Interaksi Obat Dengan Obat
Interaksi obat berarti saling pengaruh antarobat sehingga terjadi perubahan efek. Di dalam tubuh obat mengalami berbagai macam proses hingga akhirnya obat di keluarkan lagi dari tubuh. Proses-proses tersebut meliputi, absorpsi, distribusi, metabolisme (biotransformasi), dan eliminasi. Dalam proses tersebut, bila berbagai macam o bat diberikan secara bersamaan dapat menimbulkan suatu interaksi. Selain itu, obat juga dapat berinteraksi dengan at makanan yang dikonsumsi bersamaan dengan obat. Interaksi yang terjadi di dalam tubuh dapat dapa t dibedakan menjadi dua, yaitu ya itu interaksi farmakodinamik dan interaksi farmakokinetik. Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antar obat (yang diberikan berasamaan) yang bekerja pada reseptor yang sama sehingga menimbulkan efek sinergis atau antagonis. Interaksi farmakokinetik adalah interaksi antar ! atau lebih obat yang d iberikan bersamaan dan saling mempengaruhi dalam proses "D#$ "D#$ (absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi) sehingga dapat meningkatkan atau menurunkan salah satu kadar obat dalam darah. Selanjutnya akan dibahas lebih lanjut tentang interaksi farmakokinetik. Interaksi obat mengakibatkan % & 'erkurang atau hilangnya khasiat terapi. & #eningkatnya aktiitas obat, dan dapat terjadi reaksi toksik obat enis Interaksi *bat berdasarkan mekanisme % & Interaksi farmakokinetika % bila bila suatu interaktan mengganggu absorbsi, distribusi, distribusi, biotransformasi (metabolisme) (metabolisme) dan ekskresi obat objek. & Interaksi farmakodinamika %bila interaktan dan obat objek bekerja pada tempat kerja, reseptor, atau sistem fisiologi yang sama ". Interaksi *bat secara +armakokinetika % a.
Interaksi Dalam #ekanisme "bsorbsi
obat-obat yang digunakan secara oral biasanya diserap dari saluran cerna ke dalam sistem sirkulasi. "da "da banyak kemungkinan terjadi interaksi selama obat meleati saluran cerna. "bsorpsi obat dapat terjadi melalui transport pasif maupun aktif, di mana sebagian besar obat diabsorpsi secara pasif. Proses ini melibatkan difusi obat dari daerah dengan kadar tinggi ke daerah dengan kadar obat yang lebih rendah. Pada transport aktif terjadi perpindahan obat melaan gradien konsentrasi (contohnya ion-ion dan molekul yang larut air) dan proses ini membutuhkan energi. "bsorpsi obat secara transport aktif lebih cepat dari pada secara tansport pasif. *bat dalam bentuk tak-terion larut lemak dan mudah berdifusi meleati membran sel, sedangkan obat dalam bentuk terion tidak larut lemak dan tidak dapat berdifusi. Di baah kondisi fisiologi normal absorpsinya agak tertunda tetapi
tingkat absorbsi biasanya sempurna. 'ila kecepatan absorpsi berubah, interaksi obat secara signifikan akan lebih mudah terjadi, terutama obat dengan aktu paro yang pendek atau bila dibutuhkan kadar puncak plasma yang cepat untuk mendapatkan efek. #ekanisme interaksi akibat gangguan absorpsi antara lain % . ompleksasi dan adsorbsi (interaksi langsung) Interaksi langsung yaitu terjadi reaksi/pembentukan senyaa kompleks antar senyaa obat yang mengakibatkan salah satu atau semuanya dari macam obat mengalami penurunan kecepatan absorpsi. Interaksi ini dapat dihindarkan bila obat yang berinteraksi diberikan dalam jangka aktu minimal ! jam. Interaksi langsung % *'"0 "
*'"0 '
$+$ I10$2"SI
0etrasiklin
"ntasida (mengandung ion
0erbentuk kelat tak
logam) Susu bermineral
terabsobsi. "bsorbsi
(mengandung logam)
tetrasiklin dan logam tertentu (+e!3) berkurang
4eodopa
+eS*5
0erbentuk kompleks kelat, absorbsi leodopa berkurang
Digoksin,
olestiramin, kortikosteroid,
Pengikatan obat " oleh obat
Digitoksin
tiroksin
', absorbsi obat " berkurang
Digoksin,
aolin-pektin
Sda
'entonit (bahan pengisi
Sda
4inkomisin 2ifampisin
tablet)
!. Perubahan p6 saluran pencernaan p6 cairan saluran cerna mempengaruhi laju absorbsi obat yang bersifat asam atau basa lemah.Pada p6 cairan saluran cerna yang alkalis obat asam terionisasi, kurang terabsorbsi, misalnya akibat adanya antasid, akan meningkatkan kelarutan obat yang bersifat asam yang sukar larut dalam saluran cerna, misalnya aspirin. Dengan demikian dipercepatnya disolusi aspirin oleh basa akan mempercepa t absorpsinya. "kan tetapi, suasana alkalis di saluran cerna akan mengurangi kelarutan beberapa obat yang bersifat basa (misalnya tetrasiklin) dalam cairan saluran cerna, sehingga mengurangi absorpsinya.
'erkurangnya keasaman lambung oleh antasida akan mengurangi pengrusakan obat yang tidak tahan asam sehingga meningkatkanbioaailabilitasnya.etokonaol yang diminum per oral membutuhkan medium asam untuk melarutkan sejumlah yang dibutuhkan sehingga tidak memungkinkan diberikan bersama antasida, obat antikolinergik, penghambatan 6!, atau inhibitor pompa proton (misalnya omepraol). ika memang dibutuhkan, sebaiknya abat-obat ini diberikan sedikitnya ! jam setelah pe mberian ketokonaol. *'"0 "
*'"0 '
$+$ I10$2"SI
1a67*8
"spirin
p6 lambung asam, kecepatan absorbsi aspirin meningkat
1a67*8
0etrasiklin
p6 lambung turun, tetrasiklin kurang larut,
6!-bloker (hambat
etokonaol (asam
absorbsi berkurang elarutan ketokonaol
sekresi asam lambung)
lemah)
berkurang, absorbsi berkurang
8. Perubahan motilitas atau laju pengosongan lambung 9sus halus adalah tempat absorbsi utama untuk semua obat termasuk obat bersifat asam. Disini absorbsi terjadi jauh lebih cepat dari pada di lambung. *leh karena itu, makin cepat obat sampai di usus halus, makin cepat pula absorbsinya. ecepatan pengosongan lambung biasanya hanya mempengaruhi kecepatan absorbsi tanpa mempengaruhi jumlah obat yang diabsorbi. Ini berarti, kecepatan pengosongan lambung biasanya hanya mengubah tinggi kadar puncak dan aktu untuk mencapai kadar tersebut tanpa mengubah bioaailibilitas obat. arena kapasitas metabolisme dinding usus halus lebih terbatas dibandingkan kapasitas absorbsinya, maka makin cepat obat ini sampai di usus halus, makin tinggi bioaailibilitanya. *'"0 "
*'"0 '
$+$ I10$2"SI
"ntikolinergik
Parasetamol
*bat " memperlambat
"ntidepresi trisiklik
Diaepam
obat ' keluar dari
"nalgesik narkotik
+enilbutaon
lambung, absorbsi '
Propranolol
terhambat
4eodopa "ntikolinergik
Digoksin
*bat " memperlama transit
di usus, absorbsi ' #etoklopramid
Parasetamol
meningkat *bat " mempercepat obat '
Diaepam
keluar dari lambung,
+enilbutaon
absorbsi ' cepat
Propranolol
5. Penghambatan enim pencernaan *bat-obat atau makanan tertentu dapat mempengaruhi sistem transpor enim sehingga mempengaruhi absorbsi obat-obat spesifik pada usus. "lopurinol dan sediaan atau makanan yang mengandung besi tidak boleh diberikan secara bersamaan karena alopurinol memblok sistem enim yang mencegah absorbsi besi. elebihan absorbsi dan kelebihan muatan besi pada pasien dapat terjadi sehingga menyebabkan hemosiderosis (deposit hematin yang tidak larut di dalam jaringan). "sam folat pada umumnya terdapat di dalam makanan dalam bentuk poliglutamat yang sukar terabsorbsi. "gar absorbsi mudah ter-jadi, maka poliglutamat itu harus diubah menjadi turunannya yang mu-dah terabsorbsi, yaitu folat. Perubahan ini dikatalisis oleh enim konjugase di dalam usus. +enomena interaksi ditemukan pada pasien yang mengalami anemia akibat kekurangan asam folat setelah diberi fenitoin. 'erdasarkan hal ini disimpulkan baha fenitoin menghambat aktiitas enim konjugase yang mengubah poliglutamat menjadi asam folat. :. Perubahan flora saluran pencernaan +lora normal usus berperanan antara lain untuk % o sintesis itamin o memecah sulfasalsin menjadi bagian-bagian yang aktif yaitu sulfapiridin dan :-amino salisilat o metabolisme obat-obat tertentu seperti leodopa dan digoksin o hidrolisis glukuronida yang dieks-kresi melalui empedu sehingga memperpanjang kerja obat-obat tertentu seperti kontrasepsi oral. *bat-obat yang dapat mempengaruhi flora saluran pencernaan adalah antimikroba, khususnya antibakteri. Pemberian antibakteri spek-trum luas akan mengubah atau menekan flora normal sehingga meng-akibatkan % o meningkatnya aktiitas antikoagulan oral (antagonis ;itamin ) yang diberikan bersamaan
o menurunnya efektiitas sulfasalasin o meningkatnya bioaailabilitas leo-dopa dan digoksin o menurunnya efektiitas kontrasepsi oral. b.
Interaksi Dalam #ekanisme Distribusi (ompetisi dalam ikatan protein plasma) Distribusi obat adalah distribusi obat dari dan ke darah dan beberapa jaringan tubuh
( misalnya lemak, otot, dan aringan otak) dan proporsi relatie obat di dalam jaringan. Setelah suatu obat diabsorbsi ke dalam aliran darah maka obat akan bersirkulasi dengan cepat ke seluruh tubuh, aktu sirkulasi darah rata < rata adalah menit. Saat darah bersirkulasi obat bergerak dari aliran darah dan masuk ke jaringan < jaringan tubuh. Sebagian terlarut sempurna di dalam cairan plasma, sebagian diangkut dalam bentuk molekul terlarut dan dalam bentuk terikat protein plasma (albumin).Ikatan protein sangat berariasi, sebagian terikat sangat kuat 'anyak obat terikat pada protein plasma, obat yang bersifat asam terutama pada albumin, sedangkan obat yang bersifat basa pada asam a-glikoprotein. *leh karena jumlah protein plasma terbatas, maka terjadi kompetisi antara obat bersifat asam maupun antara obat bersifat basa untuk berikatan dengan protein yang sama. 0ergantung dari kadar obat dan afinitasnya terhadap protein, maka suatu obat dapat digeser dari ikatannya dengan protein oleh obat lain, dan peningkatan kadar obat bebas menimbulkan peningkatan efek farmakologinya. "kan tetapi keadaan ini hanya berlangsung sementara karena peningkatan kadar obat bebas juga meningkatkan eliminasinya sehingga akhirnya tercapai keadaan mantap yang baru dimana kadar obat total menurun tetapi kadar obat bebas kembali seperti sebelumnya (mekanisme konpensasi). 'eberapa contoh obat yang berinteraksi di dalam proses distribusi yang memperebutkan ikatan protein adalah sebagai berikut =arfarin < +enilbutaon edua obat ini terikat kuat pada protein plasma, tetapi fenilbutaon memiliki afinitas yang lebih besar, sehingga mampu menggeser arfarin dan jumlah/kadar arfarin bebas meningkat "ktiitas antikoagulan meningkat terjadi resiko pendarahan. =arfarin < loralhidrat #etabolit utama dari kloralhidrat adalah asam trikloroasetat yang sangat kuat terikat pada protein plasma. loralhidrat mendesak afrarin dari ikatan protein sehingga meningkatkan respon antikoagulan. c. Interaksi Dalam #ekanisme #etabolisme 6epatik "da ! kategori utama reaksi metabolisme yaitu fase I dan +ase II. 2eaksi +ase I adalah serangkaian reaksi yang menimbulkan perubahan kimia yang relatie kecil, membuat lebih banyak senyaa menjadi hidrofilik. #etabolisme fase I bias terjadi selama proses absorbsi o #etabolisme obat dipercepat
'erbagai interaksi obat terjadi karena adanya suatu obat yang merangsang metabolisme obat lain. Di samping itu pemberian secara kronis obat-obat tertentu dapat pula merangsang metabolisme selanjutnya. Interaksi ini terjadi akibat meningkatnya aktiitas enim hepatik yang terlibat dalam metabolisme obat tersebut. peningkatan aktiitas enim ini dapat disebabkan oleh % > Peningkatan sintesis enim sehingga jumlahnya meningkat, yang disebut induksi enim > Penurunan kecepatan degradasi enim Senyaa yang dapat menginduksi enim hepatik digolongkan atas dua golongan yaitu % > ?olongan fenobarbital dan senyaa-senyaa yang kerjanya mirip fenobarbital. ?olongan ini yang paling banyak berperan untuk berbagai obat. > ?olongan hidrokarbon polisiklik, hanya untuk beberapa obat. "kibat induksi enim adalah peningkatan metabolisme obat, yang terjadi karena 8 kemungkinan, yaitu % > *bat merangsang metabolismenya sendiri, karena pemberian kronis. *bat-obat yang memiliki gejala ini antara lain barbiturat, antihistamin, fenitoin, meprobamat, tolbutamid, fenilbutaon, dan probenesid > *bat mempercepat metabolisme obat lain yang diberikan bersamaan > *bat merangsang metabolisme sendiri dan juga metabolisme obat lain. "kibat farmakologis dari induksi enim ini adalah % > peningkatan bersihan ginjal > penurunan kadar obat di dalam plasma 7ontoh obat yang dapat berinteraksi dalam proses metabolisme% =arfarin < +enobarbital #elalui induksi enim, feno-barbital meningkatkan laju metabolisme antikoagulan kumarin, seperti arfarin, sehinga terjadi penurunan respon terhadap antikoagulan karena lebih cepat termetabolisme dan ter-ekskresi, yang memungkinkan timbulnya resiko pembentukan trombus. ontrasepsi *ral < +enobarbital +enobarbital maupun bebe-rapa obat yang lain meningkatkan metabolisme hormon steroid, termasuk estrogen dan progestin yang digunakan dalam kontrasepsi oral, sehingga dapat menggagalkan kerja dari kontrasepsi oral tersebut. o #etabolisme obat dihambat Sejumlah reaksi obat didasarkan pada penghambatan obat tertentu oleh obat lain, sehingga terjadi peningkatan durasi dan intensitas aktiitas farmakologi dari obat yang dihambat. Penyebab terhambatnya metabolisme obat, yaitu % > Penghambatan ireersibel terhadap enim yang bertanggung jaab untuk biotransformasi obat
> Suatu obat bersaing dengan obat lain untuk bereaksi dengan enim pemetabolisis yang sama, di mana obat yang terdesak akan meng-alami pengahambatan metabolisme. 7ontoh obat yang berinteraksi pada penghambatan metabolisme antara lain sebagai berikut % "lkohol < Disulfiram Interaksi ini merupakan interaksi yang bermanfaat dalam peng-obatan alkoholisme. Disulfiram menghambat aktiitas dehidrogenase yang bertugas untuk mengoksidasi asetaldehid, suatu produk oksidasi alkohol, sehingga terjadi akumulasi asetal-dehid di dalam tubuh, yang menim-bulkan rasa tidak nyaman bagi peminum alkohol, sehingga ia akan menghentikan minum minuman beralkohol. #erkaptopurin < "lopurinol Dengan menghambat akti-itas enim @antin oksidase, alopu-rinol menurunkan produksi asam urat sehingga menjadi dasar untuk peng-obatan rematik. Aantin oksidase juga berperan penting dalam metabolisme obat-obat yang berpotensi toksik, seperti merkaptopurin dan aa-tioprin, dan bila enim tersebut dihambat oleh alopurinol, maka efek kedua obat tersebut akan meningkat dengan nyata. d. Interaksi Dalam #ekanisme $kskresi
o Interaksi *bat dengan Perubahan p6 9rin Perubahan p6 urin mengakibatkan perubahan bersihan ginjal, melalui perubahan jumlah reabsorbsi pasif di tubuli ginjal, yang hanya bermakna secara klinis bila% > +raksi obat yang diekskresikan melalui ginjal cukup besar, lebih dari 8BC > *bat berupa basa lemah dengan pa ,: < B atau asam lemah dengan pa 8,B < ,:. Interaksi yang mempengaruhi ekskresi obat melalui ginjal hanya akan nyata secara klinis bila obat atau metabolit aktifnya tereliminasi secara berarti oleh ginjal. p6 urin dapat mempengaruhi aktiitas obat dengan mengubah kecepatan bersihan ginjal.'ila berada dalam bentuk tak terion, maka obat akan lebih cepat berdifusi dari filtrat glomerular kembali ke dalam aliran darah. Dengan demikian, untuk obat basa, seperti amfetamin, sebagian besar berada dalam bentuk tak terion dalam urin basa, sehingga banyak yang tereabsorbsi ke dalam darah, yang akibatnya dapat memperlama aktiitasnya. Senyaa yang dapat meningkatkan p6 urin adalah natrium bikarbonat, sehingga bila diberikan bersamaan dengan amfetamin dosis tunggal, maka efek amfetamin dapat berlangsung selama beberapa hari. Sebaliknya, obat yang bersifat asam, seperti salisilat, sulfonamid, fenobarbital, lebih cepat terekskresi bila urin alkalis (p6 tinggi). *leh karena itu pemberian bersama-sama obat ini dengan obat yang me-ningkatkan p6 urin, seperti diuretik penghambat karbonat anhidrase (asetaolamid), atau antasida sistemik (natrium bikarbonat), dapat mempercepat bersihan obat asam sehingga efeknya cepat hilang.
o Interaksi *bat dengan Perubahan 0ranspor "ktif Penghambatan sekresi pada tubuli ginjal terjadi akibat kompetisi antarobat atau antarmetabolit untuk sistem transpor aktif yang sama, terutama sistem transpor untuk obat asam atau metabolit yang bersifat asam. Proses ini mungkin melibatkan sistem enim di dalam ginjal. *bat-obat tersebut diangkut dari darah melintasi sel-sel tubuli proksimal dan masuk ke urin, melalui transpor aktif. 'ila obat diberikan bersamaan maka salah satu di antaranya dapat mengganggu eliminasi obat lainnya.Sebagai contoh, pemberian bersamaan antara probenesid dan penisilin. Probenesid menghambat ekskresi penisilin sehingga kadar antibiotik ini di dalam darah tetap tinggi dan efeknya lama. =aktu paruh eliminasi penisilin akan meningkat ! < 8 lebih lama. 6al ini merupakan interaksi yang menguntungkan untuk pengobatan infeksi. 7ontoh lain adalah antara fenilbutaon dan asetoheksamid. +enilbutaon meningkatkan efek hipoglikemik dari asetoheksamid dengan menghambat ekskresi metabolit aktif-nya, yakni hidroksiheksamid, se-hingga kadar metabolit tersebut dalam darah lebih tinggi dari normal, sehingga insulin plasma meningkat dan glukosa darah berkurang. '. 0ipe Interaksi *bat secara +armakodinamik Interaksi farmakodinamik berebeda dengan interaksi farmakikinetik. Pada interaksi farmakokinetik teradi perubahan kadar obat obyek oleh karena perubahan pada proses absorbs, distribusi, metabolism, dan ekskresi obat. Pada interaksi farmakodinamik tidak terjadi perubahan kadar obat obyek dalam darah , tetapi yang terjadi adalah perubahan efek obat obyek yang disebabkan oleh obat presipitan karena pengaruhnya pada tempat kerja obat, artinya ada perubahan tindakan obat tanpa perubahan konsentrasi serum melalui factor < factor farmakikinetik. E $fek adisi terjadi ketika dua obat atau lebih dengan efek yang sama digabungkan dan hasilnya adalah jumlah efek secara tersendiri sesuai dosis yang d igunakan. $fek aditif ini mungkin bermanfaat atau berbahaya terhadap klien.6al ini dinyatakan dengan 3F !. Salah satu contohnya barbiturate dan obat penenang yang diberikan secara berasamaan sebelum bedah untuk membuat pasien rileks. E $fek sinergis terjadi ketika dua obat atau lebih, dengan atau tanpa efek yang sama digunakan secara bersamaan untuk mengombinasikan efek yang memiliki outcome yang lebih besar dari jumlah komponen aktif satu obat Saja. E Potensiasi mengambarkan efek sinergistik tertentuG suatu interaksi obat dimana hanya satu dari dua obat yang tindakannya diperbesar oleh keberadaan obat kedua E 2eaksi antagonis memiliki efek sinergisme yang sebaliknya dan menghasilkan suatu efek kombinasi yang lebih rendah dari komponen aktif secara terpisah ( protamine yang diberikan sebagai antidotum terhadap aksi antikoagu lan dari heparin).
0ipe-! interaksi o Interaksi aditif atau sinergistik o Dua obat memiliki efek farmakologi yg sama, efek aditif alkohol < sedatif, tranHuilier Secara definisi, bukan termasuk interaksi o Interaksi aditif dpt terjadi antara dua efek utama atau efek samping, o Interaksi antagonistic o Pasangan obat memiliki aktiitas yang saling berlaanan o "ntikoagulan oral memperlama aktu pembekuan darah dengan menghambat secara kompetitif efek itamin o ika asupan itamin meningkat, efek antikoagulan oral dilaan dan aktu protrombin kembali normal o Interaksi karena perubahan mekanisme transpor obat o Sejumlah obat yang kerjanya pada saraf adrenergik dapat dicegah mencapai tempat kerjanya oleh adanya obat lain. o "mbilan guanetidin diblok oleh chlorpromaine, haloperidol, tioti@ene, dan sejumlah obat lain, sehingga efek antihipertensi terhambat o "ntidepressan trisiklik mencegah ambilan noradrenalin ke dalam saraf adrenergik perifer sehingga efek pressornya meningkat > Interaksi karena gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit o Peningkatan kepekaan miokardium terhadap glikosida digitalis (kemungkinan efek toksik) akibat kadar kalium plasma menurun karena efek pengurasan kalium oleh diuretik o adar litium plasma dapat meningkat jika diuretik thiaide digunakan, karena klirens lithium berubah, akibat perubahan ekskresi natrium
