Técnicas de Escalamiento
ESCALA Y DESARROLLO Cuando se ha sintetizado una molécula activa o una fuente natural de hormonas o enzimas, suministra algunos miligramos de sustancia, es indispensable observar los medios para obtener grandes cantidades. Veremos algunos casos en que los problemas planteados y las soluciones dadas requieren un enfoque, metodología y manera de razonar que se imponen cuando se requieren pasar para la investigación a la fase de desarrollo y de está a la producción. Para esto necesitamos tomar en cuenta lo siguiente: 1. Planteo del problema. Elección de la formula y material adecuado. Uniformidad y estabilidad del producto obtenido. Estudio de las materias primas. Plazo para desarrollar desarrolla r y ejecutar los procedimientos. Similitudes. Posición de los responsables y grado de responsabilidad. Este es el procedimiento que reúne más opciones según sea el tamaño de la empresa. 2. Búsqueda de la solución. Casi todos los casos, el laboratorio de desarrollo debe crear y realizar las diferentes etapas de fabricación fabricació n a partir de:
Cantidades más pequeñas de productos. Material existente, cuya disponibilidad puede ser limitada.
Departamento de investigación maneja por lo general cantidades en kilogramos o litros y la producción se contara por cientos de kg o inclusive por toneladas. Las cantidades producidas según un ritmo creciente deberán garantizar una calidad constante a menor costo. El desarrollo de laboratorio analítico debe de adaptar el plan de muestrea al volumen de lotes fabricados y preocuparse por las variaciones posibles de homogeneidad y cifrar inclusive el grado máximo que se pueda alcanzar. Se puede adoptar el esquema de Van Der Horst que sitúa el tetrápodos de toda operación de escala:
Basada en la investigación Demandada por el mercado Realizada por la producción
Debido a relaciones establecidas por el desarrollo farmacéutico.
Laboratorio de desarrollo: planta piloto Una planta piloto es una planta de proceso a escala reducida.
El laboratorio de desarrollo piloto tiene 2 funciones principales son:
Permitir el paso de un producto creado por el laboratorio de investigación en forma flexible y sin inconvenientes para futuros utilizadores Mejorar las buenas prácticas de manufactura.
Si se considera el caso de la elaboración de un nuevo producto, se tiene por lo general el siguiente esquema de elaboración: 1-Decisión de la dirección de orientar las investigaciones en un campo preciso. 2-Descubrimiento de una substancia por síntesis química o extracción biológica 3-Producción de esta substancia por el departamento de investigación o laboratorio piloto (mayores cantidades de producción). 4-Estudio farmacológico y toxicológico del producto. 5-Decisión de la dirección de continuar los trabajos. 6-Estudio de la técnica y desarrollo del producto farmacéutico en la planta piloto. 7-Estudio toxicológico y clínico del medicamento. 8-Formalidades administrativas inherentes al lanzamiento de un nuevo producto 9-Decisión de la dirección de explotar industrialmente el medicamento. 10-Instalación e inicio del funcionamiento de la planta de fabricación y al fin modificaciones de los departamentos anexos. Papel del laboratorio piloto: El papel del laboratorio piloto es revelar al departamento de investigación para estudiar y desarrollar las “ buenas prácticas de manufactura ” y asegurar una continua conformidad del producto a las normas de calidad antes establecidas.
Estructura del laboratorio piloto: puede fundamentalmente de la organización de la fábrica.
Límites: Son correspondientes a la función que desempeña
Delimita las dificultades para delinearlas mediante un procedimiento aplicable industrialmente, tal es su límite de su papel con relación al servicio investigado. Estudia y analizar el procedimiento de fabricación y los aparatos, proponer a los futuros usuarios las soluciones encontradas en sus estudios.
ser
variable
y
depende
Se considera solo el laboratorio de desarrollo “piloto” cuyas dos funciones principales son:
Papel fundamental del departamento de investigación es el de descubrir sustancias provistas de una actividad terapéutica. El papel del departamento de fabricación es asegurar la regularidad de la calidad y el rendimiento del medicamento conforme a pautas establecidas disminuir los costos sin modificar la calidad del producto; así como protegerlo de
todo error de fabricación y al operario de cualquier peligro inherente al manejo del mismo. Aspecto humano: Personalidad del responsable El responsable del laboratorio piloto podrá criticar después de analizar, la técnica elaborada por el departamento de investigación. Su formación puede ser de químico o de bioquímico. El responsable del laboratorio piloto tendrá mucha práctica y al mismo tiempo será capaz de utilizar las bases teóricas necesarias para el mejoramiento de las pruebas.
Imagen 1. Muestra como es el proceso de iniciación en el desarrollo farmacéutico. Desde que se constata una actividad farmacológica del nuevo producto, este es sometido a estudios más profundos para conocer todas las propiedades susceptibles de una aplicación terapéutica. Se proseguirá luego a las experimentaciones toxicológicas, farmacológicas en productos que hayan pasado exitosamente la fase anterior. Es ese momento cuando se considera el desarrollo farmacéutico. Como se observa en la imagen (1) la fase piloto es la última de la preparación antes del lanzamiento de la producción, pero para ellos se debe pasar por las etapas de investigación y a su vez por las subetapas de desarrollo como lo son las disposiciones analíticas correspondientes y las farmacológicas a manos de un Farmacéutico especializado. El estudio piloto se dice a grandes rasgos que este constituye el punto de convergencia entre el centro de investigación y la unidad de producción. Equipamiento y locales del laboratorio piloto.
Estas dependen de modo notable de las diferentes formas farmacéuticas fabricadas y del tamaño de la empresa. Para elegir el material necesario para equipas el laboratorio piloto, deberán considerarse los siguientes elementos de juicio: Existencia de series homotéticas de los aparatos necesarios Realización: calidad de los materiales Posibilidad de carga y descarga Movilidad Potencia Equipos de medida Además de que lo locales deberán considerar los siguientes puntos de acuerdo al producto farmacéutico a elaborar: Climatización e higrometría Filtración de aire Eliminación de polvos Fuentes de energía y fluidos Materiales (suelos, muros, techos) Buenas prácticas de manufactura Seguridad (dispositivos antideflagrantes) El personal del laboratorio piloto Compuesto por técnicos que posean una gran experiencia en formulación y procedimientos industriales. Estos técnicos tendrán un sentido agudo de la observación y tomaran decisiones adecuadas en función de la evolución del ensayo.
Cambio de escala de un producto líquido. Se estudiara el caso de un cambio de escala que termina en la construcción de una planta de extracción y purificación de productos líquidos de origen biológico. En particular diferentes técnicas de concentración (física o química); diferentes materiales; (filtros, agitadores, concentradores, cubas, intercambiadores y sobre todo, centrifugas), así como analizar en todo momento el curso de la progresión de los trabajos, los diferentes factores implicados.
Elementos de fabricación. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Técnica de fabricación. Material. Materias primas. Personal. Fluidos. Local. Desechos. Seguridad. Casos particulares.
10. Relaciones con otros servicios. 11. Documentos. Algunas dificultades solo aparecerán o podrán ser estudiadas en el momento del lanzamiento de la gran fabricación. La importancia de cada uno de estos factores es variable en el proceso de cambio de escala. Un estudio previo al piloto permitirá identificar las dificultades técnicas y operaciones inaplicables en esa fábrica, estas serán llamadas operaciones prohibidas. Entre las dificultades técnicas, el laboratorio piloto se encuentra constantemente con operaciones unitarias y materiales utilizados en el departamento de investigación, pero incompatibles con la fabricación por el solo hecho de la transposición de escala: ESTE ES EL CASO DE LA SEPARACION DE MILES DE LITROS EN UNA CENTRIFUGA PARA TUBOS DE LABORATORIO.
Análisis de cada elemento. TECNICA Es importante conocer: -La naturaleza del producto terminado o semielaborado. - El número de fases de la fabricación. - La naturaleza de las operaciones unitarias. - Las normas, márgenes de seguridad y límites que no deben sobrepasar para cada parámetro de la fabricación. - Las nociones de cinética de reacción y tiempo de permanencia. - La existencia de operaciones peligrosas.
MATERIAL La elección del material donde se podrá dejar de lado el material que parezca poco conveniente para la futura fabricación.
MATERIAS PRIMAS Con respecto a las técnicas algunas pueden perjudicar al producto si se considera el tiempo de contacto; más largo en la fabricación que en el laboratorio. EJEMPLO Caso de algunas proteínas poco estables en medio extremadamente acido o básico. Se observa también reacciones exotérmicas o endotérmicas mas importantes y difíciles de controlar a escala industrial. Para evitar estas dificultades, el laboratorio piloto considerara el uso de materias primas diferentes o el estudio de nuevas operaciones unitarias.
Análisis de cada parámetro.
TECNICA:
En el caso de extracción y purificación del producto líquido, se pudo
constatar que: El contacto del producto con un reactivo podía ser relativamente prolongado. EJEMPLO l camio de p y el incremento de la temperatura a duran algunos minutos en el
laboratorio o varias horas cuando se trabajan con miles de litros. Todo esto permitirá elegir: . LA OPERACIÓN UNITARIA . EL MATERIAL Así poder evaluar la importancia y las posibles modificaciones, para finalmente establecer los diagramas de utilización diaria de fluidos.
ESCALAMIENTO EN POLVOS FARMACÉUTICOS En la operación unitaria de mezclado existen algunos problemas que se presentan a la hora de hacer el escalamiento del modelo reducido (laboratorio) al modelo industrial (producción en masa): 1.- Los constructores solo comercializan mezcladores de tamaño pequeño o grande. 2.- Pocos fabricantes proponen series escalonadas de aparatos. 3.- Cada empresa prefiere un tipo específico de mezclador. ¿Cuál es la razón de que estos problemas se presenten en esta operación unitaria? Para dar respuesta a este cuestionamiento, veremos la opinión de 2 autores de suma importancia en la teoría de escalamiento: Moritz nos dice “que el estudio teórico de mezclas sólidas se encuentra apenas en
sus comienzos, además cada caso de estudio es diferente razón por la cual no existe un modelo matemático general”. Para Missenard “los usuarios no plantean con precisión sus prolemas a los
constructores de mezcladores, razón por la cual no se puede satisfacer de todo los deseos de las empresas en esta operación un itaria”. Ahora ien en el caso particular de la “extrapolación industrial” esta se puede dar
a partir de 3 aspectos en cualquier aparato dado: A) Conociendo las características de los componentes de la mezcla B) Mediante los parámetros ligados a la forma. C) Por tipo de aparato. Estos aspectos constituyen en conjunto el principio de estudio en modelos reducidos, después se elegirán variables que ayuden a establecer la ecuación que rige el fenómeno de estudio.
El estudio de modelos reducidos, nos presenta el problema del análisis dimensional el cual permite reducir el número de variables independientes. Missenard señala que “las relaciones dimensionales son aplicales a todos los aparatos homotéticos sin importar sus dimensiones”; asándonos en esta afirmación podemos decir que el
análisis dimensional nos permite pasar del modelo experimental reducido a el modelo de producción industrial (escalamiento). La posible solución de los problemas antes mencionados pasa por números adimensionales, en la operación de mezclado se trata de 2 principalmente: No de Reynolds: Re = ρ N D2 / η No de Froude: Fr = N 2 D / g Donde ρ es la masa específica (kg/m 3) N es la velocidad de rotación (revoluciones/s) D es el diámetro eficaz (m) η es la viscosidad dinámica (Pa/s)
g es la aceleración de la gravedad (9.81 m/s 2) Sinay y Tawashi dicen que para poder hacer una comparación válida en un escalamiento se deben de considerar 3 condiciones básicas: 1.- Similitud geométrica. 2.- Similitud cinemática. 3.- Similitud dinámica. Estos parámetros ayudan a establecer 2 ecuaciones para la transposición de escala en el mezclado: (ρ N D2 / η)piloto = (ρ N D2 / η)producción → Reynolds (N2 D / g)piloto = (N2 D / g)producción → Froude Sin embargo la gran variedad de aparatos hace compleja la transposición de escalas, en las jornadas de Grenoble, Le Lan nos dice que se debe elegir un mezclador en función de: a) Imperativos de producción y fabricación. b) Limitaciones impuestas por las características de los productos. c) Limitaciones de explotación. Ahora bien, basándose en los estudios de Sinay y Tawashi y lo publicado por Le Lan, Moritz concluye que “la transposición de es cala se realizará en el mismo aparato, considerando similitudes geométricas cinemáticas y dinámicas”.
Caso de semisólidos: Pomadas, cremas y leches constituyen la familia de productos complejos de doble tratamiento por su composición y comportamiento reològico, la composición de estas preparaciones se caracteriza por más constituyentes, de propiedades físicas y químicas
muy diferentes y con frecuencia de afinidades opuestas, para lograr la íntima unión de estos constituyentes en el seno de una dispersión macros macroscópicamente homogénea, se necesita del conjunto de factores químicos como los agentes tenso activos, disolventes adicionales, emulsivos y factores físicos como la de las energías térmicas y mecánicas(mezcladoras, homogenizadores, molinos, etc.) En la fabricación de pomadas, cremas y leches, se plantean una serie de problemáticas ligadas a la fabricación de cantidades que pueden ser importantes (lote de 50,100 y 500 kg aproximadamente), relacionados con las propiedades reológicas del producto y con la conservación de las mismas en el curso de las modificaciones que pueden derivar del cambio de escala, se debe considerar que no es posible alcanzar el estado ideal por diferentes razones (gradiente de temperatura dentro de la masa en el proceso de fabricación, influencia de los volúmenes considerados cuando se pasa de una pequeña cantidad a una mayor, cambio de los aparatos utilizados, costos de materias primas, los riesgos de no dominar perfectamente todas las condiciones de producción). Las principales problemáticas se engloban en dos grupos operaciones mecánicas y transferencia de calor, dentro de las primeras encontramos: Flujo en conductos: Newtoniano antes de la emulsificaciòn , seudo plástico o dilatante después del enfriamiento de la dispersión. Con la temperatura, la viscosidad, característica reologica del fluido, es una constante independiente del cizallamiento y de la velocidad de circulación. El flujo puede ser laminar o turbulento según la relación a dimensional de Reynolds. Algunas preparaciones que se dilatan como el almidón glicerolado, se expresan por agitación y plantean problemas tecnológicos serios sobre todo en las bombas, otras preparaciones se fluidifican cuando aumenta la velocidad de agitación, comportamiento seudo plástico habitual de las pomadas, cremas y leches Mezclado en la mezcla: La situación en la cual existen dos principales tipos de agitadores los tipo hélices y los de turbina, la agitación de la mezcla necesita una potencia más o menos grande en función con la naturaleza de los componentes, la potencia necesaria para mantener el movimiento del agitador se puede calcular a partir de una correlación empírica: el número de potencia. Transferencia de calor: El calentamiento tiene que ser lo suficientemente moderado como para no provocar la degradación de los constituyentes y al mismo tiempo, la bastante potente para no alargar excesivamente el tiempo de fabricación, por otra parte el enfriamiento depende mucho de la cinética de enfriamiento de cada sustancia, en el caso de pomadas cremas y leche la energía transferida por radiación se puede despreciar en el caso de enfriamiento de una pomada de transferencia de calor se realiza principalmente por conducción y convección. La determinación del equilibrio ideal entre estos factores necesita del estudio de sus funciones respectivas, sus niveles de acción y sus interacciones recíprocas, un
tratamiento de los resultados experimentales manual y con auxilio de una computadora proporciona el grado de correlación que existe entre sus diferentes parámetros. Por otra parte considerando el tratamiento matemático de los datos no se debe olvidar la experiencia del operario y sus observaciones que son complementos imprescindibles para la buena conducción reacciones en el laboratorio y en la planta industrial. La extrapolación estadística de los resultados aporta ala eliminación de algunos aspectos de los problemas sugeridos por la intuición. La complejidad fisicoquímicas de los medios dispersos es tal, que una extrapolación directa del método operativo al escala industrial no puede garantizar de ningún modo la conformidad reologica entre la muestra de laboratorio y el primer lote fabricado, sin embargo los diseños experimentales que se proyectan así permiten una elección desde el estudio preliminar a escala industrial.
El cambio de escala y las buenas prácticas de manufactura Las Innovaciones tecnológicas de proceso y producto son aquellas que comprenden la implementación de nuevos productos, procesos tecnológicos o mejoras tecnológicas sustanciales en productos y procesos existentes. La innovación se considera implementada cuando se introduce el producto en el mercado (innovación de producto) o se usa en un proceso de producción de un determinado bien (innovación de La innovación involucra una serie de actividades científicas, tecnológicas, organizacionales, financieras y comerciales proceso).
Identificación de la demanda Plan de negocio Asegurar financiamiento Alcance técnico del proyecto Estudio Factibilidad TécnicoEconómica (VAN, TIR) Contratación del proyecto o desarrollo interno Análisis detallado del mercado Escalamiento industrial Estandarización Cumplimiento de regulaciones Capacitación del personal Corridas de prueba y mejora
Diseño de empaque y marcas Plan de negocio detallado El escalamiento industrial define la factibilidad técnica de llevar la innovación (producto/servicio/proceso) al mercado con los atributos establecido, sin embargo, el éxito de la innovación no depende de éste.
El escalamiento involucra el estudio de los problemas asociados a transferir la información obtenida en el laboratorio (ml) a escala de planta piloto (lt) y desde escala de planta piloto (lt) a escala industrial (m3). En cada una de las etapas de escalamiento se evalúan algunos aspectos del proceso:
Escala de laboratorio se llevan a cabo: – – – –
La selección de cepas Estudios básicos de cinéticas de crecimiento Niveles de expresión Selección del medio, etc.
Planta piloto se optimizan las condiciones de operación – – – –
Forma de operación Flujos, presiones Temperaturas Velocidades de agitación, etc
Escala industrial se lleva a cabo la producción del producto de interés a niveles rentables. El escalamiento más difícil en entre la escala de laboratorio y la planta piloto, debido a : – El diseño de los equipos, dado que la fluidodinámica es diferentes en cada escala. – Tamaño de los electrodos
Bibliografía: Lachman, Lieberman Herbert A, Kaning joseph, L. La teoría y la práctica de la farmacia industrial, Tercera edición, edt. Lea febiger, philadelphia E.U.A.1986 .Capítulo 15 al 19
