Tema 5 Fármacos neurolépticos Clasificación y mecanismo de acción Los neurolépticos son un grupo heterogéneo de fármacos, los efectos no son comunes a todos. Tienen en común el efecto antidepresivo, pero hay muchos aspectos que los diferencian. El
efecto antidepresivo, en principio, es consecuencia de ser antagonistas de los receptores d2 de dopamina. Durante mucho tiempo, se observó, aunque ya no tanto, que cuanta mayor capacidad
tiene
un
neuroléptico
para
bloquear
los
receptores
d2,
más
capacidad
antiesquizofrénica tiene. Se creía que había una correlación positiva entre la eficacia para bloquear los receptores d2 y para generar efecto antiesquizofrénico. Por eso se concluía que los receptores d2 son una molécula central en el origen de la esquizofrenia. Esto, sin embargo, no se ha podido comprobar a pesar de estudiarse intensamente. En cualquier caso, todos los neurolépticos son antagonistas d2. La mayor parte de las neuronas dopaminérgicas están en el mesencéfalo, en dos núcleos fundamentales: fundamentales: la sustancia negra y el área tegmental ventral (ATV)
!"#$%&' )"*+,%#$+"'$'Los somas neuronales de las neuronas dopaminérgicas en su mayoría se localizan en el mesencéfalo (tegmentum (tegmentum)) y son de axón largo. Hay un sistema que va desde la sustancia negra (mesencéfalo) y que proyecta masivamente al cuerpo estriado ipsilateral: el sistema nigroestriatal (los somas están en la sustancia negra y liberan los axones hacia el estriado). Este sistema participa en el
control
motor.
Cuando
mueren
aproximadamente el 60% de las neuronas del sistema nigroestriatal empiezan a aparecer los
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síntomas parkinsonianos. Los neurolépticos, en general, van a generar déficit de actividad dopaminérgica en los estriados, por lo tanto, van a generar efectos motores, parte de los, análogos a los que aparecen en la enfermedad de Parkinson.
!"#$%&' &%#,-.&/"0, El
área
tegmental
ventral
parte
el
sistema mesolímbico donde
las
neuronas
serotoninergicas proyectan intensamente sobre el núcleo accumbens, en la entrada del estriado y al núcleo amigdalino. Este sistema es un sistema clave en la farmacodependencia, es realmente el sistema del placer, de la motivación, de la satisfacción, del bienestar y de la euforia. Los psicofármacos que generan dependencia, tienen en común que liberan dopamina en el núcleo accumbens.
!"#$%&' &%#,0,+$"0'Supuestamente parte del efecto antiesquizofrénico es consecuencia del bloqueo d2 sobre el sistema mesocortical. La acción de los neurolépticos sobre este sistema junto con el mesolímbico produce efectos antipsicóticos.
!"#$%&' $1/%+,")21)3"/1-'+ Otro de los sistemas dopaminérgicos importantes es el tuberoinfundibular, que liberan dopamina al sistema porta hipofisario. La actividad de la hipófisis está regulada por el hipotálamo, en esa regulación participa la dopamina. La dopamina inhibe directamente la secreción de la hormona prolactina y de forma indirecta las gonadotropinas que regulan el ciclo menstrual y la espermatogénesis en los hombres. Como el efecto mayoritario lo produce la dopamina a través de receptores d2, al administrar neurolépticos se va a bloquear el efecto de la dopamina sobre la secreción de prolactina y las gonadotropinas apareciendo efectos endocrinos. La prolactina en las mujeres interviene en la producción de leche materna después del parto. Si hay hiperprolactinemia puede haber incluso expulsión sin que haya pasado el fármaco. Con los neurolépticos puede haber producción de leche materna. En los hombres, se sabe que la hiperprolactinemia es causa de impotencia, de dificultad para la erección. Si utilizamos un agonista fisiológico dopaminérgico bajarán las concentraciones de prolactina en sangre con lo que, en principio, se facilitarían las relaciones sexuales en el caso de los hombres. Con lo que es muy común la asociación con cocaína para tener relaciones sexuales más “eficientes”. Si una persona consume cocaína continuamente se potencia la actividad dopaminérgica y se produce pérdida de sensibilidad en los receptores dopaminérgicos. Con lo cual, el uso continuado de cocaína, llevará a dificultades para la erección, incluso, llegará un momento que no podrán superarse ni siquiera con la cocaína.
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Principales neurolépticos Los neurolépticos, se clasifican en dos grandes grupos: típicos y atípicos. Esto hace referencia a la capacidad que tienen para generar efectos motores o endocrinos: los primeros tienen gran capacidad para generar esos efectos; los atípicos tienen muy baja capacidad para generar efectos endocrino.
Cloripramazina
Fenotiacinas
Flufenacina (decanoato)
Trioridazina
Típicos
Principales fármacos neurolépticos
Tioxantenos
Zuclopentixol (decanoato)
Butirofenonas
Haloperidol
Difenilbutilpiperid
Pimozida
Benzamidas
Sulpirida
Atípicos
Clozapina
Inhibidores serotoninérgicosdopaminérgicos
Olonzapina
Risperidona
Los neurolépticos típicos, están ordenados en función de su capacidad antiesquizofrénica, de menos a más eficacia. En cuanto a efecto neuroléptico (efecto sedante) están ordenados de más a menos eficacia.
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!
El decanoato es una preparación DEPOT que se administra por la vía intramuscular.
!
El haloperidol posee una potente capacidad antiesquizofrénica
!
Los inhibidores serotoninérgicos-dopaminérgicos son antagonistas D2 y antagonistas 5HT. Tienen mayor afinidad con los receptores 5HT, por tanto tiene un mayor bloqueo serotoninérgico que dopaminérgico. Este tipo de neuroléptico es el que menos efecto tiene sobre el sistema nigroestriatal y tuberoinfundibular, pero sí tiene efectos sobre el sistema mesolímbico y el mesocortical. Por lo tanto, disminuyen los efectos motores y endocrinos.
Los neurolépticos típicos se dividen en dos grupos: !
Potentes: tienen alta capacidad antiesquizofrénica y baja capacidad sedante.
!
Sedantes: poseen baja capacidad antiesquizofrénica y alta capacidad sedante.
A menor efecto antiesquizofrénico, menor efecto endocrino.
Efectos de los neurolépticos Efecto
Típicos potentes
Típicos sedantes
Clozapina
Olanzapina
Risperidona
Antiesquizofrénico
+++
+
+
+++
+++
Neuroléptico
+
+++
+++
0-+
+
Parkinsoniano
+++
+
0
0
0+
Acatisia
+++
+
0
0
0
Síndrome neuroléptico maligno
+
+
+
?
+
Discinesia tardía
+++
+++
0
! de
Hipotensión ortostática
+
+++
0
+
+
Anticolinérgico
+
+++
0
+
0
Agranulocitosis
0
0
+++
0
0
Hiperprolactinemia +++
+
0
0
+
Incremento de peso
+
+++
+++
+
+
n.t
! de
n.t
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!
Acatisia es la incapacidad para estarse quieto.
!
La hiperprolactinemia está relacionada con el consumo de cocaína.
!
Hasta la aparición de los atípicos no se podían reducir los síntomas positivos de la esquizofrenia ni los endocrinos.
!
Se han mejorado más los efectos secundarios que los efectos terapéuticos.
!
La benzamida (sulpirida) tiene todos los efectos bajos, bajo efecto esquizofrénico, endocrino… todo bajo. Se considera que el último grupo de los atípicos tiene poca capacidad para generar
efectos motores y endocrinos porque si se bloquean sólo los D2, se bloquean todos los sistemas dopaminérgicos. Pero curiosamente si junto con el bloque D2 se bloquean los 5HT2A, resulta que con este bloqueo simultáneo desaparece el efecto o se atenúa drásticamente el bloqueo de los D2. Esto solo se ha detectado en el estriado y en la hipófisis, no se ha observado sin embargo en corteza. Esto es lo que explica la baja capacidad para generar efectos motores y esquizofrénicos.
400"5) ')$"%#61"7,2+8)"0' La administración repetida de neurolépticos reduce los síntomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones, delirios, agresividad, alteraciones del sueño…). Sin embargo, en algunos casos se agudizan los síntomas negativos: problemas de lenguaje, anhedonia, desinterés, etc. El 70% de los pacientes con esquizofrenia tratados con neurolépticos tienen mejoría. Aún así,
los neurolépticos no eliminan la esquizofrenia . Aparece el efecto antiesquizofrénico en 6-8 semanas como mínimo. La mejora desde la primera administración es el efecto sedante. El efecto por lo g eneral se mantiene años. La recomendación internacional es que si está tratando la primera crisis psicótica el tratamiento debe prolongarse 2 años; en el caso de que fueran más las crisis, el tratamiento debe durar al menos 5 años. Si existe riesgo para la integridad del sujeto (autolesión) o peligro para otra personas, el tratamiento puede ser indefinido. Lo que sucede con el tratamiento típico es que se tiende a abandonar bastante antes. Cuando hablamos del estatus esquizofrénico, la eficacia se reduce: 70% mejora, 20% mejora ligera y 10% nula eficacia.
400"5) )%1+,-89$"0' La acción neuroléptica (sedante) es aguda, es potente. La acción aguda se da mientras no se elimine el fármaco; de forma crónica permanece aunque el fármaco se haya dejado de tomar hace años.
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400",)%# &,$,+'# Son efectos adversos; se dividen en: !
Agudas: se producen cuando hay altas concentraciones de neurolépticos en el organismo; cuando bajan de la CME desaparece el efecto. o
Síntomas parkinsonianos: los neurolépticos pueden producir los síntomas del Parkinson, pero no la enfermedad: rigidez, hipocinesia, temblor, etc. Para contrarrestar estos síntomas, se emplean fármacos anticolinérgicos como el
biperideno, que activa en el SNC y reducen la intensidad de los síntomas: tanto para la enfermedad como para la sintomatología de los neurolépticos. o
Acatisia: es la incapacidad para estarse quieto sin intencionalidad. En ocasiones este efecto es tan potente que interfiere con el sueño. Aparece especialmente con los neurolépticos típicos potentes y con baja intensidad con los atípicos.
o
Catalepsia: imposibilidad o dificultad para moverse pero no hay rigidez muscular. Aparece con dosis altas de neurolépticos.
o
Síndrome neuroléptico maligno: se caracteriza por incapacidad para moverse, con rigidez muscular; fluctuaciones de la consciencia; hipertermia; inestabilidad de presión y pulso. Aparece en el 1% de los casos con dosis altas de neurolépticos potentes. Hay riesgo de muerte si no es tratado, pero hay una forma de revertir el proceso, mediante el uso de bromocriptina, un agonista dopaminérgico cuyos efectos secundarios son náuseas y vómitos.
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Crónicas: el efecto no desaparece aunque se retire el tratamiento. Son consecuencia de la administración repetida de neurolépticos. o
Discinesia tardía: se caracteriza por movimientos complejos e involuntarios en la lengua, boca, cuello, hombros, etc. Este cuadro no es recuperable y si se suprime el tratamiento con neurolépticos se intensifica el cuadro. La probabilidad de discinesia tardía está relacionada con la edad: a mayor edad, mayor probabilidad. También depende del tipo de neuroléptico: con los típicos hay una alta probabilidad, pero con los atípicos la probabilidad se reduce drásticamente. Por ello, en la actualidad, se tiende a usar neurolépticos atípicos, sobre todo, clozapina, ya que no se ha descrito la aparición de este efecto.
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Acción antiemética: los neurolépticos reducen náuseas y vómitos y se pueden usar con este objetivo.
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Los neurolépticos generan hiperprolactinemia: la risperidona es mejor que la olanzapina.
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La agranulocitosis es la reducción de la producción de glóbulos blancos en la médula ósea (produce inmunodeficiencia). Parece ser una reacción alérgica a la clozapina y este efecto ha provocado que no se use ya que es irreversible.
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Puede darse incremento del peso, con cualquier neuroléptico.
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La risperidona es el más utilizado en la actualidad: tiene una eficacia similar al haloperidol pero tiene menos probabilidad de efectos motores.
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En personas de edad avanzada se emplean los neurolépticos atípicos. En personas de más de 65 años sólo los típicos potentes.
Acción antiesquizofrénica
Acción neuroléptica
Acciones motoras •Agudas •Síntomas parkinsonianos: trataiento con anticolinérgicos: biperideno •Acatisia •Dosis altas catalepsia •Dosis altas de neurolépticos potentes en el 1% de los casos produce síndrome neuroléptico maligno •Crónicas •Discinesia tardía •Prevalencia: •En adultos jóvenes se incrementa 3-5% por año •En mayores de 55 años: 25%-34% y 53% en los tres primeros años •En mayores de 65 se estima en 55-70% Acción antiemética
Acciones endocrinas •Aumentan la secreción de prolactina •Reducen la secreción de FSH y LH •Amenorrea en mujeres •Reducción del tamaño testicular y la líbido en hombres Acción anticolinérgica •Estreñimiento, sequedad de boca, visión borrosa Acción antiadrenérgica: • hipotensión postural Potencian las acciones de los depresores •Opiáceos, benzodiacepinas y alcohol
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