TESIS SOBRE LA HEMOFILIA TIPO B.docx

INTRODUCCIÓN El presente trabajo de investigación que se desarrolla a continuación se refiere al estudio sobre los efectos secundarios que ocasionan la Hemofilia Tipo “B” en los usuarios que asisten a consulta en el Hospital Dr. Martin

Lucena de Mantecal Municipio Muñoz Estado Apure. En este proyecto se desarrollara por medio de un conjunto de actividades educativas y de salud en los usuarios que asisten a consulta en la Institución antes mencionada donde exploraremos los efectos secundarios que ocasiona la Hemofilia Tipo “B”, sus causas, riesgos, complicaciones, consecuencias entre otras. El campo de investigación en relación a la patología antes mencionada es uno de los retos que enfrenta el profesional de enfermería a diario ya que la Hemofilia Tipo “B” es una enfermedad genética recesiva relacionada con el cromosoma “X” que consiste en la la dificultad de la sangre para coagularse

adecuadamente. Por medio de esta pequeña problemática tuvimos la necesidad y un alto grado de inquietud que nos motivó a realizar dicho proyecto de investigación donde nos permitirá explorar a fondo la patología antes mencionada y así poder determinar el factor que ocasiona dicha enfermedad. Cabe mencionar que dicho proyecto está estructurado jerárquicamente por cinco capítulos que están estructurados de la manera siguiente:

CAPITULO I: Aborda el problema, planteamiento del problema, objetivos de la investigación, justificación.

CAPITULO II: Describe los antecedentes de la investigación y se formulan

las

teorías

sobre

el

problema,

las

bases

teóricas

y

operacionalización de las variables.

CAPITULO III: Se sintetiza la metodología empleada, haciendo referencia al tipo de estudio, población, muestra, técnicas de recolección de datos, instrumento, validez, entre otros.

CAPITULO I EL PROBLEMA

Durante la aplicación del instrumento de recolección de datos a los usuarios que asisten a consulta en el Hospital Dr. Martin Lucena de Mantecal Estado Apure con una muy valiosa colaboración del personal de enfermería, se desarrolló y se llevó una importante actividad de investigación Una vez culminado el proceso de investigación se priorizaron los problemas que tenían mayor importancia e incidencia en dicho establecimiento, cabe destacar que dicha investigación arrojo como problema principal el desconocimiento sobre los efectos secundarios que produce la Hemofilia Tipo “B” en los usuarios que asisten a las consultas en la institución antes mencionada.

Planteamiento Del Problema La dura realidad actual de la Hemofilia Tipo “B” a nivel global en el

mundo se resume en que el 70% de los pacientes con dicha patología no están diagnosticados y en que el 75% no está tratado. Estas deficiencias que son a nivel del diagnóstico y el tratamiento se derivan obviamente de una serie de carencias fundamentalmente relacionadas con una falta de infraestructuras, de una deficiente, se han desarrollado preparados más puros de los factores de coagulación, sin necesidad de plasma humano, el factor VIII recombinante es más masificado se produce a partir de las células cultivadas en el laboratorio.

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La federación Mundial de Hemofilia recomienda el uso de productos recombinantes, ya que garantizan una mayor seguridad con la misma eficacia que los productos plasmáticos. Existen enormes expectativas de tratamientos mediante terapias genéticas, que consiste en la introducción de genes en células determinadas del paciente que sean capaces de combinarse con el material genético existente. El objetivo de la Fisioterapia en el tratamiento de la Hemofilia como Profilaxis es aconsejar

y programar actividades actividades físicas y deportes con

riesgos mínimos que prevengan la aparición de tensiones Musculo  – esqueléticos consecutivas a una deficiente condición física. Con respecto al tratamiento de lesiones, la fisioterapia muestra su colaboración y su resolución del episodio hemorrágico, actúa sobre la inflamación disminuye el dolor y recupera la perdida, procurando evitar o disminuir secuelas. En Latinoamérica, por ejemplo hay situaciones muy dispares, desde Costa Rica o Venezuela en que todos los pacientes tienen acceso a un tratamiento gratuito aunque sea con Criopecitados o derivado de plasma, hasta otros países que cuentan esporádicamente con Criopecitados

. En

cifras, el 45% utilizan Criopecitados; el 40% alguna vez han logrado utilizar  factores plasmáticos; el 10% raramente tienen tratamiento y menos el 3% utilizan factores recombinantes. En la actualidad y en cuanto a la seguridad de los concentrados tanto plasmáticos como recombinantes, nunca hasta el momento presente se ha dispuesto de producto tan seguros (7,8), aunque esto se haya conseguido después de un alto costo en vidas humanas y en la disminución de la calidad de vida de los pacientes Hemofílico del desastre latrogenico producido, en tiempos pasados, por los productos derivados del plasma. Aun así mucho Hemofílicos siguen utilizando Criopecitados con el subsiguiente riesgo de infección por patógenos, algunos de ellos emergentes ya que la situación social de la población mundial no es ni mucho parecida a la de los años 80.

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En Venezuela las estadísticas más recientes del Centro Nacional de Hemofilia arrojan un total de 3232 casos de coagulación patias congénitas en el país. Para Marzo de 2001, de esa cifra 1.508 casos corresponden a Hemofilia Tipo “A” 4,5 casos de Hemofilia Tipo “L”. Los estudios más

antiguos datan desde el siglo II cuando Rabino Judíos se dieron cuenta lo que algunos niños varones, cuando se les practicaba la circuncisión, sangraban mucho. Los Rabinos descubrieron que estos problemas ocurran en ciertas familias, por lo que hicieron nuevos reglamentos para ayudar a estos niños que sangraban. El Rabino Judad que un niño que tuviera hermanos mayores con problemas de sangrado no tenía que ser incircunciso y el Rabino Simón Ben Hamalier impidió que un niño fuese circunciso porque los hijos de los tres hermanos de la madre se habían desgarrado hasta morir. En los últimos años la ingeniería ha hecho posible iniciar una nueva era en el tratamiento de la enfermedad desde hace unos pocos años, educación sanitaria y de un precario entrenamiento y especialización de los médicos y especialistas. Esto es así, en general porque según datos de la World Federación Of  Hemophilia no eres una prioridad para los gobiernos pero, además es que para algunos de ellos el gasto de tratamiento es inaccesible. El resultado desafortunado es que mucho de los pacientes fallecen en la infancia a edad temprana o si sobreviven padecen de por vida una discapacidad crónica y un alto deterioro de su calidad de vida. El estado Apure no escapa de esta problemática, dado que en el Municipio Muñoz específicamente en la población de Mantecal, se encuentra el padecimiento de dicha enfermedad en una familia extensa existiendo en hombre y en preescolares (niños) con esta problemática sobre los factores que ocasionan la Hemofilia Tipo B.  Ante el planteado dado surgen las siguientes interrogantes: 

¿Cuál es el nivel de conocimiento sobre las preventivas que

permiten disminuir los efectos secundarios de la Hemofilia Tipo “B”? 4



¿Cuáles serán los elementos que orientan el estudio sobre los

efectos secundarios de la Hemofilia Tipo “B”? 

¿A través de cuales fuentes los usuarios reciben información

sobre los efectos secundarios que ocasionan la Hemofilia Tipo “B”? 

¿Cómo actúa el personal de enfermería ante los elementos que

influyen los efectos secundarios de la Hemofilia Tipo “B”? 

¿Qué función cumple el personal de enfermería en la

prevención de efectos secundarios de Hemofilia Tipo “B”? Debido a las interrogantes del tenemos los siguientes objetivos de investigación.

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OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN

Objetivo General Determinar los efectos secundarios que ocasionan la Hemofilia Tipo “B”

en los usuarios que asisten a la consulta del Hospital Dr. Martin Lucena de Mantecal Estado Apure.

Objetivos Específicos 

Diagnosticar la información que poseen los usuarios de dicho

sector sobre los efectos secundarios que pueden ocasionar la Hemofilia Tipo “B”. 

Identificar los elementos que orientan el estudio sobre la

Hemofilia Tipo “B”. 

Orientar a los usuarios sobre los efectos secundarios que

puede ocasionar la Hemofilia Tipo “B”. 

Ejecutar acciones que motiven a los usuarios al cuidado de sí

mismo y recibir su tratamiento adecuado. 

Evaluar si las actividades ejecutadas permiten el conocimiento

en los usuarios.

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JUSTIFICACIÓN La práctica de la enfermería ayuda a las personas y a las familias a ajustar las necesidades y aspiraciones de salud, resolver los problemas que atañen a su salud en el ambiente social, emocional y físico que les rodea y facilitar la adquisición para alcanzar niveles superiores de bienestar. Hoy en día en Venezuela, no cabe duda que cada año se registran en el país, entre 10 y 20 casos nuevos de Hemofilia, explica Bosch el 75% de los casos se conoce el problema en la familia 25 de cada 100 enfermos son esporádicos, es decir sin antecedentes familiares. Se trata entonces de potenciar, articular e integrar mayor número posible de voluntarios a fin de discernir y orientar acciones educativas que mejor adopten a la realidad que viven cada comunidad del país y Estado  Apure específicamente en muñoz. Vista esta situación Mundial de la Hemofílico evidentemente la World Federación Of Hemophilia (I) a través de cada una de las federaciones miembros, tiene unos objetivos muy claros. Un objetivo generar que es intentar mejorar y mantener la atención de las personas con trastornos hemorrágicos hereditarios en todo el mundo y uno más específico que es la promoción de un diagnostico global de la patología ya que es esencial detectar el problema para soluciones. En este sentido, desde el congreso mundial de la Hemofilia se ha incrementado en un 14% el número de pacientes diagnosticado de Hemofilia y otros desordenes de la coagulación en todo el mundo. Por lo antes planteado, cobra importancia la realización de esta investigación desde el punto de vista teórico, ya que complementa la información al personal de salud para brindar cuidados a las personas afectadas, así como también a las juntas comunales, entes gubernamentales 7

e instituciones, para que brinden soporte de manera activa en la prevención de esta enfermedad. Finalmente, se espera que el proceso investigado sean las mismas personas objetos de estudio quienes la aprovechan en beneficio propio y de su comunidad. Es importante para el personal de enfermería ya que es una gran responsabilidad en el mantenimiento de la salud y/o la prevención de enfermedades. Cabe destacar que enfermería juega un papel importante y fundamental en el ámbito de educación para la salud, siendo este uno de los objetivos que nos trazamos en dicha profesión.

ALCANCES El presente estudio tiene su alcance en un ámbito geográfico poblacional suscrito a los pacientes que acuden a las consultas de Hemofilia Tipo “B” en el Hospital Dr. Martin Lucena de Mantecal Estado Apure, por lo

que los resultados permiten realizar recomendaciones para tratar de solucionar la problemática. Así mismo se pretende que los resultados de dicha investigación lleguen al personal de salud y todos los entes gubernamentales posible para que tomen importancia en el asunto. De igual forma se pretende concientizar a los usuarios en la mejor manera posible, dando apoyo en cuanto a su asistencia a las diferentes consultas, terapias y cumplimiento del tratamiento referido por médico.

LIMITACIONES En el desarrollo de esta investigación estuvo relacionada con pocos recursos económicos la poca información por parte de los investigadores para trasladarse a recaudar información del factor tiempo.

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Por otro lado entre las limitaciones que se encontraron durante la recolección de datos fue en cuanto a las respuestas aportadas por los usuarios que asisten a la consulte en el Hospital Dr. Martin Lucena de Mantecal Municipio Muñoz no comprendían ciertos detalles sobre dicha patología por lo cual se le aclararon algunas terminologías.

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CAPITULO II

MARCO TEÓRICO El marco teórico también reconocido como marco referencial o marco conceptual, tiene como propósito según Sabino (1992) dar a la investigación un sistema coordinado y coherente de conceptos y proposiciones que permitan abordar el problema. El marco teórico enmarca la ubicación del problema situando en tiempo y espacio con toda una conceptualización y definición de términos analizados y descritos, que amplían el conocimiento de sus hechos de una manera ordenada.

Antecedentes de la investigación En esto se hace una síntesis de trabajo realizado sobre el problema y se busca aprovechar la teoría existente, en este cabria señalar los trabajos investigativos realizados por: En relación a los antecedentes la doctora Blumenfel de Bosch (2009) ganadora y miembro del jurado calificador 17 de Abril: El día mundial de la Hemofilia, habla sobre crear conciencia, es la primera de las razones “Un tratamiento mejor” fue el lema de la compañía de 2009 que marca el 20

aniversario en honor al fundador de la FMH, Frank Schnabel. Las primeras referencias de lo que pudo haberse tratado de hemofilia en seres humanos se atribuyen a escritos judíos del siglo II AC. Una reglamentación del patriarca judío Rabbi Judah eximía al tercer hijo de una mujer de ser circuncidado si dos de sus hermanos mayores habían muerto o sufrido grandes hemorragias después de su circuncisión. El Rabí Simón ben 10

Gamaliel exceptuó de este procedimiento a un niño porque los hijos de sus tres tías maternas habían muerto después de efectuada la misma. Existen otras referencias históricas similares y estos relatos de hemorragias fatales después de cirugías menores en hermanos o primos maternos son característicos de lo que hoy denominamos hemofilia. Las primeras descripciones científicas que hacen referencia probable a la hemofilia son de fines del siglo 18. Algunos autores de esa época describieron familias en las cuales los varones sufrían hemorragias postraumáticas anormalmente prolongadas. Se describe una familia en la cual seis hermanos sangraron hasta morir después de sufrir pequeñas heridas, pero sus medios hermanos de distinta madre no estaban afectados. Notaron que, si bien los varones mostraban los síntomas, el desorden era transmitido por mujeres aparentemente sanas a una parte de su descendencia masculina. Todos estos relatos comenzaron a definir un síndrome clínico del cual, ya en el siglo 19, se acumuló una extensa literatura. Se le adjudicaron distintos nombres, tales como "Hemorrea", "Idiosincrasia hemorrágica"; "Hematofilia";

"Diátesis

hemorrágica

hereditaria",

hasta

que

fuera

denominada ya definitivamente con el peculiar nombre de "Hemofilia" que significa "Amor a la sangre" y que aparece como título de un famoso tratado en 1828.El compromiso de las articulaciones -para nosotros el síntoma más característico de la hemofilia- fue recién descripto en detalle en 1890. Antes había sido confundido con artritis reumática, tuberculosa y de otros tipos. La Reina Victoria y su bisnieto Alexis No se puede hablar de la historia de la hemofilia, sin mencionar a Victoria, nombrada reina de Inglaterra a los 12 años, quien descubrió una parte desconocida de sus antecedentes hereditarios recién 22 años después, con el nacimiento de su octavo hijo, Leopoldo, Duque de Albania, que padecía hemofilia. Como era frecuente en esas épocas, la realeza se reservaba a la realeza y muchas uniones entre príncipes y duquesas, princesas y zares, hicieron sonar campanas de boda 11

por varias generaciones. Fue así que Alexandra, nieta de la reina Victoria, contrajo matrimonio con Nicolás II, Zar de Rusia, dando a luz en 1904 a  Alexis, posiblemente el niño con hemofilia más famoso de la historia, y tal vez el más trágico. La desesperación y angustia de la familia Romanos, hicieron peregrinar  al matrimonio por innumerables médicos y tratamientos, hasta que conocen a Gregorio Rasputín, un mítico personaje que se ocupó de la dolencia de  Alexis, y cuya influencia en la vida pública y privada de los soberanos, aumentó dramáticamente a partir de ese momento, contribuyendo terminantemente a la caída definitiva del reinado de los Romanos. No es posible asegurar que esta haya sido una de las causas de la 1ª Guerra Mundial, pero no es difícil pensar que la actitud del Zar de Rusia tal vez hubiera sido muy distinta, su compenetración por los problemas de Estado mucho más cuidadosa, si no hubiera estado tan preocupado y obsesionado por la salud de Alexis y la influencia nefasta de Rasputín. El recuerdo novelesco de la historia de estos monarcas rusos y el príncipe con hemofilia, mereció que el famoso productor cinematográfico Sam Spiegel y la Columbia Pictures, llevaran a la pantalla el libro de R.K.Massie "Nicolás y  Alejandra", hecho que contribuyó aún más a definir a la hemofilia como "una enfermedad de reyes" aunque es sabido que ésta afecta ineludible-mente a uno de cada 10 mil varones sin distinción de razas ni estratos sociales.  Algunos escritos del siglo 19 manifestaban que las hemorragias producidas por la hemofilia se debían a cierta anormalidad vascular. Sin embargo ya en 1830 había sido notado cierto defecto en el mecanismo de la coagulación que, a principios de este siglo, fue establecido como el rasgo característico y distintivo de la enfermedad. Este supuesto defecto, sumado a los síntomas característicos, la incidencia en el sexo, la historia familiar  establecida clínicamente y los resultados de laboratorio tales como los prolongados tiempos de coagulación, forman parte del concepto actual que define la hemofilia. 12

 A principios de este siglo, algunos investigadores estaban convencidos que el defecto esencial en la coagulación de una persona con hemofilia, radicaba en una exagerada "rigidez" de las plaquetas, que dificultaba su ruptura y subsecuente liberación de tromboplastina (recordemos que la tromboplastina es una sustancia que, en el medio adecuado, ayuda a transformar la protrombina en trombina -sustancia coagulante- ). Luego se demostró que plaquetas normales agregadas al plasma hemofílico no acortaban el tiempo de coagulación y que plaquetas de sangre hemofílica trabajaban normalmente en plasma normal. Por lo tanto, el problema no parecía radicar en esa cuestión. Mientras tanto, otra línea de estudio se llevaba a cabo. En Edimburgo, se había demostrado que la adición de una pequeña proporción de un preparado de protrombina hecho con sangre normal, podía corregir notablemente el tiempo de coagulación de sangre hemofílica. Veinte años más tarde, en Bélgica, se refinaron estas observaciones mediante la demostración que la fracción correctora de plasma normal no era absorbida por los filtros habituales, por lo tanto no podía tratarse de protrombina. Era, en realidad, una molécula de tal tamaño que no pasaba por el filtro. Cinco años más tarde, en Harvard, reexaminaron la fracción que precipitaba del plasma normal y la llamaron "globulina". Confirmaron entonces que una pequeña proporción de esta "globulina" podía corregir marcadamente el tiempo de coagulación. La llamaron "globulina antihemofílica".En el curso del tiempo fueron surgiendo numerosos adelantos y, eventualmente, se desarrollaron equipos para bioensayo de gran precisión estadística que actualmente han sido computarizados. Todo este trabajo permitió redefinir la hemofilia, alrededor del concepto central de "reducción de la globulina antihemofílica".Para evitar la confusión con otros nombres, actualmente nos referimos a la globulina anti hemofílica como "Factor

VIII"

con

números

romanos,

internacionalmente. 13

tal

como

fuera

acordado

Podemos decir, por lo tanto, que un paciente varón puede ser  diagnosticado como hemofílico si se ha probado una razonable evidencia de tendencia a sangrados prolongados, y que muestra una deficiencia concluyente en el dosaje de Factor VIII. La definición, por lo tanto, no depende exclusivamente de una historia familiar con antecedentes. Aún la característica de un tiempo de coagulación prolongado no es parámetro seguro si observamos, por ejemplo, que en los grados leves de hemofilia que presentan un tiempo de coagulación normal las hemorragias postraumáticas son, a pesar de todo, típicamente prolongadas. Podríamos entonces definir a la hemofilia como un simple desorden de la coagulación, recesivo y ligado al sexo, producido por una deficiencia de Factor VIII. Sin embargo, hubo otros giros en el curso de los eventos.  Algunos

investigadores

de

esa

época

describieron

experimentos

inmunológicos en los cuales habían preparado un antisuero de conejo (anticuerpo) contra el Factor VIII derivado de personas sanas. Obtuvieron una línea simple de precipitación del Factor VIII normal y demostraron que la actividad del FVIII era neutralizada por el anticuerpo. Sin embargo, cuando testearon el plasma hemofílico -sin actividad de FVIII- seguían obteniendo una línea de precipitación.  A partir de estos trabajos, debemos redefinir la hemofilia nueva-mente como un desorden recesivo de la coagulación, ligado al sexo en el cual la actividad biológica del FVIII está reducida porque la molécula de FVIII, si bien en cierto sentido presente, está funcionalmente dañada. Aún se sigue trabajando para dilucidar la naturaleza de esta anormalidad en hemofilia. Existe otra importante distinción que hacer en hemofilia, que ilustra un acercamiento alternativo a su definición. Supongamos dos muestras de sangre, ambas con un tiempo de coagulación prolongado y que son mezcladas una con otra observándose luego un acortamiento notable en el tiempo de coagulación de ambas muestras.

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Debemos inferir entonces que presenta defectos distintos, puesto que cada una corrigió a la otra o aportó algo que la otra había perdido. Por otro lado, si ambas muestras no corrigen entre sí pero sí lo hacen cuando se agrega sangre normal, entonces podemos pensar que ambas tienen el mismo defecto. En 1944, el Dr. Alfredo Pavlovsky, hematólogo argentino de gran renombre internacional describió este fenómeno de mutua corrección a partir  de la mezcla de sangre de dos personas con hemofilia. Se describe entonces una enfermedad clínica y genéticamente similar a la hemofilia "A" pero debida a un defecto diferente -ahora sabemos que se trata del Factor IX- al cual la literatura inglesa denominó Enfermedad de Christmas, debido a que fue descripta por primera vez en Europa en el número de Navidad del British Medical Journal. Actualmente, la conocemos como Hemofilia Tipo "B". Nicolás II, Zar de Rusia Nacido el 18 de Mayo de 1868, fue el último emperador de Rusia (1894-1917). Hijo mayor de Alejandro III, sucedió a su padre con la intención de continuar sus reglas autocráticas pero carecía de la habilidad y fuerza de voluntad de su padre. Osciló en medio de una severa represión y, en épocas de plena revuelta popular, aceptó de mala gana llevar  a cabo limitadas reformas que, por lo bajo, murmuraba retirar después que los disturbios se apaciguaran. Un hombre pasivo y retirado, que prefería la vida familiar que los asuntos de la Nación. Nicolás permitió a su supersticiosa pero voluntariosa esposa,  Alejandra Fyodorovna, y a su insidioso consejero Gregorio Rasputín evadirse del control de las fuerzas de seguridad del Estado. Exageradamente moderado, fue incapaz de promover la reforma necesaria para evitar la revolución. A pesar que la obstinada policía de su padre había reaccionado, ofreciendo oposición, Nicolás se negó a efectuar cambios. La desastrosa derrota en la Guerra Ruso-Japonesa (1904- ! 905) puso en evidencia la incompetencia y corrupción del gobierno y precipitó la Revolución Rusa de 1905. En su Manifiesto de Octubre, Nicolás, aconsejado 15

por su Primer Ministro Witte prometió establecer un gobierno constitucional, con un Par-lamento Representativo, autorizado a aprobar o rechazar las leyes que se propusieran. Después que menguó la actividad revolucionaria, sin embargo, Nicolás lo disolvió (1906). El Primer Ministro Witte deshizo los primeros dos parlamentos (1906-1907) en cuanto comenzaron a mostrar un espíritu independiente, y subsecuentemente redujo el rol del Parlamento a un mero cuerpo de asesoramiento. La Primer Guerra Mundial (30 de Julio de 1914), de la cual la movilización inducida por Nicolás del ejército ruso fue parcialmente responsable, probó su incompetencia. En 1915, él tomó el comando personal de su ejército, otorgándoles a  Alejandra y a Rasputín enorme poder en la Corte. Los rumores de sus actividades inmorales, suma-das a la situación militar y económica crecientemente maltratadas de Rusia, deterioraron la moral del pueblo. Huelgas sorpresivas y motines surgieron en la Capital de Petrogrado (ahora llamada Leningrado) en Febrero de 1917, que obligaron a Nicolás a abdicar  el 2 de Marzo, ante la presión ejercida por el Parlamento. Fue exiliado al oeste de Siberia y, más tarde, a la región de los Montes Urales. El y su familia fueron ejecutados por los bolcheviques en la noche del 16 al 17 de Julio de 1918.  Alejandra Fyodorovna, Emperatriz de Rusia Fue la consorte de Nicolás II, el último Zar. Nació el 6 de junio de 1872, hija del Gran Duque de HesseDarmstadt y nieta de la Reina Victoria de Inglaterra. Su nombre original, Alix, fue cambiado antes de su matrimonio con Nicolás en Noviembre de 1894.  Alejandra era una mujer de mente estrecha, con gran determinación, reaccionaria con tendencia al misticismo, que dominaba ampliamente a su vacilante marido. Durante la 1ª Guerra Mundial se transformó en la virtual gobernante de Rusia, y el corrupto monje Gregorio Rasputín era su principal consejero. Fue asesinada junto con su familia, después de la Revolución Rusa durante la noche del 16 al 17 de julio de 1918. 16

Raspurín, Gregory Yefimovich El escandaloso comportamiento de Gregorio Yefimovich Rasputín (1865-1916) y la influencia que ejerció sobre la familia imperial contribuyó a desgastar su prestigio y condujo directamente al colapso de la dinastía Romanos, muy poco después de su propia muerte. Originalmente llamado Novyck, había nacido en una familia de campesinos en Siberia, y pasó gran parte de su juventud en el libertinaje y la corrupción, recibiendo el nombre de Rasputín ("debaucher"="corruptor"). Ingresó a la iglesia, sin embargo, ganándose la reputación de un "sanador a través de la Fe" Rasputín apareció en la Corte Imperial alrededor de 1907, convirtiéndose rápidamente en el favorito de la Emperatriz Alejandra Fyodorovna debido a su habilidad, a través de la hipnosis, para aliviar el sufrimiento de Alexis, el príncipe heredero que padecía hemofilia, y por la firme creencia de que este rudo monje era un representante genuino del pueblo ruso. No obstante, la conducta de Rasputín se tornaba cada vez más licenciosa y ofensiva ante el pueblo. Cuando Nicolás II tomó personalmente el mando del ejército ruso en 1915, Alejandra y Rasputín quedaron virtualmente a cargo del gobierno. Un grupo de nobles conservadores, reconociendo la influencia destructiva de Rasputín en un ya deteriorado gobierno, lo asesinó. Primero lo envenenaron y luego le dispararon. Cuando estos intentos fallaron, lo arrojaron al río Neva. La historia de la Hemofilia como patología de la coagulación de la sangre es muy antigua ya que se remonta a la época de los rabinos (Rosner, 1969). Pero, sin embargo, el conocimiento causal de esta patología como entidad clínica definida, no acaeció hasta 1937 con los estudios de Patek y Taylor, después de varios acontecimientos históricos y científicos. Los antecedentes históricos de una anomalía en la coagulación sanguínea, son muchos a lo largo de la historia, pero algunos han sido puntos clave para el establecimiento del conocimiento actual de la Hemofilia en toda su extensión, tanto causal como clínica, así como y derivado de esto,

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de un tratamiento óptimo de elección y de los futuros protocolos de Terapia Génica.  A lo largo de la historia, se han otorgado a esta enfermedad muchas denominaciones como: hemorrea, hematofilia, enfermedad hemorrágica, hemorragia idiosincrásica, diátesis hemorrágica hereditaria..., hasta la d que acuñó para la posteridad Friedrich Hopff en su tratado de 1828 (Ingram, 1976). Ha sido un camino de evolución desde las hipótesis más absurdas, pasando por una lógica empirista, hasta las evidencias clínicas y científicas más racionales que han cristalizado en su conocimiento actual. Hipócrates en el año 460 a.C. (Nova, 1990) ya se planteó que la coagulación sanguínea podía deberse al “enfriamiento de la sangre fuera del cuerpo”. Las referencias históricas más antiguas y fiables de la existencia de

la Hemofilia, escritas en el Talmud Babilónico de los judíos, datan del siglo V d.C. Los rabinos, que tenían la tradición de la circuncisión de los varones, observaban que algunos de ellos, que se sometían a esta práctica, sangraban de forma desmedida y con una cierta gravedad, pero además coincidía que sólo se producía esto en determinadas familias.  A tal punto llegó este problema que, aun siendo una práctica relacionada con la religión, se modificaron las leyes sagradas y así, el rabino Judah aconsejó que aquellos que hubieran tenido dos hermanos mayores y que hubieran muerto por sangrado no se les practicara la circuncisión. Después, también el rabino Simón Ben Gamaliel lo extendió al cuarto hijo (Ingram, 1976; Rosner, 1969). Posteriormente, Isaac Alfase en 1063 ratificó estas nuevas leyes en un tratado de leyes talmúdicas. También, en la España árabe, Khalaf ibn Abbas Abu-al-Kasim, escribió, en su tratado Al Tasrif de medicina y cirugía, sobre esta patología (Rosendaal y col., 1991). En el siglo XII dos tratados “Guía para la perplejidad” y “Mishneh Torah”, ambos del médico rabino Maimónides, citan a la Hemofilia en

términos que llaman la atención tales como: “...el tercer hijo no deberá ser  18

circunciso hasta que no se demuestre en fortaleza al cabo de varios años, sea éste del mismo marido o de otro. Se deja claro que la mujer es la transmisora de esta anormalidad pero también, y esto era un error de aquellos momentos, Maimónides pensaba que la enfermedad sanaba con la edad. Ya entre 1488 y 1575 se prohíbe la circuncisión por el rabino Joseph Karo en aquellas familias con problemas hemorrágicos o con antecedentes. En Europa se cita por primera vez a esta patología en Italia, en 1525, por Alejandro Benedicto. Más tarde, el siglo XVIII es prolijo en descripciones Zoll en 1791 (McKusick y Rapaport, 1962), Consbruch en 1793 y Rave en 1796 (Bulloch y Fildes, 1911). Pero la primera descripción médica moderna en que se apuntaba el carácter ligado al sexo, corresponde a John Conrad idente: “Familia con cuatro hijos varones

que sangraban después de una herida trivial. Ninguna mujer de esta familia era afectada pero sí lo transmitía” (Ingram, 1976).

Esta descripción junto al hallazgo, unos pocos años antes por William Hunter en sus experimentos que demostraban que el plasma era el responsable de la coagulación y no los glóbulos rojos (Jones, 1979) y la descripción en 1890 por König (Ingram, 1976) de un signo clínico característico en el paciente hemofílico como es la afectación en rodillas que hasta entonces se confundía con artritis o tuberculosis, abrieron una brecha importante en el camino de la historia de la Hemofilia. Los comienzos del siglo XIX se caracterizan por un interés desbordante por esta enfermedad “que pareciera iba a entenderse lo de su por qué”. Es

aquí cuando se escriben las grandes revisiones monográficas sobre la Hemofilia, especialmente recopilaciones de datos en cuanto a su transmisión hereditaria y su sintomatología clínica. Así, fueron relevantes las revisiones de Nasse en 1820 (Bulloch y Fildes, 1911). También el tratado de Legg en 1872 (Legg, 1872), el de Immerman en 1879 (Bulloch y Fildes, 1911) y el de 19

los propios Bulloch y Fildes ya en el siglo XX (Bulloch y Fildes, 1911). En este último tratado se recogían miles de referencias sobre la Hemofilia y varios centenares de árboles genealógicos de familias que habían padecido o padecían la enfermedad. Quedaba claro hasta ese año de 1911 que era una enfermedad hereditaria que transmitían las mujeres y la padecían los varones. Sin embargo, debido a que la esperanza de vida del paciente hemofílico era de tan solo 20 años, éstos no dejaban descendencia en la mayoría de los casos y, por tanto, se desconocía la existencia, como posibilidad, de las portadoras obligadas, hijas de hemofílico y mujer sana. Puede ser relevante el considerar la incidencia de esta enfermedad en las Casas Reales en tanto en cuanto pudo modificar e incluso acelerar los procesos de adquisición de conocimientos científicos acerca de esta dolencia.  A finales del siglo XIX esta enfermedad se conocía como “La Enfermedad Real” ya que afectó a las Casas Reales de Inglaterra, Prusia,

España y Rusia.La patología hizo su aparición (McKusick, 1965) en un hijo y tres nietos de la Reina Victoria de Gran Bretaña (1819-1901) El gen mutado se distribuyó entre las familias reales europeas durante el siglo XIX y principios del XX influyendo en cierta manera, sobre todo en España y Rusia, en los eventos históricos. La revista The British Medical Journal en 1875 publicaba algunos de los episodios hemorrágicos que repetidamente sufría Leopoldo, el único hijo hemofílico de la Reina Victoria Eugenia de Inglaterra. En una visita a Cannes Leopoldo muere por un derrame cerebral después de sufrir una caída. Federico de Hesse, que fue hijo de Alicia y Luis IV, muere también de la misma forma. El Príncipe Enrique de Prusia, el segundo hijo de Irene, hija de  Alicia, muere a la temprana edad de cuatro años. La segunda hija de Alicia, Alix, que desposó con Nicolás II de Rusia, entrando así a formar parte de la línea Romanov-Alexandra, tuvo a Alexis que evidenció tempranamente su enfermedad genética cuando comenzaba a 20

dar sus primeros pasos (...”se le producían grandes moraduras e importantes

inflamaciones en las articulaciones de rodillas y codos que le imposibilitaban

matrimonio, a parte de los infantes Jaime, Juan, María Cristina y Beatriz, nacieron Alfonso, el primogénito, y Gonzalo, ambos hemofílicos. Gonzalo muere a los 20 años de edad por un accidente de circulación.  Alfonso, el que debía ser el sucesor de su padre en la Corona, abandona la casa paterna reprochando a su madre su dolencia, que sólo dictan las leyes genéticas. Ya en Miami muere, cuatro años más tarde, por hemorragias internas provocadas también por un accidente de tráfico, después de hacerse lo imposible con transfusiones de sangre de individuos esplenectomizados. Estos son, tan solo, algunos ejemplos de cómo la enfermedad azotó también, gravemente, a los reyes en los que, con raras excepciones, la esperanza de vida del paciente hemofílico era también de, aproximadamente, 20 años. En España, la búsqueda de una solución para la dolencia de los príncipes, que debían ser los herederos de la Casa Real, llegó a tal extremo que Alfonso XIII contactó con el médico hematólogo Elósegui, discípulo del famoso Doctor Pittaluga, para que visitara al Príncipe de Asturias, Alfonso, y se hiciera cargo de su tratamiento, pero éste que aún no tenía experiencia en esta “extraña” y poco conocida dolencia, le remitió al Dr. Pittaluga (Balansó,

1995). Pittaluga, después de conversar con su Majestad, aconsejó a Carlos Elósegui que se hiciera cargo de este excelso paciente porque era muy capaz para ello. Posiblemente, se sabía tan poco de la Hemofilia en ese momento, que la experiencia era, tan solo, una aspiración utópica en ese año que corría de 1925. Elóseguí se instaló en la Casa Real y convivió con los regios pacientes, Alfonso y Gonzalo, en El Pardo, La Granja y Madrid. El conocimiento sobre la Hemofilia en los años anteriores a 1937 se describen 21

Facultad de Medicina tratado

de

1922

(Pittaluga,

1922)

Sobre la clasificación de la enfermedad se incluía como un tipo de hemodistrofia de patogenia relacionada con factores endocrinos y hereditarios, con afectación de la alteración de la actividad de uno o varios aparatos glandulares de secreción interna. Se definía como un estado morboso congénito, hereditario, transmitido por las mujeres y padecido por los varones según las leyes de Grandidier  (Grandidier, 1877), con tendencia acentuada a las hemorragias cutáneas y en mucosas, espontáneas o por leves e insignificantes lesiones traumáticas. Su origen se creía en la fragilidad de los endotelios vasculares por una falta de actividad tromboquinasa (fibrin-fermento) que procede de los endotelios, de los leucocitos y de elementos variados de los tejidos en general. lesiones celulares del endotelio provocadas por antígenos tóxicos o microbianos principalmente por la infección sifilítica de los progenitores. La descripción de las manifestaciones clínicas decía que se manifestaba en la niñez, con mayor frecuencia en la infancia y en la adolescencia con una mayor predisposición en la raza hebraica. Se observaban hemorragias capilares o arteriales incoercibles espontáneas o provocadas por  traumatismos mínimos, un golpe, un arañazo, la desfloración, el frotamiento con un cepillo de dientes, que en algunos casos podían conducir a la muerte Se distingue la “gran Hemofilia de los franceses” o grave en que los territorios vasculares sometidos a hemorragias fáciles y persistentes, son múltiples y variables. También, la “Hemofilia localizada” con hemorragias limitadas a un solo

órgano como la Hemofilia renal. Por último, la Hemofilia glosítica o glositis hemorrágica cuando las hemorragias se localizan en mucosas de boca y nariz. Eran características las artropatías hemofílicas que consistían en la 22

hinchazón de las articulaciones sobre todo de rodilla y que se reabsorbían casi siempre con facilidad y muy rara vez dejaban contracturas, anquilosis, deformidades

u

otros

defectos

articulares.

 Acerca del tratamiento se utilizaban los extractos de bromuro de clara de huevo, la harina de cacahuete, el veneno de serpiente y, fundamentalmente, la

transfusión

de

sangre

fresca

de

personas

esplenectomizadas.

El conocimiento actual de la Hemofilia, fruto de todos los acontecimientos desarrollados a partir del hallazgo de Patek y Taylor, es a la vez que complejo, preciso y exhaustivo lo que permite predecir un tratamiento eficaz y definitivo que hará de la Hemofilia parte de la historia de la medicina (Castillo y col., 1994). Hoy día se sabe que es un tipo de coagulopatía congénita que afecta, fundamentalmente, a los Factores VIII (Hemofilia A) y IX (Hemofilia B). Es una enfermedad ligada al cromosoma X (Xq28 para Factor VIII y Xq27 para Factor IX), de rasgos recesivos con manifestaciones clínicas de riesgo hemorrágico y daño articular, que cursa con una deficiencia de factores de la coagulación VIII o IX y que es transmitida por las mujeres y padecida por los varones. Se da la situación de portadora obligada (toda hija de hemofílico y mujer sana) que es capaz de transmitir la enfermedad sin padecerla. La causa es una deficiencia de un factor de la coagulación

producen una falta total o parcial de proteína y funcionalidad dependiendo del tipo de mutación. Los factores de la coagulación son proteínas de estructura compleja, glicosiladas y sulfatadas de 280 kDa (Factor VIII) y 68 kDa (Factor IX), con dominios estructurales y otros funcionales. Se sintetizan fundamentalmente en hígado y actúan en la llamada cascada de la coagulación, en que los factores se activan unos a otros por su acción proteásica, provocando una amplificación de la señal para formar el coagulo. 23

El Factor von Willebrand (vWF) estabiliza al Factor VIII. En cuanto a las manifestaciones clínicas se distinguen tres grados de severidad para la Hemofilia: Fenotipo severo o grave cuando los niveles de factor son menores del 1% del valor normal; fenotipo moderado cuando está comprendido entre el 1 y el 5% y fenotipo leve cuando está entre el 5 y el 30%. El 80% de los hemofílicos graves presentan durante el primer año de vida equimosis, hematomas y hemorragias gingivales en periodo de dentición. A los tres años de edad aparecen las primeras hemartrosis y hemorragias musculares. En adultos son habituales las epistaxis o hemoptisis (hemorragias de mucosas). Las secuelas más importantes es la destrucción de las articulaciones por la degeneración de la cavidad articular por la acumulación de sangre. Entre las hemorragias viscerales más habituales se encuentran las hematurias y las digestivas. Las manifestaciones hemorrágicas tienden a atenuarse en edad adulta por fortalecimiento capilar y por atrofia de la cápsula sinovial, siendo la esperanza de vida del paciente hemofílico en la actualidad de unos 70 años. En vista esta situación mundial de la hemofilia evidentemente la Word federación of haemophiria (I) atreves de cada una de las federaciones miembros, tiene unos de los objetivos muy claros. un objetivo general que es intentar mejorar y mantener la atención de las personas con tr4anstornos hemorrágicos hereditarios en todo el mundo y uno más específico que es la promoción de un diagnostico global de la patología ya que es esencial detectar el problema para soluciones. En este sentido en el congreso mundial de hemofilia se ha incrementado en el 14% el número de pacientes diagnosticados de hemofilia y otros desordenes de la coagulación en todo el mundo. Por lo antes planteado , cobra importancia la realización de esta investigación desde el punto de vista teórico, ya que complementa la información del personal de salud para brindar cuidados a las personas personas afectadas, así como también a

24

las juntas comunales, entes gubernamentales e instituciones, para que brinden soporte de manera activa en la prevención de esta enfermedad. En Venezuela las estadísticas más recientes del centro nacional de hemofilia arrojan un total de 3232 casos de coagulación patias congénitas del país para mayo del 2001, de esa cifras de 1.508 casos corresponden a hemofilia tipo “A” 4,5 casos de hemofilia tipo “B”. Los estudios más antiguos

datan desde el siglo II. Cuando rabinos judíos se dieron cuenta lo que unos niños varones, cuando se les practican la circuncisión, sangraban mucho. Los rabinos descubrieron que estos problemas ocurran en ciertas familias, por los que isieron nuevos reglamentos para ayudar a estos niños que sangraban. En los últimos años la ingeniera ha hecho posible iniciar una nueva era en el tratamiento de la enfermedad desde hace unos pocos año, educación sanitario y de un precario entrenamiento y especialización de los medios y especialistas. Esto es asi, en general por que según datos de la Word federación of  haemophilia no era una prioridad para los gobiernos pero además es que para algunos de ellos el gasto del tratamiento es inaccesible el resultado desafortunado es que muchos de los pacientes fallecen en la infancia a edad temprana o si sobreviven padecen de por vida una discapacidad crónica y un alto deterioro de su calidad de vida. Estado apure no escapa de esta problemática, dado que en el municipio muñoz específicamente en la población de Mantecal, se encuentra en padecimiento de dicha enfermedad en una familia extensa asistiendo hombres y preescolares (niños) con esta problemática sobre los factores que ocasiona la hemofilia tipo “B”.

En cuanto al sector Ali primera de Mantecal municipio muñoz estado apure donde se encuentra esta familia que presenta esta problemática está conformado por diez casos padecientes de esta enfermedad que presentan dicho problema.

25

BASES TEORICAS

¿Qué es la hemofilia? La hemofilia es un trastorno de la sangre hereditario (heredado) en el que la sangre no se puede coagular normalmente en el lugar donde hay una herida o lesión. Este trastorno ocurre porque ciertos factores de la coagulación de la sangre faltan o no funcionan debidamente. Esto puede causar hemorragias, pérdida de sangre abundante, de un corte o herida. También puede suceder una hemorragia interna espontánea, especialmente en las articulaciones y músculos. La hemofilia afecta al sexo masculino más frecuentemente que al sexo femenino. Hay dos tipos de hemofilia heredada: 

Tipo A, es el tipo más común, es causada por una deficiencia del

factor VIII, una de las proteínas que ayuda a la sangre a formar los coágulos. 

La hemofilia de Tipo B es causada por una deficiencia en el factor IX.

 Aunque la hemofilia se diagnostica normalmente en el momento del nacimiento, este trastorno también puede adquirirse más tarde si el cuerpo empieza a producir anticuerpos que ataquen y destruyan los factores de coagulación. Aun así, el tipo de hemofilia que no se hereda o el que se adquiere es muy raro.

¿Qué causa la hemofilia? Los genes que regulan la producción de los factores VIII y IX se encuentran solo en el cromosoma X. la hemofilia está causada por un gen anormal en el cromosoma X. Si una mujer es portadora del gen anormal en uno de sus cromosomas (las mujeres tienen un par de cromosomas X), ella no tendrá hemofilia, pero será portadora del trastorno. Eso quiere decir que 26

puede pasar el gen de la hemofilia a sus hijos. Hay un 50% de probabilidades de que cualquiera de sus hijos pueda heredar dicho gen y nacerá con hemofilia. También hay un 50% de probabilidades de que cualquiera de sus hijas sea portadora del gen, sin que tengan hemofilia ellas. Es muy raro para una niña el nacer con hemofilia, pero puede pasar si el padre tiene hemofilia

y  la

madre es portadora del gen de la hemofilia.

Entonces su hija tendrá el gen anormal en sus dos cromosomas X.En un 20% de los casos de hemofilia, el trastorno es causado por una mutación espontánea del gen.

¿Qué tan común es la hemofilia? La hemofilia es un trastorno extremadamente raro: alrededor de 18,000 personas en los Estados Unidos han sido diagnosticadas. Alrededor de 400 bebes en los Estados Unidos nacen con hemofilia cada año. Más o menos 9 de cada 10 hemofílicos tienen hemofilia tipo A. Alrededor del 60 a 70 % de la gente con hemofilia tienen la forma severa del trastorno, alrededor del 15% tienen la forma moderada, y el resto tienen la forma poco severa. La hemofilia puede ocurrir a gente de cualquier raza y grupo étnico.

¿Cuáles son los síntomas de la hemofilia? Los dos síntomas mayores de la hemofilia son hemorragia externa prolongada, y moraduras que ocurren con facilidad o sin razón aparente. Los síntomas de la hemofilia varían dependiendo en si la persona sufre la forma poco severa, moderada o severa del trastorno. Para la gente que tiene hemofilia severa, los episodios de hemorragias ocurren más a menudo y con poca provocación. A veces, la hemorragia comienza sin razón aparente. Para aquellos con hemofilia moderada, las hemorragias prolongadas tienden a ocurrir después de una lesión significativa. La gente con hemorragia leve 27

pueden tener hemorragias inusuales solo después de lesiones mayores, operaciones quirúrgicas, o traumas. La gente con hemofilia también pueden tener hemorragias internas (dentro del cuerpo), especialmente en los músculos y las articulaciones, como los codos, las rodillas, las caderas, los hombros, y los tobillos. A menudo al principio no hay dolor, pero si continúa, la articulación puede ponerse caliente al tocarla, hinchada, y será doloroso moverla. Una hemorragia continuada en las articulaciones y músculos puede causar un daño permanente, como deformidad de las articulaciones y movilidad reducida (la habilidad de moverse normalmente). La hemorragia en el cerebro es un problema muy serio para aquellos que padecen de hemofilia severa, y puede ser mortal. Los signos de la hemorragia cerebral pueden incluir cambios en el comportamiento, excesiva somnolencia, dolores de cabeza persistentes y dolores de cuello, visión doble, vómitos, y convulsiones o ataques.

¿Cómo se diagnostica la hemofilia? Un médico te hará un examen físico para descartar otras enfermedades. Si tienes síntomas de hemofilia, el médico obtendrá información sobre el historial familiar médico, ya que esta enfermedad tiende a pasar en familias. Los análisis de sangre se hacen para determinar cuánto factor VII o factor IX está presente en tu sangre. Estos análisis demostrarán qué tipo de hemofilia tienes, y si es leve, moderada o severa, dependiendo del nivel de factores de coagulación en la sangre:



La gente que tiene del 5-30% de la cantidad normal de factores de

coagulación en su sangre tienen hemofilia leve.

28



La gente que tiene del 1-5% del nivel normal de factores de

coagulación tienen hemofilia moderada. 

La gente con menos del 1% de los factores de coagulación normal

tienen hemofilia severa.

¿Cómo se trata la hemofilia? El tratamiento dependerá del tipo y la severidad de la enfermedad. El tratamiento normalmente es la terapia de reemplazo, en la que concentrados de factores de coagulación VIII o IX se dan a medida que se necesiten para reemplazar los factores de coagulación que faltan o son deficientes. Estos concentrados de factores sanguíneos se pueden hacer de sangre humana donada que haya sido tratada y sometida a revisión para reducir el riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas, como la hepatitis y el VIH. Los factores de coagulación recombinantes, que son aquellos que no están hechos con sangre humana, también están disponibles para reducir en mayor medida el riesgo de enfermedades infecciosas. Durante la terapia de reemplazo, los factores de coagulación se inyectan o infunden (por goteo) en la vena del paciente. Normalmente, la gente con hemofilia leve no requiere terapia de reemplazo a menos que vayan a tener una operación quirúrgica. En los casos de hemofilia severa, el tratamiento puede darse según se necesite para parar la hemorragia cuando ocurra. Los pacientes que tienen muchos episodios frecuentes de hemorragias pueden ser candidatos para tener infusiones de factor  profilácticos; estos es, infusiones que se dan dos o tres veces por semana para prevenir que ocurran las hemorragias. La gente que sufre de hemofilia severa tiene más probabilidades de experimentar serios problemas de hemorragias, incluyendo hemorragias internas. La terapia de reemplazo puede reducir o prevenir el daño en las articulaciones o músculos que pueda causar las hemorragias internas. 29

 Algunos pacientes con la hemofilia de tipo A leve o moderada puede ser  tratada con desmopressin (DDAVP por sus siglas en inglés), una hormona sintética (hecha por el hombre) que ayuda a estimular la emisión del factor  VIII y otros factores sanguíneos que lleve y se ligue a ella. A veces la DDAVP se da como medida preventiva antes de que una persona con hemofilia vaya al dentista o participe en cualquier deporte. La DDAVP no es efectiva para la gente con hemofilia tipo B o hemofilia tipo A severa.

La hemofilia B: Es un trastorno de la coagulación sanguínea hereditario, causado por la deficiencia de una proteína en el plasma denominada factor IX, que afecta la propiedad de coagulación de la sangre. La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario de factores específicos de la coagulación que se clasifica en varios tipos, incluyendo hemofilia A y B, la primera es 7 veces más común que la segunda. La hemofilia B es causada por la deficiencia del factor IX de la coagulación. Manifestaciones hemorrágicas adicionales aparecen cuando el niño comienza a movilizarse. Los casos leves pueden pasar inadvertidos hasta una edad posterior, cuando se presente un sangrado en respuesta a una cirugía o a un trauma. La hemorragia interna se puede presentar en cualquier sitio y es común el sangrado en el interior de las articulaciones (hemartrosis).Los factores de riesgo son los antecedentes familiares de sangrado y el ser del sexo masculino. La incidencia de la hemofilia B es aproximadamente de 1 caso por cada 32.000 hombres.

Causas La hemofilia B es causada por un rasgo hereditario recesivo ligado al cromosoma X, con el gen defectuoso localizado en dicho cromosoma. Las 30

mujeres tienen dos copias del cromosoma X, de modo que si el gen del factor IX en uno de los cromosomas es defectuoso, el gen en el otro cromosoma puede hacer el trabajo de producir suficiente factor IX.Los hombres, sin embargo, tienen únicamente un cromosoma X, de tal forma que si el gen del factor IX en ese cromosoma es defectuoso, tendrán hemofilia B. La mayoría de las personas con hemofilia B son hombres. Si una mujer  tiene un gen defectuoso del factor IX, se considera una portadora, lo cual significa que puede transmitirles dicho gen defectuoso a sus hijos. Los niños nacidos de tales mujeres de probabilidad de padecer hemofilia B y las niñas tienen un 50% de probabilidad de ser portadoras. Todas las hijas de hombres hemofílicos son portadoras del gen defectuoso. Los factores de riesgo para la hemofilia B abarcan:  Antecedentes familiares de sangrado





Ser hombre

Síntomas La gravedad de los síntomas puede variar y las formas graves se manifiestan en forma temprana. El sangrado es el síntoma principal de la enfermedad y, a menudo, se observa por primera vez cuando el bebé es circuncidado. Otros problemas de sangrado generalmente aparecen cuando el bebé comienza a gatear y caminar. Los casos leves pueden pasar  inadvertidos hasta una edad posterior en la vida. Los síntomas primero se pueden presentar después de una cirugía o una lesión. La hemorragia interna puede ocurrir en cualquier sitio. Los síntomas pueden abarcar: 

Sangrado dentro de las articulaciones y el correspondiente dolor y

edema 

Sangre en la orina o en las heces



Hematomas 31



Sangrado excesivo después de la circuncisión



Hemorragia de vías digestivas y urinarias



Sangrado nasal



Sangrado prolongado a raíz de heridas, extracciones dentales y

cirugía 

Sangrado espontáneo

Efectos secundarios Son aquellos que pueden suceder a futuro, tales como: malformaciones de los huesos, hemorragia, el no cumplimiento del tratamiento, artrosis, anemia, y desgaste musculo esquelético, y el estado de ánimo del paciente.

Pruebas y exámenes Si usted es la primera persona en la familia que tiene un presunto trastorno hemorrágico, el médico ordenará una serie de exámenes llamados estudio de coagulación. Una vez que se haya identificado el defecto específico, otros miembros de la familia requerirán exámenes para diagnosticar el trastorno. Los resultados de los exámenes de sangre pueden abarcar: 

Tiempo parcial de tromboplastina (TPT)



Tiempo de protrombina normal



Tiempo de sangría normal



Nivel de fibrinógeno normal



Factor IX bajo

Tratamiento

32

El tratamiento incluye la reposición del factor defectuoso de la coagulación. Usted recibirá concentrados del factor IX. La cantidad que reciba depende de: 

La gravedad del sangrado



El sitio del sangrado



Su peso y talla Para prevenir una crisis hemorrágica, a las personas con hemofilia y a

sus familias se les puede enseñar la forma de administrar concentrados del factor IX en sus hogares, ante los primeros signos de sangrado. Las personas con formas graves de la enfermedad pueden requerir infusiones preventivas continuas. Si usted padece hemofilia grave, es posible que también necesite tomar concentrado del factor IX antes de una cirugía o de determinados tipos de trabajos de odontología.  A usted le deben aplicar la vacuna contra la hepatitis B, dado que las personas con hemofilia son más propensas a padecer hepatitis, debido a que pueden recibir hemoderivados.

Expectativas (pronóstico) Con tratamiento, la mayoría de las personas con hemofilia son capaces de llevar vidas relativamente normales. Sin embargo, puede producirse la muerte por pérdida extrema de sangre. Si tiene hemofilia, debe someterse chequeos regulares con un hematólogo.

Posibles complicaciones Las complicaciones pueden abarcar: 

Problemas articulares crónicos, lo cual puede requerir una artroplastia



Sangrado en el cerebro (hemorragia intracerebral)



Trombosis debido al tratamiento 33

Las transfusiones repetitivas pueden incrementar ligeramente el riesgo de contraer el VIH y hepatitis; sin embargo, el mejoramiento continuo en los procedimientos de análisis de la sangre hace que los hemoderivados sean más seguros como nunca antes.

Cuándo contactar a un profesional médico Consulte con el médico si: 

Se presentan síntomas de un trastorno hemorrágico.

 A un miembro de la familia le han diagnosticado hemofilia B.





Usted tiene hemofilia B y planea tener hijos. Hay disponibilidad de

asesoría genética.

Prevención Se puede recomendar la asesoría genética. Por medio de exámenes, se pueden identificar las mujeres portadoras del gen de la hemofilia. Se pueden hacer pruebas durante el embarazo en un bebé que esté en el vientre materno.

Nombres alternativos Enfermedad de Christmas; Hemofilia por el factor IX

ANTECEDENTES HISTÓRICOS Las primeras descripciones de esta enfermedad son tan antiguas como la propia humanidad. Los primeros indicios se remontan a los papiros egipcios y en el libro antiguo sagrado de los judíos, el Talmud, en el siglo II antes de Jesucristo. En este libro se describían cómo algunos varones luego de ser circuncisos, presentaban hemorragias agudas que los llevaban a la muerte. 34

Los rabinos no sabían a qué se debía esa anomalía, pero fueron conscientes de que estos problemas del sangrado solo ocurrían en ciertas familias. Por esta razón, el patriarca Rabbi Judah estableció que los terceros varones pertenecientes a una familia en la que los 2 hijos anteriores hubiesen muerto desangrados, quedaban exentos de este proceder. Posteriormente, el rabino Simón Ben Gamaliel impidió que un niño fuese circunciso porque los hijos de las 3 hermanas de la madre se habían desangrado hasta morir.2 El médico árabe Albucasis, en el siglo XI, también describió una familia en la que los varones murieron luego de una lesión trivial. El médico hebreo Moisés Maimónides, en el siglo XII, descubrió que si los niños tenían hemofilia eran las madres las que la transmitían, por lo que aplicó una ley nueva "si una madre tenía hijos con este problema de sangrado y ella se volvía a casar, ninguno de sus nuevos descendientes varones deberían ser  circuncisos", lo que demostró ser un reconocimiento temprano de la naturaleza hereditaria del trastorno. Las primeras referencias en Europa fueron en 1525, en Italia, por   Alejandro Benedicto. En el año 1796 apareció comunicado en la Gaceta de Salem, Massachusetts, el primer caso en Norteamérica que no constituyó una referencia científica, pero se reflejaba el caso de un joven de 19 años que sangró profusamente.  Años más tarde, en 1803, apareció la primera descripción científica moderna de la hemofilia en Norteamérica en el tratado titulado "Recuento de una disposición hemorrágica existente en ciertas familias", en el que se describieron 3 aspectos básicos de la enfermedad, la tendencia hereditaria a las hemorragias en varones y se rastreó la genealogía de la familia hasta alrededor de 1720. En 1813, en la revista New England Journal of Medicine Surgery, se publicó el primer árbol genealógico en hemofilia "An account of a remarkable hemorrhagic disposition existing in many individuals of the same family". No 35

obstante, el término hemofilia, del griego hemo -sangre- y filia -amorapareció por primera vez en una descripción escrita en 1828 titulada "Über  die haemophilie oder die erbliche Anlage zu todlichen Blutungen".  A lo largo de los años, la hemofilia ha sido nombrada enfermedad real debido a que la padecieron diversos miembros de la nobleza europea. La Reina Victoria no tenía antepasados con este trastorno, pero poco después del nacimiento de su último hijo, Leopoldo, en 1853, se evidenció que padecía hemofilia, por lo que constituyó un ejemplo de que la hemofilia podía aparecer por una nueva mutación, o sea, sin hallazgos previos en familiares. Leopoldo murió a los 31 años a causa de una hemorragia intracerebral después de una caída. Dos de las hijas de la Reina Victoria, Alice y Beatrice, fueron portadoras de la hemofilia; ellas transmitieron el padecimiento a diversas familias de la realeza de Europa, incluida España y Rusia. Alexis Nikolayevich Romano, nacido en 1904, hijo del zar Nicolás II de Rusia y Alexandra de Hesse, nieta de la Reina Victoria de Inglaterra, ha sido la persona más famosa afectada por esta enfermedad. En la actualidad, ninguno de los descendientes de la gran familia real europea padece la enfermedad. Recientemente, a partir del descubrimiento de las tumbas del zar  Nicolás II en 1991, de la princesa Anastasia y el zarévich Alexis, en el 2007, se pudo estudiar el ADN de ambos hermanos. Se encontró que el pequeño infante presentaba una HB severa y su hermana era portadora de la enfermedad. Por estudios moleculares se encontró el defecto genético causante de la enfermedad, una mutación intrónica A>G en un sitio de empalme en una posición localizada 3 pares de bases antes del exón 4. Esta sustitución crea una nueva zona crítica de empalme que produce una lectura aberrante. Se forma un codón de terminación temprana y la síntesis de una proteína muy anómala. Estos resultados evidenciaron que los varones hemofílicos de la familia de la Reina Victoria y sus descendientes padecieron una HB severa. Esta mutación ha sido descrita en otros 36

individuos no relacionados con esta familia y también presentaban la enfermedad en forma severa. Como se ha demostrado, en el siglo XIX el patrón de herencia característico se fue esclareciendo a partir de las descripciones de la enfermedad. En 1947, el argentino Alfredo Pavlovsky mediante sus estudios, sugirió que la hemofilia no era una enfermedad homogénea. Cinco años más tarde, Rosemary Biggs y otros, describieron la enfermedad de Christmas o hemofilia B.

Caracterización Fenotípica de la Enfermedad.El fenotipo de esta enfermedad es hemorrágico, se observan sangramientos

en

diversos

sitios

de

la

economía

condicionados

fundamentalmente por los niveles del factor deficiente. Este trastorno afecta casi exclusivamente a varones y las portadoras son las mujeres, salvo algunas excepciones en que pueden aparecer mujeres hemofílicas debido a fenómenos como la inactivación desfavorable del cromosoma X, isodisomía o la concomitancia con un síndrome Turner, entre otras situaciones clínicogenéticas. Las hemorragias músculo-articulares constituyen el sello distintivo de esta entidad, donde las grandes articulaciones suelen ser diana de sangramientos frecuentes; las más afectadas son: rodilla, codo, tobillo, hombro, cadera, e importantes grupos musculares como: muslo (cuádriceps femoral), pantorrilla (gastrocnemios y sóleos), antebrazo, brazo (bíceps y tríceps), glúteos mayores y de singular importancia, la hemorragia del músculo psoas ilíaco por la forma de presentación y la gravedad que conlleva un sangramiento en esta estructura retroperitoneal. Otras manifestaciones clínicas son las hemorragias observadas en diferentes regiones del cuerpo humano, las del sistema nervioso central, que pueden ser intraparenquimatosas, subaracnoideas o intramedulares, que 37

producen una mortalidad elevada si no son tratadas oportunamente; las pulmonares del parénquima, pleuras o en forma de hemoptisis las mediastinales, urinarias, digestivas, oftálmicas, de la mucosa oral, entre otras menos frecuentes.

Aspectos Genéticos Esta enfermedad está caracterizada por una heterogeneidad fenotípica y alélica. Más de 1 000 mutaciones han sido descritas para cada hemofilia y siempre causan un fenotipo hemorrágico. En las tablas 1 y 2 se muestran las mutaciones y su relación t con la severidad del fenotipo, tanto para los pacientes con HA o HB.

Mutaciones puntuales En el registro más reciente de mutaciones en la HB se encuentran 1 918 pacientes. Se incluyen delaciones de tamaño variable y cerca de 1 500 mutaciones puntuales: con sentido erróneo y sin sentido, en el sitio de empalme, en el promotor, entre otras localizaciones. En el caso de la HA, las mutaciones más frecuentemente observadas son las inversiones, las grandes delaciones y las mutaciones puntuales (con sentido erróneo y sin sentido).

38

La gravedad de las manifestaciones clínicas va a estar dada fundamentalmente por los niveles plasmáticos del factor VIII (FVIII) y IX (FIX), que han resultado de la mutación que se presenta. Según recomendaciones del Subcomité de los Factores VIII/IX del Comité Científico de la Sociedad Internacional de Hemostasia y Trombosis la hemofilia se clasifica en relación con los niveles de actividad de los factores de la coagulación en: severa (actividad menor del 1 %), moderada (actividad entre el 1-5 %) y leve (actividad mayor del 5 y hasta el 40 %). El nivel del factor  deficitario es similar en todos los miembros afectados de una familia. Está demostrado que para definir un estado de gravedad no solo es el nivel de factor el que lo condiciona, sino otros factores que determinarán la capacidad de cada paciente para generar trombina. Se han estudiado varios factores que podrían influir en las características fenotípicas variables de estos pacientes; entre ellas se encuentran: las características intrínsecas de los factores VIII/IX, la presencia de genes modificadores de los genes de estos factores con efectos epistáticos que influyen sobre la severidad de la enfermedad, por ejemplo, los genes relacionados con ciertos estados trombofílicos. En relación con este último aspecto, se ha comunicado que niños hemofílicos con la presencia de mutaciones en genes protrombóticos, han tenido una mejor evolución clínica en cuanto a menos eventos hemorrágicos e inicio más tardío de ellos. Otros factores relacionados con el aclaramiento más rápido de los factores de la coagulación, como sucede en los niños, han sido la farmacocinética del FVIII, pacientes con grupo sanguíneo 0 o con niveles bajos del factor von Willebrand (FvW).  Algunos grupos de trabajo han investigado la influencia de los factores relacionados con la fibrinólisis. Se ha descrito que pacientes con niveles aumentados del activador tisular del plasminógeno presentarían una fibrinólisis aumentada con incremento de la severidad hemorrágica. La heterogeneidad del fenotipo, además, se manifiesta de otras disímiles 39

formas; el momento de inicio de las hemorragias suele variar aún en los pacientes con igual severidad. Hay pacientes que han presentado eventos hemorrágicos desde la etapa neonatal, durante el momento del parto, otros en la etapa de lactantes cuando son sometidos a las vacunaciones o punturas. En los niños, los sangramientos más observados son los pequeños hematomas subcutáneos y la ruptura del frenillo labial, que ocurren cuando comienzan a deambular. Otro aspecto a considerar es la variación en la frecuencia de los sangramientos y la afectación que se produce en las articulaciones con el consecuente daño articular. Para individualizar mejor el tratamiento los pacientes con hemofilia, se han intentado clasificar considerando diversos criterios. Se han denominado pacientes intensamente y no intensamente hemorrágicos según las hemartrosis que presenten por año, la cantidad de tratamiento sustitutivo necesario para tratar los eventos hemorrágicos, la respuesta al tratamiento y el inicio de los eventos hemorrágicos. Otros factores descritos han sido los marcadores de angiogénesis y de respuesta inflamatoria. Se ha sugerido, a partir de investigaciones en la artritis reumatoide, que los niveles altos de interleucina (IL) 10 e interferónpudieran tener un efecto protector contra el deterioro articular. Otros estudios factor de articulaciones de los hemofílicos unido con el hierro, monocitos y fibroblastos locales, son capaces de generar superóxidos y radicales libres que pueden inducir la expresión de diversos oncogenes, entre ellos el c-myc, lo que ejerce un efecto sinérgico en la proliferación y daño articular observado en este grupo de pacientes. Los marcadores de angiogénesis han sido igualmente estudiados, entre ellos, el factor de crecimiento del endotelio vascular, que se ha observado aumentado en pacientes con artropatía crónica. Una complicación seria y no 40

poco frecuente que caracteriza el fenotipo de estos pacientes, lo constituyen los inhibidores (anticuerpos contra los factores VIII/IX infundidos), que son inducidos por la terapia sustitutiva con una incidencia variable según diferentes estudios. Estos aloanticuerpos inhibidores tipo IgG fundamentalmente clase 4, son anticuerpos neutralizantes que interfieren en la función de los FVIII y FIX con implicaciones clínico-terapéuticas importantes como la dificultad para el remplazo de forma terapéutica de los factores de la coagulación. Está demostrado que los epítropes antigénicos son específicos y están localizados fundamentalmente en las dominios A2, C2, y C1 del FVIII.

Esta complicación se observa con mayor frecuencia en la HA, entre el 12-35 %, y en la HB es significativamente más baja, entre el 1-4 %. La presencia de estos inhibidores agrava la evolución clínica de los pacientes, aumenta los costos del manejo de los eventos hemorrágicos y eleva ampliamente la morbimortalidad. En los pacientes severos se observa con mayor incidencia, alrededor  del 50 %, y en los leves y moderados disminuye de forma considerable la incidencia de aparición a valores entre el 3-13 %.A principios de la década de los 90 en Cuba, se realizó un estudio sobre la evolución de los inhibidores en 41

los pacientes con hemofilia A y B; se detectó la presencia de estos anticuerpos en el 13,6 % de los pacientes con HA y el 1,4 % de los pacientes con HB. Existen diferentes factores de riesgo que parecen relacionarse con la formación de inhibidores que pueden ser genéticos y no genéticos. Dentro de los primeros encontramos el tipo de defecto molecular, etnicidad, inmunofenotipo HLA, defecto molecular de genes de citoquinas e historia familiar. En los de tipo no genéticos se encuentran: el tipo de producto utilizado, la intensidad de las primeras infusiones, la edad de la primera infusión, el número y patrón de exposiciones al factor exógeno, el método de infusión, el producto utilizado, la transfusión sanguínea previa al remplazo del factor, las enfermedades febriles concomitantes y las vacunaciones. Desde el punto de vista de mutaciones asociadas con estos inhibidores, se

observan

con

mayor

frecuencia

la

inversión

del

intrón

22,

aproximadamente en el 50 % de los casos; menos frecuentes están la inversión del intrón 1, las grandes delaciones y las mutaciones sin sentido, como describimos anteriormente. La historia familiar se ha demostrado que triplica la probabilidad de que aparezcan los inhibidores. En una pequeña investigación controlada realizada en Estados Unidos, donde se estudiaron 78 pacientes afronorteamericanos con igual severidad y patrón de mutaciones, se demostró mayor prevalencia de 2 haplotipos relacionados con el FVIII Se evidenció que en este grupo de pacientes, los haplotipos predominantes eran diferentes a los encontrados en los enfermos de origen caucásico. Los productos de remplazo utilizados fueron igualmente estudiados y se observó que en ellos predominaban los haplotipos descritos en los pacientes de origen caucásico. Aunque este fue un estudio pequeño, trató de explicar las diferencias encontradas en pacientes de orígenes africanos y caucásicos. Dentro del grupo de los factores no genéticos, en la actualidad resultan de gran interés los estudios que analizan el tipo de producto sustitutivo 42

utilizado y el comienzo precoz de la profilaxis primaria. En relación con la terapia de remplazo, se ha demostrado que aquellos pacientes que utilizan los productos de origen plasmático, que poseen cantidades suficientes de FvW, tienen menos probabilidad de presentar inhibidores. Se ha encontrado que esta proteína, esencial para la coagulación sanguínea por sus aportes en la adhesión plaquetaria, como transportador y protector del FVIII de la proteólisis enzimática, desempeña un papel preponderante. Estas investigaciones han demostrado que el FvW tiene una asociación directa con la generación de trombina. Aquellos concentrados de FVIII de pureza intermedia, como el Humate P, son capaces de generar mayor  cantidad de trombina que aquellos productos que posean trazas de esta glicoproteína. Se han postulado 2 mecanismos para explicar este fenómeno, el enmascaramiento de epítomes antigénicas y la protección del FVIII de las células dendríticas. El FVIII presente en los concentrados de factores VIII/FvW es menos susceptible de ser neutralizado por anticuerpos dirigidos contra la cadena ligera del FVIII y el dominio C2, sitios blanco de acción de los inhibidores. In vitro se ha demostrado que el FvW actúa como una chaperona inmunoprotectora del factor VIII al impedir la activación de efectores inmunes.Experimentos in vitro, han demostrado que el FVIII o péptidos de este actúan como antígeno y son reconocidos por las células presentadoras de antígenos, las células dendríticas; estas presentan los antígenos a las células T CD4+ auxiliadoras con la consiguiente activación de la respuesta inmune mediada por anticuerpos. Se ha demostrado, además, que cuando se han utilizado ligandos que bloquean estos linfocitos T, se ha abolido la respuesta inmune en este grupo de pacientes. Desafortunadamente, estas observaciones no se han podido demostrar aún in vivo. En el caso de la HB, donde la incidencia de inhibidores es muy baja, el mecanismo involucrado no es similar al descrito en la HA. El FIX es una 43

proteína pequeña capaz de presentarse en el espacio extravascular y activar  a los mastocitos y los mecanismos de hipersensibilidad mediado por la IgE. Normalmente, los pacientes con HB se han expuesto a productos menos puros que los hemofílicos A y las reacciones alérgicas son las más frecuentemente asociadas. En relación con las mutaciones, se observan asociadas sobre todo con las grandes delaciones. Otros factores que influyen en la evolución de los pacientes son aquellos denominados "ambientales", que están relacionados con el estilo de vida y hábito corporal. Aquellos pacientes con un comportamiento más dinámico desde el punto de vista físico, suelen tener eventos hemorrágicos más frecuentes, pero cuando esa actividad física es reiterada, mantenida y bien dirigida, es un factor positivo para que los músculos se fortalezcan y ayuden a disminuir las hemorragias articulares. Por nuestra parte, siempre exhortamos a los pacientes a mantener una vida libre de sedentarismo, ya que de esa forma las hemorragias suelen ser leves y se solucionan con más rapidez. En estudios realizados en gemelos homocigóticos se ha observado discordancia con el tiempo de aparición de los eventos hemorrágicos, farmacocinética de los factores de la coagulación y la respuesta al tratamiento. Las evidencias actuales demuestran que los factores no genéticos desempeñan un papel muy importante en la aparición de los inhibidores. Diversos grupos de trabajo han tratado de estratificar a los pacientes hemofílicos para encontrar grupos de riesgo y establecer  tempranamente un tratamiento diferenciado que disminuya la aparición de esta complicación relacionada con la enfermedad. Desde el punto de vista terapéutico, los pacientes con inhibidores se clasifican en respondedores altos (AR) y bajos (BR) en dependencia de la respuesta de memoria inmunológica que presenten. Los AR son aquellos que responden de forma rápida con títulos altos, mayores de 5 unidades Bethesda (UB/mL) del inhibidor frente al estímulo antigénico y no tienden a 44

desaparecer con el tiempo, mientras que en los BR la respuesta inmunológica suele ser débil, lenta, no siempre constante, que en ocasiones puede desaparecer; desde el punto de vista del laboratorio, y los títulos son inferiores a 5 UB/mL.

Correlación Genotipo-Fenotipo Esta relación se expresa entre el tipo y posición de la mutación que ocurre y la severidad de la enfermedad. Las variaciones de los genes de los FVIII y FIX son pocas entre una persona y otra. El gen del FVIII es uno de los más grandes descritos hasta el momento, si se considera su tamaño, las probabilidades de mutaciones son muy altas y de ahí la heterogeneidad fenotípica tan grande. Como vimos anteriormente, la probabilidad de desarrollar inhibidores está relacionada, entre otras causas, con el tipo de mutación presente. Por lo general se asocia con aquellas donde no se produce la proteína o está muy truncada, como las grandes deleciones de uno o más exones, mutaciones sin sentido en regiones críticas como dominios A2, C1 y C2 y las inversiones como la del intrón 22. Las mutaciones que menos se asocian con la formación de anticuerpos son las mutaciones puntuales, donde la producción, aunque mínima de los FVIII y FIX, se mantiene. Generalmente estos pacientes poseen un fenotipo severo. Desde hace años se ha reconocido el término de inhibidor transitorio, como aquel que aparece generalmente en bajos títulos, después de un tratamiento intensivo y con tendencia a desaparecer en el tiempo sin un tratamiento específico. Ellos representan el 30-55 % de los inhibidores;sin embargo, no se han encontrado mutaciones específicas relacionadas con esta presencia. En los pacientes con hemofilia leve y moderada es rara la aparición de los inhibidores. En estos casos se ha visto asociada con mutaciones puntuales con sentido erróneo. 45

Un caso distintivo que no se parece al patrón definido previamente en la evolución de la hemofilia es la reconocida como HB Leyden, descrita por  Veltkamp y otros en 1970. Esta variante, descrita en la ciudad homónima de Holanda, es un caso particular de hemofilia donde el nivel del FIX tiene valores muy bajos o moderadamente bajos en la infancia y se elevan ostensiblemente hacia la pubertad y la adultez. Este fenotipo se ha precisado en 81 familias no relacionadas; el diagnóstico se confirma con una historia pormenorizada de los síntomas y evolución de la enfermedad y es comprobada por estudio de mutaciones por  ensayos de biología molecular. Hasta el 2009 se habían comunicado 14 mutaciones puntuales y delaciones en una pequeña región de 50 pares de bases, entre los nucleótidos -34 al +19 (+19, +13, -5, -6, -20, -26) del promotor del FIX. Esta zona es reconocida como región específica de Leyden (LSR, del inglés Leyden especificar región). El primer paciente descrito presentó una sustitución puntual de timina por adenina en la posición -20. En la actualidad se investiga acerca del origen de la mejoría significativa de los síntomas hemorrágicos en esta rara variante de HB.  Algunos estudiosos del tema plantean que el promotor del FIX responde a la testosterona y que puede aumentar las concentraciones del factor durante la pubertad en los pacientes con la mutación Leyden. Ello sugiere que este promotor contiene un elemento de respuesta a andrógenos (ARE) en las posiciones -36 a -22, que sería dependiente de este aumento hormonal durante la pubertad. Estos hallazgos no se corresponden con la variante HB Brandenburg, en la que la mutación ocurre en el nucleótido -26 (G-26 C) donde se encuentra el ARE y esta variante no tiene aumento de los niveles del FIX durante la pubertad. Por estudios recientes se ha observado que el LSR se une con 3 factores de transcripción nuclear: el HNF-4, el UKP-6 y el C/EBP; las mutaciones descritas en la HB Leyden causan interrupción de la unión a HNF-4 y a C/EBP, lo que ocasiona enfermedad severa en la niñez. La 46

pérdida de la unión a UKP-6 causa sintomatología leve. Estudios en ratones transgénicos demostraron que la mejoría en la sintomatología no era específicamente dependiente del aumento de las hormonas masculinas en la pubertad. Existen mecanismos importantes, como el elemento de estabilidad relacionado con la edad (ASE) y el elemento de incremento relacionado con la edad (AIE). El ASE tiene un papel significativo en la regulación específica de tejidos y se une a un factor de transcripción nuclear multifuncional Est-1, ya reconocido con anterioridad por su participación en procesos de carcinogénesis como protoncogen, y que en hallazgos recientes se comprobó su nuevo papel en la regulación fisiológica de la expresión de los genes relacionados con la edad. En la pubertad, los mecanismos mediados por ASE/AIE comienzan a remplazar los mecanismos negativos mediados por LSR, el que es esencial en la expresión del gen durante la etapa perinatal y prepuberal. Existen relaciones recíprocas entre los mecanismos de inicio y apagado de regulaciones en la expresión del gen del factor IX. Estos procesos +ASE/-AIE son complementarios y los incrementos relacionados con la edad en la unión  ASE-Est-1 corren paralelos a la regulación positiva de la expresión del gen del FIX La recuperación fisiológica de la expresión del gen del FIX está en relación con la hormona de crecimiento en ambos sexos. Estudios en animales transgénicos hipofisectomizados demostraron que al disminuir  severamente los niveles de la hormona de crecimiento, disminuyen los valores del FIX y la rápida inyección intraperitoneal recupera los valores normales en términos de pocos días. Se han descrito portadoras de las mutaciones de la HB Leyden con niveles bajos en la niñez con manifestaciones hemorrágicas después de eventos quirúrgicos. El estudio de estas portadoras permitirá estudiar si los aumentos de los valores del FIX están en relación con los andrógenos solamente o con la hormona del 47

crecimiento, como indican los últimos estudios, o si las hormonas femeninas son también importantes. Como se observa, muchos aspectos genéticos se han esclarecido con el desarrollo de los estudios moleculares en los últimos años, pero aún quedan otros por dilucidar que explicarán las diferencias en la expresión fenotípica de los pacientes hemofílicos.

DEFINICION DE TERMINOS A.D.N: ácido desoxiibonoleico: constituye el material genético de casi todos los seres vivos que controla la herencia, y se localiza en el núcleo celular.

Angiogénesis: proceso fisiológico que consiste en la formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de los vasos preexistentes.

Criopecitado: es un preparado de PFC y contienen factores VIII y fibrinogeno.

Circuncisión: consiste en cortar una porción del prepucio del pene que cubre al glande, dejándolo permanentemente al descubierto.

Citoquinas: son un conjunto de proteínas que regulan interacciones de las células del sistema inmune.

Carcinogénesis: hace referencia literal al proceso por el cual se produce el cáncer.

Dosaje: Prueba que mide la presencia de drogas o alcohol en el organismo.

Esplenectomizados: Efectos espictaticos: Fibrinógeno: es una proteína soluble del plasma sanguíneo precursor  de la fibrina, su longitud es de 46 nm, su peso 340 kDa.

Genes protonicos:

48

Glicosilados: es un proceso bioquímico en el que se adiciona un glúcido a otra molécula.

Hemodistrofia: Deficiencia en sangre: anemia, oligocitemia ( falta de glóbulos).

hemofilia glocitica hemoderivado: es todo aquel tejido que se deriva o separa a partir de la sangre.

Hemptisis: expulsión de sangre en el esputo o flema. Esa expulsión de sangre con la expectoración proviene del pulmón.

Hemorragia intraparenquimatosa. Ruptura de vasos sanguíneos intracerebrales con extravasación de sangre hacia el parénquima cerebral que forma una masa circular u oval que irrumpe al tejido y crece en volumen, mientras el sangramiento continúa, comprimiendo y desplazando el tejido cerebral adyacente.

Heredocifilica: Isodisomia: presencia del mismo cromosoma por duplicado. Iatrogénico: Dícese de toda alteración del estado del paciente producida por el médico.

Mutacion intronica: mutación localizada en un intrón. Puede generar  un sitio de corte y empalme (splicing) alternativo que compita con los sitios de splicing normales durante el procesamiento del ARN. Esta mutación daría lugar a la formación de ARN mensajero maduro con secuencias intrónicas.

Mediastinales: conjunto de síntomas y signos que resultan de la compresión de uno o varios órganos localizados en el mediastino.

Inmunofenotipo: son marcadores genéticos y hacen referencia a los CD (closter differenciation) o grupos de diferenciación.

Interleucina: son un conjunto de citocinas que son sintetizadas principalmente por los leucocitos, aunque en algún caso también pueden intervenir células endoteliales o del estroma del timo o de la médula ósea.

Ofhemofilia: 49

Protrombina: proteína del plasma sanguíneo, forma parte del proceso de coagulación mediante la reacción de ésta con la enzima "tromboplastina", una enzima ubicada en el interior de los trombocitos, liberada al romperse la frágil membrana celular de los trombocitos. En esta etapa también participa el catión Ca++ (calcio), actuando como factor coenzimático.

Patías congénitas: Síndrome de Tumer: sólo ocurre en las mujeres, a las células les falta todo o parte de un cromosoma X.

Situaciones clinicogeneticas:

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BASES LEGALES En este orden de ideas se dice que las bases legales son las diversas leyes, reglamentos y normativas que señalan aspectos relacionados con la investigación en curso. Al respecto se tiene la Constitución de la República Bolivariana de Venezuela, la cual señala los artículos siguientes:

Artículo 83. La salud es un derecho social fundamental, obligación del Estado, que lo garantizará como parte del derecho a la vida. El Estado promoverá y desarrollará políticas orientadas a elevar la calidad de vida, el bienestar colectivo y el acceso a los servicios. Todas las personas tienen derecho a la protección de la salud, así como el deber de participar activamente en su promoción y defensa, y el de cumplir con las medidas sanitarias y de saneamiento que establezca la ley, de conformidad con los tratados y convenios internacionales suscritos y ratificados por la República. Artículo 84. Para garantizar el derecho a la salud, el Estado creará, ejercerá la rectoría y gestionará un sistema público nacional de salud, de carácter intersectorial, descentralizado y participativo, integrado al sistema de seguridad social, regido por  los principios de gratuidad, universalidad, integralidad, equidad, integración social y solidaridad. El sistema público nacional de salud dará prioridad a la promoción de la salud y a la prevención de las enfermedades, garantizando tratamiento oportuno y rehabilitación de calidad. Los bienes y servicios públicos de salud son propiedad del Estado y no podrán ser privatizados. La comunidad organizada tiene el derecho y el deber de participar en la toma de decisiones sobre la planificación, ejecución y control de la política específica en las instituciones públicas de salud. En este particular conviene comentar que de esta manera se evidencia el compromiso del estado en garantizar la salud como un derecho social y que para ello debe diseñar e implementar políticas dirigidas a la prevención de la misma manera que la comunidad según esta les tiene el deber y el derecho de participar en la aplicación de esas políticas además del

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compromiso del estado en la formación de recurso humano por medio de la instituciones universitarias que fortalezcan la investigación. Por otro lado, la Ley Orgánica de Salud (1998) expresa:

Artículo 58.- El ejercicio de las ciencias de la salud estará a cargo de personas de reconocida moralidad, idoneidad comprobada, y provistos del título profesional correspondiente en dicha ciencia. Artículo 25.- La promoción y conservación de la salud tendrá por  objeto crear una cultura sanitaria que sirva de base para el logro de la salud de las personas, la familia y de la comunidad, como instrumento primordial para su evolución y desarrollo. El Ministerio de la Salud actuará coordinadamente con los organismos que integran el Consejo Nacional de la Salud, a los fines de garantizar la elevación del nivel socioeconómico y el bienestar de la población; el logro de un estilo de vida tendente a la prevención de riesgos contra la salud, la superación de la pobreza y la ignorancia, la creación y conservación de un ambiente y condiciones de vida saludables, la prevención y preservación de la salud física y mental de las personas, familias y comunidades, la formación de patrones culturales que determinen costumbres y actitudes favorables a la salud, la planificación de riesgos laborales y la preservación del medio ambiente de trabajo y la organización de la población a todos sus niveles. De acuerdo con lo señalado en este artículo se evidencia la importancia que tiene la promoción y conservación de la salud de manera que se pueda importar a la población en general e involucrarlos en la toma de conciencia, para que se contribuya con el logro de la salud de manera integral. Por su parte la Ley del Ejercicio Profesional de la Enfermería, contempla:

Artículo 2. A los efectos de esta Ley, se entiende por ejercicio de la enfermería, cualquier actividad que propenda a: 1. El cuido de la salud del individuo, familia y comunidad, tomando en cuenta la promoción de la salud y calidad de vida, la prevención de la enfermedad y la participación de su tratamiento, incluyendo la rehabilitación de la persona, independientemente de 52

la etapa de crecimiento y desarrollo en que se encuentre, debiendo mantener al máximo, el bienestar físico, mental, social y espiritual del ser humano. En este marco según lo que establece el código deontológico de enfermería en Venezuela en su reseña:

Artículo 2 “La máxima defensa de los profesionales de enfermería en el bienestar social, implícito en el tomento y la preservación de la salud, en el respeto a la vida y a la integridad del ser humano,”

en este orden se puede comentar que cualquier actividad realizada por enfermera en el fomento y la preservación de la salud contribuye a fortalecer la satisfacción del desempeño profesional de enfermería, dado que esto constituye una garantía en el ejercicio de la profesión.

SISTEMA DE VARIABLES Una variable es una característica (magnitud, vector o número) que puede ser medida adoptando diferentes valores en cada uno de los casos de estudios.

Variable dependiente: Es aquellos que cuyos valores se originan a partir de la variable independiente.

Variable independiente: Se define como aspecto de un estudio que se le asigna un valor y que también el investigador puede manipular.

OPERACIONALIZACION DE LAS VARIABLES Según el manual de la UPEL (2006) consiste en llevar la variable de un nivel abstracto a un plano operacional la función básica de dicho proceso es precisar y concretar el máximo significado que se otorga a una variable en un determinado estudio.

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CONCEPTUALIZACIÓN DE LAS VARIABLES OBJETIVO GENERAL. Determinar los efectos secundarios que ocasionan la Hemofilia Tipo “B” en los usuarios que asisten a la

consulta del Hospital Dr. Martin Lucena de Mantecal Estado Apure.

OBJETIVOS ESPECIFICOS

VARIABLE

Diagnosticar la información que poseen Medidas los usuarios de dicho sector sobre los efectos preventivas secundarios que pueden ocasionar la

DIMENSION Educativo

Hemofilia Tipo “B”.

Identificar los elementos que orientan el

Elemento que orientan el estudio Orientar a los usuarios sobre los Información efectos secundarios que puede ocasionar la sobre la Hemofilia Tipo “B”. Hemofilia Tipo B. Ejecutar acciones que motiven a los  Aplicación usuarios al cuidado de sí mismo y recibir su de cuidado estudio sobre la Hemofilia Tipo “B”.

tratamiento adecuado.

“

“

“

Evaluar si las actividades ejecutadas Información permiten el conocimiento en los usuarios. que poseen los

habitantes

54

“

CONCEPTULIZACION Hemofilia: es una enfermedad genética recesiva relacionada con el cromosoma x que consiste en la dificultad de la sangra para coagularse adecuadamente Elementos: analiza de forma independientemente adecuada al estudio Efectos: modificaciones de funciones biológicas. Cuidados: atención médica y personal llevada a cabo por el paciente, habitualmente en colaboración con el profesional médico y después de recibir instrucciones. Evaluación:: es el resultado obtenido debido a la información recolectada

OPERACIONALIZACION DE VARIABLES VARIABLE VARIABLE DEPENDIENTE Efectos secundarios de la Hemofilia.

CONCEPTUALIZACION DIMENSION La hemofilia B: es un trastorno de la coagulación sanguínea Investigación hereditario, causado por la deficiencia de una Social proteína en el plasma denominado factor IX, que  Afectiva afecta la propiedad de coagulación de la sangre. Mantener control medico Cumplirse tratamiento al día

VARIABLE INDEPENDIENTE. Medidas preventivas

No realizar actividades que puedan afectar el estado de salud

Social

Concientizar a todos los usuarios sobre los efectos y causas de la patología

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INDICADORES Conocimiento sobre la hemofilia. Prevención

ITEMS 1 2 3 4 5

1 2 3 4 5

INTRUMENTO

Encuesta

Encuesta

CAPITULO III MARCO METODOLOGICO

TIPO DE INVESTIGACION En cuanto al tipo de estudio aplicado en la zona tratada fue de una investigación de campo, ya que es la más apropiada, entendiéndose este como uno de los procedimientos, métodos y técnicas mediante los cuales el investigador selecciona un área determinada obtiene, analiza e interpreta una seria de resultados. En todo estudio de investigación se hace necesario que los hechos a investigar, sus relaciones además de los resultados y las evidencias que sean analizado, tengan tanto la objetividad como en validez necesaria que requiere que sea considerado un orden metodológico al respecto. En este sentido ballestrino Miriam (2008) señalo que el marco metodológico es la instancia referida a los métodos, las diversas reglas registros técnicos y protocolos con los cuales una teoría y sus métodos calculan las magnitudes de lo real.

DISEÑO DE INVESTIGACION En cuanto al diseño de la investigación se puede mencionar que es de carácter descriptivo de acuerdo con sabino (2000) consiste en la caracterización de un hecho, fenómeno, individuo o grupo. Con el fin de establecer su estructura o comportamiento.

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Los resultados de este tipo de investigación se ubican con un nivel intermedio en cuanto a la profundidad de los conocimientos se refiere.

POBLACION En la realización de dicha investigación contiene que se determina la población objeto de estudio, ballestrino (2008) al citar al alcalde Ángel Laderine como cualquier conjunto de elementos de los que se quiere conocer  o investigar algunas de sus características. En ese mismo sentido hurtado de barrera (2008) señala que la población, es el conjunto de seres que posee la característica o evento a estudiar y que se encargan dentro de los criterios de inclusión. En esta investigación la población está representada por el total de pacientes que acuden a la consulta de hemofilia del hospital Dr. Martín Lucena de Mantecal con un total de 15 usuarios los cuales son 9 hombres, 1 escolar y 5 mujeres portadoras.

MUESTRA Según walpole miyer (2007) definen la muestra como un conjunto representativo de un universo o población. en este caso se hizo uso del muestreo probabilístico, ya que este es un proceso en el que se conoce la probabilidad que tiene cada elemento de integrar la muestra este a su vez se especifica en muestreo estratificado: el cual consiste en dividir la población en su conjunto o estratos cuyo elementos poseen características comunes.  Así los estratos son homogéneos e internamente. En la realización de este estudio representado por diez pacientes que asisten a las consultas de hemofilia del hospital Dr. Martín Lucena de Mantecal Estado Apure.

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MUESTREO El muestreo es una herramienta de la investigación científica. Su función básica es determinar que parte de una realidad en estudio (población o universo) debe examinarse con la finalidad de hacer inferencias sobre dicha población. El error que se comete debido a hecho de que se obtienen conclusiones sobre cierta realidad a partir de la observación de sólo una parte de ella, se denomina error de muestreo. Obtener una muestra adecuada significa lograr una versión simplificada de la población, que reproduzca de algún modo sus rasgos básicos.

TIPOS DE MUESTREO Muestreo probabilístico (aleatorio) En este tipo de muestreo, todos los individuos de la población pueden formar parte de la muestra, tienen probabilidad positiva de formar parte de la muestra. Por lo tanto es el tipo de muestreo que deberemos utilizar en nuestras investigaciones, por ser el riguroso y científico.

Muestreo no probabilístico (no aleatorio) En este tipo de muestreo, puede haber clara influencia de la persona o personas que seleccionan la muestra o simplemente se realiza atendiendo a razones de comodidad. Salvo en situaciones muy concretas en la que los errores cometidos no son grandes, debido a la homogeneidad de la población, en general no es un tipo de muestreo riguroso y científico, dado que no todos los elementos de la población pueden formar parte de la muestra. Por ejemplo, si hacemos una encuesta telefónica por la mañana,

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las personas que no tienen teléfono o que están trabajando, no podrán formar parte de la muestra.

Muestreo aleatorio simple En un muestreo aleatorio simple todos los individuos tienen la misma probabilidad de ser seleccionados. La selección de la muestra puede realizarse a través de cualquier mecanismo probabilístico en el que todos los elementos tengan las mismas opciones de salir. Por ejemplo uno de estos mecanismos es utilizar una tabla de números aleatorios, o también con un ordenador generar números aleatorios, comprendidos entre cero y uno, y multiplicarlos por el tamaño de la población, este es el que vamos a utilizar.

Muestreo aleatorio estratificado Es frecuente que cuando se realiza un estudio interese estudiar una serie de subpoblaciones (estratos) en la población, siendo importante que en la muestra haya representación de todos y cada uno de los estratos considerados. El muestreo aleatorio simple no nos garantiza que tal cosa ocurra. Para evitar esto, se saca una muestra de cada uno de los estratos.

TECNICAS E INSTRUMENTOS PARA LA RECOLECCION DE DATOS Las técnicas de recolección de datos son las distintas formas o maneras

de obtener la información. En esta oportunidad se aplicó la

observación directa y una encuesta diseñada en una de sus dos moralidades (cuestionario de preguntas cerradas) encuesta. Los instrumentos son los medios materiales que se emplean para la recolección de datos. Entre estos tenemos: cuestionarios, guías de entrevistas lista de cotejos, grabadoras entre otros 59

DISEÑO DEL INSTRUMENTO .

REPUBLICA BOLIVARINA DE VENEZUELA MINISTERIO DE EDUCACIÓN SUPERIOR

UNIVERSIDAD NACIONAL EXPERIMENTAL “ROMULO GALLEGOS”

PROGRAMA DE PROSECUCIÓN DE ESTUDIOS DE LOS T.S.U A LICENCIADOS AULA MOVIL MANTECAL MUNICIPIO MUÑOZ ESTADO APURE ASIGNATURA: METODOLOGIA DE LA INVESTIGACIÓN SEGUNDA COHORTE SECCIÓN “A”

CUESTIONARIO DISEÑADO ACORDE A LOS USUARIOS HOSPITAL DR. MARTIN LUCENA Consta de 5 ítems: Lea cuidadosamente el siguiente cuestionario de preguntas y marque con x la respuesta que usted considere correcta. NOMBRE Y APELLIDO: C.I

EDAD

SEXO

GRADO DE INSTRUCCIÓN

FECHA

PROFECION

OCUPACION 1. SI

¿CONOCE USTED QUE ES LA HEMFILIA ``B``?

NO

no responde

¿IDENTIFICA USTED LAS CAUSAS DE LA HEMOFILIA TIPO`B``? SI NO

60

No responde

¿SABES CUALES SON LOS SIGNOS Y SINTOMAS?

2. SI NO

no responde

3. ¿HA OIDO USTED SOBRE QUE PRODUCE LA HEMOFILIA? SI

NO

no responde

4.

¿CONSIDERA USTED QUE ES LA HEMOFILIA ES UNA

ENFERMEDADMORTAL? SI NO

no responde

Firma del encuestador (a)

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VALIDEZ Luego de la investigación del instrumento, es sometido a juicio de expertos para su validación o verificación, si su diseño y redacción estaba acorde con los objetivos y las variables en estudio de cuya opinión se temaran las respectivas correcciones y la presentación definitiva para su aplicación en la muestra seleccionada en el estudio.

CONFIABILIDAD Es el grado en que un instrumento produce resultados consistentes y coherentes se debe asegurar sobre la confiabilidad de instrumentos, el mismo administrado título de 15 usuarios pertenecientes a la misma jornada pero en diferentes fechas. De acuerdo al comportamiento de estos usuario o notar si el cuestionario fue entendido sin mayores problemas por ellos. Esta recolección de información fue llevada a una tabla de coeficientes de confiabilidad, kuoler richason cálculo sobre la variabilidad de los ítems, luego de esta estrategia de la varializacion se aplicó el cuestionario a diez usuarios que sirvieron de muestra para el trabajo de investigación.

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CONCLUSIÓN La hemofilia es un trastorno de la sangre hereditario (heredado) en el que la sangre no se puede coagular normalmente en el lugar donde hay una herida o lesión. Este trastorno ocurre porque ciertos factores de la coagulación de la sangre faltan o no funcionan debidamente. Esto puede causar hemorragias, pérdida de sangre abundante, de un corte o herida. También puede suceder una hemorragia interna espontánea, especialmente en las articulaciones y músculos. Se sostiene y se mantiene que la hemofilia Tipo A, es más común y es causada por una deficiencia del factor VIII, una de las proteínas que ayuda a la sangre a formar los coágulos. Se puede justificar que la hemofilia tipo B es un trastorno de la coagulación sanguínea hereditario, causado por la deficiencia de una proteína en el plasma denominada factor IX que afecta la propiedad de coagulación de la sangre. Durante

el

desarrollo

de

dicha

investigación

se

obtuvieron

conocimientos sobre las causas, síntomas, pruebas y exámenes, tratamiento, complicaciones, prevención y principalmente de los efectos secundarios que ocasiona la hemofilia Tipo B. Es importante mencionar que la dura realidad actual de la Hemofilia Tipo B, a nivel global en el mundo se resume en que el 70% de los pacientes con dicha patología no están diagnosticados y en que el 75% no están tratados. En Latinoamérica, hay situaciones muy dispares, desde Costa Rica o Venezuela en que todos los pacientes tienen acceso a un tratamiento gratuito aunque sea con Criopecitados o derivado de plasma, hasta otros países que cuentan esporádicamente con Criopecitados . En cifras, el 45% utilizan Criopecitados; el 40% alguna vez han logrado utilizar factores plasmáticos; el 10% raramente tienen tratamiento y menos el 3% utilizan factores recombinantes.

De manera que en Venezuela, las estadísticas más recientes del centro nacional de hemofilia arrojan un total de 3232 casos de coagulación patias congénitas del país. Actualmente el estado Apure no escapa de esta problemática, dado que en el Municipio Muñoz específicamente en la población de Mantecal, se encuentra el padecimiento de dicha enfermedad en una familia extensa, asistiendo hombre y en preescolares (niños), con esta problemática sobre los factores que ocasionan la Hemofilia Tipo B.

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RECOMENDACIONES 

Concientizar a los usuarios sobre los efectos secundarios de dicha

patología 

Motivar a los usuarios a cumplirse el tratamiento al día.



Mantener un control médico estable.



Sugerir a los usuarios no realizar actividades que puedan afectar el

estado de salud. 

Incentivar a los usuarios a participar activamente en actividades de

salud relacionados a la patología.

A los entes gubernamentales: 

Brindar todo el apoyo necesario a las instituciones de salud, para así

poder brindar una atención de calidad y calidez a todos los usuarios que padezcan dicha patológica.

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