumsfaktoren der Erythro- und Granulopoese stellen interessante, aber auch sehr teure Ansätze zur Behandlung der medikamentös bedingten Zytopenien unter der Kombinationstherapie mit (pegyliertem) Interferon und Ribavirin dar. Sowohl Interferone als auch Ribavirin inhibieren die Erythropoetinproduktion, allerdings ist der Hauptmechanismus der ribavirinassoziierten Anämie eine osmotische Hämolyse. Die Gabe von rekombinantem humanen Erythropoetin (rHuEPO; Dosierung: 4 000 bis 10 000 Einheiten zwei- bis dreimal wöchentlich s. c.) erwies sich – in bislang kleinen Studien – als effizient bei der Behandlung der Ribavirin-assoziierten Anämie und führte zu geringeren Dosisreduktionen. Als Ausdruck der interferoninduzierten Knochenmarkdepression findet sich eine Neutro-, aber auch eine Lymphozytopenie. Die Indikation zum Einsatz von Humangranulozyten-koloniestimulierenden Faktoren ist schwierig. Zum einen haben diese Substanzen erhebliche Nebenwirkungen (Knochen- und Muskelschmerzen), zum anderen ist ihr Einfluss auf die antiviralen Ansprechraten bislang nicht evaluiert. Der Einsatz von Wachstumsfaktoren kann daher bislang aufgrund der mangelhaften Datenlage und aus Kosten-Nutzen-Überlegungen nur in Ausnahmefällen empfohlen werden, z. B. bei HIV/ HCV-koinfizierten Patienten und bei Patienten nach Lebertransplantation.


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Wann muss eine Therapie definitiv abgebrochen werden ?

Das Eintreten einer Schwangerschaft unter Therapie und bis sechs Monate danach ist durch Verwendung zweier als sicher anerkannter Verhütungsmethoden unbedingt zu vermeiden. Bei Bekanntwerden einer Schwangerschaft muss die Kombinationstherapie umgehend abgesetzt werden und die Indikation zur Interruptio aus medizinischer Indikation geprüft werden. Auch bei schweren psychiatrischen Nebenwirkungen, insbesondere bei Suizidalität, ist die Therapie sofort zu beenden und eine psychiatrische Behandlung einzuleiten. Das Auftreten schwerer Erkrankungen wie systemische Infektionen (z. B. Sepsis, Pneumonie), kardiovaskuläre Ereignisse (therapierefraktäre Rhythmusstörungen, ischämische Ereignisse, kardiale Dekompensation, Perikarditis) oder ein akutes Nierenversagen zwingen ebenfalls zur Beendigung der Therapie. Bei einem Hämoglobinabfall unter 8,5 g/dl (< 12 g/dl nach 4 Wochen mit reduzierter Ribavirindosis bei Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung), einer Leukopenie < 1,0 × 109/l (Neutropenie < 0,5 × 109/l), einer Thrombopenie < 25 × 109/l oder Auftreten einer Immunthrombozytopenie, bei Zeichen einer beginnenden Leberdekompensation (Anstieg des direkten Bilirubins > 2,5 × oberer Normwert) sowie eines Ansteigens der Transaminasen > 10 × des oberen Normwerts oder des Kreatinins > 2,0 mg/dl (Kreatininclearance < 50 ml/min) ist die Therapie gemäß den Empfehlungen der Fachinformationen abzusetzen. Weitere Konstellationen, die ein sofortiges Absetzen erfordern, umfassen akute Überempfindlichkeitsreaktionen, eine interferoninduzierte Pneumonitis, schwere ophthalmologische Komplikationen (Netzhauteinblutungen, Gefäßverschlüsse, Cotton-wool-Herde, Papillenödem), medikamentös nicht beherrschbare Schilddrüsenfunktionsstörungen, das Auftreten von Autoimmunerkrankungen wie z. B. Diabetes mellitus Typ 1 und schwere periphere Neuropathien.



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Wie wird das teratogene Risiko der Therapie eingeschätzt ?

Interferone haben eine abortive Wirkung bei Primaten. Für Ribavirin konnte ein signifikantes teratogenes und/oder embryotoxisches Potenzial in verschiedenen Tiermodellen schon bei Dosen weit unterhalb der bei Menschen eingesetzten Dosierungen nachgewiesen werden. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmaßen, dem Knochengerüst sowie dem Gastrointestinaltrakt traten dosisabhängig auf. Das Überleben der Feten war vermindert. Auch kann eine kanzerogene Wirkung von Ribavirin nicht ausgeschlossen werden. Interferone und Ribavirin sind bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter darf eine Therapie mit (pegyliertem) Interferon mit und ohne Ribavirin nur bei unmittelbar vor Beginn negativem Schwangerschaftstest eingeleitet werden. Unter und bis sechs Monate nach Therapie – Ribavirin kumuliert intrazellulär und wird sehr langsam aus dem Körper eliminiert – müssen zwei anerkannte Empfängnisverhütungsmethoden angewandt werden. Bei Eintreten einer Schwangerschaft sind eine detaillierte Aufklärung über das deutlich erhöhte teratogene Risiko für den Fetus durch Ribavirin und eine humangenetische Beratung notwendig. Die Therapie ist sofort zu beenden und die Indikation zur Interruptio aus medizinischer Indikation zu prüfen. Bei den insgesamt wenigen, nicht terminierten Schwangerschaften sind vermehrt Fehlgeburten berichtet worden. Ribavirin führt im Tiermodell bereits in niedrigen Dosen zu morphologischen Veränderungen der Spermien. Ob das in den Spermien enthaltene Ribavirin eine teratogene Wirkung entfaltet, ist nicht bekannt, aber gleichwohl möglich. Daher müssen auch Partnerinnen von Patienten, die eine antivirale Therapie erhalten, eine sichere Kontrazeption einhalten. Bei schwangeren Partnerinnen müssen Patienten während der antiviralen Therapie Kondome verwenden, um einen möglichen Übertritt von Ribavirin zu minimieren.


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Können die Medikamente dauerhafte Schäden verursachen ?

Die meisten, insbesondere die häufigsten Nebenwirkungen sind vollständig rückbildungsfähig. Dauerhafte Schäden drohen vor allem, wenn bei Auftreten von schwer wiegenden Nebenwirkungen die Therapie zu spät beendet oder modifiziert wird. Aber auch bei rechtzeitigem Absetzen sind persistierende Schäden beschrieben. Diese umfassen zunächst Über- und Unterfunktionen der Schilddrüse, aber auch gravierendere Folgen wie eine Amaurosis bei Auftreten einer schweren Retinopathie. Die Neumanifestation eines Diabetes mellitus, aber auch eine anhaltende Verschlechterung der Nierenfunktion und das Auftreten von Polyneuropathien sind beschrieben. Autoimmunerkrankungen, die sich unter einer Interferontherapie demaskieren, können sich nach Beendigung der Behandlung bessern, jedoch auch fortbestehen. Zusammenfassend ist aber das Risiko eines dauerhaften Schadens bei Beachtung der Kontraindikationen und engmaschigen Kontrollen unter Therapie als gering einzustufen.


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Koinfektion mit HBV und HIV

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Beeinflusst eine zusätzliche Hepatitis-B-Virusinfektion den Verlauf der Hepatitis C ?

Prinzipiell verschlechtert jede begleitende chronische Lebererkrankung die Prognose einer Hepatitis-C-Virusinfektion. Daher sollten alle Patienten mit einer HCV-Infektion unter anderem auf eine HBV-Infektion untersucht und gegebenenfalls geimpft werden. In vivo scheinen sich das Hepatitis-B- und -C-Virus in ihrer Replikation gegenseitig negativ zu beeinflussen. In den meisten Fällen ist eine HCV-Infektion kombiniert mit einer nicht oder gering replikativen HBV-Infektion, weil insbesondere das HCV-Core-Protein die Replikation von HBV unterdrücken kann. Andererseits scheint das Ausmaß der Leberzellschädigung bei HBV/HCV-Koinfektion ausgeprägter zu sein als bei alleiniger Infektion mit HCV oder HBV. Insbesondere ist das Risiko der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) bei HBV/HCV-Koinfektion erhöht. Dies mag aus den unterschiedlichen Pathomechanismen der HCC-Entwicklung bei HBV und HCV erklärbar sein, wobei hier synergistische Effekte denkbar sind. Diagnostisch wichtig ist, dass bei HBV/HCV-Koinfektion häufiger kein HBs-Antigen, sondern nur anti-HBc-IgG im Blut nachweisbar ist, obwohl eine HBV-Replikation vorliegt. In diesen Fällen ist zur Diagnostik die Bestimmung der HBV-DNA mittels eines sensitiven molekularen Nachweisverfahrens sinnvoll.


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Beeinflusst eine HIV-Infektion den Verlauf einer Hepatitis-C-Virusinfektion ?

Jahrelang wurde der Koinfektion mit HCV und HIV keine große Bedeutung beigemessen, weil die Komplikationen der HIV-Infektion früher auftraten und gravierender waren als die der HCV-Infektion. Dies hat sich grundlegend durch die bahnbrechenden Erfolge in der HIV-Therapie nach Einführung der HIV-Kombinationsbehandlung (HAART, highly active anti-retroviral therapy) geändert. Aufgrund dieser Tatsache ergeben sich zwei neue Problemfelder: Zum einen dominiert bei einer Koinfektion zunehmend die Lebererkrankung als limitierender Faktor (Leberzirrhose und deren Komplikationen). Die Progression der Zirrhoseentwicklung ist unter der Immunsuppression durch HIV beschleunigt. Klinisch entwickeln ca. 10 % der doppelinfizierten Patienten bereits innerhalb eines Zeitraumes von 10 – 20 Jahren ein Leberversagen, ein Ereignis, das bei alleiniger HCV-Infektion in diesem Zeitraum selten auftritt. Zum anderen kommen die ausgeprägten hepatotoxischen Effekte vieler antiretroviraler Substanzen zum Tragen. Diese Effekte können die vorbestehende Lebererkrankung aggravieren und bei Koinfizierten in einigen Fällen zum Absetzen der HIV-Medikamente zwingen. Der Einfluss der HCV-Infektion auf den Verlauf der HIV-Infektion wird kontrovers beurteilt. Einige Studien zeigen eine raschere Progression zu AIDS-definierenden Erkrankungen oder AIDS-bezogenen Todesfällen, die Mehrzahl der Studien sehen diesen Effekt aber nicht.



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Wie wird die chronische Hepatitis C bei koinfizierten Patienten behandelt ?

Eine chronische Hepatitis C kann auch bei einer Koinfektion mit HIV prinzipiell mit (pegyliertem) Interferon-a und Ribavirin behandelt werden. Die Erfolgsraten, gemessen an der dauerhaften Hepatitis-CViruselimination, sind aber bezogen auf alle HCV-Genotypen mit maximal 35% reduziert und die Therapieabbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen mit bis zu 30% erhöht. Auch wenn bisher erst wenige Daten zur Therapie mit pegylierten Interferonen und Ribavirin vorliegen, scheint dieses Therapieregime auch bei Koinfizierten erfolgreicher als die Behandlung mit Standard-Interferon und Ribavirin zu sein. Bei schlechtem Immunstatus (CD4-Zellzahl < 200/µl) hat die Therapie der HIV-Infektion Priorität, da sowohl die Progression der Lebererkrankung wie auch ein mögliches Therapieversagen negativ mit der CD4-Zellzahl korrelieren. Unter antiretroviraler Therapie (HAART) kommt es häufig zum Anstieg der Transaminasen, was zum einen durch die Hepatotoxizität der eingesetzten Präparate erklärbar ist, zum anderen aber mit dem Anstieg der CD4-Zellzahl korreliert und damit Ausdruck einer verbesserten Immunfunktion ist. Im Gegensatz dazu sollte bei gutem Immunstatus zuerst die HCVInfektion behandelt werden. Dies minimiert beispielsweise die potenzielle Hepatotoxizität einer später einzuleitenden HAART. Die gleichzeitige Therapie beider Infektionen ist möglich, kann aber wegen verschiedener Medikamenteninteraktionen problematisch werden. Beispielhaft ist hier die Interaktion von Ribavirin und Didanosin (DDI) zu nennen. Ribavirin führt über eine vermehrte Phosphorylierung von DDI zu erhöhten intrazellulären Spiegeln des Reverse-Transkriptase-Inhibitors. Damit verbunden ist eine verstärkte mitochondriale Toxizität mit der Folge von Laktatazidosen.


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Wie ist der Verlauf einer HIV/HBV/HCV-Koinfektion und was muss therapeutisch bedacht werden ?

Gleichzeitige Koinfektionen von HIV, HBV und HCV, bei denen beide Hepatitisviren replizieren, sind selten und folglich liegen wenige Studienergebnisse zu dieser Problematik vor. Es zeigt sich, dass bei Tripelinfektionen das Risiko für eine fortschreitende Lebererkrankung und insbesondere für das hepatozelluläre Karzinom zusätzlich erhöht ist. Bei replikativer HBV-Infektion sollten Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (RTI), die auch gegen HBV aktiv sind, fester Bestandteil der HIV-Therapie sein. Hierzu gehören das seit langem in der Therapie gegen HBV bewährte Lamivudin sowie Tenofovir, der erste nukleotidische RTI. Insbesondere für Lamivudin ist die Resistenzentwicklung ein komplizierender Faktor. Eine gegen HBV wirksame Therapie mit einem RTI kann als „Nebenwirkung“ zur Resistenzentwicklung des HI-Virus führen und umgekehrt. Dies ist auch der Grund, weswegen diese Substanzen ausschließlich in einem kompletten HAART- (Highly active anti-retroviral therapy-)Regime und nur in gegen HIV wirksamer Dosierung (z. B. Lamivudin 300 mg/d) verabreicht werden dürfen. Eine Monotherapie mit Lamivudin in der HBV-wirksamen Dosierung (100 mg/d) verbietet sich daher auch bei gutem Immunstatus des Patienten. Noch komplexer wird die Resistenzproblematik durch Kreuzresistenzen zwischen den RTI, die dazu führen können, dass durch eine Vortherapie bereits Resistenzen gegen Substanzen auftreten, die der Patient noch nie erhalten hat. Replizieren beide Hepatitis-Viren bei einer HIV-Infektion, so ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung notwendig. Zusätzlich zu einem auch die HBV-Replikation hemmenden HAART-Regime muss die HCV-Infektion dann mit (pegyliertem) Interferon-a in Kombination mit Ribavirin behandelt werden.


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Lebertransplantation

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Wann ist die Indikation zur Lebertransplantation gegeben ?

Die derzeit häufigste Indikation zur Lebertransplantation ist die durch Alkohol oder chronische Hepatitis C verursachte Leberzirrhose. Die Indikation zur Lebertransplantation bei chronischen Lebererkrankungen ist im Allgemeinen gegeben, wenn die Leberfunktionsreserve wesentlich eingeschränkt und die Lebenserwartung infolge der Lebererkrankung deutlich limitiert ist. Gemessen am Child-PughScore sollte bei allen Patienten mit einer HCV-assoziierten Leberzirrhose ab dem Stadium Child-Pugh B eine Evaluation zur Lebertransplantation an einem Transplantationszentrum erfolgen. Eine Indikation zur Transplantation sollte insbesondere dann in Betracht gezogen werden, wenn Komplikationen der Leberzirrhose auftreten. Hierzu gehören Patienten mit rezidivierendem oder therapierefraktärem Aszites, spontan bakterieller Peritonitis, gastrointestinalen Blutungen trotz Ausschöpfung aller endoskopischer und interventioneller Verfahren (z. B. TIPSS) oder das Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie. Eine weitere Indikation bei der chronischen Hepatitis-C-Infektion ergibt sich aus der hohen Inzidenz hepatozellulärer Karzinome. Bei einer limitierten Tumorerkrankung (Tumorgröße < 5 cm, Anzahl der Tumorherde < 3, fehlende Gefäßinvasion) und guter Leberfunktion sollten auch Patienten in frühen Zirrhosestadien für eine Transplantation evaluiert werden. Für den Zeitpunkt zur Evaluation und Aufnahme auf eine Warteliste für eine Lebertransplantation sollte die Progression der Zirrhose und gegebenenfalls der Karzinomerkrankung mit in Betracht gezogen werden. Die durchschnittliche Wartezeit auf ein Organangebot beträgt bei dieser Indikationsstellung im europäischen Transplantationsverband 12 Monate, weswegen eine rechtzeitige Erfassung dieser Patienten auf einer Warteliste entscheidend die Letalität beeinflusst.


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Welche Diagnostik ist zur Vorbereitung einer Lebertransplantation notwendig ?

Die vorbereitende Diagnostik ist für jeden Empfänger individuell und mit dem jeweiligen Transplantationszentrum abzustimmen. Gesicherte Kontraindikationen für eine Transplantation (z. B. fortgeschrittene Malignome, schwere kardiopulmonale Erkrankungen) müssen ausgeschlossen werden. Zu den relativen Kontraindikationen gehört das hepatozelluläre Karzinom (HCC). Bei Verdacht auf Vorliegen eines HCC’s sollten eine histologische Diagnosesicherung und eine Abschätzung der Tumorausbreitung erfolgen (Sonographie, MRT der Leber). Begleiterkrankungen, insbesondere des Herz-Kreislauf-Systems, müssen exakt erfasst und therapiert werden. Dies betrifft auch die genaue Diagnostik eventuell bestehender Nierenerkrankungen, da unter einer Immunsuppression mit Calcineurininhibitoren (Tacrolimus, Ciclosporin) mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion zu rechnen ist. Bei absehbarer Immunsuppression müssen potenzielle Infektionsquellen (Zähne, Nasennebenhöhlen) präoperativ saniert werden. In diesem Zusammenhang sollte auch der Impfstatus des Empfängers überprüft und ggf. ergänzt werden (HAV, HBV, Pneumokokken, Haemophilus influenzae). Aus operationstechnischen Gründen erfolgt eine genaue Evaluation der anatomischen Gefäßverhältnisse, insbesondere der arterioportalen Perfusionssituation der Leber (Farbdoppler-Untersuchung, Angiographie). Vor dem Hintergrund des zunehmenden Bedarfs an Spenderorganen rückt die Leberlebendspende in der Erwachsenenmedizin als therapeutische Alternative zur Leichenspende zunehmend in den Vordergrund. Die Lebendspende bietet unter anderem den Vorteil einer verkürzten Wartezeit des Empfängers sowie einer verbesserten Transplantatfunktion durch verminderte Ischämie- und Reperfusionsschäden. Aufgrund der potenziellen Morbidität (besonders Gallenwegsleckagen) und Mortalität des Spenders wird deutlich, dass hier eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen muss. Wie im Rahmen einer Leichenspende ist eine gründliche Evaluation der psychosozialen Situation und der ethischen Dimension unabdingbar.



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Wie sind die Transplantationserfolge bei Patienten mit chronischer Hepatitis C ?

Der Erfolg einer Transplantation ist abhängig von der suffizienten Transplantatfunktion, die sich auch im Überleben der Patienten widerspiegelt. Der unmittelbare perioperative Transplantationserfolg unterscheidet sich bei Patienten mit chronischer Hepatitis C nicht von denen anderer Transplantationsindikationen. Die 1-Jahres-Mortalität wird in erster Linie durch infektiöse Komplikationen, durch Abstoßungsreaktionen oder durch kardiovaskuläre Faktoren beeinflusst. Die Überlebensraten liegen derzeit bei ca. 80 – 90 % im 1. Jahr, 75 – 80% im 3. Jahr und 65 – 75% im 5. Jahr nach Transplantation. In den Langzeitbeobachtungen zeigen sich geringe, aber signifikante Unterschiede zu Ungunsten der HCV-infizierten Patienten im Vergleich zu transplantierten Patienten aufgrund nicht-viraler Lebererkrankungen. Es konnte gezeigt werden, dass die 5- und 10-Jahres-Überlebensraten im Wesentlichen von der Entwicklung einer Transplantat-Zirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms beeinflusst werden.

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Wie häufig ist ein Rezidiv der Hepatitis C nach Lebertransplantation, wie verläuft eine „Post-Transplantat-Hepatitis C“ und wie ist die Prognose ?

Die Reinfektion der Leber ist ein häufiges Ereignis nach Transplantation und findet sich bei über 95% aller Patienten. Sie ist aber nicht gleichbedeutend mit dem Auftreten einer symptomatischen Lebererkrankung. Histologische Veränderungen (Transplantathepatitis) werden in 50 – 80% der Fälle beobachtet. Der Verlauf der Transplantathepatitis ist in den meisten Fällen zunächst milde und langsam progredient. Die Wahrscheinlichkeit, innerhalb von 5 Jahren auf dem Boden einer Transplantathepatitis eine Zirrhose zu entwickeln, beträgt 10 – 25 %. In den Fällen einer rasch progredienten, aggressiveren Verlaufsform der Reinfektion wird die Retransplantation diskutiert. Patienten, bei denen oft eine chronische Abstoßung mit ursächlich für die Verschlechterung der Transplantatfunktion war, zeigen ein vergleichsweise schlechteres Retransplantat- und Patientenüberleben meist infolge komplizierender Infektions- oder Nierenerkrankungen. Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

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Die Fibroseprogression wird allgemein bei einer Hepatitis-C-Virusinfektion durch die Immunsuppression gefördert. Hierbei spielt die Art der Immunsuppression möglicherweise eine geringere Rolle als deren Dauer und Intensität. Dies kommt dadurch zum Ausdruck, dass Patienten mit häufigen Abstoßungsepisoden und nachfolgend intensiverer Immunsuppression einen akzelerierten Verlauf der Transplantathepatitis und der Zirrhoseentwicklung zeigen. Grundsätzlich sollte im Langzeitverlauf versucht werden, die Immunsuppression bei transplantierten Patienten mit einer Virushepatitis steroidfrei zu gestalten.

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Wie kann eine chronische Hepatitis C bei lebertransplantierten Patienten behandelt werden ?

Eine mögliche Therapiestrategie basiert darauf, die hohe Reinfektionsrate der Transplantatleber (95 %) zu reduzieren. Versuche, die antivirale Therapie zeitnah vor der Transplantation einzuleiten, werden bei oftmals fortgeschrittener Leberzirrhose wegen des Nebenwirkungs- und Toxizitätsprofils der antiviralen Substanzen schlecht toleriert. Der präemptive Ansatz, das heißt eine Therapieeinleitung zeitnah nach Transplantation vor Auftreten einer Virämie, zeigt in der Regel nur eine gering verminderte Reinfektionsrate, ohne dass hierbei ein positiver Effekt auf die Überlebensraten der Patienten oder des Transplantats gefunden wurde. Zur Therapie nach erfolgter Reinfektion liegen zahlreiche kleinere Studien vor. Die Monotherapien mit Interferon-a oder Ribavirin erwiesen sich hierbei als wenig effektiv. Derzeit evaluiert ist die Kombinationstherapie aus Interferon-a und Ribavirin. Hier liegen die dauerhaften virologischen Ansprechraten bei ca. 20% und damit immer noch deutlich unter den Ansprechraten bei therapienaiven, nicht transplantierten Patienten mit chronischer Hepatitis C. Zur Kombination aus pegylierten Interferonen und Ribavirin kann derzeit keine abschließende Bewertung vorgenommen werden, jedoch sind in Anlehnung an die Studien bei nicht transplantierten Patienten verbesserte Ansprechraten zu erwarten. Die ursprüngliche Befürchtung, dass die Gabe von Interferon aufgrund seiner immunologischen Wirkung (Verbesserung der Immu-



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nerkennung) die Rate an Abstoßungen der Transplantatleber erhöhen würde, hat sich bisher nicht bestätigt. Limitierend in der antiviralen Therapie bei Transplantierten ist oftmals das Nebenwirkungsprofil. Aufgrund der ribavirininduzierten hämolytischen Anämie ist meist eine Dosisreduktion auf 600 bis 800 mg Ribavirin pro Tag notwendig. Möglicherweise kann durch gleichzeitige Gabe von Erythropoetin die Rate an Anämien gesenkt werden. (Siehe hierzu Frage 73.)


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Impfung, alternative und zukünftige Therapieansätze

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Warum gibt es bislang keine Impfung gegen Hepatitis C ?

Aktuell sind Impfstoffe gegen mehr als 20 bakterielle und virale Erkrankungen inklusive der Hepatitis A und B weltweit erhältlich. Die aktive Immunprophylaxe zielt auf die wirtseigene Produktion von spezifischen neutralisierenden Antikörpern ab. Das Hepatitis-C-Virus ist ein Einzel-(+)-Strang-RNA-Virus. Aufgrund der Ungenauigkeit der RNA-abhängigen RNA-Polymerase kommt es bei der Replikation des HCV zu zahlreichen Mutationen (ca. 2 × 10–3 Mutationen pro Nukleotidposition pro Jahr). Dadurch entstehen im Laufe einer chronischen Infektion verschiedene, gleichzeitig im selben Individuum vorkommende HCV-Isolate, die sich geringfügig in ihrer Nukleotid- und Aminosäuresequenz unterscheiden (Quasispezies). Die Ungenauigkeit der RNA-Polymerase hat in der Evolution des Virus zur Entwicklung von mindestens 6 HCV-Genotypen geführt, die über eine Aminosäuresequenzidentität von weniger als 72% definiert werden. Durch die hohe genetische Variabilität mit Mutationen insbesondere innerhalb der HCV-Hüllproteine wird die Entwicklung eines klassischen Impfstoffes deutlich erschwert. Weiterhin ist außer dem Menschen lediglich der Schimpanse empfänglich für eine Infektion mit HCV, so dass ein einfaches Tiermodell für die chronische Hepatitis C fehlt.



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Was ist eine therapeutische Vakzinierung ?

Im Gegensatz zur aktiven Immunprophylaxe, die eine Infektion verhindert, zielt die therapeutische Vakzinierung auf die Verstärkung der körpereigenen Immunabwehr mit folgender Ausheilung, Verhinderung der Chronizität einer bereits bestehenden Erkrankung oder eine histologische Besserung ab. Das Konzept der therapeutischen Vakzinierung wird sowohl bei Infektionskrankheiten als auch bei Tumorerkrankungen angewandt. In Entwicklung befinden sich genetische (DNA-)Vakzinierungen, bei denen durch direkte intramuskuläre Injektion eines Expressionsplasmids in Form „nackter DNA“ eine langanhaltende Expression des vom Plasmid kodierten Proteins in Skelettmuskelzellen gewährleistet wird und in der Folge eine andauernde humorale und zelluläre Immunantwort generiert wird. Weiterhin werden Peptid-Vakzinierungen, die spezifische Haupthistokompatibilitäts-(HLA-)Klasse-Iund -II-abhängige Epitope abbilden oder Protein-Vakzinierungen, die die Produktion neutralisierender Antikörper induzieren sollen, zur Verstärkung der zellulären bzw. humoralen Immunantwort eingesetzt. Generell wird bei Patienten mit akuter, selbstlimitierender HCVInfektion eine stärkere zelluläre Immunantwort gegen HCV-spezifische Epitope beobachtet als bei Patienten, die eine chronische Hepatitis C entwickeln. Aufgrund der bisher erforschten immunologischen Mechanismen erscheint die chronische Hepatitis-C-Virusinfektion als gut geeignet, den Nutzen des neuen Therapiekonzepts der therapeutischen Vakzinierung zu überprüfen. Aktuell befinden sich u. a. eine Peptid-Vakzinierung und eine Protein-Vakzinierung mit dem Hüllprotein (E)1 zur Evaluierung in randomisierten, kontrollierten klinischen Studienprotokollen. Weltweit ist bislang kein therapeutischer Impfstoff zur Behandlung der akuten/chronischen Hepatitis C zugelassen.


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Was ist Glycyrrhizin ?

Das Phytotherapeutikum Glycyrrhizin ist Bestandteil der aus Glycyrrhiza glabra gewonnenen Süßholzwurzel. In der traditionellen chinesischen Medizin wird Glycyrrhizin seit Jahrhunderten als Antiallergikum verwendet. In Japan kommt Glycyrrhizin seit über 25 Jahren bei der Behandlung von chronischen Hepatitiden zur Anwendung. Einzelne, nur zum Teil randomisierte, kontrollierte Studien aus Japan konnten bei Patienten mit chronischer Hepatitis unterschiedlicher Ätiologie ein signifikantes Abfallen der Transaminasen und auch eine Verbesserung der Leberhistologie während einer Behandlung mit Glycyrrhizin zeigen. Einer retrospektiven, nicht randomisierten Studie zufolge kann eine Langzeitbehandlung mit Glycyrrhizin über mehrere Jahre (Median 10 Jahre) bei Patienten mit chronischer Hepatitis C einen präventiven Effekt auf die Ausbildung eines hepatozellulären Karzinoms ausüben. Spezifische pharmakologische Effekte von Glycyrrhizin konnten in vitro nachgewiesen werden. Neben einem direkt antiviralen Effekt zumindest gegen einige Virusspezies konnten ein zytoprotektiver Effekt und ein immunmodulatorischer Effekt u. a. durch die Induktion des antiviral wirksamen Interferon-g aufgezeigt werden. Weiterhin scheint eine glukokortikoide und mineralokortikoide Aktivität vorzuliegen. Die genauen Mechanismen, wodurch es beim Menschen zu einem Abfall der Transaminasen und Verbesserung der histologischen Veränderungen in der Leber kommen kann, sind noch unklar. Auch existieren bislang weder für die Dosierung noch für die Applikationsart und Dauer einer Therapie mit Glycyrrhizin international anerkannte Empfehlungen. Glycyrrhizin ist in Asien, insbesondere in Japan, als Kapsel, Pulver und eine intravenöse Darreichungsform verfügbar. Nebenwirkungen treten unter einer Therapie mit Glycyrrhizin selten auf. Am häufigsten wird ein Pseudo-Aldosteronismus mit Ausbildung einer Natriumretention, Hypokaliämie und arterieller Hypertonie beobachtet, der vermutlich über eine spezifische Enzymhemmung in der Niere hervorgerufen wird. Glycyrrhizin könnte bei Patienten mit chronischer Hepatitis C, die nicht auf eine interferonbasierte Standardtherapie angesprochen haben, zukünftig auch in Europa einen therapeutischen Stellenwert erhalten. Jedoch sind kontrollierte Studien zur Dosisfindung, Applikationsart und Dauer einer Therapie mit Glycyrrhizin notwendig, um diesen Patienten eine evidenzbasierte Therapiealternative anbieten zu können. Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmt und darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden! Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog (ISBN 9783131333919) © 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart


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Was ist Ursodeoxycholsäure ?

Die Ursodeoxycholsäure (UDCA) ist als hydrophile Gallensäure Bestandteil der menschlichen Galle und liegt physiologischerweise mit einem Anteil von ca. 3 % aller Gallensäuren vor. Seit ca. 15 Jahren wird die UDCA zur Therapie von cholestatischen Lebererkrankungen wie der primären biliären Zirrhose (PBC) und der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) eingesetzt. Experimentelle Ergebnisse der letzten Jahre konnten mehrere Wirkungsweisen der UDCA aufzeigen, die vermutlich zusammen die klinische Effektivität bei der Behandlung cholestatischer Lebererkrankungen bedingen. UDCA verfügt über einen protektiven Effekt auf Cholangiozyten, die durch zytotoxisch wirkende hydrophobe Gallensäuren geschädigt werden. Ebenso wurde ein schützender Effekt auf Hepatozyten gegenüber einer gallensäureinduzierten Apoptose gezeigt. Weiterhin wird die hepatobiliäre Sekretion durch UDCA gesteigert (choleretische Wirkung). Nach den Ergebnissen randomisierter, kontrollierter Studien kann durch die Therapie mit UDCA ein Abfall der cholestaseanzeigenden Marker, eine Verbesserung der Leberhistologie und auch eine Verlangsamung der Krankheitsprogression insbesondere bei der PBC erzielt werden. Wichtig dabei ist eine ausreichende Dosierung von 13 – 15 mg/kg UDCA pro Tag. Einen lebensverlängernden Effekt bei PBC konnten Studien zeigen, in denen UDCA über mehrere Jahre in entsprechend hoher Dosierung eingenommen wurde. Aus kontrollierten Studien zur Therapie der chronischen Hepatitis C stehen Daten zur Verfügung, bei denen UDCA in Kombination mit Interferon eingesetzt wurde. Es konnte bisher kein positiver Effekt auf das dauerhafte virologische Ansprechen von Patienten mit chronischer Hepatitis C gezeigt werden. Die Frage, ob UDCA einen günstigen Effekt auf die histologischen Veränderungen in der Leber bei Patienten mit chronischer Hepatitis C ausübt, ist bisher nicht geklärt.


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Welche Bedeutung haben Mariendistelextrakte bei der chronischen Hepatitis C ?

Silymarin, der Extrakt aus den Früchten von Carduus marianus (Mariendistel), wird in Europa seit dem 16. Jahrhundert zur Behandlung von Lebererkrankungen und der Gelbsucht eingesetzt. Hoch aufgereinigte Extrakte sind seit den sechziger Jahren des letzten Jahrhunderts erhältlich und enthalten mehrere biologisch aktive Bestandteile. Silibinin, ein Flavonoid, stellt mit über 90% den Hauptbestandteil dar. Experimentellen Daten zufolge wirkt Silymarin als ein Antioxidans und Radikalfänger. Weiterhin wurde über einen antifibrotischen Effekt von Silymarin berichtet. Im Tierversuch konnte gezeigt werden, dass Silymarin einen schützenden Effekt gegen mehrere Toxine aufweist, insbesondere gegen a-Amanitin, das Toxin des Knollenblätterpilzes (Amanita phalloides). Aufgrund dieser Daten kommt Silymarin in einer intravenösen Darreichungsform zur Behandlung der Knollenblätterpilzvergiftung zur Anwendung. Bisher existieren keine randomisierten, kontrollierten Studien einer Therapie mit Silymarin bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C. Den Ergebnissen von Pilotstudien zufolge, bewirkt Silymarin keine Reduzierung der HCV-RNA im Serum. Jedoch konnte ein Abfall der Transaminasen bei Patienten mit chronischer Hepatitis C beobachtet werden. Silymarin zeigt keine wesentlichen Nebenwirkungen. Wie auch bei anderen Phytotherapeutika stellt die uneinheitliche Pharmakokinetik verschiedener Zubereitungen von Silymarin ein Problem dar. Standardisierte Herstellungsmethoden mit verlässlicher Bioverfügbarkeit sind erforderlich, um randomisierte Studien zur Dosisfindung und Effektivität einer Therapie mit Silymarin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C durchzuführen.



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Welche Bedeutung haben andere pflanzliche Wirkstoffe ?

Pflanzliche Wirkstoffe, die u. a. aus der traditionellen chinesischen Medizin, der japanischen Medizin (Hozai und Kampo), traditionellen afrikanischen Medizin, traditionellen arabischen Medizin und traditionellen Medizin aus dem Amazonasgebiet stammen, werden als potenzielle Präparate zur Behandlung von chronischen Lebererkrankungen angeboten. Häufig handelt es sich um pflanzliche Rezepturen, die bis zu 5 verschiedene Kräuter enthalten. Für einige Wirkstoffe wurden antivirale, immunmodulatorische und/oder antifibrotische Eigenschaften postuliert. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis C zeigt sich während einer Therapie mit ausgewählten Kräutermischungen gelegentlich ein Abfall der Transaminasen. Keine der untersuchten pflanzlichen Rezepturen konnte bisher einen signifikanten Abfall der HCV-RNA erzielen. Es existieren keine Leitlinien zur Dosierung einzelner pflanzlicher Rezepturen. Weiterhin stellen die einfachen Herstellungsmethoden wie Pulverisierung, Abkochen und Alkoholextraktion ohne intensivierte Aufreinigungsschritte ein Problem dar, da sie nicht den Prinzipien einer standardisierten Arzneistoffherstellung entsprechen. Die Qualität und Beschaffenheit der pflanzlichen Wirkstoffe hängen in hohem Maße von klimatischen Bedingungen, Kultivierungsumgebung, Erntezeitpunkt und Lagerung ab. Aufgrund der wachsenden Verbreitung und Popularität sind verbesserte, standardisierte Herstellungsmethoden wünschenswert und erforderlich, um zukünftig in randomisierten, kontrollierten Studien den Nutzen der pflanzlichen Rezepturen zu prüfen. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass verschiedene pflanzliche Produkte wie z. B. Cava-Cava eine potenzielle Hepatotoxizität aufweisen, die bis zum fulminanten Leberversagen führen kann.


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Gibt es Erfahrungen der ayurvedischen Medizin bei chronischer Hepatitis C ?

Ayurveda, wörtlich „Wissenschaft vom Leben“, ist die traditionelle indische Medizin, deren Praxis auf mehr als 5000 Jahre zurückblickt. Die Behandlungsmethoden sind hauptsächlich diätetisch und pflanzlich, es kommen bei uns jedoch auch die Meditation und insbesondere physikalische Maßnahmen zur Anwendung. Die Grundlage der ayurvedischen Medizin bilden die drei sog. doshas, welche als Wirkprinzipien für ein Gleichgewicht von Körper und Geist als verantwortlich angesehen werden. Krankheiten werden nach dem ayurvedischen Prinzip durch ein Ungleichgewicht der doshas hervorgerufen. Einige pflanzliche Rezepturen und Extrakte der ayurvedischen Medizin sind auf ihre Wirkung zur Behandlung von chronischen Lebererkrankungen hin untersucht worden. Die in Indien weit verbreitete pflanzliche Rezeptur Liv-52 hat in einer randomisierten kontrollierten Studie in Europa bei Patienten mit alkoholtoxischer Lebererkrankung allerdings einen nachteiligen Effekt gezeigt. Pflanzliche Rezepturen könnten als Antioxidanzien und Antitoxine einen Nutzen haben. Am vielversprechendsten erscheint Phyllanthus amarus, dessen Extrakt im Tiermodell einen antiviralen Effekt auf die Hepatitis-B-Virusreplikation gezeigt hat. Weiterhin zeigte Phyllanthus amarus in einzelnen Untersuchungen an Patienten einen günstigen Einfluss auf den klinischen Verlauf der chronischen Hepatitis B. Jedoch ist das spezifische Wirkkompositum von Phyllanthus amarus bisher nicht bekannt und ergänzende Ergebnisse aus kontrollierten klinischen Studien stehen aus. Im Rahmen des ganzheitlichen Therapiekonzepts der ayurvedischen Medizin werden insbesondere diätetische und auch physikalische Maßnahmen zur Behandlung der Hepatitis C empfohlen. Zur Behandlung der chronischen Hepatitis C mit pflanzlichen Rezepturen und Extrakten aus der ayurvedischen Medizin existieren derzeit keine schlüssigen Daten.



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Welche molekularen Therapieansätze (Ribozyme, Antisense-Oligonukleotide) gibt es ?

Molekularbiologische Ansätze mit Ribozym- oder Antisense-Konstrukten wählen den direkten Weg zur Hemmung der Virusreplikation via Transkriptions- und Translationsarrest. Ribozyme (von: Ribonukleinsäure und Enzym) sind RNA-Moleküle, die eine sequenzspezifische Spaltung einer Ziel-RNA katalysieren. Wichtig erscheint bei der chronischen Hepatitis C, dass die Zielsequenz eine hochkonservierte Region des HCV-Genoms darstellen muss und keine intramolekularen Hybridisierungen vorliegen dürfen. Antisense-Moleküle sind zu viraler RNA oder DNA komplementäre Nukleotidsequenzen, die an virale RNA oder DNA binden und damit die Replikation der Viren hemmen können. Durch Antisense-Oligonukleotide konnte in vitro eine Hemmung der HCV-Synthese von bis zu 95% gemessen werden. Problematisch beim Einsatz von Antisense-Oligonukleotiden ist einerseits die hohe Mutationsrate des HCV sowie die Sekundär- und Tertiärstruktur der viralen RNA, die eine Anlagerung der Antisense-Oligonukleotide erschwert. Erste Ergebnisse einer Behandlung von Patienten mit dem Antisense-Oligonukleotid ISIS 14 803 zeigten bei ca. 50% der Patienten nach 4-wöchiger Therapie einen Abfall der HCV-RNA im Serum um max. 1,5 Log-Stufen. Das erst kürzlich entdeckte Phänomen der RNA-Interferenz (RNAi) ist ein Mechanismus des sog. „post transcriptional gene silencing“, bei dem spezifische Ziel-mRNA unabhängig vom Interferon-Signaltransduktionsweg gespalten wird. RNAi wird in vivo durch eine spezifische Endonuklease, DICER, initiiert, die doppelsträngige (ds)RNA in 21 – 25 Basenpaare lange, kleine interferierende (si)RNAs spaltet. Die siRNAs binden an einen intrazellulären Protein-Komplex, den RNAi silencing complex, der die Ziel-mRNA erkennt und spaltet, wodurch die folgende Protein-Translation verhindert wird. Durch diesen einfachen Mechanismus lassen sich in vitro beliebige Gene ausschalten. In einem subgenomischen HCV-Replikationssystem konnte durch Zugabe von spezifischen siRNAs die Replikation von HCV gehemmt werden.


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Wann werden Enzyminhibitoren (Protease-, Polymeraseinhibitoren) gegen das Hepatitis-C-Virus verfügbar sein ?

Analog zur Behandlung der HIV-Infektion sind Enzyminhibitoren gegen das Hepatitis-C-Virus in Entwicklung. Als molekulares Ziel fungiert dabei die viruseigene NS3-Serin-Protease, die bei der posttranslationellen Prozessierung des HCV-Polyproteins notwendig ist. Erste, vielversprechende Ergebnisse für einen selektiven Inhibitor der NS3Serin-Protease (BILN 2061) wurden 2002 vorgestellt. Es zeigte sich ein signifikanter Abfall der HCV-RNA im Serum nach 2-tägiger Behandlung mit BILN 2061 von HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten mit geringer bzw. fortgeschrittener Leberfibrose. Die Verträglichkeit des neuen Wirkstoffes war gut, nach Beendigung der Therapie stieg die HCV-RNA wieder auf Ausgangswerte an. Randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studien, die mit einer größeren Patientenzahl und einer längeren Therapiedauer die Wirksamkeit und Verträglichkeit des NS3-Serin-Protease-Inhibitor überprüfen, sind derzeit in Vorbereitung. Ein weiteres molekulares Ziel der Enzyminhibition stellt die viruseigene, für die Virusreplikation essenzielle RNA-abhängige RNA-Polymerase dar. Die Entwicklung des selektiven Inhibitors der RNA-abhängigen RNA-Polymerase VP 50 406 hatte in präklinischen Studien einen erheblichen antiviralen Effekt gezeigt. Erste klinische Studien konnten dagegen keinen signifikanten Einfluss auf die HCV-RNA im Serum zeigen. Ursächlich für diese Diskrepanz ist vermutlich eine schlechte Bioverfügbarkeit der Substanz nach oraler Aufnahme. RNA-Polymerase-Inhibitoren mit besseren pharmakokinetischen Eigenschaften befinden sich in präklinischen Studien und werden in den nächsten Jahren auch für den Einsatz in klinischen Studien erwartet. Insgesamt befinden sich zur Zeit wahrscheinlich 10 bis 20 Protease- bzw. Polymeraseinhibitoren in der präklinischen oder frühen klinischen Prüfung.


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Allgemeines und Wissenswertes

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Gibt es bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis C Einschränkungen in der beruflichen Tätigkeit ?

Generell gelten für an Hepatitis C erkrankte Personen keine Einschränkungen bezüglich ihrer Berufswahl. Eine Hepatitis-C-Virusinfektion stellt im Alltag kein Infektionsrisiko für die soziale Umgebung des Betroffenen dar. Das gilt auch für das berufliche Umfeld. Ein sorgfältiger Umgang ist aber bei blutenden Verletzungen geboten, die eine Ansteckungsquelle darstellen. Eine Ausnahme stellen innerhalb der Heilberufe chirurgische Disziplinen dar. Einige Beispiele, bei denen es zu einer Übertragung des Hepatitis-C-Virus gekommen ist, wurden in der Literatur dokumentiert. So infizierte z. B. ein Gynäkologe bei einer Sectio caesarea eine Patientin mit Hepatitis C. In einer retrospektiven Studie wurden 78,9 % von 2907 Patientinnen, die zwischen 1993 und 2000 von diesem Gynäkologen operiert wurden, auf Hepatitis C getestet. 7 Patientinnen waren HCV-positiv. Es konnte durch phylogenetische Untersuchungen festgestellt werden, dass bis auf die bereits bekannte Patientin keine weitere Infektion durch den Gynäkologen verursacht worden war. Die HCV-Transmissionsrate lag somit bei 0,04%. In einem weiteren Fall infizierte sich ein anästhesiologischer Assistent bei einem Patienten und übertrug anschließend das Hepatitis-CVirus auf weitere 5 Patienten. Die Übertragung erfolgte wahrscheinlich durch eine Wunde an der rechten Hand des Assistenten, der bei seiner Tätigkeit im Operationssaal keine Handschuhe trug. Einige Mikroliter Blut oder Wundsekret dürften in diesem Fall ausreichend gewesen sein, um bei direktem Kontakt mit mukosalen Läsionen unter der Intubation des Patienten oder beim Platzieren arterieller und venöser Kanülen die Infektion zu übertragen. Durch Einhaltung allgemein gültiger Maßnahmen der Infektionsprophylaxe wären diese Infektionen zu vermeiden gewesen.


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Gibt es spezielle Diätvorschriften für Patienten mit chronischer Hepatitis C ?

Bei der chronischen Hepatitis C gelten außer dem Verzicht auf Alkohol keine spezifischen Diätempfehlungen. Die früher oft empfohlene „Leberschonkost“ besitzt keine klinische Bedeutung. Eine ausgewogene Ernährung ist am geeignetsten; Obst, Gemüse, Getreide und Kartoffeln sollten die Grundlage der Ernährung darstellen. Fleisch, Fisch, Eier und Hülsenfrüchte sollten mit Maß konsumiert und Fette bewusst verwendet werden. Wichtig ist eine ausreichende Zufuhr von Flüssigkeit. Eine allgemeine Empfehlung für Vitaminsupplemente kann nicht gegeben werden. HCV-infizierte Patienten mit Diabetes mellitus sollten darauf hingewiesen werden, dass erhöhte Blutzuckerwerte auch zur Leberverfettung und wahrscheinlich zur beschleunigten Progression der Fibrogenese führen. Eine optimale Einstellung des Diabetes mellitus muss daher gewährleistet sein. Spezielle Ernährungsempfehlungen gelten für Patienten mit einer Leberzirrhose. Die wichtigsten Punkte sind: – 5 – 6 Mahlzeiten pro Tag sowie eine Spätmahlzeit, – ausreichende Kalorienzufuhr, – keine Eiweißreduktion (1,0 – 1,2 g/kg Körpergewicht pro Tag), sofern klinisch keine Zeichen einer hepatischen Enzephalopathie vorliegen, – ausreichend Milch und Milchprodukte sowie hochwertige pflanzliche Eiweiße, – Kochsalz nur sparsam verwenden (3 g Kochsalz pro Tag).



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Sollte eine absolute Alkoholkarenz eingehalten werden und was ist bei potenziellen lebertoxischen Medikamenten und Substanzen zu beachten ?

Alkoholkonsum, auch in sehr moderater Weise, beschleunigt die Fibroseprogression und führt im Falle einer Interferon-a-basierten Therapie der chronischen Virushepatitis C zu einer Abnahme der virologischen Ansprechrate. In einem Replikon-Modell konnte auch in vitro ein direkter Effekt von Alkohol auf die Virusvermehrung gezeigt werden. Dabei steigert Alkohol konzentrationsabhängig die HCV-Expression. Dieser Effekt wird über den NFkB-Promotor und das endogene Opioid-System vermittelt. Ein weiterer Effekt des Alkohols ist die Verstärkung von oxidativem Stress auf die Leberzellen, um den Faktor 3 bei moderatem und um den Faktor 13 – 24 bei starkem Alkoholkonsum. Dies führt zu einem gehäuften Auftreten von Leberschäden im Sinne von „Mottenfraßnekrosen“ und zu rascherer Fibroseprogression. Alkohol kann somit eine entscheidende Rolle als Kofaktor bei der Hepatitis C spielen. Minimaler Alkoholkonsum zu besonderen Anlässen (Geburtstag u. ä.) muss ärztlicherseits aber nicht untersagt werden, sofern keine Alkoholkrankheit vorliegt. Zu beachten sind auch leberschädigende Medikamente, welche nur nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt eingesetzt werden sollten. Zu nennen sind v. a. nichtsteroidale Antiphlogistika wie Diclofenac, Isoniazid (INH), Methotrexat, Tetracycline, Amoxicillin + Clavulansäure, Östrogene und anabole Steroide, Ketokonazol, Ciclosporin, ACE-Hemmer und Statine. Der Umgang mit Tetrachlorkohlenstoff, organischen Lösungsmitteln und Lacken sollte gemieden werden. Selten, aber klinisch relevant, sind toxische Leberschäden durch Drogen (Ecstasy, Kokain).


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Beeinflusst Zigarettenrauchen den Verlauf einer chronischen Hepatitis C ?

Rauchen ist mit einer gesteigerten entzündlichen Aktivität in der Leber assoziiert und scheint den Schweregrad eines Leberschadens bei an chronischer Hepatitis C erkrankten Patienten zu erhöhen. Patienten mit moderater bzw. deutlich gesteigerter nekroinflammatorischer Aktivität im Biopsat sind häufiger Raucher als Nichtraucher (82% vs. 62%). Ein ähnliches Verhältnis ergab sich für den auf Lebenszeit ermittelten Zigarettenkonsum. In einer multivariaten Analyse konnte gezeigt werden, dass ein Lebensalter über 50 Jahre (Odds Ratio [OR] 5,4), Alkoholkonsum von mehr als 20 g täglich (OR 2,75) und Tabakkonsum von mehr als 15 Zigaretten täglich (OR 3,6) unabhängig voneinander mit dem histologischen Ausmaß der entzündlichen Aktivität korreliert sind. Zigarettenrauchen führt bei einer chronischen Hepatitis C unabhängig vom Alkoholkonsum des Patienten auch zu erhöhten Transaminasen, was wiederum als ein indirekter Parameter für eine gesteigerte Schädigung der Leberzellen gewertet werden kann. Keine direkte Korrelation wurde hingegen für den Zigarettenkonsum und den Schweregrad der Fibrose festgestellt. Allerdings zeigen multivariate Analysen eine signifikante Korrelation von histologischer Aktivität und Fibrose. Patienten mit chronischer Hepatitis C sollte daher empfohlen werden, das Rauchen einzustellen oder wenigstens deutlich zu reduzieren.



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Sollten Patienten mit chronischer Hepatitis C gegen Hepatitis A und B geimpft werden ?

Eine Koinfektion mit einem weiteren hepatotropen Erreger stellt eine zusätzliche Belastung der Leber dar. Es wird allerdings kontrovers diskutiert, ob eine Hepatitis-A-Virusinfektion bei HCV-positiven Patienten gehäuft einen fulminanten Verlauf nimmt. Bei einer bestehenden Hepatitis-C-Virusinfektion wird allgemein eine prophylaktische Impfung gegen Hepatitis A und B empfohlen. Das individuelle Infektionsrisiko sollte jedoch mitberücksichtigt werden. Tab. 9 – 11 zeigen die aktuellen Impfschemata zur Immunprophylaxe von Hepatitis A und B.

Tabelle 9 Impfschemata zur Immunprophylaxe der Hepatitis A (aktive Immunisierung) Präparate ®

Dosierung/Schema

Havrix 1440 (1,0 ml)

Erwachsene: 1,0 ml = 1440 HAV-AntigenEinheiten 0, 6 – 12 Monate

Havrix® 720 Kinder (0,5 ml)

Kinder a: 0,5 ml = 720 HAV-Antigen-Einheiten 0, 1, 6 – 12 Monate

Vaqta® (1,0 ml)

Erwachsene: 1,0 ml = 50 Einheiten 0, 6 Monate

Vaqta® K pro infantibus (0,5 ml)

Kinder b: 0,5 ml = 25 Einheiten 0, 6 – 18 Monate

a b

vom vollendeten 1. bis 12. Lebensjahr ab 2 Jahre bis zum vollendeten 17. Lebensjahr


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Tabelle 10 Impfschemata zur Immunprophylaxe der Hepatitis B (aktive Immunisierung) Präparate ®

Dosierung/Schema

Engerix -B Erwachsene (1,0 ml)

Erwachsene: 1,0 ml = 20 µg HBsAg 0, 1, 6 Monate Dialysepatienten: 2,0 ml = 40 µg HBsAg 0, 1, 2, 6 Monate

Engerix®-B Kinder (0,5 ml)

Kinderc, d: 0,5 ml = 10 µg HBsAg 0, 1, 6 Monatee

HBvaxPro® 10 mg (1,0 ml)

Erwachsene: 1,0 ml = 10 µg HBsAg 0, 1, 6 Monate


Dialysepatienten: 1,0 ml = 40 µg HBsAg 0, 1, 6 Monate


Kinderc, d, e: 0,5 ml = 5 µg HBsAg 0, 1, 6 Monate

c d

e

bis zum vollendeten 15. Lebensjahr Schema bei Neugeborenen HBsAg-positiver Mütter: 0, 1, 2, 12 Monate; zusätzlich Gabe von Hepatitis-B-Immunglobulin kontralateral STIKO-Empfehlung: ab 3. Lebensmonat, Booster ab 5. und 13. Monat

Tabelle 11 Impfschemata zur Immunprophylaxe der Hepatitis A und B (aktive Immunisierung, Kombinationsimpfstoffe) Präparate

Dosierung/Schema

Twinrix® Erwachsene (1,0 ml)

Erwachsene: 1,0 ml = 720 HAV-AntigenEinheiten und 20 µg HBsAg 0, 1, 6 Monate Kinderc: 0,5 ml = 360 HAV-AntigenEinheiten und 10 µg HBsAg 0, 1, 6 Monate

Twinrix® Kinder (0,5 ml)

c

bis zum vollendeten 15. Lebensjahr



100

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Welche Selbsthilfegruppen gibt es ?

Der Kontakt zu Selbsthilfegruppen ist für Patienten sehr hilfreich. Selbsthilfegruppen unterstützen Patienten durch Kontakte zu anderen Betroffenen, in der Organisation und bei der Bewältigung täglicher Probleme und Konflikte sowie sozialer Fragestellungen. Kontaktstellen für Hepatitis-C-Patienten werden von der Deutschen Leberhilfe (DLH) e. V. und dem Deutschen Hepatitis C Forum angeboten. Im Internet stellen sich eine Vielzahl von Selbsthilfegruppen, Patientenverbänden und Fachorganisationen vor. Einige dieser Internetseiten sind nachfolgend aufgeführt: – Bundesarbeitsgemeinschaft Leber (BAG Leber) www.leber-netz.info – Deutsche Leberhilfe e. V. www.leberhilfe.org – Deutsches Hepatitis C Forum e. V. www.hepatitis-c.de – Kompetenznetz Hepatitis www.kompetenznetz-hepatitis.de – Universitätsklinikum des Saarlandes Klinik für Innere Medizin II Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Direktor: Professor Dr. S. Zeuzem www.uniklinik-saarland.de/gastroenterologie/index.html


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Weiterführende Literatur

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Sachverzeichnis

A Acetylsalicylsäure 59 Aderlasstherapie 46 Adhärenz, Bedeutung für Heilungsrate 54 f Alkoholabhängigkeit 35 Alkoholverzicht 90 – absoluter 91 Alopecia areata 63 Amantadin 45 Antidepressiva 61 f Anti-HCV-Antikörper 8 Anti-HCV-Test 8 f – Lebererkrankung, chronische 9 – Lebersyntheseparameter, erniedrigte 9 – Transaminasen, erhöhte 9 Antikörper, antinukleäre 14 Antisense-Oligonukleotide 87 Arthritis, seronegative 25 Autoantikörper, Nachweis 14 Autoimmunität, thyreoidale 25 Ayurveda 86

B Berufstätigkeit – Einschränkung bei HCV-Infektion, chronischer 89 – – – durch Therapie 57 Blutbild 53

C Chronifizierungsrate 20 f Compliance, Bedeutung für Heilungsrate 54

D Depressionen 61 f Diagnostik 8 ff Diätvorschriften 90 Drogenabhängigkeit 35

E Effluvium, telogenes 63 Enzyminhibitoren 88 Ernährung, ausgewogene 90

F Fibrosescore 19

G Genotyp 12 Glomerulonephritis, membranoproliferative 25 Glycyrrhizin 82 Grading 17 Granulozyten, neutrophile 63 f

H Haarausfall 63 Hämoglobinabfall 66 HCV-Core-Antigen 9 f HCV-Genotypen 12 – als Prädiktor für Therapieerfolg 37 HCV – Impfung 80 – Nachweis, direkter 9 f HCV-Infektion – akute – – Behandlungserfolg 28 – – Chronifizierungsrate 20 f – – Diagnostik


Sachverzeichnis – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –

– – therapiebegleitende 28 f – – vor Therapieeinleitung 27 f – Meldepflicht 6 f – Merkmale 10 f – Symptome 20 – Therapie 27 chronische – Aderlasstherapie 45 – Anti-HCV-Test 8 f – Behandlungsindikation 29 – Beschwerden, typische 21 f – Diätvorschriften 90 – Diagnostik vor Therapieeinleitung 36 f – Einschränkung bei Berufstätigkeit 89 – Hepatitis-A-Impfung 93 – Hepatitis-B-Impfung 93 – Koinfektionen 71 ff – Leistungen, abrechnungsfähige 49 f – Manifestationen, extrahepatische 25 f – Medikamente, leberschädigende 91 – Merkmale 11 – und Niereninsuffizienz, Therapie 33 – Prävalenz 1 – Standard-Kombinationstherapie 41 f – Therapie 29 ff – – bei Kindern 34 – – bei koinfizierten Patienten 73 – Therapiedauer 43 – Therapiedurchführung 41 f – Therapiekosten 48 f – Therapieziele 29 f – Verlauf, natürlicher 23 – Viruseradikation 29 f – Zigarettenkonsum 92 Diagnostik 8 ff Heilungsrate, Einflüsse 54 f

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– und Hepatitis-B-Virusinfektion 71 – und HIV-Infektion 72 – Impfmöglichkeit 80 – Lebertransplantationserfolg 77 – Medikamente – – antivirale 45 – – zugelassene 38 – Meldepflicht 6 f – Nachweis, direkter 9 f – Nadelstichverletzung 3 f – Partneransteckung 4 f – Patient, lebertransplantierter, Therapie 78 f – Prävalenz 1 – Rezidiv, nach Lebertransplantation 77 f – Risiko – – bei Nadelstichverletzung 3 – Rückfall, Therapie, antivirale 44 – Selbsthilfegruppen 95 – Therapie 27 ff – – alternativmedizinische 84 f – – ayurvedische 86 – – Patient, lebertransplantierter 78 f – Therapieansätze, molekulare 87 – Übertragung 2 – vertikales, Risiko 5 – – Wahrscheinlichkeit 2 – Verlauf, natürlicher 21 HCV-RNA 9 f HCV-RNA-Bestimmung, Therapieüberwachung 53 HCV-RNA-Konzentration, Serum 13 HCV-Typisierung 12 Heilungsrate, Einflüsse 54 f Hepatitis-A-Impfung 93 Hepatitis-B-Impfung 93 Hepatitis-B-Virusinfektion, als Koinfektion 71 Hepatitis C s. HCV-Infektion


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Sachverzeichnis

Hepatitis-C-Virus s. HCV Hepatitis-C-Virusinfektion s. HCV-Infektion HIV/HBV/HCV-Koinfektion 74 HIV-Infektion, als Koinfektion 72 Hypertension, portale, Sonographie 15 Hyperthyreose 60 Hypothyreose 60

I Immunprophylaxe – Hepatitis A 93 – – und B 94 – Hepatitis B 94 Impfstoffe 80 Impfung gegen Hepatitis-CVirus 80 Infektionsschutzgesetz 6 f Interferon 12 – Definition 38 f – Depressionen 61 f – Erythropoese, Inhibition 67 – Granulopoese, Inhibition 67 – bei HCV-Infektion, chronischer 29 – bei Kindern 34 – Kontraindikationen, absolute 36 – Kosten 48 f – – abrechnungsfähige 50 – bei Leberfibrose 30 f – nach Lebertransplantation 78 f – bei Leberzirrhose 32 – Medikamente, zugelassene 38 – Nachbeobachtungszeit 55 f – bei Niereninsuffizienz 33 – bei Patienten mit Suchtanamnese 35 – pegylierte, Definition 39 f – Risiko, teratogenes 69 – Schäden, dauerhafte 70 – Schilddrüsenfunktionsstörung 60 f

– Therapieeinleitung 51 f – Therapieüberwachung 52 f Ishak-Score 17 f

K Karzinom, hepatozelluläres – – Lebertransplantationsindikation 75 – – Risiko 24 f – – Sonographie 15 Keratoconjunctivitis sicca 25 Kinder, HCV-Infektion, chronische, Therapie 34 Knodell-Score (HAI-Index) 18 Kombinationstherapie, antivirale, Kosten 48 f Konsensusinterferon, Definition 39 Kryoglobulinämie Typ II, gemischte essenzielle 25 Kyroglobuline 14

L Laborparameter, Therapieüberwachung 53 Leberbiopsie, Dokumentation 17 Lebererkrankung, chronische 9 Leberfibrose – Reversibilität 30 f – Risiko 23 – Serummarker 19 Leberpforte, Lymphknoten, vergrößerte 16 Leberpunktion 16 f Leberschonkost 90 Lebersyntheseparameter, erniedrigte 9 Lebertransplantation 75 ff – Diagnostik zur Vorbereitung 76 – Erfolg bei HCV-Infektion 77 – HCV-Infektion, Rezidiv 77 f – Indikation 75 Leberzellverfettung, Sonographie 15


Sachverzeichnis Leberzirrhose – dekompensierte 32 – kompensierte 32 – Lebertransplantationsindikation 75 – Risiko 24 – Sonographie 15 Leistungen, abrechnungsfähige 49 f Leukozytenabfall 63 f Lichen ruber planus 25 Lymphknoten, vergrößerte 16

M Manifestationen, extrahepatische 22 – – HCV-Infektion, chronische 25 f – – Therapie, antivirale, Effekt 46 Mariendistelextrakt 4 Medikamente – antivirale, gegen HCV 45 – potenziell lebertoxische 91 – zugelassene 38 Meldepflicht, HCV-Infektion 6 f Metamizol 59 METAVIR-Score 18 Muttermilch 6

N Nachbeobachtungszeit 55 f Nachweis, direkter, HCV 9 f Nadelstichverletzung 3 f Nebenwirkungen – dermatologische 62 – grippale, Behandlung 59 – häufige 57 Neutropenie, konstitutionelle 64 Niereninsuffizienz 33 Non-Responder, Therapiemöglichkeiten 44 f NS3-Serin-Protease, Inhibition 88

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P Paracetamoleinnahme, prophylaktische 59 Partneransteckung 4 f Polymeraseinhibitoren 88 Postexpositionsprophylaxe 4 Prädiktoren des Therapieerfolges 37 Prävalenz 1 Proteaseinhibitoren 88

R Rauchen 92 Rezidiv 44 – nach Lebertransplantation 77 f Rheumafaktoren 14 Ribavirin – Definition 40 – Erythropoese, Inhibition 67 – Granulopoese, Inhibition 67 – bei HCV-Infektion, chronischer 29 – bei Kindern 34 – Kosten 48 f – – abrechnungsfähige 50 – bei Leberfibrose 30 – Lebertransplantierte 78 f – bei Leberzirrhose 32 – Medikamente, zugelassene 38 – Nachbeobachtungszeit 55 f – bei Niereninsuffizienz 33 – bei Patienten mit Suchtanamnese 35 – Risiko, teratogenes 69 – Schäden, dauerhafte 70 Ribozyme 87 Risiko – HCV-Infektion – – Nadelstichverletzung 3 f – – Partneransteckung 4 f – – vertikale 5 – HCV-Übertragung beim Stillen 6 – Karzinom, hepatozelluläres 24 f


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Sachverzeichnis

– Leberfibrose 23 – Leberzirrhose 24 – teratogenes, Therapie, antivirale 69 – Transfusionshepatitis C 3 RNA-Interferenz 87 RNA-Polymerase, RNA-abhängige, Inhibition 88 Rückfall s. Rezidiv

S Schilddrüsenfunktion 53 Schilddrüsenfunktionsstörung, Interferon-assoziierte 60 f Selbsthilfegruppen 95 Seroprävalenz 1 Serummarker, Leberfibrose 19 Silymarin-Präparate 45 – Bedeutung 84 Sonographie 15 Staging 17 Standard-Kombinationstherapie – Ansprechraten, dauerhafte virologische 41 f – Dauer 43 Stillen 6

T Therapie, antivirale – – Abbruch, definitiver 68 – – Adhärenz 54 – – Compliance 54 – – Depressionen 61 f – – Dosisreduktion – – – bei Hämoglobinabfall 66 – – – bei Leukozytenabfall 63 – – – bei Thrombozytenabfall 65 – – Einleitung 51 f – – Einschränkung der Berufstätigkeit 58 – – Haarausfall 63

– – – – – – – – – –

– Laborparameter 53 – nach Lebertransplantation 78 f – Nachbeobachtungszeit 55 f – Nebenwirkungen 57 ff – – dermatologische 62 – – grippale, Behandlung 59 – – häufige 57 – Risiko, teratogenes 69 – Schäden, dauerhafte 70 – Schilddrüsenfunktionsstörung 60 – – Überwachung 52 ff Thrombozytenabfall 65 ThyreoperoxidaseAutoantikörper 14 Transaminasen – erhöhte, Anti-HCV-Test 9 – persistierend normale, Therapiebedarf 31 Transfusionshepatitis C, Risiko 3

U Übertragung, Hepatitis-C-Virus 2 Ursodeoxycholsäure 45 – Beschreibung 83

V Vakzinierung, therapeutische 81 Viruseradikation 29 f Virushepatitis s. HCV-Infektion Viruslast, Abfall, initialer, Aussagekraft 53 f Virusnachweis, quantitativer 13

W Wirkstoffe, pflanzliche 85

Z Zigarettenkonsum 92


[Thie.] Zeuzem, Et Al., Hepatitis C Im Dialog (2004)

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