BAB I PENDAHULUAN I. 1 Latar Belakang
Saat ini perkembangan obat semakin maju dan berkembang pesat. Untuk mengatasi masalah-masalah kepatuhan pasien yang sering sekali mejadi penghalang efek terapi dari suatu obat, maka saat ini terus dikembangkan obat lepas terkendali yang dapat memperpanjang efek terapi, menjaga konsentrasi obat dalam tubuh dan meningkatkan efisiensi dari efek terapi suatu obat. Namun demikian ada kemungkinan terjadi kegagalan dimana obat yang dosisnya seharusnya terkendali justru lepas keseluruhan menyebabkan overdosis. Maka dari itu teknologi ini terus dikembangkan, para ilmuan terus melakukan penelitian tentang teknologi pembuatan dan eksipien-eksipien yang cocok untuk obat lepas terkendali untuk mengurangi resiko-resiko terjadinya kesalahan dan untuk meningkatkan efisiensi obat ini. Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi. Berdasarkan metode pembuatannya tablet dapat digolongkan sebagi tablet kempa dan tablet cetak. Tablet kempa dibuat dengan tekanan tinggi pada serbuk atau granul dengan menggunakan cetakan baja, sedangkan tablet cetak dibuat dengan menekan massa serbuk lembab dengan tekanan rendah kedalam lubang cetakan. Tablet ini juga merupakan bentuk sediaan oral yang banyak diproduksi dan disukai oleh masyarakat karena tablet mempunyai beberapa keuntungan diantaranya adalah : ketepatan dosis, mudah cara pakainya, relatif stabil dalam penyimpanannya dalam transportasi dan distribusi kepada konsumen serta harganya realtif murah. Tablet merupakan bentuk sediaan yang paling banyak digunakan, karena memiliki beberapa keuntungan antara lain: 1) ketepatan dosis, 2) mudah cara pemakaiannya, p emakaiannya, 3) stabil s tabil dalam penyimpanan, 4) mudah dalam transportasi dan 5) dari segi ekonomi relatif murah dibanding dengan bentuk sediaan obat lainnya.
Komposisi utama dari tablet adalah bahan berkhasiat yang dapat dicetak langsung menjadi tablet atau ditambah bahan tambahan lain. Bahan tambahan yang umum digunakan dalam pembuatan tablet yaitu bahan pengisi, bahan penghancur, bahan pengikat, bahan pelicin dan bahan tambahan lain seperti bahan pewarna dan pemberi rasa. Tujuan utama dari sediaan pelepasan terkendali adalah untuk mempertahankan kadar terapeutik obat dalam darah atau jaringan selama waktu yang diperpanjang. Keunggulan bentuk sediaan ini menghasilkan kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengulangi pemberian unit dosis.
I. 2 Rumusan masalah
a. Apa yang dimaksud dengan tablet lepas terkendali? b. Jelaskan formulasi tablet lepas terkendali? c. Jelaskan cara pembuatan tablet lepas terkendali? d. Apa – apa saja yang perlu diperhatikan pada produksi, distribusi, distribusi, penyimpanan, dan penggunaan tablet lepas terkendali?
I. 3 Tujuan
a. Untuk mengetahui definisi tablet lepas terkendali. b. Untuk mengetahui formulasi ( bahan tambahan ) dalam lepas terkendali. c. Untuk mengetahui cara pembuatan tablet lepas terkendali. d. Untuk mengetahui hal-hal yang harus diperhatikan pada produksi, distribusi, penyimpanan, dan penggunaan tablet lepas terkendali
Komposisi utama dari tablet adalah bahan berkhasiat yang dapat dicetak langsung menjadi tablet atau ditambah bahan tambahan lain. Bahan tambahan yang umum digunakan dalam pembuatan tablet yaitu bahan pengisi, bahan penghancur, bahan pengikat, bahan pelicin dan bahan tambahan lain seperti bahan pewarna dan pemberi rasa. Tujuan utama dari sediaan pelepasan terkendali adalah untuk mempertahankan kadar terapeutik obat dalam darah atau jaringan selama waktu yang diperpanjang. Keunggulan bentuk sediaan ini menghasilkan kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengulangi pemberian unit dosis.
I. 2 Rumusan masalah
a. Apa yang dimaksud dengan tablet lepas terkendali? b. Jelaskan formulasi tablet lepas terkendali? c. Jelaskan cara pembuatan tablet lepas terkendali? d. Apa – apa saja yang perlu diperhatikan pada produksi, distribusi, distribusi, penyimpanan, dan penggunaan tablet lepas terkendali?
I. 3 Tujuan
a. Untuk mengetahui definisi tablet lepas terkendali. b. Untuk mengetahui formulasi ( bahan tambahan ) dalam lepas terkendali. c. Untuk mengetahui cara pembuatan tablet lepas terkendali. d. Untuk mengetahui hal-hal yang harus diperhatikan pada produksi, distribusi, penyimpanan, dan penggunaan tablet lepas terkendali
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
II.1.
Pengertian Sediaan Lepas Terkendali (Controlled Release)
Sediaan padat lepas terkendali (controlled release) adalah sediaan berupa tablet atau kapsul yang bersalut atau tidak bersalut yang mengandung bahan tambahan tertentu atau disediakan melalui proses tetentu dengan cara terpisah atau bersamaan yang pelepasan terkendali bertujuan untukmengendalikan konsentrasi pelepasan bahan obat untuk memperpanjang secara teratur dan mengefisienkan efek obat. II.2.
Prinsip Sediaan Lepas Terkendali (Controlled Release)
Secara umum, tujuan dari dosis lepas terkendali ini adalah untuk mempertahankan tingkat terapeutik darah atau jaringan obat untuk periode yang diperpanjang, ini biasanya dilakukan dengan mencoba untuk mendapatkan orde nol rilis atau pelepasan dari bentuk sediaan, orde nol rilis merupakan pelepasan obat dari bentuk sediaan.
Gambar 1: Kadar obat dalam plasma dan waktu profil yang menunjukkan perbedaan antara orde nol, pelepasan terkontrol, slow release urutan pertama berkelanjutan dan melepaskan dari tablet konvensional Obat ini melibatkan pertimbangan sifat fisikokimia obat, sifat farmakokinetik obat, cara pemberian, keadaan penyakit yang harus diobati dan yang terpenting penempatan obat dan total sediaan yang akan memberikan hasil yang diinginkan temporal dan spasial pengiriman berpola. Sistem penghantaran obat lepas terkendali (controlled release): 1.
2.
3.
4.
5.
6.
Difusi dikendalikan
Reservoir
Matrix
Reservoir dan monolitik
Pembubaran dikendalikan
Enkapsulasi
Matrix
Air penetrasi dikendalikan
Osmotik dikontrol
Pembengkakan dikendalikan
Kimiawi yang dikontrol
Erodible system
Obat kovalen dihubungkan dengan polimer
Hidrogel
Kimia dikendalikan
Pembengkakan dikendalikan
Difusi dikendalikan
Lingkungan responsif
Pertukaran ion resin
Kationik exchange
Anionik pertukaran
Difusi dikendalikan sistem
Mekanisme dasar pelepasan obat dari kedua sistem secara fundamental berbeda selain sistem sederhana, kombinasi dari reservoir dan sistem monolitik. Difusi sistem dicirikan oleh laju pelepasan obat tergantung pada difusi melalui membran penghalang air lembam larut. Pada dasarnya ada dua jenis perangkat difusi. 1.
Reservoir Perangkat: Perangkat Reservoir adalah mereka di mana inti obat dikelilingi oleh membrane
polimer. Sifat membran menentukan laju pelepasan obat dari sistem. Obat berada dalam membran yang melapisi. Prinsipnya pada perbedaan konsentrasi yang melintasi membrane sehingga obat akan terpompa keluar membran. Sebuah wilayah yang efektif memiliki konstan difusi, panjang jalan difusi, perbedaan konsentrasi, dan koefisien difusi yang diperlukan untuk memperoleh laju pelepasan yang konstan. Reservoir diffusional obat dapat dirilis orde nol, kinetika yang dapat dikontrol dengan mengubah karakteristik polimer untuk memenuhi obat tertentu dan kondisi terapi. 2.
Matrix perangkat: Sebuah perangkat matriks, seperti namanya, terdiri dari obat tersebar merata di
seluruh polimer. Matrix difusi sistem sebelum rilis (waktu = 0) & setelah pelepasan obat parsial (waktu = t) Dalam model obat dalam lapisan luar terkena solusi dilarutkan keluar pertama dan menyebar dari matriks. Proses ini berlanjut dengan antarmuka antara solusi dan obat padat bergerak dikendalikan, laju disolusi partikel obat dalam matriks harus memiliki tingkat difusi obat terlarut yang cepat meninggalkan matriks. · Air Penetrasi Sistem Terkendali
Dalam sistem penetrasi air pengiriman terkendali, pengendalian laju diperoleh oleh penetrasi air ke dalam sistem. Dua jenis umum sistem ini meliputi, pembengkakan sistem pelepasan terkontrol dan sistem pengiriman osmotik dikontrol. · Pembengkakan Sistem Terkendali Pembengkakan sistem pelepasan terkontrol yang awalnya kering dan ketika ditempatkan di tubuh menyerap air atau cairan tubuh lainnya dan membengkak. Pembengkakan meningkatkan konten pelarut air dalam perumusan serta ukuran mesh polimer, memungkinkan obat untuk menyebar melalui jaringan membengkak ke lingkungan eksternal. Sebagian besar bahan yang digunakan dalam sistem pelepasan terkontrol pembengkakan itu akan membengkak tanpa melarutkan, saat terkena air atau cairan biologis lainnya. Hidrogel dapat menyerap banyak cairan dan pada kesetimbangan, biasanya terdiri dari cairan 60-90% dan hanya 10-30% polimer Dalam kasus polimer hyfrogel mengandung terdispersi larut dalam air agen, koefisien difusi agen dalam hidrogel dehidrasi sangat 10% namun peningkatan yang signifikan dan tercatat sebagai air gel imbibes. Pelepasan zat aktif dari sistem adalah fungsi dari tingkat penyerapan air dari dan sekitarnya obat akan terdifusi.
II.3.
Beberapa Karateristik Obat Lepas Terkendali
Berikut beberapa karakteristik yang harus diperhatikan untuk pembuatan obat lepas terkendali yang baik: 1. Dosis obat Dosis total beberapa gram dapat diberikan secara oral sebagai dosis tunggal dan ganda untuk memperoleh dan menjaga kadar darah obat. Untuk obat dengan waktu paruh kurang dari 2 jam, akan membutuhkan bahan aktif dosis besar, jadi sulit terlealisir, karena berbagai alasan.
2. Protein mengikat Obat mengikat protein plasma dengan pengaruh bersamaan pada durasi kerja obat. Karena protein darah untuk sebagian besar beredar dan tidak dihilangkan, obat mengikat Protein dapat berfungsi sebagai depot untuk obat menghasilkan profil pelepasan yang berkepanjangan, terutama jika tingkat tinggi mengikat obat terjadi. Mengikat luas untuk protein plasma akan dibuktikan dengan waktu paruh panjang eliminasi untuk obat dan obat-obatan seperti umumnya yang paling membutuhkan bentuk sediaan pelepasan berkelanjutan. Pada umu mnya obat dengan waktu paruh 2-4 jam merupakan calon obat yang bagus untuk obat lepas terkendali. Waktu paruh kurang dari 2 jam, dibutuhkan dosis obat yang besar dan penurunan kecepatan absorpsi dari saluran cerna halus dan kolon dapat mengurangi kecepatan input obat sampai berada dibawah kadar darah yang cukup.
3. Molekuler ukuran dan difusivitas Kemampuan obat untuk berdifusi melalui membran disebut nya difusivitas & koefisien difusi adalah fungsi dari ukuran molekul (atau berat molekul). Obat berat molekul tinggi atau obat-obatan polimer harus diharapkan untuk menampilkan kinetika pelepasan sangat lambat dalam perangkat rilis berkelanjutan menggunakan difusi melalui membran polimer.
4. Obat Stabilitas Obat oral dapat terkena hidrolisis asam basa dan degradasi enzimatik. Degradasi akan dilanjutkan pada tingkat penurunan untuk obat dalam keadaan padat, untuk obat yang tidak stabil dalam perut, sistem yang memperpanjang pengiriman di saluran pencernaan. Senyawa yang tidak stabil dalam usus kecil dapat menununjukkan penurunan bioavailabilitas bila diberikan bentuk dosis berkepanjanagan. Hal ini karena obat yang lebih diserap dalam usus halus dan mengalami degradasi Kebanyakan formulasi yang didasrkan pada control obat dari sediaan merupakan pembatasan kecepatan, umumnya kecepatan menurun pada saat sediaan bergerak menjauhi jejunum. Selama kecepatan absorpsi masih berada diatas kecepatan pelepasan, perubahan ini tidak terlalu mempengaruhi kadar plasma.
5. Kelarutan air Absorbsi untuk yg sukar larut sering dibatasi oleh kecepatan disolusi. Obat seperti ini tidak memerlukan control kecepatan disolusi, dan bukan obat yang baik untuk obat lepas terkendali. Untuk mengatasi perubahan pH dan viskositas pada saluran cerna, digunakan system pompa osmotic, sehingga disolusi (pelepasan) tidak tergantung pada pH dan viskositas.
6. Stabilitas menghadapi rentang pKa, besar enzim dan flora saluran cerna Hubungan antara pKa senyawa dan lingkungan serap. Obat sebelum diabsorpsi harus berhadapan dengan lingkungan luminal saluran cerna. Stabilitas obat dalam saluran cerna penting untuk menjamin input obat secara sempurna dan reprodusibilitas kadar obat dalam tubuh. Obat harus stabil pada rentang pH 1-8. Dalam beberapa hal perlu diperkirakan terjadinya absorpsi kolonik, perlu dipertimbangkan efek metabolism populasi bakteri kolon.
7. Metabolisme lintas pertama Metabolism hepatic dapat menyebabkan obat tidak sesuai untuk obat lepas terkendali. Hal ini karena kertesediaan jika kecepatan masukan rendah. Metabolism lintas pertama yaitu obat secara ekstensif dimetabolisme secara hepatic atau dihati.
8. Koefisien partisi
9. Koefisien partisi secara umum didefinisikan sebagai fraksi obat dalam fase minyak dengan suatu fasa air yang berdekatan. Senyawa dengan koefisien partisi tinggi akan sangat mengalami kesulitan dalam menembus membran sehingga bioavailabilitas rendah.
II.4.
Eksipien dalam Obat Lepas Terkendali
1. Asetat Sellulosa a. Nama BP
: Cellulose Acetate
PhEur
: Cellulose Acetate
USP-NF
: Cellulose Acetate
b. Sinonim Asam asetat, Ester sellulosa, Asetil sellulosa, Diasetat sellulosa, Triasetat sellulosa, Asetat selulosa. c. Fungsi Coating agent, extended release agent, tablet dan kapsul diluen. d. Aplikasi dalam Formulasi atau Teknologi Farmasi Asetat selulosa secara luas digunakan dalam formulasi farmasi baik dalam aplikasi extended release dan untuk penutup rasa. Asetat selulosa digunakan sebagai lapisan semipermeabel pada tablet, terutama pada osmotik pompa-jenis tablet dan implan. Hal ini memungkinkan untuk dikendalikan, pelepasan diperpanjang aktif. Film asetat selulosa, bersama dengan bahan lainnya, juga menawarkan pelepasan berkelanjutan tanpa perlu pengeboran lubang di lapisan seperti halnya dengan sistem pompa osmotik. Asetat selulosa dan ester selulosa lainnya juga telah digunakan untuk membentuk obat yang mengandung mikropartikel dengan karakteristik controlled release. Film asetat selulosa digunakan dalam sistem penghantaran obat transdermal dan juga sebagai pelapis film pada tablet atau butiran untuk menutupi rasa. Misalnya, butiran asetaminofen telah dilapisi dengan lapisan asetat berbasis selulosa sebelum diproses untuk memberikan tablet kunyah. Extended-release tablet juga dapat mengggunakan selulosa asetat sebagai matriks kompresibel. Profil rilis dapat dimodifikasi dengan mengubah rasio aktif selulosa asetat dan dengan penggabungan plasticizer (senyawa adiktif yang ditambahkan kepada polimer untuk menambah fleksibilitas dan kemampuan kerja).
2. Talk a. Nama JP
: Talc
PhEur
: Talc
USP
: Talc
b. Sinonim Altalc; E553b; hydrous magnesium calcium silicate; hydrous magnesium silicate; Imperial;
Luzenac
Pharma;
magnesium
hydrogen
metasilicate;
Magsil
Osmanthus; Magsil Star; powdered talc; purified French chalk; Purtalc; soapstone; steatite; Superiore; talcum. c. Fungsi Anticaking agent, glidan tablet dan kapsul diluen serta tablet dan kapsul lubrikan. d. Aplikasi dalam Formulasi atau Teknologi Farmasi Talk pernah banyak digunakan dalam formulasi sediaan padat sebagai pelumas dan pengencer. Namun, secara luas digunakan sebagai anti pembubaran dalam pengembangan produk lepas terkendali (controlled release). Talk juga digunakan sebagai pelumas dalam formulasi tablet, dalam lapisan serbuk baru untuk extended-release pelet dan sebagai adsorben.
3. Guar Gum a. Nama BP
: Guar Galactomannan
PhEur
: Guar Galactomannan
USP-NF
: Guar Gum
b. Sinonim Galactosol; Guar galactomannanum; Meyprogat; Meyprodor; Meyprofin.
c. Fungsi Suspending agent; tablet binder; tablet disintegran; agen peningkat viskositas. d. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi Guar gum adalah galactomannan, yang biasa digunakan dalam kosmetik, produk makanan, dan formulasi farmasi. Guar gum juga telah diteliti dalam penyusunan pelepasan diperpanjang matriks tablet di tempat turunan selulosa seperti metilselulosa. Dalam farmasi, guar gum digunakan dalam dosis bentuk padat sebagai pengikat dan disintegran, lihat Tabel I. Dalam produk oral dan topikal sebagai zat pensuspensi, penebalan, dan menstabilkan, dan juga sebagai pembawa pelepasan terkontrol. Guar gum juga telah diperiksa untuk digunakan dalam pemberian obat kolon. Guar gum-berbasis tiga lapis matriks telah digunakan secara eksperimental lisan pelepasan terkontrol formulasi. Efek terapi, Gum guar telah digunakan sebagai bagian dari diet pasien yang menderita diabetes mellitus. Selain itu juga telah digunakan sebagai penekan nafsu makan, walaupun penggunaannya untuk tujuan ini, dalam bentuk tablet, kini dilarang di Inggris.
4. Pati a. Nama BP
: Pati tepung jagung, pati kentang, pati beras, pati gandum
JP
: Pati jagung, pati kentang, pati beras, pati
PhEur : Pati tepung jagung, pati kacang, pati kentang, pati beras, pati gandum USP-NF: Pati jagung, pati kentang, pati tapioka, pati gandum b. Sinonim Amido; amidon; amilo; amylum; Eurylon; fecule; Hylon; maydis amylum; Melojel; Meritena; oryzae amylum; Pearl; Perfectamyl; pisi amylum; Pure-Dent; Purity 21; Purity 826; solani amylum; tritici amylum; Uni-Pure.
c. Fungsi Tablet dan kapsul diluen; tablet dan kapsul disintegran; tablet binder; thickening agent. d. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi Pati merupakan eksipien serbaguna digunakan terutama dalam formulasi oral dosis padat dimana ia digunakan sebagai binder, diluent, dan disintegran. Sebagai diluent, pati digunakan untuk penyusunan standar triturates pewarna, obat kuat, dan ekstrak herbal, memfasilitasi proses pencampuran atau pencampuran selanjutnya dalam operasi manufaktur. Pati juga digunakan dalam formulasi kapsul pengisian kering untuk penyesuaian volume mengisi matriks, dan untuk meningkatkan aliran serbuk, terutama ketika menggunakan pati kering.
5. Hidroksipropilmetil selulosa (HPMC) a. Nama BP
: Hypromellose
JP
: Hydroxypropylmethylcellulose
PhEur : Hypromellosum USP
: Hypromellose
b. Sinonim Benecel MHPC; E464; hydroxypropyl methylcellulose; HPMC; Methocel; methylcellulose
propylene
glycol
ether;
Methyl
hydroxypropylcellulose;
Metolose; Tylopur. c. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi HPMC dalam formulasi tablet biasanya digunakan sebagai bahan pengikat, pada konsentrasi 2-5% HPMC dapat digunakan sebagai bahan pengikat dalam proses granulasi basah atau granulasi kering. HPMC mempunyai tiga kategori viskositas, yaitu viskositas rendah, sedang dan tinggi. HPMC yang mempunyai viskositas
tinggi inilah yang digunakan sebagai matrix controlled release pada konsentrasi 10-80%.
6. Manitol a. Nama JP : D-Mannitol PhEur
: Mannitolum
USP
: Mannitol
Nama kimia: D-Mannitol b. Struktur Kimia Rumus empiris: C6H14O6 c. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi Manitol dalam tablet controlled release banyak digunakan sebagai bahan pengisi, manitol juga dapat digunakan untuk melindungi at aktif yang sensitive terhadap kelembapan karna manitol bersifat higroskopis. Sebagai bahan pengisi biasanya manitol digunakan sekitar 10-90%, dengan adanya manitol sebagai bahan pengisi maka dibutuhkan lebih banyak cairan pengikat. Hal ini harus diperhatikan dalam mempertimbangkan pembuatan tablet controlled release.
7. Avicel a. Nama BP
: Microcrystalline cellulose
JP
: Microcrystalline cellulose
PhEur : Cellulosum microcristallinum USPNF: Microcrystalline cellulose
Nama kimia: Cellulose b. Rumus empiris (C6H10O5)n , dimana n≈ 220 c. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi Avicel merupakan derivate selulosa yang banyak berperan dalam pembuatan tablet. Avicel dapat digunakan sebagai Adsorbent dengan konsentrasi 20 – 90%, sebagai Antiadherent dengan konsentrasi 5 – 20%, sebagai disintegrant dengan konsentrasi 5 – 15% dan juga sebagai binder dengan konsentrasi 20 – 90%. Avicel bekerja sebagai disintegrator melalui aksi kapilaritas, air berpenetrasi kedalam tablet dan memutuskan ikatan kohesif antar partikel obat. Avicel ini apabila dikombinasi dengan pati, laktosa dan kalsium fosfat dihidrat dapat mengontrol kecepatan lepasnya obat.
8. Kalsium fosfat dihidrat a. Nama BP
: Calcium hydrogen phosphate
JP
: Dibasic calcium phosphate
PhEur : Calcii hydrogenophosphas dihydricus USP
: Dibasic calcium phosphate
b. Rumus Empiris CaHPO4 2H2O c. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi Kalsium fosfat dihidrat digunakan sebagai pengisi tablet dan dapat juga berfungsi sebagai dapat
rasio kalsium fosfat dihidrat terhadap mikrokristalin selulosa(avicel) mempengaruhi
lepasnya
zat
aktif.
Pada
rasio
kalsium
fosfat
dihidrat:mikrokristalin selulosa (50:50) zat aktif lepas 60% dalam 30 menit. Pada rasio 70:30 terjadinya penurunan pelepasan zat aktif menjadi 18%. 9. Magnesium stearat a. Nama BP
: Magnesium stearate
JP
: Magnesium stearate
PhEur : Magnesii stearas USPNF: Magnesium stearate Nama Kimia: Octadecanoic acid magnesium salt b. Sinonim Magnesium octadecanoate; octadecanoic acid, magnesium salt; stearic acid, magnesium salt. c. Rumus Empiris C36H70MgO4 d. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi Magnesium stearat berupa serbuk putih, memiliki sedikit bau dari asam stearate dan memiliki rasa serbuknya berminyak jika dipegang dan dengan mudah menempel pada kulit, karna sifat inilah magnesium stearat banyak digunakan sebagai lubrikan dalam pembuatan tablet. Magnesium stearat digunakan sebagai lubrikan dengan konsentrasi 0,25%-0,5%.
10. Polyetilen oksida (Polyox) a. Nama USPNF
: Polyethylene oxide
Nama kimia
: Polyethylene oxide
b. Sinonim Polyox; Polyoxirane; Polyoxyethylene. c. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi Polietilen oksida dapat digunakan sebagai binder pada konsentrasi 5-85%. Semakin tinggi nilai berat molekul maka dapat digunakan dalam mekanisme controlled release melalui matrix hidrofilik. Hubungan antara swelling capacity dan berat molekul adalah hal yang harus diperhatikan ketika pemilihan dalam pelepasan tablet controlled release. . 11. Polycarbophils a. Nama USP
: Polycarbophil
Nama kimia
: Polycarbophil
b. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi Polycarbophils berbentuk sebagai halus, putih untuk off-putih, agak asam polimer bubuk dengan sedikit bau asetat. Polycarbophils merupakan polimer dari asam akrilat silang dengan divinil glikol. Berat molekul dari polimer ini secara teoritis diperkirakan berkisar dari 700000 sampai miliar 3-4. Namun, tidak ada metode yang saat ini tersedia untuk mengukur berat molekul yang sebenarnya dari silang (yaitu tiga dimensi)polimer jenis ini. Dalam tablet controlled release digunakan
sebagai binder. Secara konvensional, polycarbophil digunakan sebagai thickening agent pada konsentrasi sangat rendah yaitu kurang dari 1% untuk memproduksi berbagai viskositas dan sifat alir dalam lotion topikal, krim, dan gel, dalam suspensi oral, dan dalam waduk gel transdermal. Polycarbophil adalah bioadhesive baik di bukal, oftalmik, aplikasi usus, hidung, vagina, dan anus. Tablet bukal disusun dengan menggunakan polycarbophil telah menunjukkan kekuatan bioadhesif yang tinggi dan waktu tinggal yang lama dan terbukti akan nonirritative di dalam uji in vivo dengan mukosa bukal manusia. Ini juga berguna dalam merancang formulasi produk controlled release.
II.5.
Keuntungan dan Kerugian Obat Lepas Terkendali
Sediaan dengan tipe controled release merupakan sediaan yang umumnya digunakan sekarang ini karena dapat memberikan keuntungan sebagai berikut: 1. Dapat mengatur pelepasan obat sesuai kehendak 2. Dapat melespaskan obat dengan sempurna secara bertahap 3. Meningkatkan absorbsi obat dibandingkan dengan sediaan yang instant released Namun produksi sediaan controled release masih terbatas karena masih memiliki keterbatasan sebagai berikut: 1. Membutuhkan biaya yang produksi yang lebih besar 2. Kemungkinan tercemarnya dengan polutan dari lingkungan 3. Kemungkinan bisa terjadi keracunan 4. Membutuhkan tenaga ahli dalam pembuatannya
BAB III PEMBAHASAN III.1. Formulasi sediaan tablet pelepasan terkontrol Resep 1 Nama Bahan
Asetosal 160 mg HPMC/Etil selulosa 10% Asam stearat 1% Aerosil 2% Avicel 20% Laktosa 25mg
Kegunaan
Keterangan
Analgetik antipiretik
Zat aktif
pengikat lubrikan glidan pengisi desintegtant
Resep 2 Nama Bahan
asetaminophen Mucilago amilum 10 % Starch qs Mg starat 1% Talk 2% Starch 5%
Kegunaan
Keterangan
Analgetik antipiretik
Zat aktif
pengikat pengisi lubrikan glidan desintegtant
Resep 3 Kegunaan
Keterangan
CTM 4 mg
antihitamin
Zat aktif
Avicel 406 mg
pengisi
Mg stearat 10 mg
lubrikan
Amilum 75 mg
penghancur
PVP 5 mg
pengikat
Talk qs
Glidan
Nama Bahan
Resep 4 Kegunaan
Keterangan
Captropil 500 mg
antihipetensi
Zat aktif
Amilum
10%
pengikat
Avicel
qs
pengisi
Nama Bahan
Mg stearat 0,5 %
lubrikan
Gom guar qs
desintegtant
Talkum
pelincir / glidant
III.2. Metode Formulasi Sediaan Lepas Terkendali
Tiga golongan bahan penahan yang digunakan untuk memformulasi tablet pelepasan terkendali : 1) Golongan matriks yang terdiri dari penahan yang membentuk matriks tidak larut atau matriks kerangka. Polimer inert yang tidak larut seperti polietilen, polivinil klorida, dan kopolimer akrilat yang digunakan sebagai dasar untuk banyak formulasi di pasaran. 2) Golongan matriks yang memperlihatkan bahan-bahan yang tidak larut dalam air yang secara potensial dapat terkikis. Golongan ini berupa malam, lemak dan bahan-bahan yang berhubungan dengan pembentukan matriks membentuk matriks yang mengontrol pelepasan melalui difusi pori dan erosi. 3) Golongan pembentuk matriks menunjukkan bahan-bahan yang tidak dapat dicernakan yang membentuk gel in-situ. Besarnya difusi atau erosi yang mengontrol pelepasan tergantung pada polimer yang dipilih untuk formulasi, dan juga pada perbandingan obat dan polimer.
III.3. Cara pembuatan tablet pelepasan terkandali
Berbagai cara pembuatan dan mekanisme kerja sediaan lepas lambat antara lain: a. Penyalutan Penyalutan ini berfungsi mengendalikan ketersediaan bahan aktif dalam bentuk larutan.
Penyalutan
serbuk
bahan
aktif
dapat
dilakukan
dengan
metode
mikroenkapsulasi (Simon, 2001). Mikroenkapsulasi adalah suatu proses di mana bahan-bahan padat, cairan bahkan gas pun dapat dijadikan kapsul (encapsulated) dengan ukuran partikel mikroskopik, dengan membentuk salutan tipis wall (dinding) sekitar bahan yang akan dijadikan kapsul (Ansel et al., 2005). b. Sistem matriks Pencampuran dengan matriks adalah dengan mencampurkan bahan obat yang akan dibuat sediaan lepas lambat, digabungkan dengan bahan lemak atau bahan selulosa, kemudian diproses menjadi granul yang dapat dimasukkan dalam kapsul atau ditablet (Shargel et al., 2005).
c. Sistem terkontrol membran atau reservoir Membran dalam sistem ini berfungsi sebagai pengontrol kecepatan disolusi dari bentuk sediaan. Agar obat dapat berdifusi kelar maka membran harus bersifat permeable terhadap obat misalnya dengan hidrasi air di saluran gastrointestinal. Obat yang terlarut dalam komponen membran seperti plasticizer tidak seperti sistem matriks hidrofil, polimer membran tidak bersifat mengembang dan tidak mengalami erosi (Collett and Moreton, 2002). d. Sistem pompa osmotik (osmotic pump) Pelepasan obat dari sistem pompa osmotik dikontrol oleh suatu membrane yang mempunyai satu lubang (hole). Obat dimasukkan dalam suatu tablet inti yang bersifat larut air dan dapat melarutkan obat ketika kontak dengan air. Tablet inti disalut dengan suatu membran semipermiabel (dapat melewati air yang masuk ke dalam tablet inti dan melarutnya). Ketika tablet inti terlarut maka timbul tekanan hidrostatik dan menekan larutan obat keluar melewati lubang membrane (Collett and Moreton, 2002).
III.4. Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam proses produksi, distribusi, penyimpanan, dan penggunaan sediaan tablet lepas terkendali.
1. Produksi Hal-hal yang perlu diperhatikan pada proses produksi berdasarkan sifat fisikokimiayang berpengaruh pada sediaan pelepasan terkendali adalah : a. Dosis Produk peroral lebih dari 500 mg sangat sulit untuk dijadikan sediaan pelepasan terkendali sebab pada dosis yang besar akan dihasilkan volume sediaan yang terlalu besar yang tidak bisa diterima sebagai produk oral. b. Kelarutan Obat dengan kelarutan dalam air yang terlalu rendah atau terlalu tinggi tidak cocok untuk sedian pelepasan terkendali. Batas terendah untuk kelarutan pada sediaan pelepasan terkendali adalah 0,1 mg/ml.
Obat yang mudah larut dalam air kemungkinan tidak mampu menembus membran biologis sehingga obat tidak sampai ke tempat aksi. Sebaliknya obat yang sangat lipofil akan terikat pada jaringan lemak sehingga obat tidak mencapai sasaran. c. Stabilitas obat Bahan aktif yang tidak stabil terhadap lingkungan yang bervariasi disepanjang saluran cerna tidak dapat diformulasi menjadi sediaan pelepasan terkendali. d. Ukuran partikel Molekul obat yang besar menunjukkan koefisien difusi yang kecil dan kemungkinan sulit dibuat sediaan pelepasan terkendali (Nafsiah, 2009). Hal-hal yang perlu diperhatikan pada proses produksi berdasarkan sifat biologis yangberpengaruh dalam sediaan pelepasan terkendali antara lain: a. Absorbsi Obat yang lambat absorbsinya sulit untuk dibuat sediaan pelepasan terkendali. Batas terendah harga konstanta kecepatan absorbsi untuk sediaan oral adalah sekitar 0,25/jam. b. distribusi Volume distribusi obat yang terlalu tinggi dapat mempengaruhi kecepatan eliminasinya sehingga obat tersebut tidak cocok untuk dibuat sediaan pelepasan terkendali. c. Indeks terapetik Indeks terapetik obat yang kecil memerlukan kontrol yang teliti terhadap kadar obat yang dilepaskan obat dalam darah, karena itu sediaan pelepasan terkendali dapat berperan dalam mengontrol pelepasan obat agar tetap dalam indeks terapetiknya. d. Durasi Obat dengan waktu paro yang panjang dan dosis yang besar tidak cocok untuk dijadikan sediaan pelepasan terkendali. Waktu paro yang panjang dengan sendirinya akan mempertahankan kadar obat pada indeks terapetiknya sehingga tidak perlu dibuat sediaan pelepasan terkendali (Nafsiah, 2009).
2. Distribusi Angkutan
bahan-bahan
yang
terus-menerus
keluar
dan
masuk
gedung
menyebabakan daerah ini paling besar kemungkinannya terganggu oleh serangga dan binatang penggerat. Hal ini menimbulkan kesulitan terutama pada daerah tropis dan bila sedang menjalankan pekerjaan dimalam hari. Tirai tirai udara dipakai untuk mencegah serannga terbang masuk kedalam gedung, tetapi efektivitasnya agak terbatas. Bila dibuat suatu dok didalamnya maka harus cukup luas agar truk gendengan dan traktor dapat diparkir didalam gedung. Untuk menutup kawasan dok dapat dipakai pintu yang menutup dari atas. Tiap bagian yang terbuka pada panggung yang menggangkut muatan dimana truk berjalan mundur kedinding luar harus dilengkapi dengan alat penerima yang dapat dimamfaatkan, yang secara efektif menutup truk yang terbuka dengan pintu masuk kebangunan (Lachman,1994). Hanya obat jadi saja yang memenuhi syarat sja disimpan pada kawasan pengangkutan. Obat-obat yang menunggu persetujuan dari pihak pengawasan mutu harus disimpan pada daerah karantina, jika hal ini tidak mungkian maka dipaki sistem yang secara jelas menunjukan obat jadi yang mendapat persetujuan dan terdapat dalam gedung. Alkohol dan pelarut lain yang mudah terbakar harus disimpan pada ruangan yang tahan ledakan
yang dilengkapi dengan fasilitas khusus terhadap bahaya api. Jika
mengani obat narkotika dan obat berbahaya lainnya, harus dipakai ruangan yang memenuhi Undang Undang Pengaturan Obat untuk menyimpan jadi maupun bahan dalam proses. Disarankan agar mempunyai tanda alaram yang dihubungkan langsung dengan kantor polisi terdekat. Harus tersedia suatu pengawasan yang terletak lansung dengan dok penenrima, dimana terdapat fasilitas untuk pemeriksaan bahan bahan yang masuk. Ini dapat dipakai oleh pada bagian pengawasan mutu untuk pengawasan statistik dan pengambilan sampel bahan baku serta perlengkapan akhir. Tempat ini harus diberi penerangan tidak kurang dari 150 kaki kandela. Pusat pengawasan ini juga harus dilengkapi dengan bak pencuci dan fasilitas lain untuk pencucian peralatan pemeriksaan dan tersedia untuk ruang
penyimpanan smapel simpanan untuk pengawasan mutu maupun kartu produksi yang permanen (Lachman,1994). 3. Penyimpanan Pengemasan dan penyimpanan sediaan tablet lepas terkendali. Tablet sangat baik disimpan dalam yang tertutup rapat ditempat dengan kelembapan nisbi yang rendah, serta terlindung dari temperature tinggi. Tablet khusus yang cenderung hancur bila kena lembab dapat disertai pegering dalam kemasannya. Tablet yang dirusak oleh cahaya disimpan dalam wadah yang dapat menahan masuknya tablet yang disimpan secara tepat dapat stabil dlam beberapa tahun, denga sedikit kekecualian (Ansel,1989). Dalam kebanyakan hal penyaluran obat, ahli farmasi diharapkan menggunakan jenis wadah yang sama yang telah dipersiapkan dalam produk-produk hasil pabrik, dan pasien dinasehati supaya pada wadah yang diterimanya. Kondisi-kondisi penyimpanan yang tepat sebagaimana diperlukan oleh beberapa obat tertentu harus dijaga oleh alih farmasi dan pasien serta memperhatikan tanggal kedaluwarsanya. Ahli farmasi juga harus mengetahui bahwa kekerasan tablet tertentu mungkin berubah karena umurnya, biasanya mengurangi daya hancur dan larut dari produk tablet tersebut. Bertambah kerasnya tablet sering disebabkan oleh meningkatnya daya rekat dari bahan pengikatt dan komponen formulasi lainnya dalam tablet. Contoh tablet yang bertambah keras karena umur, telah dikemukakan pada obat termasuk aluinium hidroksida, natrium salisilat dan fenil butazon. Beberapa tablet yang mengandung bahan obat yang mudah menguap seperti notrogliserin dapat mengalami pindahnya obat diantara tablet dalam wadah sehingga menimbulkan kurang atanya tablet-tablet tersebut. Tambahan lagi, bahan pengemasnya seperti kapas atau rayon bila tersentuh
tablet nitrogliserin dapat mengabsorbsi
nitrogliserin dengan jumlah yang bebrbeda-beda yang mendukung berkurangnya kekuatan tablet (Ansel,1989).
4. Penggunaan Tidak semua obat dikonsumsi setelah makan, beberapa obat malah sebaiknya dikonsumsi sebelum makan atau dalam perut kosong. Selama ini kebiasaan yang telah turun temurun diberikan ini perlahan-lahan harus dikikis dan dibentuk kebiasaan baru yang memberikan efek pengobatan optimum untuk kesembuhan anda. Beberapa pasien saya di apotek mungkin bosan dengan ucapan saya yang berkali-kali dan berulang-ulang mengingatkan agar mengkonsumsi antasida 1 jam sebelum makan dan dikunyah, namun hal tersebut perlu dilakukakan karena saya sangat berharap anda juga bisa mensosialisasikan pengetahuan pengobatan kepada lingkungan keluarga anda. Jika anda mendapat obat setelah memeriksakan diri ke dokter, pastikan anda bertanya dahulu bagaimana cara mengkonsumsi obat . Hal tersebut harus dilaksanakan mengingat saat ini dengan berkembangnya teknologi banyak jenis obat baru yang memerlukan penanganan khusus sebelum dikonsumsi. Hal utama yang harus anda lakukan dalam mengkonsumsi tablet : Minumlah tablet dengan segelas air putih, dan hindari mengkonsumsi obat dengan meminum alkohol karena akan mengganggu metabolisme tubuh. Beberapa sediaan pelepasan terkendali biasanya ditandai dengan nama tambahan SR, -OD,-OROS dll, Jika anda mengkonsumsi tablet jenis ini maka anda harus menelan tablet dalam keadaan utuh, jangan sekali-kali menggigit atau mengunyah tablet ini yang akan menyebabkan formulasi sediaan ini menjadi rusak. Tablet ini bekerja biasanya selama kurang lebih 8-10 jam dengan dilepas perlahan-lahan. Jika anda memecahnya maka anda harus minum lebih banyak obat.karena formula pelepasan terkendalinya jadi berkurang dibawah 6 jam (Nafsiah, 2009).
III.5. Evaluasi Tablet (Produk Akhir)
1. Visual /Organoleptik a. Rupa, dengan cara visual menggunakan loop agar permukaan tablet lebih jelas terlihat b. Bau c. Rasa
2. Sifat fisika kimia a. Keseragaman ukuran
Keseragaman tebal
Keseragaman diameter
b. Kekerasan c. Friabilitas d. Keragaman sediaan e. Keragaman bobot f. Keseragaman kandungan g. Waktu hancur h. Disolusi i.
Uji kadar zat aktif
3. Uji Keamanan/Toksisitas Untuk menguji apakah ada bahan-bahan lain yang toksik dalam tablet
4. Uji Mikrobiologi Terutama dilakukan pada tablet yang mengandung bahan-bahan yang mudah ditumbuhi oleh mikroorganisme. Sering kali tablet bersalut lebih banyak dikontaminasi oleh bakteri disbandingkan oleh tablet tidak bersalut karena kelembaban internal tablet salut merupakan kondisi yang cocok untuk pertumbuhan bakteri. Lingkungan produksi yang kurang bersih juga merupakan likungan yang sesuai untuk pertumbuhan mikroba. Oleh karena itu beberapa industri memberikan persyaratan kemurnian yaitu batas angka mikroba.
5. Uji Friabilitas Tablet Data friabilitas digunakan untuk mengukur ketahanan permukaan tablet terhadap gesekan yang dialaminya sewaktu pengemasan dan pengiriman. Friabilitas diukur dengan friabilator (gambar terlampir). Prinsipnya adalah menetapkan bobot yang hilang dari sejumlah tablet selama diputar dalam friabilator selama waktu tertentu.
Pada proses pengukuran friabilitas, alat diputar dengan kecepatan 25 putaran per menit dan waktu yang digunakan adalah 4 menit. Jadi ada 100 putaran. Mula-mula tablet dibersihkan dahulu dari debunya kemudian ditimbang dengan seksama. Untuk tablet dengan bobot < 650 mg, timbang sejumlah tablet hingga beratnya mendekati 6,5 g. Untuk tablet dengan bobot > 650 mg, timbang tablet sebanyak 10 buah. Masukan seluruh tablet yang telah ditimbang ke dalam friabilator. Jalankan alat selama 4 menit. Setelah selesai, keluarkan tablet dari alat, bersihkan dari debu dan timbang dengan seksama. Hitung persentase bobot yang hilang selama pengujian. Untuk tablet yang baik (dipersyaratkan di Industri), bobot yang hilang tidak boleh lebih dari 1 %. Hal yang harus diperhatikan dalam pengujian friabilitas adalah jika dalam proses pengukuran friabilitas ada tablet yang pecah atau terbelah, maka tablet tersebut tidak diikutsertakan dalam perhitungan. Jika hasil pengukuran meragukan (bobot yang hilang terlalu besar), maka pengujian harus diulang sebanyak dua kali. Selanjutnya tentukan nilai rata-rata dari ketiga uji yang telah dilakukan. (USP & NF 1994)
6. Penyimpanan Tablet Tablet harus disimpan dalam wadah yang tertutup rapat dan terlindung dari cahaya, lembab, gesekan dan guncangan mekanik. Kondisi penyimpanan khusus harus dicantumkan dalam etiket. Tablet harus cukup bertahan selama proses penanganan, misal pada saat pengemasan dan transportasi, tanpa harus kehilangan intregitasnya. Untuk tablet efervesen, harus disimpan pada wadah yang tertutup sangat rapat atau kemasan yang kedap terhadap lembab dan mungkin perlu ditambahkan zat adsorbent seperti silika gel. Kondisi khusus penyimpanan dan pengemasan direkomendasikan pada monograpi masing-masing . rd
(The International Pharmacopoeia 3 ed Vol.4 hal 28)
7. Uji Disolusi Uji ini digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet dan kapsul, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah. Persyaratan disolusi tidak berlaku untuk kapsul gelatin lunak kecuali bila dinyatakan dalam masing-masing monografi. Bila pada etiket dinyatakan bahwa sediaan bersalut enterik, sedangkan dalam masing-masing monografi, uji disolusi atau uji waktu hancur tidak secara khusus dinyatakan untuk sediaan bersalut enterik, maka digunakan cara pengujian untuk sediaan lepas lambat
BAB IV PENUTUP IV. 1 Kesimpulan
a. Sediaan tablet lepas terkendali / pelepasan terkendali adalah Tablet yang pelepasan obatnya secara terkendali dan secara ideal proses tersebut diharapkan berlangsung pada laju yang konstan tanpa tergantung pada pH dan kandungan ion pada semua bagian saluran cerna. b. Dalam metode formulasi sediaan lepas terkendali ad 3 bahan penahan yang digunakan yakni golongan matriks yang terdiri dari penahan yang membentuk matriks tidak larut atau matriks kerangka, golongan matriks yang memperlihatkan bahan-bahan yang tidak larut dalam air yang secara potensial dapat terkikis, dan golongan pembentuk matriks menunjukkan bahan-bahan yang tidak dapat dicernakan yang membentuk gel in-situ. c. Berbagai cara pembuatan dan mekanisme kerja sediaan pelepasan terkendali yang digunakan antara lain penyalutan, sistem
matriks, pembentukan kompleks, sistem
membran terkontrol. d. Dalam memperproduksi sediaan tablet lepas terkendali ada beberapa hal yang perlu diperhatikan yaitu sifat fisikokimianya dan sifat biologisnya. e. Sistem obat lepas terkendali ini prinsipnya melepaskan obat pada orde 0 f.
Pemilihan eksipien dalam pembuatan tablet lepas terkendali harus memperhatikan bebrapa factor seperti kelarutannya dalam air serta sifat fisiko kimia karena tujuan penggunaannya adalah untuk melepaskan zat aktif secara terkendali.
g. Ada beberapa teknik yang dapat digunakan seperti penyalutan, pompa osmotik, difusi dan resevoir.
IV. 2 Saran
Penggunaan eksipien harus benar-benar diperhatikan karena akan sangat mempengaruhi keberhasilan obat lepas terkendali sesui dangan yang diinginkan. Perlu diperhatikan pula konsentrasi yang tepat untuk mencegah terjadinya permasalahan dalam formulasi obat lepas terkendali imi. Tablet hasil formulasi harus kompak, stabil, namun tetap dapat melepaskan zat aktif secara bertahap untuk mencapai efek terapi yang berkelanjutan.
DAFTAR PUSTAKA
Agoes, Goeswin.2008.Pengembangan Sediaan Farmasi.Penerbit ITB : Bandung Banker, G.S., Rhodes, C.T. 2002. Modern Pharmaceutics Fourth Edition. New York: Marcel Dekker. Hadkar, U.B. 2007. Physical Pharmacy Ninth Edition. Shivaji Nagar: Nirali Prakashan. Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology Second Edition, 2005, Taylor and Francis Group Hillalia, 2010, Formulasi dan Evaluasi Sediaan Tablet Kalsium Laktat, http://www.scribd.com/doc/43113928/Formulasi-Dan-Evaluasi-Sediaan-TabletJadi (12 Maret 2012) Lieberman, H.A. et. al. 1989. Pharmaceutical Dosage Form: Tablet Volume 1 Second Edition. New York: Marcel Dekker. Pratiwi, Yona, 2011, Mengenal Lubricant untuk Sediaan Tablet, http://yonapratiwi.w ordpress.com/2011/03/10/mengenal- lubricant -untuksediaan- tablet/ (12 Maret 2010) Rowe, R.C. et. al. 2009. Handbook Pharmaceutical Excipients Sixth Edition. London: Pharmaceutical Press. Wade, Ainley dan Paul J Weller. 1994. Handbook of Pharmaceutical Excipient, ed.2. Washington: American Pharmaceutical Association Wade, Ainley dan Paul J Weller.,1994,Handbook of Pharmaceutical Excipient, ed.2,American Pharmaceutical Association: Washington http://www.pharmainfo.net/reviews/controlled-released-system-review
