Matakuliah : Interaksi Obat Dosen : Subehan, S.Si., M.Pharm, Sc., Ph.D., Apt. Jenis Tugas : Makalah Kelompok
DRUG INTERACTIONS WITH BEVERAGES BEVER AGES
ANDI IRNA SARI ACHMAD HIMAWAN KASMAWATHY NURMAYANTI MAHMUD SHERWIN ARMANDA ARDIAN FEBRIANA VALENTINI M STEFANI S PUMPUN
KELOMPOK IIII MARIA ANJELINA M LENGU MUKHTASYAM ZUCHRULLAH PUTU SUWANDI PRAGENTI RITNA MANAYA RIFANI FAUZI RANGGA MEIDINATO A ASRIL DAMIYANTO H ASNIAR PASCAYANTRI
KELAS: APOTEKER A
PROGRAM PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS HASANUDDI HASANUDDIN N MAKASSAR 2012
BAB I TINJAUAN UMUM INTERAKSI OBAT
Interaksi obat terjadi ketika efek dari suatu obat diubah dengan adanya kehadiran obat lain, obat herbal, makanan, minuman, atau oleh bahan kimia lain yang berasal dari lingkungan. Definisi-definisi lain yang lebih beragam dan kurang formal yang biasa digunakan oleh pasien seperti “… ketika obat berkelahi satu sama lain…”,atau “ketika obat bertemu di dalam perut…”,atau “ ketika obat yang satu bertengkar dengan oabt yang lain Hasil yang diperoleh dapat membahayakan jika interaksi yang terjadi menyebabkan peningkatan toksisitas obat. Misalnya, disadari adanya suatu peningkatan resiko terjadinya kerusakan otot yang hebat jika
pasien yang mengkonsumsi obat-obat statin mulai mengkonsumsi
antifungi golongan azole. Pasien yang mengkonsumsi antidepresan golongan inhibitor monoamin oksidase (MAOI) dapat mengalami krisis hipertensif yang akut dan berpotensial mengancam nyawa jika mereka mengkonsumsi makanan yang kaya akan tyramine seperti keju. Penurunan efikasi karena efikasi kadang-kadang juga dapat berbahaya
seperti
pada
peningkatan
toksisitas:
pasien
yang
mengkonsumsi warfarin yang diberikan rifampicin membutuhkan dosis warfarin yang lebih tinggi ntuk menjaga efek antikoagulan warfarin yang memadai, sementara pasien yang mengkonsumsi tetrasiklin atau quinolon harus menghindari antasida atau makanan yang mengandung susu (atau
setidaknya memisahkan waktu konsumsinya) karena efek antibakterinya dapat direduksi atau bahkan dihilangkan jika terjadi pencampuran di dalam lambung. Efek yang tidak dikehendaki dan tidak terlihat dari interaksi obat adalah efek yang merugikan dan tidak diinginkan, tetapi terdapat pyla interaksi obat yang dapat menguntungkan dan bernilai, misalnya peresepan yang disengaja antara obat antihipertensi dan diuretika, dengan tujuan untuk memperoleh efek antihipertensif yang mungkin tidak diperoleh dengan salah satu obat saja. Mekanisme dari kedua tipe interaksi tersebut, dengan efek yang merugikan atau menguntungkan, umumnya sangat mirip.
BAB II INTERAKSI OBAT DENGAN BEBERAPA PRODUK MINUMAN
II.1. Pengaruh konsumsi cairan pada waktu pengosongan lambung Meminim
cairan
tidak
secara
siginifikan
mengurangi
waktu
pengosongan lambung, utamanya karena cairan membutuhkan proses fisiologi yang minimal sebelum masuk ke usus halus. Studi yang lebih baru menunjukkan, bagaimanapun juga, bahwa cairan tetap menurunkan waktu pengusungan lambung sebagai suatu fungsi kandungan kalorinya. Teori ini didukung oleh data yang diperoleh dari beberapa laboratorium yang menyelidiki penggunaan minuman yang asam seperti Coca-Cola ® dan jus grapefurit yang dapat menurunkan pH lambung dan meningkatkan disolusi dari asam lemah (misalnya itrakonazol dan ketokonazol). Sebagai tambahan, waktu tinggal yang lebih lama di lambung dapat menolong pada pelarutan obat yang lipofilik yang sukar larut seperti itrakonazol. Gambar 1 menunjukkan keuntungan pada penundaan pengosongan lambung pada CMAX dan AUC dari itrakonazol secara dramatis ditingkatkan dengan menurunkan laju pengosongan lambung setelah meminum Coca-Cola®. Pada nilai pH yang seharusnya meningkatkan disolusi obat dan absorbsi (misalnya 1-3), laju absorbsi obat ini, seperti yang digambarkan oleh nilai Tmax-nya, tidak diubah oleh minuman yang asam.
Untuk
lebih
menekankan
poin
ini,
Carver
dan
rekannya
menurunkan pH lambung dengan menggunakan asam glutamat dan menunjukkan bahwa Tmax itrakonazol tidak berubah. Jadi, kandungan
kalori dari cairan mungkin faktor yang menentukan dari penurunan laju pengosongan lambung.
Gambar 1. Pengaruh pemberian air atau Coca-Cola® pada kadar itrakonazol dalam darah Volume cairan juga memainkan peranan dalam laju absorbsi. Hal ini ditunjukkan pada studi dengan beberapa antibiotik yang diminum dengan sejumlah kecil air (misal 20-25 ml) dan sejumlah besar air (misalnya 250500 ml). Perbedaan dramatis teramati pada profil konsentrasi obat vs waktu untuk obat-obat ini pada dasarnya sebagai suatu fungsi dari volume cairan yang diminum (Gambar 2). Sehingga, pasien yang meminum obat dengan air yang banyak dibanding yang sedikit dapat menunjukkan onset, durasi dan intesitas dari aksi obat yang berbeda. Tidak semua obat akan menunjukkan perubahan yang substansial pada disposisinya sebagai suatu fungsi dari tipe dan volume cairan yang diminum, tetapi adalah bijaksana untuk menginstruksikan pasien untuk konsisten dengan cara minum obat mereka.
Gambar 2. Pengaruh jumlah air yang diminum saat meminum Eritromisin terhadap kadar serum Eritromisin Seperti yang disebutkan sebelumnya, pH dari lambung dapat memainkan peran pada absorbsi obat. Secara umum, obat basa lemah seperti antihistamin dan dekongestan nasal, larut lebih cepat pada lingkungan pH yang rendah di lambung karena profil ionisasinya. Kebalikannya, obat asam lemah, seperti kebanyakan obat antiinflamasi nonsteroid (AINS), sangat sukar larut di lambung karena molekul asam cenderung tetap terion pada lingkungan yang asam. Salah satu tahap yang fundamental pada absorbsi adalah tahap disolusi (atau solvasi) dari molekul obat ke dalamcairan lambung dari sediaan yang diberikan. Jika obat sukar larut dalam lambung, sebagai hasilnya, disolusi dari molekul obat lambat dan laju absorbsi obat akan berkurang. Namun ironisnya, obat yang larut dalam bentuk tidak anion cenderung untuk sukar
diabsorbsi. Obat harus terdeionisasi untuk melintasi membran biologis yang lipofilik, kecuali, ada suatu mekanisme transpor aktif spesifik yang memfasilitasi pergerakan obat melintasi membran. Idealnya, suatu molekul harus terionisasi untuk dapat terdisolusi dan kemudian tidak terion untuk dapat diabsorbsi. Pada kenyataanya, bahkan molekul obat yang terion diabsorbsi dengan baik di usus halus karena luas permukaanya yang sangat luas dan lamanya waktu transit. II.2. Interaksi Obat dengan Susu Susu merupakan minuman kesehatan yang banyak mengandung protein dan mineral yang sangat dibutuhkan oleh tubuh. Penggunaan obat dengan menggunakan susu tentunya akan menyebabkan interaksi antara obat dengan susu. Interaksi obat dengan susu dapat menjadi merugikan (misalkan interaksi antara tetrasiklin dan susu yang menyebabkan absorbsi tetrasiklin menurun) ataupun menguntungkan. Berikut adalah contoh interaksi obat-obat dengan susu: 1. Ketoprofen. Interaksi terjadi pada tahap absorpsi dimana Ketoprofen berinteraksi dengan susu sehingga ketoprofen berkurang absorpsinya pada dosis tunggal oral 50 mg. Mekanisme : memperlambat pengosongan lambung, oleh karena itu seringkali mempengaruhi kecepatan tetapi tidak mengingkatkan absorpsi dari ketoprofen 2. Nabumetone.
Absorpsi dosis tunggal dari nabumetone meningkat dengan adanya susu, hal ini ditunjukkan dengan peningkatan sekitar 50% pada t ingkat maksimum dan 40% meningkat pada AUC0-24. Mekanisme : memperlambat pengosongan lambung, oleh karena itu seringkali mempengaruhi kecepatan tetapi tidak mengingkatkan absorpsi dari nabumetone 3.
Morfin Pada 20 pasien dengan sakit kronik yang diberikan morfin HCl oral 50 mg dalam 200 ml air baik pada saat puasa atau setelah sarapan tinggi lemak (termasuk susu) tingkat morfin dalam darah dan waktu yang dibutuhkan untuk mencapai tingkat ini tidak berubah signifikan. Tetapi AUC meningkat sebesar 34% dan kadar morfin dipertahankan pada level tinggi selama 4 sampai 10 jam setelah pemberian morfin. Efek ini tidak dapat dipahami.
4.
Albendazole Dalam studi lain secara acak, 21 anak dirawat karena giardiasis diberi albendazole dosis tunggal 400 mg, baik sendiri, atau dengan praziquantel
dosis
farmakokinetik
tunggal
Albendazole
20-mg/kg. tidak
Ditemukan
dipengaruhi
siginfikan
bahwa oleh
praziquantel ketika obat diberikan dengan 200 ml susu, satu jam setelah sarapan. 5. Atovaquinone
Tablet Atovaquinone/proguanil digunakan untuk pengobatan atau profilaksis
pada
malaria.
Untuk
meningkatkan
absorpsi
harus
dikonsumsi bersama dengan meminum susu atau makanan 6. Flecainide Bayi premature dirawat karena refractory atrio-ventricular takikardia dengan flecainide dosis tinggi (40 mg/kg sehari atau 25 mg setiap 6 jam) meningkatkan toksisitas flecainide (terlihat sebagai takikardi ventrikel) ketika susu diganti dengan dextrose 5%. Tingkat serum flecainide meningkat dua kali lipat. Mungkin karena itu perlu dikurangi dosis flecainide jika asupan susu berkurang atau berhenti. 7. Penicillin Tingkat puncak dan AUC dari phenoxymethylpenicillin oral dan benzilpenicilin oral berkurang 40-60% pada bayi dan anak-anak ketika diberikan bersama susu. Dianjurkan phenoxymethylpenicillin diberikan 1 jam sebelum makan atau pada saat perut kosong untuk mengoptimalkan absorpsi. 8. Ciprofloxacin Sebuah penelitian pada 7 orang sehat ditemukan bahwa 300 ml susu dapat mengurangi tingkat plasma dari ciprofloxacin dosis tunggal 500 mg masing-masing 36% dan 47% dan mengurangi AUC masingmasing 33% dan 36%. 9. Enoxacin
400 mg enoxacin diberikan dengan air, susu, sarapan atau sarapan dengan susu. Tingkat penyerapan enoxacin tidak terpengaruh oleh salah satu dari tiga perlakuan, dan tidak ada perubahan statistic yang signifikan yang ditemukan pada konsentrasi puncak plasma enoxacin atau waktu terhadap puncak. 10. Gatifloxacin Pada sebuah studi 200 ml susu telah mengurangi AUC dari gatifloxacin 200 mg sekitar 15%. 11. Norfloxacin Sebuah studi menemukan bahwa 300 ml susu telah mengurangi absorpsi dan tingkat puncak plasma dari 200 mg norfloxacin dosis tunggal kira-kira 50%. 12. Tetrasikline Susu dapat mengurangi absorpsi dari tetrasikline hingga 80% sehingga efek kemampuan mengikat yang kuat terhadap ion kaslium dari susu sehingga terbentuk khelat kalsium sehingga sedikit diabsorbsi dari jalur gastroinitestinal. 13. Estramustine Sebuah studi secara acak pada 6 pasien dengan kanker prostat menunjukkan
bahwa
absorpsi
dari
dosis
tunggak
dinatrium
estramustine 140 mg telah berkurang 59% ketika diberikan dengan 200 ml susu.
Mekanisme : terbentuk kompleks antara estramustine dengan ion kalsium susu yang sedikit larut. 14. Mercaptopurine Sebuah studi pada 17 anak dengan leukemia limpoblastik akut menunjukkan
bahwa
absorpsi
mercaptopurine
5
mg/m2
telah
berkurang jika diberikan 15 menit setelah pemberian sarapan 250 ml susu dan 50 g biscuit. Mekanisme
:
tidak
diketahui
tetapi
diduga
memperlambat
pengosongan lambung II.3. Interaki Obat dengan Teh Hijau Teh hijau merupakan hasil olahan pucuk daun teh tanpa melalui proses fermentasi. Teh hijau dibuat melaui inaktivasi enzim polifenol oksidasenya di dalam daun teh segar. Metode inaktivasi enzim polifenol oksidase teh hijau dapat dilakukan melalui pemanasan (udara panas) dan penguapan (steam /uap air). Kedua metode itu berguna untuk mencegah terjadinya oksidasi enzimatis katekin. Perbedaan
utama
yang
cukup
berarti
dari
ketiga
proses
pengolahan teh terletak pada kandungan katekinnya. Kandungan katekin tertinggi ada pada teh hijau, disusul teh oolong, dan teh hitam. Tabel 1. Kandungan kimia pada teh hijau adalah sebagai berikut : No. Komponen % Berat Kering 1.
Kafein
7,43
2.
(-) Epikatekin
1,98
3.
(-) Epikatekin gallat
5,20
4.
(-) Epigallokatekin
8,42
5.
(-) Epigallokatekin gallat
20,29
6.
Flavonol
2,23
7.
Theanin
4,70
8.
Asam glutamate
0,50
9.
Asam aspartat
0,50
10.
Arginin
0,74
11.
Asam amino lain
0,74
12.
Gula
6,68
13.
Bahan yang dapat mengendapkan alkohol
14.
Kalium (Potassium)
12,13 3,96
Kemungkinan interaksi obat dengan the hijau: 1.
Adenosin - Teh hijau Dapat menghambat tindakan adenosin, obat diberikan di rumah sakit untuk tidak teratur (dan biasanya tidak stabil) irama jantung.
2.
Antibiotik, Beta-laktam - Teh hijau Dapat
meningkatkan
efektivitas
beta-laktam
antibiotik
dengan
mengurangi resistensi bakteri terhadap pengobatan. 3.
Benzodiazepin - Kafein (termasuk kafein dari teh hijau) Terbukti mengurangi efek penenang dari benzodiazepin (obat yang biasa digunakan untuk mengobati kecemasan, seperti diazepam dan lorazepam).
4.
Beta-blocker, Propranolol dan Metoprolol - Kafein (termasuk kafein dari teh hijau) dapat meningkatkan tekanan darah pada orang yang
memakai propanolol dan metoprolol (obat yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi dan penyakit jantung). 5.
Kemoterapi - Teh hijau Obat
kemoterapi,
secara
khusus
doxorubicin
dan
tamoxifen,
meningkatkan efektivitas obat-obat ini dalam tes laboratorium. Namun, hasil ini belum ditunjukkan dalam studi pada orang. Di sisi lain, ada laporan dari kedua ekstrak teh hijau dan hitam merangsang gen dalam sel kanker prostat yang dapat menyebabkan mereka menjadi kurang sensitif terhadap obat kemoterapi. Dengan adanya interaksi potensial, orang tidak harus minum teh hitam dan hijau (serta ekstrak dari teh) saat menerima kemoterapi untuk kanker prostat pada khususnya. 6.
Clozapine (anti-psikotik) Efek dari pengobatan clozapine dapat dikurangi jika dikonsumsi kurang dari 40 menit setelah minum teh hijau.
7. Ephedrine Bila diminum bersama-sama dengan efedrin, teh hijau dapat menyebabkan agitasi, tremor, insomnia, dan penurunan berat badan. 8.
Lithium - Teh hijau Telah terbukti mengurangi kadar lithium (obat yang digunakan untuk mengobati manik / depresi).
9.
Inhibitor monoamine oksidase (MAOI) - Teh hijau dapat menyebabkan kenaikan berat pada tekanan darah (yang disebut "krisis hipertensi")
bila diminum bersamaan dengan MAOIs, yang digunakan untuk mengobati
depresi. Contoh
MAOIs
termasuk
phenelzine
dan
tranylcypromine. 10. Kontrasepsi Oral Kontrasepsi oral dapat memperpanjang jumlah waktu tinggal kafein dalam tubuh dan dapat meningkatkan efek stimulasi tersebut. 11. Fenilpropanolamin Kombinasi
kafein
(termasuk
kafein
dari
teh
hijau)
dan
fenilpropanolamin (bahan yang digunakan dalam banyak over-thecounter dan resep obat batuk dan pilek dan produk penurunan berat badan) dapat menyebabkan mania dan kenaikan berat pada tekanan darah. FDA mengeluarkan penasihat kesehatan masyarakat pada bulan November 2000 untuk memperingatkan orang-orang dari resiko pendarahan di otak dari penggunaan obat ini dan telah sangat mendesak semua produsen obat ini untuk menghapusnya dari pasar. II.3. Interaksi obat dengan minuman berenergi/tonik Minuman energi merupakan penemuan yang relatif baru umat manusia. Meskipun komponen mereka digunakan sebagai invigorative sejak lama. Komposisi 1. Kafein. Semua minuman energi berisi kafein. Ini memiliki efek merangsang: 100 mg kafein merangsang aktivitas mental, 238 mg meningkatkan daya
tahan kardiovaskuler. Untuk mendapatkan efek tersebut, Anda perlu minum
minimal
3
kaleng,
namun
produsen
minuman
energi
merekomendasikan minum tidak lebih dari 1-2 kaleng per hari. 2. Taurin Satu kaleng minuman energi dapat berisi 400-1000 mg taurin ratarata. Ini adalah asam amonia yang terakumulasi dalam jaringan otot. Hal ini dianggap dapat meningkatkan kerja otot jantung. Namun, baru-baru ini dokter mulai menyatakan bahwa taurin tidak berpengaruh pada manusia. 3. Carnitine. Ini adalah komponen dari sel manusia, memberikan kontribusi terhadap oksidasi yang cepat dari asam lemak. Carnitine meningkatkan metabolisme dan mengurangi kelelahan otot. 4. Guarana dan ginseng Daun Guarana yang digunakan dalam pengobatan: menyebabkan keluarnya asam laktat dari jaringan otot, menghilangkan rasa sakit sementara karena beban fisik, melindungi dari aterosklerosis. Namun, dokter mempertimbangkan bahwa efek untuk guarana dan ginseng, tidak dikonfirmasi secara ilmiah. 5. Viitamin B Diperlukan untuk kerja normal dari sistem saraf dan otak pada khususnya. 6. Melatonin
Ini adalah zat yang terdapat dalam komposisi teh hijau Amerika selatan. Ilex Paraguarensis ekstrak membantu untuk mengatasi rasa lapar dan memberikan kontribusi untuk penurunan berat badan. Kemungkinan interaksi obat:
Ginseng: Ginseng dapat meningkatkan efek pengencer darah (antiplatelet atau obat anti-pembekuan darah), seperti clopidogrel, tiklopidin (Ticlid), warfarin (Coumadin), heparin, dan aspirin, yang dapat mengakibatkan pendarahan yang tidak terkontrol atau perdarahan. Ginseng
dapat
mempengaruhi
irama
jantung
dan
dapat
meningkatkan potensi efek samping dari teofilin (dan obat asma serupa), albuterol, clonidine, sildenafil sitrat (Viagra). Panax ginseng dapat berinteraksi dengan insulin dan obat lain untuk diabetes, seperti metformin (Glucophage), glyburide (Glynase), glimepiride (Amaryl), dan glipizide (Glucotrol XL). Ginseng dapat mengganggu metabolisme monoamine oksidase inhibitor seperti phenelzine sulfat (Nardil), sulfat tranylcypromine (Parnate) dan isocabaxazid (Marplan). Ini juga diyakini mempengaruhi tingkat neurotransmiter (zat kimia yang membawa pesan dari sel saraf ke sel lain) dan dapat berinteraksi dengan obat antipsikotik seperti klorpromazin (Thorazine) dan fluphenazine (Prolixin). Ginseng
merangsang
sistem
saraf
pusat,
sehingga
dapat
meningkatkan efek obat resep yang melakukan hal yang sama (seperti
obat untuk perhatian defisit hiperaktif, narkolepsi, dan obesitas. Kombinasi ini dapat meningkatkan denyut jantung dan tekanan darah. Ginseng telah ditemukan untuk mengganggu metabolisme obat diproses oleh enzim yang disebut CYP3A4. Ginseng
telah
dilaporkan
untuk
berinteraksi
dengan
kafein
menyebabkan rangsangan berlebihan dan insomnia pada beberapa orang. Ini juga telah dilaporkan meningkatkan efek digoksin, suatu obat yang digunakan untuk mengobati gagal jantung kongestif, dan untuk berinteraksi dengan phenelzine, antidepresan. Its interaksi dengan gejala penyebab phenelzine mulai dari episode manik untuk sakit kepala. Hal ini juga dapat mengubah efek dari obat coumadin, dan setiap terapi antikoagulan.
Guarana: Guarana dapat berinteraksi dengan obat berikut karena kandungan kafeinnya: Asetaminofen (kafein yang dikombinasikan dengan analgesik telah dilaporkan meningkatkan efek analgesik 40%), ibuprofen (percobaan klinis menunjukkan peningkatan dalam pengurangan rasa sakit 2,6 kali ketika ibuprofen digunakan dalam kombinasi dengan kafein dibandingkan dengan ibuprofen saja. Kombinasi ibuprofen dan kafein memiliki efek analgesik yang lebih besar pada wanita yang menderita dismenorea primer, amfetamin (efek aditif), obat-obatan antikoagulan / antiplatelet (efek aditif), benzodiazepin (guarana mungkin menipiskan efek mengantuk
dan kelambatan mental benzodiazepin. Guarana juga dapat mengurangi efek obat penenang mereka), beta-adrenergik agonis (penggunaan seiring guarana dapat meningkatkan efek inotropik dari agonis beta), SSP stimulan
(seiring
penggunaan
stimulan
SSP
dan
kafein
dapat
meningkatkan risiko stimulan efek samping). Kafein dapat mempengaruhi ketersediaan
hayati
atau
metabolisme
karbamazepin,
simetidin,
ciprofloxacin, clozapine dan theophylline. Meskipun interaksi untuk guarana cukup terbatas, ada banyak interaksi teoritis didasarkan pada kandungan kafein dari guarana. Kafein dikombinasikan dengan analgesik (penghilang nyeri) telah dilaporkan meningkatkan efek analgesik. Misalnya, dalam pengobatan migrain, kombinasi dari N-asetil-para-aminofenol asetaminofen (APAP), aspirin, dan kafein ditemukan sangat efektif. Kafein juga dapat bermanfaat ketika digunakan bersama dengan ibuprofen atau propyphenazone. Kafein meningkatkan konsentrasi plasma puncak, tingkat penyerapan dan bioavailabilitas aspirin. Penambahan kafein terhadap aspirin memiliki manfaat yang signifikan pada suasana hati dan kinerja. Sebuah kombinasi aspirin / Butalbital / kafein / kodein dianggap lebih unggul dari asetaminofen / kodein dalam menghilangkan rasa sakit bedah mulut. Kafein adalah antagonis adenosin dan menghambat A1-reseptor. Oleh karena itu tindakan kafein secara langsung dinegasikan oleh adenosin dan adenosin langsung meniadakan efek kafein.
Konsumsi alkohol dapat meningkatkan konsentrasi serum kafein dan risiko efek samping kafein. Ada satu laporan kasus stroke iskemik setelah menelan amfetamin dan kafein. Perhatian dianjurkan dengan kombinasi ini. Kafein telah dilaporkan memiliki aktivitas antiplatelet, dan dapat meningkatkan resiko pendarahan saat digunakan dengan obat yang meningkatkan risiko perdarahan. Beberapa contoh termasuk aspirin, antikoagulan ("pengencer darah") seperti warfarin (Coumadin ®) atau heparin, obat anti-platelet seperti clopidogrel (Plavix ®), dan non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAID) seperti ibuprofen (Motrin ®, Advil ®) atau naproxen (Naprosyn ®, Aleve ®). Kafein juga terbukti melemahkan respon hemodinamik terhadap dipyridamole, agen rheologic yang menghambat agregasi platelet. Kafein juga dapat mengubah tingkat gula darah. Perhatian dianjurkan bila menggunakan obat-obat yang juga dapat mengubah gula darah. Pasien yang menggunakan obat untuk diabetes oral atau insulin harus dipantau ketat oleh seorang profesional kesehatan yang berkualitas, termasuk apoteker. Penyesuaian obat mungkin diperlukan. Kafein dapat berinteraksi dengan benzodiazepin. Ketika lorazepam dan kafein diberikan dan tes kinerja mental diberikan dan dibandingkan, efek kafein mengurangi kecemasan dan penurunan kinerja mental yang disebabkan oleh lorazepam saja. Kafein dengan diazepam (Valium ®) dapat menghasilkan hasil yang sama dengan efek dari diazepam dalam
menangkal
rasa
mengantuk.
Kafein
dalam
guarana
juga
dapat
meniadakan efek hipnotik pentobarbital. Dosis obat penenang mungkin perlu dipantau. Penggunaan secara serentak dari guarana dapat meningkatkan efek inotropik dari beta-adrenergik agonis. Kafein dapat mengubah efek dari carbamazepine (Tegretol ®) dan mengurangi
bioavailabilitasnya.
Konsultasikan
dengan
profesional
kesehatan yang berkualitas, termasuk apoteker, penyesuaian dosis mungkin diperlukan. Simetidin (Tagamet ®) dapat menurunkan klirens kafein dengan menghambat metabolisme mikrosoma kafein. Perhatian dianjurkan pada pasien yang memakai simetidin bersama dengan kafein atau guarana. Antibiotik Ciprofloxacin (Cipro ®) secara signifikan menghambat eliminasi kafein. Perhatian dianjurkan pada pasien yang memakai antibiotik tertentu dan kafein. Kafein yang digunakan dengan antipsikotik clozapine (Clozaril®, Leponex®) dapat meningkatkan risiko efek samping yang tida k diinginkan, seperti
diskinesis
dyskinesia,
halusinasi,
dan
ataksia.
Perhatian
dianjurkan. Seiring penggunaan stimulan sistem saraf pusat dan kafein dapat meningkatkan risiko efek stimulan yang merugikan. Kafein dapat mengganggu cara tubuh memproses obat-obatan tertentu menggunakan enzim "sitokrom P450" hati. Akibatnya, kadar obat
mungkin akan menurun atau meningkat dalam darah, dan mengubah efek yang dimaksud. Sejumlah
agen
mengubah
clearance,
metabolisme,
dan
farmakokinetik kafein bila digunakan secara bersamaan. Misalnya, ketika kafein digunakan dengan agen steroid dexamethasone (Decadron ®), pembersihan kafein dapat meningkat. Agen antibakteri seperti enoxacin secara signifikan dapat menghambat eliminasi kafein. Metabolisme besi terganggu dan anemia mikrositik dapat terjadi pada bayi dari wanita menyusui mengkonsumsi kafein. Methoxsalen dan mexiletine dapat mengurangi clearance kafein. Seiring penggunaan pil KB dan kafein dapat meningkatkan konsentrasi serum dan kafein meningkatkan risiko efek samping, seperti pil KB menurunkan tingkat clearance kafein. Disulfiram penurunan eksresi kafein pada sukarelawan normal. Pemberian Kafein dalam pra-perawatan pasien yang mengunakan kuinolon (norfloksasin atau asam pipimidic) dapat mengakibatkan klirens kafein menurun. Degradasi Kafein mungkin terganggu oleh fenitoin (Dilantin ®), sebuah obat antikonvulsi. Kafein dapat meningkatkan diuresis, dan ekskresi kalium. Perhatian dianjurkan pada pasien yang memakai agen diuretik lain, karena efek aditif. Efedrin dalam kombinasi dengan guarana dapat meningkatkan tekanan darah dan karena itu risiko kejadian stroke dan lainnya. Sinergisme antara thermogenik efedrin dan kafein dapat meningkatkan
aktivitas efedrin. Secara teoritis, pseudoefedrin (Sudafed ®) akan diharapkan untuk memiliki efek yang sama pada tekanan darah bila digunakan dalam kombinasi dengan guarana. Kafein dapat meningkatkan efektivitas tartrat ergotamine (Cafergot ®) dalam pengobatan sakit kepala migrain. Kafein dapat meningkatkan penggunaan
topikal
(pada
kulit)
hidrokortison
dalam
pengobatan
dermatitis atopik. Pada bayi prematur, kafein menunjukkan kesetaraan dengan teofilin dalam mengubah produksi eritropoietin, hormon yang dibuat di ginjal. Teofilin juga digunakan sebagai agen bronkodilator, dan diberikan kepada penderita asma. Kafein dapat menurunkan bersihan tubuh total dan laju eliminasi teofilin. Perhatian dianjurkan. Dalam sebuah laporan kasus, esmolol merupakan pengobatan yang efektif keracunan kafein yang dihasilkan dari usaha bunuh diri menelan jumlah berlebihan kafein. Kafein dapat meningkatkan klirens ginjal (ginjal) lithium dan dapat mengurangi kadar plasma pada pasien stabil. Penghentian mendadak asupan kafein secara konsisten dapat menyebabkan peningkatan tremor lithium dan peningkatan kadar litium serum. Pemantauan dosis mungkin diperlukan. Meskipun tidak dipelajari dengan baik pada manusia, inhibitor oksidase kafein dan oxidase (MAOIs) dapat menyebabkan ensefalopati (penyakit otak degeneratif), iritabilitas neuromuskuler, hipotensi (tekanan
darah
rendah),
sinus
tachycardia
(detak
jantung
meningkat),
rhabdomyolysis (penyakit fatal yang melibatkan penghancuran atau degenerasi otot rangka) dan hipertermia (suhu tubuh normal tinggi). Konsultasikan dengan profesional kesehatan yang berkualitas, termasuk apoteker, untuk memeriksa setiap interaksi. Kafein mungkin memiliki efek aditif pada parameter kardiovaskular ketika digunakan bersama dengan nikotin. Konsumsi kafein dan rokok selama kehamilan beresiko tinggi penghambatan pertumbuhan janin. Kombinasi fenilpropanolamin dan kafein menyebabkan psikosis manik pada wanita tanpa riwayat gangguan mental. Perlu dicatat bahwa fenilpropanolamin dapat meningkatkan kadar puncak yang dicapai oleh kafein oleh hampir empat kali lipat. Peningkatan aditif dalam tekanan darah ketika menggunakan kombinasi fenilpropanolamin dan kafein. Perhatian dianjurkan. Terbinafine (Lamisil ®) adalah agen antijamur yang dapat meningkatkan konsentrasi serum dan kafein meningkatkan risiko efek samping. Perhatian dianjurkan saat menggunakan terbinafine bersamaan dengan kafein. Verapamil adalah agen kalsium kanal blocker. Ketika digunakan dengan kafein, verapamil dapat meningkatkan risiko efek samping. II.4. Interaksi obat dan minuman berkarbonasi
Itraconazole
Studi pada 8 pasien sehat yang diberikan 100 mg itraconazole bersama dengan 325 ml air biasa atau coca cola, level serum itraconazole pada darah meningkat lebih dari dua kali lipat oleh pemberian bersama coca cola, AUC itraconazole juga meningkat 80 % walau pada 2 orang pasien tidak terjadi efek ini.
Ketoconazole Studi pada 9 pasien sehat yang diberikan dosis tunggal 200 mg
ketoconazole setelah pemberian awal 60 mg omeprazole, dengan 240 ml air biasa atau cola cola classic. Omeprazole mereduksi absorbsi dari ketoconazole hingga 83 %, sementara dengan pemebrian bersama cola, hanya tereduksi sebanyak 35%, walaupun pada 2 orang pasien efek yang ditunjukkan tidak signifikan. Baik
itraconazole maupun ketoconazole bersifat sukar larut,
sehingga harus diubah oleh asam di saluran cerna menjadi bentuk garam hidroklorida yang mudah larut. Untuk itu, semua obat atau kondisi yang mengurangi tingkat keasaman saluran cerna, akan mengurangi disolusi dan absorbsi dari kedua obat tadi. Cola yang asam (menurunkan pH) akan meningkatkan absorbsi. II.5. Interaksi obat dengan grapefruit Pada akhir 1980-an, para peneliti menemukan bahwa jus grapefruit (semacam jeruk besar serupa dengan jeruk Bali) mengganggu sebuah enzim yang disebut sebagai CYP3A4. Enzim ini ditemukan pada usus dan hati orang. Banyak obat yang dipakai oleh manusia diuraikan oleh enzim
ini. Bila kegiatan enzim CYP3A4 ini bertambah cepat, obat tersebut semakin cepat diuraikan dan dibuang dari tubuh. Bila kegiatan enzim ini menjadi lebih pelan,tingkat obat dapat meningkat. Peneliti di Jepang sudah melangkah awal dalam arah ini. Mereka melakukan penelitian laboratorium dengan sel hati manusia dan obat tidur midazolam. Obat ini dipilih karena diuraikan oleh CYP3A4. Minuman berupa jus yang menurut banyak penelitian bisa menyebabkan interaksi obat adalah jus grapefruit. Kadar beberapa jenis obat bisa meningkat jika diminum dengan jus ini sehingga bisa terjadi efek samping. Contohnya adalah obat hipertensi golongan kalsium antagonis, amiodaron,
antivirus,
antibiotika
klaritromisin,
benzodiazepine,
dan
beberapa obat sistem saraf pusat lainnya, penurun kolesterol jenis statin dan siklosporin. Penelitian lain sudah menemukan bahwa jus grape fruit dapat mempengaruhi tingkat beberapa obat, termasuk ARV, dalam darah, jadi adalah masuk akal untuk menghindari jus grapefruit waktu m emakai obat. Menurut para peneliti, jus grapefruit mengandung bahan utama naringin, yang memberi rasa kecut serta aroma khas. Naringin inilah yang diduga memblok “transporter" obat yang dinamakan OATP1A2 yang mengangkut bahan aktif obat dari usus kecil ke pembuluh darah. “Pemblokiran
transporter ini mengurangi absorpsi obat dan
menetralisasi potensi manfaatnya. Di lain pihak, obat-obat yang kadarnya meningkat dengan kehadiran jus grapefruit tampaknya memblok sejenis
enzim penting dalam metabolisme obat bernama CYP3A4, yang secara normal berfungsi memecah obat,” kata peneliti. Selain grapefruit , peneliti menemukan bahwa jus orange dan jus apel yang justru lebih banyak diminum ketimbang jus grapefruit juga menunjukkan efek yang sama. Kedua jenis jus ini, kata peneliti, memang mengandung naringin. Sejauh ini, di antara obat-obat yang terpengaruh konsumsi
grapefruit , jeruk dan jus apel adalah : etoposide, sejenis obat antikanker; jenis beta blocker (atenolol, celiprolol, talinolol) yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi dan mencegah serangan jantung dan beberapa
jenis
antibiotik
(ciprofloxacin,
levofloxacin,
itraconazole).
Penurunan interaksi obat juga dialami cyclosporine - obat yang digunakan mencegah penolakan dalam transplantasi organ. Daftar obat-obatan ini dipekirakan bakal terus bertambah panjang seiring dengan berlanjutnya penelitian. Eritromisin sebaiknya tidak dikonsumsi bersama dengan jus buah-buahan atau grape fruit yang dapat menurunkan efektifitas obat. Berdasarkan hasil penelitian yang diselenggerakan pada Health Canada International Symposium on Drug, Food and Natural Health Product interactions February 9, 2006 Gatineau, Quebec. Menunjukkan adanya interaksi penggunaan obat bersama jus grapefruit terutama peningkatan nilai AUC.
Kemungkinan interkasi: 1. Amiodaron Grapefruit juice menghambat metabolisme amiodaron oral dan menurunkan efeknya pada interval PR dan QTc Bukti klinis: Dosis tunggal 17 mg/kg amiodaron oral diberikan pada 11 orang yang sehat dengan dua kesempatan. Yang pertama dengan air dan yang satunya dengan grapefruit juice (diambil 300 ml 3 kali pada hari yang sama). Grapefruit juice sepenuhnya menghambat metabolisme amiodaron pada
metabolisme utamanya N-desethylamiodarone dan ditingakatkan
AUC amiodaron sebanyak 50% begitupula level serum dicapai puncaknya 84%. Efek dari amiodaron pada penurunan interval PR dan QTc Mekanisme:
Kemungkinan besar grapefruit juice menghambat cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4 pada mucosa usus, dengan demikian menghambat formasi dari N-desethylamiodarone, tapi mungkin tidak kedalam pembuluh darah.
N
desethylamiodarone diketahui
kemungkinan
dapat
menghasilkan
menjadi
penurunan
aktif,
sehingga
aktifitas.
Sebagai
tambahan, konsentrasi amiodarone yang tinggi mungkin meningkat toksisitas. Dan sebaliknya, pengurangan/reduksi pada perpanjangan QT berpotensi
diuntungkan.
Bagaimanapun,
diperlukan untuk menegakkan
pembahasan
selanjutnya
apapun akibat yang diuntungkan. Pada
pabrik US merekomendasikan grapefruit juice tidak boleh digunakan selama pengobatan dengan amiodarone oral. 2. Antihistamin Grapefruit juice meningkatkan kadar terfenadin, meningkatkan resiko perpanjangan interval QT dan torsade de pointes. Grapefrut juice tidak mengubah farmakokinetika astemizol dan desloratadin. Absorbsi dari fexofenadin sedikit dikurangi oleh jus grapefruit , jeruk dan ape. Bukti klinis: (a) Astemizole Pada suatu pembahasan pada 12 subyek yang sehat keadaan farmakokinetik dari astemizole 30 mg harian untuk 4 hari, kemudian 10 mg harian untuk 20 hari berikutnya,tidak dipengaruhi oleh 200 mL graperuit juice yang diberikan tiap 4 jam. (b) Desloratadine
Bioavailability
dari
dosis
tunggal
desloratadine
5mg
tidak
dipengaruhi oleh 240 ml grapefruit juice yang diberikan tiga kali sehari untuk 2 hari sebelum
pemberian desloratadine kemudian 5 menit
sebelum dan 2 jam setelah pemberian dosis tersebut (c) Fexofenadine Satu pembahasan pada 12 subyek sehat diberikan 300 mL grapefruit juice kekutan normal yang mengurangi
AUC dari dosis
tunggal 120 mg dari fexofenadine sebanyak 42% ketika diberikan secara serempak.
Akibat nyata pada 300 mL grapefrit juice yang
diberikan pada 10 jam sebelum pemberian fexofenadine 120 mg tidak banyak pokok materi melibatkan di pembahasan ini.
Pada satu
pembahasan 23 subyek sehat AUC dari fexofenadine 60 mg dikurangi oleh 30% oleh 240 mLgrapefruit juice kekuatan ganda, yang diberikan tiga kali sehari untuk 2 hari sebelum fexofenadine kemudian 5 menit sebelum dan 2 jam setelah dosis. Dengan cara yang sama, pembahasan lain menunjukkan grapefruit juice pada kekuatan normal mereduksi AUC dari dosis tunggal 120 mg dari fexofenadine sebanyak 67%.
Grapefruit
juice
yang
diencerkan
(25%)
menyebabkan
pengurangan yang lebih kecil pada AUC dari fexofenadine sebanyak 23%. Jus jeruk dan jus apel dengan kekuatan normal dengan cara yang sama menurunkan AUC dari fexofenadine sebanyak 72% dan 77% berturut-turut. Di pembahasan ini, 300 mL dari jus diberikan
dengan fexofenadine, diikuti oleh 150 mL tiap 30 menit pada volume total 1.2 liter. (e) Terfenadine Terfenadine 60 mg diberikan ke 6 subyek sehat tiap 12 jam untuk 14 hari, secara bersamaan dengan 240 mL grapefruit juice kekuatan ganda tiap 12 jam untuk 7 hari terakhir. Terfenadine hanya
dapat
terdeteksi pada plasma ketika grapefruit juice diberikan. interval ratarata QTc ditemukan menunjukkan dari 420 ke 434 millisecond. Mekanisme: Tidak sepenuhnya dimengerti, tapi mungkin tampak dari beberapa komponen grapefruit juice menghambat metabolisme terfenadine untuk metabolisme aktifnya (oleh cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4), sehingga itu obat induk terakumulasi , tetapi bukan metabolisme ini, yang menyebabkan perpanjangan QTc. Interval QTc ditingkatkan dihubungkan dengan
perkembangan
dari
torsade
de
pointes
dan
ventricular
tachycardia, yang berpotensi lifethreatening. Fexofenadine adalah satu substrate untuk p glycoprotein, dan anion organik mengangkut polypeptide (OATP), dan berganti
fungsi
kemungkinan mempengaruhi serapan
fexofenadine. OATP mungkin dihambat oleh grapefruit juice, jus apel dan jus jeruk, sehingga jus ini mungkin mengurangi level fexofenadine dengan mencegah absorbsinya. 3. Aprepitant
CYP3A4 inhibitors menghambat sitokrom P450 isoenzyme CYP3A4, yang
memetaboslime
aprepitant.
Penggunaan
yang
bersamaan
menyebabkan aprepitant meningkat. 4. Azole Grapefruit juice mengganngu absorbsi kapsul itraconazole. Grapefruit juice tidak mempengaruhi batas serapan dari larutan oral itraconazole Bukti klinis: Oral solution Pada satu kasus
20
orang sehat , grapefruit juice menyebabkan
peningkatan AUC Itraconazole 17%sebabkan satu kekecilan 17%. Dalam kasus ini,grapefruit juice 240 mL diberikan tiga kali sehari untuk 2 hari, kemudian larutan oral itraconazole 200 mg pada pagi hari dari hari ketiga pada saat berpuasa, lalu 2 jam lagi kemudian Mekanisme: Grapefruit juice adalah
penghambat
cytochrome P450 isoenzyme
CYP3A4 usus, enzim utama dilibatkan di metabolisme itraconazole. kemudian diramalkan bahwa hal ini akan menambahkan batas serapan itraconazole, satu ramalan mengonfirmasikan dengan larutan oral itraconazole.
pembahasan
mengenai
kapsul
itraconazole
telah
menemukan taraf penurunan dan tidak ada perubahan. Mekanisme tidak diketahui, tapi kemungkinan grapefruit juice merusak batas serapan dari kapsul
itraconazole
oleh
pengaruh
menurunkan pH bagian duodenum.
p
glycoprotein
atau
dengan
5. Benzodiazepin Grapefruit juice dapat meningkatkan bioavailabilitas dari diazepam oral, midazolam and triazolam. Bukti klinis: (a) Diazepam Sebuah studi dengan 8 subyek diberikan 250 ml grapefruit juice meningkatkan AUC dan kadar plasma maksimum dari single dose 5 mg diazepam oral (b) Midazolam Grapefruit juice 200 mL diberikan pada 8 subyek, 15 menit kemudian diberikan 5 mg midazolam i.v (intravena) atau 60 menit kemudian 15 mg midazolam oral. Farmakokinetik dari midazolam i.v tidak berubah akan tetapi AUC dari midazolam oral ditingkatkan 52% dan kadar plasma maksimum 56%. Pada studi lain didapatkan AUC dari midazolam oral ditingkatkan hingga 65% ketika midazolam diberikan 2 jam setelah grapefruit juice, akan tetapi ketika midazolam diberikan 26 jam, 50 jam dan 74 jam setelah grapefruit juice, nilai AUC ditingkatkan 21%, 22% dan 6% berturut-turut. Waktu paruh eliminasi dari midazolam tidak di ubah oleh grapefruit juice. (c) Quazepam Pada sebuah studi yang dilakukan pada 9 subyek diberikan 250 ml grapefruit juice 3 kali sehari untuk 3 hari meningkatkan nilai AUC dari single dose 15 mg quazepam dan metabolit aktifnya , 2-oxoquazepam
38% dan 28% berturut-turut, meskipun peningkatannya secara statistik tidak signifikan. Efek Farmakodinamik dari quazepam seperti sedasi tidak ditimbulkan oleh grapefruit juice. (d) Triazolam Dosis tunggal triazolam 250 microgram diberikan pada 10 orang yang sehat dengan 250 mL grapefruit juice atau air. AUC triazolam ditingkatkan 50% oleh grapefruit juice, kadar puncak plasma ditingkatkan sampai 30%, dan kadar puncak plasma dapaty diperpanjang dari 1.5 hours hingga 2.5 hours. Adapun penurunan dari fungsi psikomotorik yang terjadi seperti keadaan mengantuk lebih dan kelelahans. Pada studi lain interaksi antara triazolam dan grapefruit juice ditemukan pengaruh grapefruit juice. Nilai AUC
triazolam dan waktu parohnya ditingkatkan
50% dan 6 to
9%,berturut-turut, ketika grapefruit juice diberikan dalam dosis tunggal (normal) atau double-strength, dan 150% dan 50%, berturut-turut, pada multiple doses (3 times daily). Mekanisme Grapefruit
juice
menghambat
enzim
yang
memetabolisme
benzodiazepin yaitu cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4. Pada sebuah studi grapefruit juice ditemukan memiliki pengaruh yang lebih besar pada bioavailabilitas dan farmakodinamik dari triazolamIn dibandingkan dengan quazepam. Hal ini diperkirakan karena triazolam dimetabolisme oleh CYP3A4, sedangkan quazepam dimetabolisme oleh CYP2C9 halnya CYP3A4.
seperti
6. Buspirone Pada suatu studi 10 subyek sehat diberikan grapefruit juice dengan kekuatan ganda 200 mL atau air 200 mL tiga kali sehari untuk 2 hari. Pada hari ketiga, dosis tunggal 10 mg buspirone diberikan dengan grape fruit juice atau air 30 menit dan 90 menit kemudian. Grape fruit juice meningkatkan kdar puncak plasma dan AUC dari buspiron 4.3 - lipat dan 9.2 - lipat, berturut-turut. Waktu untuk mencapai puncak buspirone ditingkatkan dari 45 menit ke 3 jam. Grapefruit juice menghambat enzim yang memetabolisme buspirone yaitu cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4. 7. Cabergoline Ketika 5 pasien Parkinson diberikan grape fruit juice (kuantitas tidak ditetapkan)
dengan
cabergoline,
taraf
plasma
dari
cabergoline
ditingkatkan sekitar 70%. Tidak ada efek samping yang dilaporkan oleh pasien. Grapefruit juice adalah
penghambat
cytochrome P450
isoenzyme CYP3A4 , yang dilibatkan pada metabolisme
cabergoline.
Oleh sebab itu penggunaan berbarengan dengan grapefruit juice mereduksi
metabolisme
dari
cabergoline
dan
meningkatkan
bioavailabilitasnya. Bukti untuk satu interaksi tampak terbatas pada pembahasan ini. Tidak didapatkan laporan adverseeffects pada pasien yang menggunakan grapefruit juice dan cabergoline, sehingga keterkaitan klinis ini tidak Dikaitkan. Pengarang menyarankan tersebut, cabergoline
mempunyai index terapetik yang luas, penggunaan berbarengan
tidak
perlu dihindari, dan kemungkinan menjadi bermanfaat . 8.
Calcium chanel blocker Grapefruit
juice
meningkatkan
bioavailabilitas
dari
felodipine,
manidipine dan nisoldipine dan mengubah penagruh haemodynamic. Bioavailabilitas dari nicardipine, nifedipine,nimodipine, nitrendipine atau verapamil juga ditingkatkan , tapi pengaruh haemodinamik kurang, sedangkan
pengaruh bioavailabilitas pada
amlodipine dan diltiazem
minimum . 9. Opiod Jus grapefruit telah dikaitkan dengan sedikit peningkatan dalam bioavailabilitas
metadon
oral.
Jus
jeruk
tidak
mempengaruhi
bioavailabilitas alfentanil intravena atau transmukosa. Fentanil sampai batas yang signifikan secara klinis; klirens alfentanil oral mungkin berkurang. Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemen a. Alfentanil Sebuah studi pada 10 subyek sehat menemukan bahwa jus jeruk itu tidak berpengaruh pada bioavaibilitas alfentanil intravena. Namun, klirens alfentanil oral berkurang sekitar 40% dan tingkat maksimum plasma dan
bioavailabilitas
oral
meningkat
sekitar
40%
dan
60%,
masing-masing. Hal ini dianggap karena penghambatan selektif usus
CYP3A oleh jus grapefruite.1 Oleh karena itu alfentanil harus diberikan secara oral dampaknya akan diharapkan untuk ditingkatkan dan diperpanjang. b. Fentanil Dalam sebuah penelitian pada 12 subyek sehat, jus grapefruit memiliki efek minimal terhadap puncak kadar plasma atau efek klinis fentanil transmukosa oral, meskipun sebagian besar dosis ditelan dan diserap. c. Metadon Sebuah studi pada 8 pasien yang memakai metadon menemukan bahwa 200 ml jus grapefruit diberikan 30 menit sebelumnya dan juga dengan dosis harian mereka metadon dikaitkan dengan sedikit peningkatan dalam bioavailabilitas metadon. Itu berarti AUC dan kadar plasma maksimum meningkat sekitar 17%. Studi pada subyek sehat menemukan bahwa jus grapefruit menyebabkan peningkatan bioavailabilitas tidak
metadon
berpengaruh
pada
diikuti
metadon
bioavailabilitas
oral,
metadon
tetapi intravena.
Peningkatan tingkat metadon tidak dianggap signifikan secara klinis pada pasien yang dipelajari. Atas dasar ini bukti penyesuaian dosis metadon tampaknya tidak mungkin dibutuhkan, dengan adanya jus grapefruit. 10. Pimozide
Penggunaan banyak inhibitor sitokrom P450 isoenzim CYP3A4 dengan pimozide merupakan kontraindikasi karena mereka diharapkan dapat meningkatkan plasma tingkat pimozide, yang kemungkinan akan mengakibatkan perpanjangan QT dan terkait aritmia. Produsen khusus menyebutkan azol antijamur, fluvoxamine, jeruk jus, nefazodone, inhibitor protease, dan zileuton. 11. Inhibitor protease Jus grapefruit tidak memiliki efek klinis yang signifikan pada farmakokinetik baik amprenavir atau indinavir. Meskipun AUC saquinavir dua kali lipat dengan jus grapefruit, kenaikan ini tidak dianggap relevan secara klinis. Jus grapefruit tidak mengubah farmakokinetik indinavir. Dalam studi dosis tunggal pada 10 subyek sehat yang mengkonsumsi jus grapefruit (8 oz, sekitar 200 mL) AUC indinavir 400 mg berkurang sebesar 27%, meskipun ini adalah tidak dianggap secara klinis signifikan. Sebaliknya, pada studi lain di 13 subyek sehat, jus grapefruit atau jus grapefruit
Seville
(baik
200
mL)
tidak
berpengaruh
terhadap
farmakokinetika indinavir. Dalam studi ini indinavir 800 mg diberikan setiap 8 jam untuk 4 dosis; dengan air, jus grapefruit, atau jus grapefruit Seville diberikan dengan 2 dosis. Demikian pula, di 15 subyek HIV-positif, jus grapefruit (sekitar 150 mL kekuatan ganda) tidak berpengaruh pada kondisi farmakokinetik indinavir (peningkatan yang tidak bermakna 4,8% pada AUC terlihat). 12. Ranolazine
Inhibitor CYP3A4 (misalnya verapamil dan diltiazem) menyebabkan dua sampai tiga kali lipat peningkatan kadar ranolazine, dan ketokonazol, inhibitor poten CYP3A4 menyebabkan kenaikan yang semakin besar. Peningkatan kadar ranolazine dapat menyebabkan perpanjangan QT signifikan
secara
klinis.
Oleh
karena
itu
produsen
ranolazine
mengkontraindikasikan penggunaannya dengan obat-obat ini dan obat lainnya atau inhibitor CYP3A4 sedang. Khususnya jus grapefruit dan produk mengandung grapefruit, makroliddan protease inhibitor. 13. Penghambat pompa proton Jus grapefruit memiliki sedikit efek pada AUC lansoprazole atau omeprazol, tapi mengurangi pembentukan metabolit sulfon, yang tidak mungkin secara klinis relevan. Bukti klinis : a. Lansoprazole Dalam sebuah penelitian, diacak 21 subyek diberi dosis tunggal 60mg lansoprazole dengan 200 mL air atau jus grapefruit yang baru diperas. AUC dari lansoprazole sedikit meningkat sebesar 18%, dan pembentukan metabolit sulphone berkurang karena jus grapefruit. Metabolisme terhadap metabolit hidroksil dipengaruhi tidak nyata. b. Omeprazole Dalam studi dosis tunggal dalam 12 subyek sehat, 300 ml jus grapefruit tidak berpengaruh signifikan terhadap AUC atau paruh
omeprazol 20 mg: hasil sama pada kedua fenotipe CYP2C19 metabolisme cepat, seperti ditunjukkan oleh tingkat plasma hydroxyomeprazole.
Namun,
ada
penurunan
20%
di
AUC
omeprazol sulphone. Mekanisme : Dari studi di atas tampak bahwa jus grapefruit mungkin mempunyai efek penghambatan yang kecil pada metabolisme omeprazol dan lansoprazole
oleh
sitokrom
P450
isoenzim
CYP3A4
(yang
menghasilkan metabolit sulphone). Hal ini mungkin terjadi karena inhibisi
usus
metabolisme
CYP3A4. (hidroksilasi)
Jus dari
grapefruit inhibitor
tidak
mempengaruhi
pompa
proton
oleh
CYP2C19. Perubahan kecil dalam farmakokinetik lansoprazole dan omeprazole adalah tidak relevan secara klinis, sehingga tampak bahwa mereka dapat dikonsumsi dengan jus grapefruit. Jus buah lainnya tidak berpengaruh terhadap bioavailabilit lansoprazole atau omeprazole. 14. Estrogen Tidak ada bukti klinis yang signifikan antara jus grapefruit dan dosis tunggal baik estradiol atau etinilestradiol, meskipun kadar kedua obat ini meningkat dengan pemberian bersama jus grapefruit. Bukti klinis : a. Estradiol
Pada wanita diberi dosis 2-mg estradiol tunggal, jus grapafruit menghasilkan peningkatan kadar 16% AUC estrone, metabolit estradiol, tetapi tidak mempengaruhi AUC estradiol. b. Etinilestradiol Pada 13 perempuan muda yang sehat diberi dosis 50-mikrogram etinilestradiol tunggal, jus grapefruit meningkatkan tingkat plasma rata-rata maksimum dan AUC0-8 dari etinilestradiol sebesar 37% dan 30%, jika dibandingkan dengan minuman kontrol (ramuan teh). Ada variasi yang luas intersubyek dalam peningkatan, namun kenaikan
28%
rata-rata
di
AUC0-12
tidak
signifikan. Subyek minum jus jeruk 100 mL atau teh herbal IUD. Diperkirakan bahwa peningkatan bioavaibilitas mungkin terjadi karena jus grapefruit menghambat sitokrom P450 isoenzim CYP3A4, yang memetabolisasikan ethinylestradiol. Jus grapefruit mungkin dikonsumsi bersamaan dengan kombinasi kontrasepsi oral (yangbiasanya berisi etinilestradiol) tetapi tampaknya tidak mungkin bahwa interaksi ini adalah kepentingan praktis karena bioavailabilitas meningkat masih kurang dari tingkat variabilitas yang dikenal antara individu. Namun, ini membutuhkan konfirmasi dalam studi jangka panjang. Para penulis menyarankan diet yang mungkin menjadi faktor dalam variabilitas antar-individu yang menyebabkan kadar kontrasepsi steroid meningkat. 15. Propafenone
Bukti terbatas menunjukkan bahwa jus grapefruit dapat menghambat metabolisme propafenone. Bukti klinis : Hasil awal dari studi di 12 subyek sehat diberi dosis tunggal 300mg propafenone dengan atau tanpa 250 ml jus grapefruit menunjukkan bahwa peningkatan propafenone AUC dengan jus grapefruit lebih besar pada mereka yang lebih rendah aktivitas sitokrom P450 isoenzim CYP2D6. Disarankan bahwa dengan adanya aktivitas rendah CYP2D6, proporsi yang lebih besar dari propafenone akan dihilangkan oleh metabolisme oleh CYP3A4 dan CYP1A2 dan efek dari jus grapefruit meningkat karena merupakan inhibitor CYP3A4. Signifikansi klinis dari temuan ini adalah tidak sepenuhnya yakin, perlu studi lebih lanjut. II.6. Interaksi obat dengan jus jeruk Kemungkinan interaksi: 1.
Ivermectin + Orange juice Sebuah studi pada 16 subject sehat ditemukan bahwa AUC dan kadar
plasma puncak dosis tunggal ivermectin 150-microgram/kg berkurang 36% dan 39% masing-masing, ketika ivermectin itu diberikan dengan orange juice (750 mL lebih dari 4 jam), bukan dengan air. Mekanisme untuk mengurangi bioavailabilitas tidak diketahui, tetapi tampaknya tidak terkait dengan aktivitas P-glikoprotein. Relevansi klinis dari perubahan ini tidak pasti. 2.
Siprofloksasin + orange juice
Calcium-fortified
orange
juice
secara
signifikan
mengurangi
penyerapan siprofloksasin tetapi tidak gatifloksasin atau levofloksasin.
Calcium-fortified orange juice menurunkan AUC siprofloksasin 38% dan tingkat plasma maksimum sebesar 41%, jika dibandingkan dengan air. AUC dari gatifloksasin berkurang hanya 12% oleh Calcium-fortified orange
juice. Demikian pula, dalam penelitian, jus jeruk, Calcium-fortified orange juice ditemukan dapat mengurangi bioavailabilitas levofloksasin. Namun, AUC levofloksasin mengalami penurunan sebesar kurang dari 16%, suatu jumlah yang jarang membuktikan secara klinis signifikan. 3.
Delavirdine (NNRTI) + orange Pada pasien dengan produksi asam lambung rendah, jus jeruk dan
dapat meningkatkan penyerapan delavirdine, sebesar 50% menjadi 70% tetapi memiliki efek yang kurang (0 sampai 30%) pada mereka yang memiliki keasaman lambung normal. Namun, meskipun menggunakan jus jeruk, AUC dari delavirdine masih sekitar 50% lebih rendah pada pasien dengan keasaman lambung rendah dibandingkan tidak menggunakan jus jeruk. Delavirdine adalah basa lemah yang kurang larut pada pH netral (perhatikan bahwa NNRTI antasid mengurangi penyerapan). Oleh karena itu, pada subyek dengan hypoacidity lambung, absorpsi delavirdine berkurang, dan zat yang menurunkan pH lambung meningkatkan penyerapan. 4.
Aluminium hidroksida + jus lemon / jus jeruk / sitrat
Sebuah studi menunjukkan bahwa sitrat secara nyata meningkatkan absorpsi aluminium dari usus. Absorpsi meningkat 3 kali lipat jika diminum dengan jus lemon, 8-10 kali lipat jika diminum dengan jus jeruk, dan 5-50 kali lipat jika diminum dengan sitrat, tetapi alasannya tidak dipahami. Bisa jadi karena terbentuk kompleks aluminium sitrat yang sangat larut.
