Soal :
Cari interaksi obat kontraksi oral dengan:
Barbiturat
Benzodiazepin
Antikonvulsan
Kortikosteroid
Antidiabetes
Hormon tiroid
Antibiotik (ampisilin, rifampisin, tetrasiklin)
Merokok
JAWABAN :
Interaksi Obat Kontrasepsi Oral dengan :
Barbiturat
Kombinasi antara kontrasepsi oral dengan barbiturat seperti fenobarbital atau primidone akan menurunkan kadar hormon steroid dalam plasma. Oleh karena itu obat-obat kontrasepsi oral tidak bisa digunakan selama pengobatan dengan barbiturat. Hal ini disebabkan karena barbiturat (merupakan penginduksi enzim) dapat meningkatkan metabolisme dan klirens dari kontrasepsi oral. Dengan kata lain efek obat kontrasepsi oral dapat berkurang dan memungkinakan terjadinya ovulasi. Akibatnya resiko hamil dapat menigkat sampai 25 kali. Perdarahan menunjukkan kemungkinan adanya interaksi. Kegagalan dari kontrasepsi implant juga telah dilaporkan. Mekanisme interaksi dijelaskan bahwa barbiturat berperan sebagai penginduksi enzim hepatik (enzim metabolisme) yang cukup kuat sehingga meningkatkan metabolisme obat-obat kontrasepsi oral dan meningkatkan jumlah klirens kontrasepsi oral dari tubuh. Oleh karena itu, penggunaan bersama kedua obat ini akan menurunkan efek kontrasepsi. Contoh obat golongan barbiturat : fenobarbital.
Fenobarbital diabsorbsi secara lengkap tetapi agak lambat. Konsentrasi puncak dalam plasma terjadi beberapa jam setelah pemberian suatu dosis tunggal. Sebanyak 40% sampai 60% fenobarbital terikat pada protein plasma dan terikat dalam jumlah yang sama diberbagai jaringan, termasuk otak. Sampai 25 % dari suatu dosis dieliminasi melalui eksresi ginjal yang tergantung pH dalam bentuk tidak berubah; sisanya diinaktivasi oleh enzim mikrosom hati. Sitokrom P450 yang paling bertanggung jawab adalah CYP2C9, dengan sedikit metabolism oleh CYP2C19 dan 2El. Fenobarbital menginduksi enzim uridin difosfa glukuronosil transferase (UGT) dan sitokrom P450 subfamili CYP2C dan 3 A. obat-obat yang dimetabolisme oleh enzim-enzim ini dapat terurai lebih cepat jika diberikan bersama fenobarbital. Dan yang penting bahwa kontrasepsi oral dimetabolisme oleh CYP3A4.
Benzodiazepin
Sama halnya dengan barbiturate, obat-obat golongan benzodiazepin seperti : karbamazepin dan okskarbazepin, merupakan obat yang bersifat menginduksi enzim hepatik sitokrom P450 yang berfungsi dalam metabolisme obat kontrasepsi oral. Kerja enzim ini meningkat dan metabolisme obat kontrasepsi oral meningkat. Sehingga kadar obat kontrasepsi oral dalam darah semakin cepat hilang (akibat dari klirens yang meningkat). Akibatnya efek kontrasepsi oral berkurang dan bisa terjadi ovulasi dan resiko kehamilan bertambah.Selain itu efek terhadap benzodiazepin adalah bahwa obat kontrasepsi oral dapat meningkatkan metabolisme dari benzodiazepin, sehingga kadarnya dapat menurun dan efek terapi untuk obat ini tidak akan tercapai. Beberapa obat golongan benzodiazepin seperti klordiazepoksid, diazepam, dan nitrazepam dapat meningkatkan kemungkinan perdarahan pada pasien yang juga mengkonsumsi kontrasepsi hormonal. Mekanisme terjadinya perdarahan ini tidak diketahui. Kontrasepsi hormonal mempengaruhi metabolisme benzodiazepin oleh hati dengan cara yang berbeda: metabolisme oksidatif berkurang (alprazolam, chlordiazepoxide, diazepam, dll), sedangkan metabolisme oleh glukuronat konjugasi meningkat (lorazepam, oxazepam, temazepam, dll).
Antikonvulsan
Kemungkinan terjadi 2 akibat dari interaksi kontrasepsi oral dengan antikonvulsan, yaitu :
Efek obat kontrasepsi oral berkurang atau mengurangi kemanjuran kontrasepsi oral.
Penjelasan yang paling sering tentang mekanisme kegagalan terapi kontrasepsi oral adalah antikonvulsan mempercepat metabolisme obat kontrasepsi oral melalui induksi enzim hepatik pemetabolisme obat. Sehingga mengurangi efek kontrasepsi. Kehamilan dan perdarahan merupakan indikasi terjadinya interaksi.
Efek antikonvulsif dapat berkurang
Berkaitan dengan kontrol serangan kejang. Kadang terjadi perubahan fungsi tubuh karena penggunaan kontrasepsi oral yang mempengaruhi juga hormon. Perubahan pada kontrol serangan kejang menyebabkan terjadinya retensi cairan dan oleh karena itu memperparah kejang.
Kortikosteroid
Efek kortikosteroid dapat meningkat. Kortikosteroid digunakan untuk rhinitis, alergi berat, asma, kelainan endokrin, leukemia. kolitis dan enteritis (radang saluran usus), serta berbagai penyakit kulit, paru-paru dan mata. Akibatnya: terjadi efek samping merugikan akibat terlalu banyak kortikosteroid. Gejala yang dilaporkan antara lain berat badan meningkat, bengkak, haus dan kencing berlebihan, nyeri dalam, osteoporosis, turunnya daya tahan tubuh terhadap infeksi, tak bertenaga.
Antidiabetes
Beberapa wanita mungkin memerlukan peningkatan atau penurunan kecil dari dosis obat antidiabetes saat menggunakannya bersama kontrasepsi hormonal. Terlepas dari pengendalian diabetes, kontrasepsi hormonal harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan diabetes karena peningkatan risiko penyakit arteri. Alasan untuk perubahan metabolisme glukosa tidak dipahami. Banyak mekanisme telah dianggap bertanggungjawab dalam hal ini, diantaranya perubahan sekresi kortisol, perubahan dalam pemanfaatan jaringan glukosa, produksi berlebihan hormon pertumbuhan, dan perubahan dalam fungsi hati (metabolisme). Pengaruh exenatide pada tingkat kontrasepsi diperkirakan terjadi karena penundaan exenatide pengosongan lambung.
Pasien dengan diabetes mungkin akan mengalami sedikit penurunan atau bahkan peningkatan dalam dosis obat hipoglikemik jika digunakan bersama hormone seks seperti kontrasepsi oral, tapi hal ini tidak biasa untuk kontrol diabetes secara serius terganggu. Efektivitas obat antidiabetika akan terganggu. Mekanisme interaksi belum dijelaskan. Banyak mekanisme diduga termasuk perubahan dalam sekresi kortisol, perubahan kebutuhan glukosa jaringan, produksi hormone pertumbuhan yang berlebihan dan perubahan pada fungsi hati.
Hormon Tiroid
Estrogen dalam pil KB (kontrasepsi oral) selain berfungsi mengendalikan proses ovulasi dan membuat perubahan dalam kerja hormon yang berkaitan dengan ovarium dan uterus, juga meningkatkan kadar TBG atau globulin pengikat tiroid dalam darah. Oleh karena itu, dengan penggunaan kontrasepsi oral maka semakin banyak hormon tiroid yang terikat dan kadar bebas tiroid menurun. Orang yang mengonsumsi pil KB mungkin mengalami penurunan hormone tiroid. Namun, terkadang hal ini tidak menjadi masalah kecuali jika seseorang telah memiliki pra-kondisi yang ada hipotiroidisme. Orang dengan hipotiroid, biasanya mengalami penurunan tingkat metabolisme, menyebabkan berat badan meningkat/ kegemukan.
Antibiotik (ampisilin, rifampisin, tetrasiklin)
Etinil estradiol adalah estrogen pilihan yang banyak digunakan dalam pil KB, dan merupakan senyawa yang aktif utama pil KB. Dari total zat aktif dalam satu pil, hanya kira-kira 40-50 %-nya saja yang dapat mencapai peredaran darah sistemik dalam bentuk tidak berubah, dengan rentang variasi individual berkisar 10 s/d 70%. Sisanya dimetabolisir selama "first pass metabolisme" melalui saluran pencernaan dan liver/hati. Etinil estradiol yang telah melalui peredaran darah akan diserap oleh tubuh, dan sisa yang tidak terserap akan mengalami konjugasi dengan senyawa sulfat, terutama di dinding saluran cerna, lalu ditranspor di pembuluh darah vena ke dalam liver dimana akan terjadi hidroksilasi dan konjugasi dengan asam glukoronat. Dengan proses metabolisme ini, etinil estradiol berubah menjadi senyawa yang tidak aktif, yang pada akhirnya akan dikeluarkan melalui feses/tinja.
Proses hidroksilasi ini dikatalisir oleh suatu enzym spesifik yang disebut sitokrom P450, yang dipengaruhi oleh sifat genetik, yang berarti tergantung pada sifat gen manusia. Dengan demikian, hal ini dapat menjelaskan mengapa setiap individu, termasuk dari etnik yang berbeda, bisa memiliki perbedaan kemampuan untuk memproses hidroksilasi etinil estradiol dalam tubuh. Estrogen yang tidak terhidroksilasi akan mengalami konjugasi dengan glukoronat, dan kemudian diekskresikan ke dalam empedu, lalu masuk ke dalam usus dan dikeluarkan melalaui tinja. Tetapi, sebagian dari estrogen yang melalui usus tadi masih dapat diproses lagi oleh suatu bakteria usus yaitu spesies Clostridia kembali menjadi bentuk yang aktif/bebas dan dapat mengalami re-sirkulasi dalam peredaran darah sistemik dan mengalami penyerapan lagi.
Ada beberapa keadaan di mana secara teroritik antimikroba (antibiotika/antijamur) dapat mempengaruhi penyerapan, metabolisme dan pengeluaran etilen estradiol, menurunkan potensinya serta dapat menyebabkan pendarahan, bahkan kegagalan KB, yaitu kehamilan.
a. Ampisilin
Kegagalan kombinasi kontrasepsi oral untuk mencegah konsepsi dan kehamilan dihubungkan dengan penggunaan penisilin, contohnya ampisilin. Tapi interaksi ini jarang terjadi. Kegagalan kontrasepsi oral yang mengandung hanya progesterone juga telah dikaitkan dengan penggunaan penisilin.
Mekanisme interaksi tidak sepenuhnya dapat dijelaskan. Komponen estrogen pada kontrasepsi oral beredar dalam siklus enterohepatik (secara berulang disekresi dalam empedu sebagai steroid sulfat dan konjugat glukuronida yang kemudian dihidrolisis oleh bakteri sebelum reabsorbsi). Satu penjelasan tentang mekanisme interaksi yaitu: jika bakteri-bakteri ini dikurangi/ dihilangkan oleh penggunaan antibakteri, konjugat steroid gagal untuk dihidrolisis oleh bakteri dan sangat sedikit direabsorbsi, mengakibatkan konsentrasi estrogen yang kurang/di bawah normal, yang bersirkulasi pada sejumlah kecil wanita dan pada penahanan ovulasi yang tidak kuat.
b. Rifampisin
Rifampisin, suatu antibiotika yang digunakan untuk mengobati TBC, adalah yang pertama kali dilaporkan menyebabkan berkurangnya efek pil KB pada sekitar tahun 1971 di Jerman. Di antara 88 wanita yang menggunakan pil KB dan Rifampisin, 62 orang diantaranya dilaporkan mengalami gangguan menstruasi dan 5 orang gagal ber-KB atau hamil. Rifampisin adalah induser yang poten terhadap enzym sitokrom P450, sehingga meningkatkan proses metabolisme etinil estradiol menjadi senyawa tak aktif, yang pada gilirannya menyebabkan berkurangnya konsentrasi pil KB tersebut dalam tubuh dan menyebabkan efeknya jadi berkurang.
Akibat interaksi yaitu perdarahan, konsepsi dan kehamilan yang tidak dapat dicegah walaupun dengan pemberian kontrasepsi oral. Mekanisme interaksi : rifampisin (pemberian 600 mg sehari selama 6 hari) dapat meningkatkan hidroksilasi etinilestradiol hingga 4 kali dan mengurangi kadar noretisteron serum secara signifikan. Mestranol juga mungkin berinteraksi. Sebagai hasil dari induksi enzim ini, penurunan kadar steroid dapat terjadi sehingga tidak mencukupi untuk mencegah pengembalian siklus menstruasi normal dengan ovulasi, yang dapat menjelaskan terjadinya perdarahan dan kehamilan.
c. Tetrasiklin (doksisiklin, oksitetrasiklin, minosiklin, tetrasiklin)
Penggunaan secara bersamaan tetrasiklin dengan obat kontrasepsi oral mengakibatkan gagalnya terapi kontrasepsi, yaitu kemungkinan dapat terjadi kehamilan. Mekanisme tidak dimengerti, dijelaskan sebagai supresi/ penekanan bakteri intestinal yang hasilnya pada penurunan kadar kontrasepsi serum. Oleh karena itu, kadar normal untuk bekerja tidak tercapai sehingga efek kontrasepsi berkurang.
Sedapat mungkin hindari interaksi ini. Jika kontrasepsi oral diperlukan, gunakan kontrasepsi oral dengan estrogen kadar tinggi (>35 µg etinil estradiol) atau metode kontrasepsi alternatif lain.
Merokok
Studi epidemiologis menunjukkan bahwa bahaya efek kardiovaskuler seperti stroke, infark miokardial dan thromboembolisme yang dikaitkan dengan penggunaan kontrasepsi oral (pil KB) jauh lebih besar pada seorang perokok daripada bukan perokok. Risiko ini meningkat dengan umur serta jumlah rokok yang diisap seharinya. Mekanisme pasti dari interaksi ini masih kurang jelas. Bagaimana pun, wanita yang sedang ber-KB dengan Pil KB seharusnya tidak merokok karena asap rokok dapat mengurangi kadar estrogen dalam darah. Dan kalau wanita ini tidak mau menghentikan rokoknya, maka dia harus memakai cara kontrasepsi yang lain, misalnya kondom.
Resiko tromboemboli pada wanita yang mengkonsumsi kontrasepsi oral meningkat jika mereka merokok. Studi pada kelompok wanita usia 40-41 tahun pengguna kontrasepsi oral yang merokok menunjukkan bahwa mereka memiliki kadar HDL (High Density Lipoprotein) serum yang rendah daripada wanita yang tidak merokok atau tidak menggunakan kontrasepsi oral. Ini dihubungkan dengan resiko di atas. Karena kadar HDL yang rendah merupakan faktor resiko mayor dalam penyakit/ gangguan hati. Bahwa merokok mempengaruhi metabolisme obat sudah lama diketahui. Mekanisme utama dari interaksi ini ialah biotransformasi obat dipercepat karena terjadi induksi dari mikrosomal enzim di hepar yang disebabkan oleh zat-zat yang ada pada asap rokok. Bagaimana presis mekanisme ini belum ditentukan. Interaksi obat dengan tembakau/rokok ini mengakibatkan penurunan kadar obat dalam plasma.
DAFTAR PUSTAKA
Harkness, Richard. 1989. Interaksi Obat. Bandung : Penerbit ITB.
Stockley, Ivan H. 2005. Stockley's Drug Interaction. Pharmaceutical Press.
Hansten, P.D, J.R. Horn, Drug Interactions Monograph 1996
8
