1
SÍNTESIS ORGÁNICA I. INTRODUCCIÓN. 1. Consideraciones generales sobre la síntesis orgánica I. Introducción. Revisión de algunos conceptos generales aplicables a la síntesis orgánica. Visión general de la síntesis orgánica. Clasificación de las síntesis orgánicas. Principios generales para la formulación de un plan de síntesis. Metodologías en la elaboración de un plan de síntesis. Aspectos estereoquímicos. Efectos de proximidad. Simetría.
2. Consideraciones generales sobre la síntesis orgánica II. Técnicas de control en síntesis orgánica: grupos activantes, grupos protectores (“Funcionalidad latente”), grupos sintéticamente equivalentes.
II. METODOS DE SÍNTESIS. 3. Formación de enlaces sencillos carbono-carbono I. Métodos generales. Alquilación de compuestos con grupos metileno activados. Alquilación vía enolatos: polialquilación, regioselectividad, C-alquilación frente a O-alquilación. Alquilación vía enaminas.
4. Formación de enlaces sencillos carbono-carbono II. Alquilación de
-tiocarbaniones. Alquilación de carbaniones derivados de sistemas
α
heterocíclicos.
5. Formación de enlaces sencillos carbono-carbono III. Reacciones de los organocupratos de litio. Reacciones de acoplamiento de compuestos orgánicos de niquel y cobre II. Aplicaciones sintéticas de los iluros de azufre.
2
6. Formación de dobles enlaces carbono-carbono I. Introducción. Eliminaciones 1,2. Eliminaciones pirolíticas. Transposición sulfóxido-sulfenato: síntesis de alcoholes alílicos. Descarboxilación oxidativa de ácidos carboxílicos.
7. Formación de dobles enlaces carbono-carbono II. Síntesis estereoespecíficas a partir de 1,2-dioles. Transposición de Claisen de alilviniléteres y alilariléteres. Transposiciones de Cope y hetero-Cope. Reacción de Wittig y procesos relacionados. Síntesis de etilenos tri- y tetrasustituidos.
8. Síntesis de compuestos cíclicos Síntesis de ciclopropanos: Reacciones de carbenos y especies carbenoides. Anelación de Robinson y procesos relacionados. Reacción de Diels-Alder: regio- y estereoselectividad. estereoselectividad.
ABREVIATURAS usadas en el texto. AdN acac APTS cat. CC CI CT
adición nucleófila acetonilacetonato ácido p-toluensulfónico p-toluensulfónico catalizador control cinético cruce intersistémico control termodinámico ∆ reflujo DCC diciclohexilcarbodiimida DME dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EG etilénglicol ET estado de transición HOMO orbital molecular ocupado de más alta energía HMPA hexametilfosforamida HMPT hexametilfósforotriamida LDA diisopropilamiduro de litio
LUMO MCPBA Ms Mso PCC PCT PP PS py sens. SN SNi THF THP Ts Tso
orbital molecular desocupado de más baja energía ácido m-cloroperbenzoico metanosulfonilo (mesilo) metanosulfonato (mesilato) producto de control cinético producto de control termodinámico producto principal producto secundario piridina sensibilizador sustitución nucleófila sustitución nucleófila intramolecular tetrahidrofurano tetrahidropirano p-toluensulfonilo (tosilo) p-toluensulfonato (tosilato)
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TEMA 1. CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA SÍNTESIS ORGÁNICA I. SÍNTESIS ORGÁNICA ¿ARTE O CIENCIA? Dos de los más importantes químicos
orgánicos de este siglo dieron en su momento opiniones que avalan una u otra postura: R. B. Woodward: La síntesis orgánica es fuente de emoción, provocación y aventura puede ser también un noble arte. Los aspectos creativos del diseño sintético no serán nunca susceptibles de mecanización.
E. J. Corey: Plantea una actitud crítica. En la mayoría de las síntesis llevadas a cabo con éxito no se especificaron o valoraron previamente todos los posibles intermedios y caminos alternativos. En tales casos, el esquema general de síntesis sirve para indicar una cierta dirección, y se supone que los resultados experimentales iluminarán los detalles suficientemente para guiar la síntesis a través de la región de la incertidumbre .....
En consonancia con las ideas antes expuestas, Corey introduce la aplicación de los ordenadores al diseño de síntesis orgánicas complejas. Las SÍNTESIS ORGÁNICAS que suponen una serie de procesos mentales muy complejos pueden considerarse como ARTE y CIENCIA a la vez.
DISEÑO DE SÍNTESIS ORGÁNICAS. 1. GENERALIDADES. a) PROCESO REGIOSELECTIVO. REGIOSELECTIVO.
Una reacción se denomina regioselectiva cuando se produce mayoritariamente uno de los posibles isómeros estructurales: R +
X-Y
H
R-CHX-CH 2Y
+
R-CHY-CH 2X
mayoritario
b) PROCESO REGIOESPECÍFICO. REGIOESPECÍFICO.
Una reacción se denomina regioespecífica cuando se forma exclusivamente uno de los posibles isómeros estructurales:
4
R +
R-CHX-CH 2Y
X-Y
H
Este concepto se puede extender a otros procesos, como es el caso de los procesos de cicloadición 4+2: OCH 3
OCH 3 CHO
CHO
+
c) SÍNTESIS ESTEREOSELECTIVA. ESTEREOSELECTIVA.
Una síntesis se denomina estereoselectiva cuando se origina un estereoisómero de una determinada estructura en una proporción considerablemente superior al resto de los restantes estereoisómeros de la misma estructura. Se habla de proceso enantioselectivo cuando uno de los enantiómeros es mayoritario y de proceso diastereoselectivo cuando se forma mayoritariamente un diastereómero, o racemato diastereomérico. H 3C H
CH 3 H
Cl 2 Adición anti
Cl H3C H
CH 3 H Cl
+
ENANTIOMERO
d) SÍNTESIS ESTEREOESPECÍFICA. ESTEREOESPECÍFICA.
Es aquella en la que diferentes estereoisómeros del substrato de partida originan productos estereoisoméricamente estereoisoméricamente diferentes: A
C ESTEREOISOMEROS
ESTEREOISOMEROS B
D
5
La cloración de alquenos es un ejemplo de proceso estereoespecífico:
H 3C
CH 3
H
H
H 3C
H
H
CH 3
Cl 2 Adición anti
Cl 2 Adición anti
Cl H 3C H
CH 3
Cl H 3C H
H
H Cl
+
ENANTIOMERO
CH 3 Cl
forma meso
2. CONTROL ESTEREOSELECTIVO DE UNA SÍNTESIS.
La necesidad de un control estereoselectivo en la creación de nuevos centros de quiralidad queda de manifiesto en la reducción sucesiva de uno de los grupos carbonilo y del doble enlace presentes en la cetona de Wieland-Miescher. Si el proceso no es estereoselectivo se obtendran cuatro estereoisómeros del producto final: OH
O
OH
OH
O
O
+ O
H
H
O OH
OH
OH +
O
O
H
O
H
Si partimos del racemato de dicha cetona obtendremos, del proceso de reducción, ocho posibles estereoisómeros. estereoisómeros.
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VISIÓN GENERAL DE LA SÍNTESIS ORGÁNICA: OBJETIVOS
Una síntesis orgánica debe conducir a una cantidad sustancial de producto de la forma más económica posible. Objetivos:
a) Enfoque económico: Síntesis industriales, productos de alto valor añadido y productos naturales b) Confirmación de la estructura de un compuesto compuesto desconocido c) Compuestos modelo: Estudios mecanísticos y espectroscópicos.
CLASIFICACIÓN DE LAS SÍNTESIS ORGÁNICAS SEGUN LA NATURALEZA DEL PRODUCTO DE PARTIDA. a) Síntesis Totales: Son aquellas en las que se parte de reactivos más o menos sencillos y que
en última instancia podrían obtenerse a partir de sus elementos constituyentes. b) Síntesis Parciales: Son aquellas que utilizan como productos de partida, o productos
intermedios, productos naturales que a su vez pueden obtenerse por procedimientos sintéticos o por degradación de otros productos. Durante la síntesis de la penicilina se llegó a obtener un derivado del ácido peniciloico que es muy difícil de preparar por lo que, una vez sintetizado, se obtuvo a partir de la penicilina natural para completar la síntesis (Método de Relay-Aproach o de Reposición). H ºººººº
RHN HOOC
C HH
H
S
S
RHN
N
N COOH
O
Derivado del ácido penici p eniciloico loico
COOH Penicilina
R= C6 H5 OCH2 -C=O
7
CLASIFICACIÓN DE LAS SÍNTESIS ORGÁNICAS SEGUN LA SECUENCIA. a) Síntesis Lineal: En la síntesis lineal cada producto de un paso determinado es reactivo
para la siguiente con lo que el rendimiento global decrece rápidamente con el número de pasos. A
B
C
ºººººººº
PRODUCTO FINAL
b) Síntesis Convergente: En una síntesis convergente cada producto intermedio se obtiene
por combinación de dos precursores y se retrasa la formación de intermedios caros hasta los últimos estadios de la síntesis. Además, en una síntesis convergente es siempre más fácil satisfacer la demanda de productos intermedios por encontrarse cada uno de ellos más cerca de los productos de partida. A C B M D F E PRODUCTO FINAL G I H N J L K
PRINCIPIOS GENERALES PARA LA FORMULACIÓN DE UN PLAN DE SÍNTESIS.
Estos principios fueron enunciados por Corey: 1º) Los diferentes elementos implicados en la solución de un problema sintético no son estrictamente separables.
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2º) Por lo general pueden generarse un número muy grande de caminos posibles para la síntesis de moléculas complejas. Los productos de partida, para cualquiera de los caminos, deben ser substancias fácilmente asequibles. 3º) Estos posibles caminos sintéticos se elaboran reconociendo ciertas unidades estructurales (SINTONES) en la molécula, las cuales pueden unirse otra vez por medio de reacciones
conocidas o concebibles. Los sintones pueden ser fragmentos tan pequeños como un protón o tan grandes como una molécula compleja aunque por lo general son estructuras incompletas “Ideales” que necesitan una posterior elaboración mental. 4º) Existen criterios definidos, aunque no absolutos, con los que juzgar los méritos o ventajas de los posibles caminos alternativos: a) Que la probabilidad de lograr el cambio deseado en cada uno de los pasos sea elevada y de aquí la necesidad de minimizar las reacciones competitivas lo que supone la introducción de controles que excluyan las reacciones no deseadas. b) Deben existir caminos c aminos alternativos para lograr el mismo efecto, sobre todo si alguno de los pasos es aleatorio. c) A ser posible, las operaciones químicas de cada uno de los pasos individuales de la secuencia sintética deben ser reacciones de las cuales se conozca su mecanismo y alcance aunque en algunos casos conviene intentar síntesis empleando nuevas reacciones si con ello resulta una gran simplificación o si no existe otra alternativa.
METODOLOGIAS EN LA ELABORACIÓN DE UN PLAN DE SÍNTESIS.
1º) El químico debe conocer y familiarizarse con los más pequeños detalles estructurales de la molécula (uso de modelos moleculares). El encontrar la perspectiva adecuada puede simplificar enormemente la síntesis de una molécula determinada. Por ejemplo la síntesis de alcaloides del opio, como por ejemplo la Morfina se simplifica reconociendo en el mismo la unidad de bencilisoquinoleína: bencilisoquinoleína:
9
OH O H HO
H
N
H N
H
N
CH 3
H
Morfina
Otro ejemplo es la síntesis del Longifoleno cuya estructura y comportamiento frente a algunos ácidos parecen desconcertantes:
H
HCl
Cl A
B
Sin embargo estos resultados resultan comprensibles si, con la ayuda de los modelos moleculares, nos damos cuenta de que en realidad se trata de un derivado del biciclo[2.2.1]heptano:
HCl
Cl B
A
H
Cl
2º) En el caso de productos de origen natural deben conocerse todos los antecedentes químicos incluídos los trabajos de degradación que llevaron a la elucidación de su estructura y su comportamiento en diferentes condiciones. 3º) Para la elaboración de un plan de síntesis debe procederse en sentido inverso al que en la práctica se seguirá en el laboratorio, es decir, se empieza por el producto final y se va retrocediendo hasta los posibles productos de partida. Para ello se hace una disección o
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degradación mental de la estructura a sintetizar y se procede análogamente con las diferentes partes hasta generar una secuencia de productos intermedios que van desde el producto final a los de partida (ANALISIS RETROSINTETICO). E
.........
F
.........
G
.........
H
.........
C
B
D
Sin salirse de esta regla de oro, Corey considera que existen dos aproximaciones extremas para la elaboración de un plan de síntesis: a) LA APROXIMACIÓN INTERMEDIA = METODO DE ASOCIACIÓN DIRECTA + ANALISIS RETROSINTÉTICO. b) MÉTODO LOGÍSTICO.
En el método de la ASOCIACIÓN DIRECTA el quimico reconoce directamente en la molécula una serie de sintones que pueden ser colocados apropiadamente mediante reacciones conocidas: CH 3 H 3C
CH 2 NO 2
CH 3 N CH 3
reacción de Mannich
H 3C NO 2
+
HCHO
+
(CH 3)2NH
H 3C
El método de la APROXIMACIÓN INTERMEDIA implica el reconocimiento de una relación entre una unidad importante en la estructura de la molécula a sintetizar y una estructura que corresponde a una substancia química conocida o potencialmente asequible.
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Ejemplo: Planteamiento de la síntesis de la Patulina: O γ-Iliden-α,β -butenolida
O
O
OH
PATULINA
O
O O
O
O
HO
OH
HOCH2
HOOC
CHO
C CH COOH
HOCH2
C O + CHO
CHO
HOCH2
HCHO
HOCH2
C O CHO
+
H
CHO
HO
H
COOH
O
+ OHC
H
Aunque toda esta elaboración exigió un análisis lógico, el diseño del plan de síntesis representa un ejemplo típico de la aproximación intermedia ya que se reconoció de entrada en la molécula de Patulina, como unidad crítica e importante, una -iliden- -butenolida la cual se relacionó con un ácido propargilidenacético pues este tipo de compuestos dan fácilmente butenolidas si su configuración es la adecuada. Con ello el punto de partida de la síntesis quedó en gran parte determinado y se eliminaron otras soluciones o caminos alternativos.
METODO LOGÍSTICO: El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la estructura molecular de la substancia a sintetizar (Corey). Este análisis lleva a un
conjunto de estructuras que pueden convertirse en la de partida en un solo paso. Cada una
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de estas estructuras, analizada con detalle, da lugar a un nuevo conjunto de estructuras asequibles que se pueden convertir en la original en un único paso. Este proceso aplicado repetidas veces a cada intermedio hasta obtener productos de partida fácilmente asequibles, genera un conjunto de posibles caminos sintéticos alternativos.
P
I1
I31
I321
I3
I2
I33
I32
I322
Ii
I323
I3j
I32k
13
En el esquema siguiente se muestra la aplicación de este método para generar vías de síntesis para la molécula de la patulina: O O
O
O O
O
HO
CHO
HO
OH
COOH
CHO
O
COOH
O
OH
O COOH
OH
O
Con este proceso hemos generado tres posibles vías de síntesis para la Patulina y posteriormente habría que evaluar los méritos, ventajas y probabilidades de cada uno de ellos (número de pasos, asequibilidad de las sustancias de partida, posibilidad de empleo de reacciones conocidas que transcurren con buenos rendimientos, etc.). Contrariamente a los otros métodos, aquí el análisis no se ha condicionado a ningún producto de partida.
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CONSIDERACIONES ESTEREOQUÍMICAS.
Una simplificación del problema estereoquímico puede consistir en eliminar todos los centros de quiralidad y planear una síntesis del modo más estereoselectivo posible, para lo cual ha de tenerse en cuenta no sólo la configuración de cada centro quiral sino la influencia de unos centros quirales sobre otros. Si esta influencia no existe (porque están distantes) se puede simplificar el problema partiendo de unidades estructurales que incluyan los centros quirales con la configuración adecuada. R ZHN
H COY
1
+
R
H
H2N
COX
R
H 1R
ZHN
N O
R
H 1R
H2N
N
desprotección
H COX H
H COOH H
O
A veces es posible emplear grupos funcionales remotos como sintones control, como es el caso de la ciclopropanación de Simmons-Smith en la que un grupo hidroxi permite efectuar la ciclopropanación de modo estereoselectivo por coordinación del grupo hidroxi con la especie carbenoide: I2CH 2 / Zn.Cu OH
éter
OH
CONSIDERACIONES DE SIMETRIA.
El reconocimiento de una simetría en la molécula puede ser de gran utilidad como es el caso del escualeno: C 15
C 15 Escualeno
15
Aunque en realidad su síntesis no se efectuó por dimerización (C15 + C15) sino por adición de dos unidades C11 a una unidad central C8 (C11 + C8 + C11). La consideración de la simetría en la molécula de (+)- α-onocerina reduce el problema de crear ocho centros quirales a solamente cuatro: H H
H
OH COOH H
H
HO
HO H
H (+)- α -ONOCERINA
H
H
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TEMA 2. CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA SÍNTESIS ORGÁNICA II. TÉCNICAS DE CONTROL EN SÍNTESIS ORGÁNICA: a) INTRODUCCIÓN DE GRUPOS DE ACTIVACIÓN. b) INTRODUCCIÓN DE GRUPOS PROTECTORES. c) UTILIZACIÓN DE GRUPOS SINTETICAMENTE EQUIVALENTES CON O SIN INVERSIÓN DIPOLAR.
a) GRUPOS DE ACTIVACIÓN: La introducción de grupos de activación supone aumentar
la reactividad del grupo funcional mediante la transformación en un derivado adecuado: R-G
+
R-Nu
Nu
+
G
G= OH, OH, NH N H2 , COOH
En estos casos el grupo G tiene poca capacidad para actuar como grupo saliente. La estrategia consiste en convertir al grupo G en un derivado de un heterociclo que sea poco básico y, en consecuencia, consecuencia, aumentar su capacidad capacidad para actuar como grupo saliente:
Het(1)
+
R-G
Derivado-Het(1)
Nu
R-Nu
+
Het(2)
La fuerza dirigente del proceso es la mayor estabilidad del sistema heterocíclico final frente al inicial.
a.1) SISTEMAS DE ACTIVACIÓN DEL GRUPO HIDROXILO. a.1.1) Sales cuaternarias de piridinio. R1-OH/ base N R2
X B F4
NuH OR 1
N R
2
B F4
R1Nu
+ HBF4
+ N R2
O
17
a.1.2) Tetrafluorborato de 2-cloro-3-metilbenzotiazolio. CH 3 N Cl S BF 4
R1Nu
+
CH 3 N OR 1 S BF 4
R 1-OH/ base Ad-E
HBF4
NuH
CH 3 N O S
+
a.1.3) Tetrafluorborato de 2-cloro-3-etilbenzoxazolio. 1
R
2
R
Et N
OH COOH
+
Et N
1
R
Cl
O
+
O
2
O
O
R
BF 4
Esta reacción transcurre a través del siguiente mecanismo: 1
2
R R
Et N
OH
+
Cl
COOH
Et 1R N O
Ad
O
O
R2 O
Cl
OH
BF 4 Et N O O O
R1 R
2
-CO
O
Et N
1
R O
2
R
+
O O
a.1.4) 5-Cloro-1-feniltetrazol: Este reactivo permite la activación del grupo hidroxi de un
fenol pudiéndose así convertir en un areno:
18
OH
Ph N
Ph Cl N + N N N
O N
N N
R
R
H 2 / Pd
Ph O N N N N H
+ R
a.2) ACTIVACIÓN DEL GRUPO AMINO: Sales de 2,4,6-trifenilpiridinio. Con estos
reactivos se puede convertir una amina primaria en una sal de alquilpiridinio que supone un sistema de activación del grupo amino: Ph
Ph ClO 4
Ar-CH 2-NH 2 + Ph
N
ClO 4
Ph
Ph
H
N
Ph
CH 2-Ar Ph
NuH
Nu-CH 2-Ar + Ph
NuH: PhOH, PhSH, Ph3P, RCOONa,
N
,
N R
X
Ph
N H
1
a.3) ACTIVACIÓN DEL GRUPO CARBOXILO. a.3.1) N,N’-Carbonildiimidazol (Reactivo de Staab): El grupo hidroxi de un ácido
carboxílico se puede activar convirtiendo el ácido en un acilimidazol con el reactivo de Staab. En definitiva, el grupo hidroxi se sustituye por el grupo imidazoílo que es un buen grupo saliente
19
CO 2 R-COOH
+
N
N
N
N
N
N
H
O
R
N
NHR 1
R
+
N
O R1NH 2
N
+
N
O
H
La formación del acilimidazol transcurre a través del mecanismo siguiente:
OH
O +
R
N
N
OH
N
N
N
N
O
O
O N
O R
N
O
+
R
H
N
COR
O
N N
N
N
CO 2 N
N
O
O
N
O
R
Este procedimiento se utiliza en síntesis de péptidos.
a.3.2) Disulfuro de 2,2’-dipiridilo: Util en síntesis de péptidos con 96% de rendimiento y
elevada pureza óptica
R1
H + N
R1
H N X
S S
N
X
C H
COOH
25 ºC
NHR 2 +
C H
N
Ph3P/ Cl2CH 2
O
Ph3P=O
+ N H
S
Ph3P S
O
O
R1
C
C H
N
NHX R2NH 2
20
La fuerza dirigente del proceso, desde el punto de vista termodinámico, es la gran estabilidad del óxido de trifenilfosfina y de la 2-tioxopirimidina. 2-tioxopirimidina.
a.3.3) 2-Clorosacarina: Este reactivo, que se prepara a partir de la sacarina, permite
efectuar la síntesis de péptidos en condiciones muy suaves lo que evita la racemización. Además la sacarina , que es un producto secundario de la reacción, se puede recuperar y reutilizar: O
Z HN
PCl 5
N H
N
S O
R1
Cl
O
COOH
O N
Cl 2CH 2 / 0 ºC
S O
C H
O
S
O
O
NHZ O R1
sacarina
R2 H2N
C H
COOH Z HN
C H
O
R2
R1
+
C N C COOH H H O
N H S O
O
a.3.4) Esteres de 2-tiopiridina: Los esteres de 2-tiopiridina suponen una activación del
grupo carboxi y esta activación se usa en la preparación de lactonas: O + N
(CH 2)n-OH X
SH
N X= OH, Cl, RO
N
S O
O
N H
(CH 2)n-OH
O
N
SH
S
H
(CH 2)n-O
+ N
(CH 2)n-OH
S
O
n= 5-14
xileno reflujo
S
O
(CH 2)n O
O
(CH 2)n
21
b) PROTECCIÓN DE GRUPOS FUNCIONALES (FUNCIONALIDAD LATENTE):
La protección de grupos funcionales puede actuar a dos niveles: 1) ESTÁTICO: Se protege el grupo funcional durante la síntesis y no se altera la
reactividad del sistema. 2) DINÁMICO: Protege el grupo funcional y aumenta la reactividad del sistema.
PROTECCIÓN A NIVEL ESTÁTICO: En la elección del grupo protector hay que tener en
cuenta las siguientes consideraciones: c onsideraciones: a) Naturaleza del grupo funcional que se desea proteger. b) Condiciones experimentales experimentales para para llevar a cabo la protección. c) Condiciones experimentales en las que el grupo funcional va a estar protegido. d) Condiciones experimentales en las que se va a efectuar la desprotección.
b.1. PROTECCIÓN DE ALCOHOLES: El grupo hidroxilo se puede proteger
regioselectivamente debido a su distinta reactividad que sigue la secuencia: 1º>2º>3º; ecuatoriales> axiales. Las reacciones más importantes de este grupo son las debidas a su carácter nucleofílico y a su carácter ácido. La protección del grupo hidroxi hace desaparecer esta última. El grupo hidroxi se puede proteger en forma de éter o de ester: R-O-R 1
R-OH RO-CO-R 1
22
La protección en forma de éter se usa para trabajar en condiciones básicas, con hidruros metálicos complejos, organometálicos o con nucleófilos en general. Para llevar a cabo la protección en forma de éter no se usan grupos alquilos sencillos debido a la dificultad de romper (desprotección) la unión éter. Hay que hacer uso de éteres que se puedan desproteger fácilmente. REACTIVOS PARA LA PROTECCIÓN DE ALCOHOLES EN MEDIO ACIDO: FORMACION DE CETALES.
b.1.1) Dihidropirano . La protección en forma de derivados de tetrahidropiranilo (cetal) se
lleva a cabo para trabajar en condiciones básicas o en presencia de nucleófilos: H 3O
H
R-OH +
OR
O
O R-OH
+
H (CH 2)3CH 2OH
O
Los disolventes más usados para efectuar la protección son cloroformo, éteres y DMF y como ácidos se usan HCl o APTS.
b.1.2) 2-Metoxipropeno . Este reactivo permite la protección de alcoholes en forma de
cetales y tiene la ventaja, con respecto al anterior, que la desprotección se realiza en condiciones más suaves:
R-OH
+
CH 3
H
CH 3 RO
OCH 3
OCH 3
H 3O
H 3C R-OH +
CH 3OH +
O H 3C
CH 3
b.1.3) Etilviniléter. Tiene unas características similares a la protección descrita en el caso
anterior:
R-OH
H
+ OC 2H5
H RO
OC 2H5 CH 3
H3O
H R-OH +
C 2H 5OH +
O H3C
23
REACTIVOS PARA LA PROTECCIÓN DE ALCOHOLES EN MEDIO BASICO: FORMACIÓN DE ÉTERES.
Si el grupo funcional que se desea proteger, u otros grupos funcionales de la molécula, se pueden alterar en medio ácido la protección se puede realizar en medio básico con los procedimientos que se indican a continuación: c ontinuación: b.1.4) Clorometilmetiléter: ROH
+
NaOEt
CH 3OCH 2Cl
H3O
ROH
+
CH 3OH
ROCH 2OCH 3
+
HCHO
b.1.5) Cloruro de trifenilmetilo (Cloruro de tritilo): R-OH
+
py
ClCPh3
RO-CPh3
HOAc ac.
R-OH
reflujo
+
HOCPh3
En este caso, se puede ejercer un control regioselectivo ya que el cloruro de trifenilmetilo (tritilo) solo reacciona con alcoholes poco impedidos: N HO O
N
H O
N Ph3CO O
CPh 3Cl/ py
HO OH
N
H O
HO OH
b.1.6) Cloruro de bencilo o alilo. Los éteres bencílicos son estables en medio básico, frente
a agentes oxidantes (peryodatos o tetraacetato de plomo) y en medio ácido débil: R-OH
+
CH 2PhCl
KOH
RO-CH 2Ph
H2 / PtO2 ó Na/ NH3(l)
R-OH
+
PhCH3
24
Cl R-OH
RO
NaEtO
+ H
isomerización
H
H3O
RO-CH=CH-CH
Kt BuO/ DMSO
R-OH +
3
CH 3CH 2CHO
b.1.7) Cloruros de trialquilsililo: Los sililéteres son estables frente a algunos agentes
oxidantes (óxido de Cr(VI), por ejemplo), frente a reductores suaves y en condiciones de hidrogenolisis, pero se rompen en condiciones hidrolíticas y con nucleófilos. Los trialquilsililéteres se preparan según los procedimientos que se indican a continuación y en ocasiones su formación se cataliza con trazas de imidazol: R-OH
R-OH
py
+ Me 3SiCl
+
t
RO-SiMe 3
(CH 3)3SiNHSi(CH 3)3
DMF/ Imidazol (trazas)
Bu(CH 3)2SiCl
N N
N
py
R-OH
n
ROSi(CH
Bu 4NF/ THF
t 3)2 Bu
R-OH
Sit Bu(CH 3)2 HO-R
H
N H
PROTECCIÓN EN FORMA DE ESTERES.
Se usa sobre todo en procesos de oxidación. Los alcoholes no impedidos se protegen como esteres en condiciones normales y el ester elegido está en función de las condiciones para llevar a cabo su desprotección: N R-OH
+ 1
R
+
RO
N
N
O R1
O
En algunos casos la reacción de acilación es regioselectiva:
N H
25
Ph
O
Ph
N +
O
HO HO
OCH 3
HCCl 3 / reflujo
O
HO
N Ph
O
O
O
O
Ph
OCH 3
78%
En algunos casos la protección se lleva a cabo con el 2,2,2-tricloro- o con el 2,2,2tribromoetoxicarbonilo (Tceoc y Tbeoc) ya que la desprotección de los esteres correspondientes se lleva a cabo en condiciones muy suaves: O R-OH
+
HCCl 3 / py
X3CCH 2O
O X3CCH 2O OR
Cl X= Cl ó Br Zn/ HOAc
X R-OH
+
CO 2
+
HX + X
Los esteres de trihaloetilo son estables frente a ácidos y frente a algunos agentes oxidantes como el óxido de cromo (VI), por ejemplo.
Si el grupo hidroxi está muy impedido se puede favorecer la acilación de dos maneras: a) Aumentando la reactividad del grupo hidroxi convirtiéndolo en el alcóxido. b) Aumentando la reactividad del agente acilante mediante el empleo de anhídridos mixtos : O R F3C-COOH
+
R-COOH
R1OH O
R-CO 2R 1 +
F3C O
o bien usando la DCC (diciclohexilcarbodiimida) (diciclohexilcarbodiimida) para efectuar la esterificación :
F3CCOOH
26
+
N C N
R-COOH
N C N H O
DCC
HO-R 1
R O
R-COOR 1
+
N C N H O H DCU
b.2) PROTECCIÓN DE DIOLES. b.2.1) Como cetales o acetales cíclicos: Los cetales y acetales cíclicos son estables frente a
bases, nucleófilos, nucleófilos, hidruros y oxidantes oxidantes y se desprotegen desprotegen por hidrólisis ácida: R
R1
H3C
H
+ HO
R1
HO
OH
O
O
H3C
OH
R
R1
R
O
H3C
H3C +
H O
CH 3
R1
R O
H3C
O
H3C CH 3
Se pueden usar también el acetaldehído, el benzaldehído o el dimetilacetal de la acetona.
b.2.2) Como anhídridos cíclicos: Esta protección se realiza con el carbonildiimidazol
(reactivo de Staab) o con un ester del ácido carbónico: R HO
R HO
R1 OH
R1 OH
R1
R
N
N C N O
o (EtO)2C=O
O N
O O R1
R O
O O
27
b.3) PROTECCIÓN DEL GRUPO CARBONILO. b.3.1) Protección como cetales. Reactivos: b.3.1.1) Glicoles. El carbonilo se protege para evitar el ataque de nucleófilos y la protección
se suele efectuar como cetal o acetal siendo el etilénglicol el glicol más usado para dar derivados de dioxolano. Los cetales son estables frente a hidruros metálicos complejos, compuestos organometálicos o frente a nucleófilos en general: R + HO
H anh.
O 1
OH
R
O
O
R
R1
R
H3O
O 1
R
Si la desprotección no se puede realizar en medio ácido se puede proteger con: b.3.1.2) Haloglicoles. Los cetales así formados son estables en condiciones neutras y alcalinas
y se pueden desproteger en condiciones reductoras: R O 1
+
BrCH 2-CHOH-CH 2OH
H
anh.
BrCH 2
O O
R
R O
+
2 Cl3C-CH 2OH
H
R
anh.
1
R
1
R
OCH 2CCl 3
R R
Zn/ THF
OCH 2CCl 3
R
Zn/ THF
O
1
1
R
R O 1
+
CH 2=CCl 2
R
b.3.1.3) 2-Mercaptoetanol: El tiocetal formado se puede desproteger en condiciones
hidrolíticas o por hidrogenolisis: R O 1
R
+ HS-CH 2-CH 2OH
H
anh.
o BF 3
O S
R R
HgCl 2 / HOAc/ KOAc 1
ó Ni Raney/ HOAc/ KOAc
R O 1
R
b.3.2) Protección en forma de otros grupos funcionales. b.3.2.1) Protección como oxima: Presenta el inconveniente de que la desprotección en medio no ácido solamente se puede llevar a cabo en algunos casos como el siguiente:
28
R
Ac2O
N-OH 1
R
CH 3
N O 1
R
R
Cr(II)
R O 1
R
O
b.3.2.2) Protección como ilidéncompuesto: La protección es una condensación de
Knoevenagel y la desprotección se efectúa por hidrólisis básica en condiciones relativamente suaves: Ar
CN +
O
piperidina
CN
R
Ar R
CN
NaOH ac
CN
50 ºC
Ar O R
b.4) PROTECCIÓN DEL GRUPO AMINO
Las propiedades del grupo amino que pueden interferir son: su carácter nucleófilo y su carácter ácido y básico. La mayoría de los grupos amino se protegen como amidas o como carbamatos que se puedan “romper” en condiciones lo más suaves posible: R-NH 2
+
(X3C-CO) 2O
py
X= F, Cl
X3C O
desprotección
R-NH 2
RHN
Condiciones de desprotección: Ba(OH)2; NaCO 3H; NH3 ac.; HCl ac.; NaBH4 /MeOH
Otros procedimientos habituales para efectuar la protección y desprotección del grupo amino se resumen en el esquema siguiente:
29 t
R-NH 2 +
Bu O
OtBu
O O
TFA o HCl
t
R-NHCO2 Bu
O H3 C
R-NH2
+
CO2
+ H3 C
O R-NH 2
+
O
Cl3 C-CH2 -O
Cl3 C-CH 2 -O Cl
NH-R Cl
Zn/ HOAc
R-NH 2
+
CO2
+ Cl
O R-NH 2
+
O
Ph-CH 2-O
Ph-CH 2-O Cl
HBr/ HOAc
H2 / Pd
NH-R R-NH 2
+
Ph-CH2Br
R-NH 2
+
Ph-CH3
O R-NH 2
+
CO2
N CO 2Et
N R O O
NH 2-NH 2.H2O
R-NH 2
N
+
N
H H
O
O
O
+ Ph
Ph Cl
a) iBu 2AlH/ baja Tª b) H 3O
+
CO 2
O
O
R-NH 2
+
NH-R
R-NH 2
+
PhCHO
30
b.5) PROTECCIÓN DEL GRUPO CARBOXILO. Se puede proteger solo el hidroxilo o el
hidroxilo y el carbonilo. b.5.1) Protección del hidroxilo en forma de ester: La protección más usada es la
esterificación y el ester usado debe de ser aquél que suponga una etapa de desprotección compatible con la naturaleza del compuesto. O
NaOH ac
R OR
R 1-OH
+
H 3O
RCOONa
RCOOH
1
O
H 2 / cat.
R
RCOOH
+
ArCH
RCOOH
+
R 13C-OH
RCOOH
+
CH 2=CCl 2
3
OCH 2Ar O
H 3O
R OCR 13 O
Zn/ HOAc ac.
R
+
HCl
OCH 2CCl 3
Los esteres más usados son los bencílicos, los derivados de alcoholes terciarios y los de trihaloetilo, puesto que son los que se desprotegen en condiciones más suaves.
b.5.2) Protección simultánea del hidroxilo y carbonilo: Normalmente esta protección se
realiza transformando el grupo carboxilo en un sistema heterocíclico: O +
R OH
X
HX R HY
H 3O
RCOOH
Y
b.5.2.1) Protección como 2-oxazolina: La construcción del sistema heterocíclico se efectúa por
reacción con un aminoalcohol:
31
H 2N
O +
R OH
N
H
H 3O
R
RCOOH
O
OH
La reacción de un ácido carboxílico con una aziridina conduce a una acilaziridina que por tratamiento posterior en medio ácido proporciona el sistema heterocíclico de 2-oxazolina que constituye la protección del grupo carboxi. La desprotección se lleva a cabo por hidrólisis ácida: O
O +
R OH
H
H
R
N
O H R
N
H O
N
O
R
H3O
R N
RCOOH
N
b.5.2.2) Protección como 5-oxazolona: La protección se realiza realiza con una -aminoácido que
conduce a la formación del anillo de oxazolona: O
a) Cl2S=O
+
R OH
H 2N
b) Ac 2O
COOH
O
O
R
H 3O
RCOOH
N
La reacción transcurre del modo siguiente: O R OH
Cl 2S=O
H O O
O R
O
R Cl
N H H 2N
COOH
Ac2O
O R N
O
32
c) UTILIZACIÓN DE GRUPOS SINTETICAMENTE EQUIVALENTES CON O SIN INVERSION DIPOLAR (UMPOLUNG).
Como dijimos anteriormente, la protección puede alterar la reactividad del grupo funcional protegido cambiando la polaridad del grupo funcional (INVERSION DIPOLAR), por ejemplo. Aunque el concepto de inversión dipolar es relativamente reciente, en realidad se encuentra implícito en reacciones tan antiguas como la condensación benzoínica. El intermedio carbaniónico que interviene en esta reacción es un equivalente sintetico del benzoílo con inversión inversión de la polaridad: polaridad: O
Ph
CN
Ph
OH
Ph Ph
H
HO
CN
<>
Ph C O
O
c.1) EQUIVALENTES SINTÉTICOS DEL CARBONILO CON INVERSIÓN DIPOLAR: c.1.1) Los éteres y tioéteres enólicos metalados son equivalentes sintéticos de un carbonilo
nucleófilo: OCH 3 o Li
SCH 3 <> Li
CH 3
C O
Estos reactivos se preparan a partir del correspondiente éter o tioéter enólico con un organolítico y se comportan como nucleófilos. Se pueden utilizar para la síntesis de otros compuestos carbonílicos o de compuestos α-hidroxicarbonílicos: R-X
OCH 3
H 3O
H3C O
R OCH 3 H
t
BuLi
R
OCH 3 Li
H 3O HO
LiO O
OCH 3
O
33
Las sales de litio de los éteres enólicos
β,γ-insaturados
son equivalentes sintéticos de
compuestos carbonílicos β,γ−insaturados: OCH 3
t
OCH 3
BuLi
H
<>
Li
O
c.1.2) -Litioaldiminas: Estos reactivos se preparan a partir de un isonitrilo y un
organolítico: N R R N C +
1
1
R Li
<>
R
1
R C O
Li
y presentan unas aplicaciones sintéticas similares a las del caso c aso anterior: R2-X
N R 1
R
O 1
R
R2
N R 1
H3O
R2
R Li
O
N R 1
H 3O
R
O 1
R OH
OH
c.1.3) Los alcoxi- y ariloximetilénfosforanos se pueden emplear en procesos de Wittig y
son equivalentes sintéticos de un carbonilo nucleófilo: ROCH 2Cl
+
PPh3
ROCH ROCH -PPh -PPh3
ROCH ROCH -PPh -PPh3
ROCH ROCH =CH =CH-R -R 1
ROCH 2-PPh3 <>
ROCH ROCH =PPh =PPh3
ROCH ROCH =PPh =PPh3
+
H3O
H
R1CHO
CH 2R1 O
B/disolv.
H C O
34
c.1.4) Las sales de litio del etiltiometiletilsulfóxido son equivalentes de un grupo formilo
con inversión de la polaridad y se emplean para la síntesis de compuestos carbonílicos o de compuestos 1,4-dicarbonílicos: EtS
EtS
LDA
Li
THF/ 20 °C
Et S
<>
H C O
Et S
O
O EtS Et
EtI Et
a) LDA/ THF b) nBuBr
S H
EtS Et Et S
O
n
HgCl 2 / H3O
Et O n
Bu
Bu
O
EtS Li Et
S O a)
O O
H
b) HgCl 2 / H3O
O
c.1.5) Igual que en el caso anterior, las sales de litio del bis-feniltiometano son
equivalentes de un carbonilo nucleófilo y se pueden utilizar para efectuar la síntesis de aldehídos o cetonas: PhS
LDA
PhS
PhS
EtI
Li PhS
TFA ac.
PhS H PhS Et
CH 3CH 2CHO
OH a) nBuLi b) PhCHO
PhS C
(H)Ph
TFA ac.
PhCH 2
PhS Et
Los equivalentes sintéticos cíclicos se estudiarán en un tema posterior.
Et O
35
c.2) EQUIVALENTES SINTÉTICOS DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS SIN INVERSIÓN DIPOLAR.
Con estos equivalentes sintéticos se pueden introducir restos vinílicos, arílicos o terciarios por lo que se complementan con los equivalentes sintéticos con inversión dipolar. Sus aplicaciones sintéticas se resumen en el esquema siguiente: O <>
H C O
O
a) RMgX/ HMPA H
N
R
b) H 3O
H
CH 3
CH 3
C O
<> N
O
a) RMgX
O
R
b) H 3O
CH 3
CH 3
CH 3
H C O
N
<>
C=C C O
RMgX
N
N
O
OMgX
O
<>
O
H3O reflujo
N
R H
R
RMgX
N
O N
R
MgX
R1-X
O
a) NaBH4
O N
R R
1
b) H 3O
H
R R1
36
TEMA 3. FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO I. PANORÁMICA DE LA FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONOCARBONO.
Las reacciones de formación de enlaces carbono-carbono se pueden agrupar en cinco tipos: a) Reacciones de adición. b) Reacciones de sustitución. sustitución. c) Reacciones de cicloadición. d) Inserción de carbenos y especies carbenoides. e) Reacciones radicálicas.
a) REACCIONES DE ADICIÓN
a.1) Reacciones de adición nucleófila (AdN) a dobles enlaces carbono-carbono aislados o conjugados (C=C o C=C-C=Z). a.2) Reacciones de adición electrófila (AdE) a dobles enlaces carbono-carbono aislados o conjugados (C=C o C=C-C=Z).
b) REACCIONES DE SUSTITUCIÓN
b.1) Reacciones de sustitución nucleófila (SN). Estas reacciones se pueden representar de modo general: Y-C i
+
C j-X
Los nucleófilos más usados son: 1) Aniones enolato 2) Enaminas 3) α-Tiocarbaniones 4) Carbaniones derivados de sistemas heterocíclicos
C i-C j
+
Y-X
37
El electrófilo (C j-X) ha de ser 1º, 2º, alílico o bencílico b.2) Acoplamiento de compuestos organocúpricos y organometálicos organometálicos de níquel que permiten introducir radicales vinílicos, arílicos y terciarios. Estos procesos son referibles a la reacción de Wurtz.
ALQUILACIÓN DE COMPUESTOS CON GRUPOS METILENO ACTIVADOS.
La formación del nucleófilo se puede esquematizar del modo siguiente:
+ B
BH +
Z
H
Z
Z
El grupo Z ejerce un efecto estabilizante y si Z= O estamos en el caso de los aniones enolato: R-X O
+
O
R
OR
O
O-alquilación
C-alquilación
En estas reacciones el resto R puede ser alquílico (primario o secundario), alílico o bencílico.
El
grupo
saliente
X,
puede
ser
un
haluro,
tosilato,
brosilato,
trifluorometanosulfonato.....etc.. Es importante en este tipo de reacciones, tener en cuenta el pKa del compuesto orgánico y el pKa del ácido conjugado de la base. Los sustituyentes en posición
α con
relación al
carbanión ejercen un efecto estabilizante estabilizante según la secuencia siguiente: O NO 2 > R
>
SO2R >
CO 2R , C N >
SOR >
La formación de los iones enolato implica los siguientes equilibrios:
Ph >>> R
38
CH 2(CO 2Et)2
+
HC(CO 2Et)2
+
B SH
BH +
HC(CO 2Et)2
S +
CH 2(CO 2Et)2
De esto se deduce que hay que elegir cuidadosamente la base y el disolvente (SH) para obtener la máxima concentración de anión enolato. Así pues, las reacciones han de realizarse en medios rigurosamente anhidros y el disolvente no debe de ser más ácido que el ácido conjugado de la base empleada. Consideremos a continuación los diferentes sistemas base/disolvente y su estado de agregación. SISTEMA BASE/DISOLVENTE
CARACTER DE AGREGACION
NaRO/ROH
Disolución homogénea
NaRO/éter, benceno o DME
Disolución homogénea
K o Na o NaH/éter, benceno o DME
Suspensión
NaNH2/NH3(l)
Disolución homogénea
NaNH2/benceno, n-pentano
Suspensión
LiEt2N/DME
Disolución homogénea
NaPh3C/éter, benceno o DME
Disolución homogénea
LiPh3C/éter, benceno o DME
Disolución homogénea
KPh3C/éter, benceno o DME
Disolución homogénea
nBuLi/THF o
Disolución homogénea
n-hexano
PhLi/THF o n-hexano
Disolución homogénea
tBuLi/THF o n-hexano
Disolución homogénea
El DME es el disolvente más adecuado para efectuar alquilaciones ya que permite trabajar en disolución homogénea con disoluciones 1M de NaRO o MR y es de bajo punto de
39
ebullición por lo que es fácil de eliminar. Además no posee hidrógenos ácidos y exalta la reactividad de la base por su capacidad de solvatación del contraión metálico.
1) RELACIÓN ENTRE LA NATURALEZA DEL DISOLVENTE Y LA VELOCIDAD DE REACCIÓN.
Los disolventes polares apróticos (DMF, DMSO, HMPA) aceleran los procesos de alquilación lo cual se puede atribuir a que, en disolventes no polares, el anión enolato se encuentra como c omo par iónico asociado o como agregado de pares iónicos. R
O
R
H
M
R
O
R
H
M
H
R
O
R
M PAR IONICO ASOCIADO
AGREGADO DE PARES IONICOS
Los disolventes hidroxílicos provocan la disociación de pares y agregados iónicos por solvatación de los iones: δ
R
O
R
M
O
HOR 1
+ R 1OH R
1
+ R
H
H
δ
R O
δ R1
M
O
H
H
Los disolventes polares apróticos solvatan en mayor extensión el catión destruyendo los pares y agregados iónicos: H3C
S
CH 3
O R
O M +
R
H
R
H3C
O +
S O H3C
R
M
H O H3C
S
CH 3
40
2) INFLUENCIA DEL GRADO DE SOLVATACIÓN SOBRE LA REACTIVIDAD.
La energía de activación del proceso con el enolato solvatado es mayor que la correspondiente con el enolato no solvatado ((Ea) s> (Ea)ns) lo cual implica que la velocidad de la reacción será mayor cuanto menor sea la solvatación, por lo que los disolventes polares apróticos aumentan la velocidad de la reacción de alquilación de enolatos. Los procesos siguientes son algunos ejemplos de reacciones de alquilación de enolatos: CH 2(CO 2Et)2
a) NaEtO/ EtOH
PhCH 2-CH(CO 2Et)2
b) PhCH 2Cl
85% O Ph CH(CH 3)2
O
a) NaH
Ph
b) Br
88%
t
BuCH 2COOH
a) NaH/ THF b) nBuLi (1 eq) c) nBuBr d) H3O
t
Bu CH
COOH
n
Bu
85%
PROBLEMAS QUE SE PRESENTAN EN LA ALQUILACIÓN DE ENOLATOS.
Estos problemas se pueden resumir en los puntos siguientes: a) Competencia entre C- y O-alquilación b) Proporción relativa relativa de enolatos isómeros c) Polialquilación a) COMPETENCIA ENTRE C- Y O-ALQUILACIÓN : Los iones enolato pueden reaccionar
con electrófilos por el oxígeno y/o por el carbono: c arbono:
41
OE O-alquilación O
O
E O E
C-alquilación
A medida que aumenta la capacidad de X como grupo saliente aumenta la proporción de C-alquilación: O
O OEt
+
X
Et-X
I
C-/ O-alq. >100
O-alquilación
+
Br
TsO
EtSO 4
F3CSO 3
60
6.6
4.8
3.7
C-alquilació
Lo cual está relacionado con la naturaleza del electrófilo: a) Los electrófilos duros atacan al centro duro del enolato que es el oxígeno. b) Los electrófilos electrófilos blandos atacan atacan al centro blando del enolato que es el carbono.
Esto se puede generalizar del siguiente modo: Cuanto más próximo sea el proceso de la SN a un mecanismo SN 1 mayor será la proporción del producto de O-alquilación.
En la práctica la C-alquilación se favorece aumentando el carácter covalente del enolato. Con este objetivo Taylor ha introducido los enolatos de Talio (I).
42
O
O
Tl
H3C
CO 2Et
CH
H 3C
MeI/ benceno
CO 2Et
CH
reflujo
H3C 100%
O
O CO 2Et
O i
Pr
i
PrI/ benceno reflujo
CO 2Et
i
HBr 48% reflujo
Pr
Tl
96%
Desde el punto de vista de los factores estéricos se puede establecer que: La proporción del producto de O-alquilación se favorece cuando se incrementan los impedimentos estéricos sobre el carbono.
En cuanto a la naturaleza del disolvente se puede afirmar que: Los disolventes polares próticos favorecen la formación del producto de C-alquilación debido a la solvatación del oxígeno por formación de puentes de hidrógeno.
MeI/DMSO
CH 3O
+ Ph
O
O
Ph Ph
Ph
CH 3 Ph
Ph
Ph
Ph
50%
50%
4%
96%
Ph MeI/ t BuOH
b) FORMACIÓN DE ENOLATOS ISÓMEROS.
Un compuesto carbonílico no simétrico puede dar lugar a la formación de dos enolatos isómeros: O
O H3C
B
H3C
O +
P.C.C.
H3C P.C.T.
43
La composición de la mezcla viene determinada por factores cinéticos y termodinámicos. En condiciones de control cinético la proporción de enolatos vendrá determinada por la relación de las constantes de velocidad para su formación: kA kB
[A] = [B]
y en condiciones de control termodinámico por la constante de equilibrio entre ambos enolatos, es decir, por su estabilidad relativa: relativa: [A] K = [B]
La formación del enolato menos sustituido en condiciones de control cinético: O
O CH 3
H3C
B
H CH 3
O CH 3 H CH 3
H 2C
+ H 3C
CH 3
C.C.
Se puede explicar por un efecto
α-estabilizante
CH 3
C.T.
que supone un cierto grado de
solapamiento entre el orbital p en desarrollo del carbono nucleófilo incipiente y el orbital π antienlazante
del carbonilo. Si tenemos en cuenta que el impedimento estérico dificultará
este solapamiento y que aquél es mayor en el enolato más sustituido se puede concluir que el efecto α-estabilizante -estabilizante será mayor en el enolato menos sustituido por lo que este se formará f ormará en una mayor proporción en condiciones de control cinético. CH(CH3 )2 H
H
O
CH3
H3 C
CH 3 O
Los enolatos derivados de enonas reaccionan regioselectivamente por la posición
α
con
electrófilos duros y blandos lo cual c ual permite la introducción de grupos alquilo en posición α.
44
CH 3I O CH 3
B O
O H O
c) POLIALQUILACIÓN. El enolato alquilado puede experimentar alquilaciones adicionales: CO 2Et R-CH(CO 2Et)2
CO 2Et
+
CO 2Et +
CO 2Et
°°°°°°°
CO 2Et
R CO 2Et
polialquilación
La polialquilación se puede minimizar con disolventes próticos hidroxílicos siempre que estos disolventes sean compatibles con la base utilizada: CO 2Et R
CO 2Et + EtOH
CO 2Et
R
+
EtO
CO 2Et
Esta reacción de polialquilación es particularmente importante con compuestos con grupos metileno muy activados (NC-CH 2-CO2C2H5) y con electrófilos duros.
TECNICAS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS EN LA ALQUILACIÓN DE ENOLATOS. a) ACTIVACIÓN REGIOSELECTIVA DE UNA DE LAS POSICIONES
Esta activación se puede conseguir con grupos carbetoxicarbonilo:
45
O
O
CH 3
O
OEt
O
O CO 2Et
Na2B 4O 7 / Q
CO 2Et
OEt
O CH 3
CH 3
NaEtO/ EtOH
+
O
CH 3
a) NaEtO/ EtOH
O CH 3 HCl ac/ reflujo
CH 3
CH 3
CO 2Et
b) MeI
o con grupos formilo: O
O
O +
O
B
H
H
OEt O
O
O
a) NaEtO/ EtOH
NaOH ac. reflujo
H
b) MeI
CH 3
CH 3
La introducción de estos grupos es un proceso controlado cinéticamente y de esta manera se produce la alquilación en el carbono menos sustituido. Esta técnica es muy útil para introducir grupos metilo angulares en cetonas policíclicas, produciéndose la reacción con el enolato menos estable que es el más reactivo:
H
O
H HCO 2Et/ NaEtO
O
O Na
O
O
Na K
KNH 2 / NH3(l)
éter/ 0-25 °C H
H
H
H 3C MeI (1 eq)
Cu(AcO) 2 ac
H3O
NH 3 (l)
O CHO
H3C
O
NaOH ac reflujo
H
H 85%; 44% cis, 56% tran
46
En el proceso de elaboración se emplea acetato de cobre (II) lo que facilita el aislamiento del producto de alquilación como un complejo metálico que por posterior acidulación rinde el compuesto alquilado.
b) BLOQUEO REGIOSELECTIVO DE UNA DE LAS POSICIONES
La introducción de grupos α-hidroximetilénicos -hidroximetilénicos impide la enolización en un sentido: HCO 2Et/ NaEtO EtOH
O
CHO
CH-OH
O
O
CH-XR
X =NH, enamina X =O, éter vinílico X =S, tioéter vinílico
RXH/ H O
A continuación se esquematiza una aplicación de esta técnica que permite la metilación regioselectiva de la 1-decalona en la posición H
α más sustituída:
O
H
CHO
H 3O
HCO 2Et NaOMe/benceno
H
H
H
O CH-OH
H3C
H
H
O CH-S nBu
n
BuSH
APTS/benceno/ reflujo-Dean-Stark
H
a) Kt BuO b) MeI/ t BuOH
O
H
O H 3C
n
CHS Bu
O
KOH ac./ DEG reflujo H 78%, 50% de cada estereoisómero
47
c) FORMACIÓN IRREVERSIBLE DE ENOLATOS ESPECÍFICOS.
Por estos procedimientos se evita el uso de bases y con ello las reacciones secundarias de condensación aldólica y polialquilación y se asegura la regioselectividad en una de las posiciones α. En este tipo de procedimientos se hace uso del hecho de que los enolatos metálicos se equilibran fácilmente solamente en presencia de algún dador de protones como un disolvente prótico o un exceso de cetona no ionizada. En consecuencia, si se puede generar un enolato metálico determinado en un disolvente aprótico y en ausencia de cetona no ionizada, el enolato retendrá su estructura y su estereoquímica por períodos de al menos varias horas. En la práctica el procedimiento se complica por el hecho de que la equilibración del enolato puede ocurrir una vez que se ha producido algo de cetona monoalquilada. Si la velocidad de esta equilibración es comparable a la de la alquilación de enolato, se pueden tener cantidades apreciables del producto de monoalquilación isómero. H
CH 3
n
C 4H9
O
n
C 4H9I DME 0-25 °C
n
(C 4H9)2HC
CH 3
dialquilación B= enolato
O
Li
(nC 4H9)2-HC
55%
CH 2-nC 4H9 O 12%
equilibración (nC 4H9)2-CH
n
CH 2 Li
C 4H9I
n
O
CH 2-nC 4H9
C 4H9-H2C O
6%
Esta complicación puede evitarse por la elección correcta del metal en el anión enolato y por el uso de agentes alquilantes en concentraciones relativamente elevadas para incrementar la velocidad de alquilación del enolato inicialmente formado. La velocidad de equilibración de los enolatos se retarda con cationes metálicos como el litio, calcio, cinc y magnesio que tienden a formar enlaces covalentes, o pares iónicos íntimos, con el anión enolato. Aunque los enolatos de cinc y magnesio pueden usarse con agentes alquilantes muy reactivos (yoduro de metilo por ejemplo), estos enolatos alcalino-térreos son relativamente poco reactivos con agentes alquilantes a menos que se empleen disolventes muy polares (HMPT, por ejemplo). Los enolatos de litio ofrecen el mejor compromiso para obtener velocidades de reacción razonables con agentes alquilantes y al mismo tiempo poseer velocidades de equilibración relativamente bajas.
48
Procedimientos para la formación de enolatos específicos: c.1) Reducción de enonas, -halocetonas o -acetoxicetonas con Li/NH 3(l): CH 3
CH 3 n
Li/ NH3(l) éter/ t BuOH
O
CH 3
O
C 4H 9I/ NH3 (l) O
H
n
Li
H C 4H 9
c.2) Empleo de trimetilsililenoléteres como precursores de enolatos metálicos: Me 3SiCl SiCl / H
-H2C O
H
RM
H +
OSiMe 3
RSiMe 3
OM
En este procedimiento hay que efectuar la separación de los enolatos de trimetilsililo isómeros antes de generar el enolato metálico. Me 3SiO
LiO MeLi/ monoglime
O MeI
80%
c.3) Formación de enolatos metálicos vía acetatos de enol: Eligiendo las condiciones
adecuadas, se puede obtener el enolato más sustituído (PCT) o el menos sustituído (PCC):
49
CH 3 OCOCH APTS (C.C.)
O
OCOCH
OCOCH
3
3
+ 40%
60% A OCOCH Ac2O/ APTS
B OCOCH
3
+
Cl 4C (C.T.)
<10%
>90%
Los enolatos del proceso cinéticamente controlado se separan por tratamiento con ácido peracético formándose más rápidamente el epóxido de B y el acetato de enol A se separa por destilación. Una vez obtenido el acetato de enol puro, el enolato de litio se prepara por tratamiento con metillitio: OCOCH
O
3
CH 3
a) MeLi (2.2 eq)/ DME b) MeI/ DME OLi CH 3I Li(CH 3)3CO +
c.4) Utilización de enolatos de Estaño y Aluminio:
La estrategia consiste en aumentar el carácter covalente del enolato para lograr los siguientes objetivos: a) Favorecer la C-alquilación; b) Evitar la polialquilación y c) Evitar la transenolización (equilibración).
3
3
50
H n
Bu3SnCl
R
R
1
n
OSn Bu3 H
2
R
R
R -X
1
R
2
R
R
1
O
OM (M= Li, MgX) H AlEt3
R
R
1
OAlEt3
M
Una aplicación de estos procedimientos se esquematiza a continuación: OSiMe 3
O MeLi
CH 3
MeI
Formación enolato
Condiciones alquilación
Prod. monoalq.
Prod. dialq.
CH3Li
DME/MeI(2 eq)/0ºC/1h
89%
3%
CH3Li/nBu3SnCl
DME/MeI(2 eq)/0 ºC/1h
93%
--
CH3Li/AlEt3
DME-HMPT/MeI(2 eq)/0 ºC/45h
94%
--
ALQUILACIÓN VIA ENAMINAS. 1) Formación de enaminas: Stork introdujo el empleo de enaminas como procedimiento para
efectuar la C-alquilación. C-alquilación. La formación de enaminas partir de aminas secundarias se puede puede representar de modo general según el siguiente esquema: H C
O +
N RR 1
RR1NH
+
H2O
(orden de reactividad) RR1NH = pirrolidina> morfolina> piperidina CONDICIONES DE REACCION: K
2CO 3
anh. ó APTS/ destilación azeotrópica en benceno ó tolue
51
El mecanismo de formación de las enaminas es diferente para aldehídos y cetonas: c etonas: O
R 1
+
C
RR NH
R
CH C N
H
C C N R
HO
1
OH R
H
1
"carbinolamina"
H 2O
+
R N
O +
C H
H
-H 2O
1
2 RR NH
R1
R
CH C N
H
N R
H
destilación
+
R1
RR1NH
N R1
R1
R
"aminal"
Otros procedimientos para la preparación de enaminas emplean tetracloruro de titanio como catalizador y agente deshidratante o una trimetilsililamina trimetilsililamina como nucleófilo: R-CH2
2
R
1
+
NR2
TiCl4
6 R2 NH
4 R2NH 2 Cl
R
R
NR2
1
+
R2 NSiMe3
+
R-CH
Me3 SiOH
1
R
O
La alquilación de enaminas se puede producir en el carbono y/o en el nitrógeno: CH 3I/ benceno N
+ TiO2
1
O
R-CH2
+
2 R-CH
N
I
+
reflujo
N CH 3
H3C
N
I
H
H 3O
H 3O
O
O CH 3
52
La alquilación de enaminas posee una serie de ventajas con respecto a la alquilación de enolatos:
a) Se evitan las reacciones secundarias de condensación aldólica. b) No se obtienen obtienen productos secundarios secundarios de dialquilación. dialquilación. c) El producto secundario de N-alquilación revierte al producto inicial después de la hidrólisis por lo que se puede reciclar. d) Cuando la cetona no es simétrica la alquilación tiene lugar regioselectivamente sobre el carbono menos impedido debido a que la enamina con el doble enlace menos sustituido es la más estable:
O
N
H3C
APTS/ bencen b enceno o
+
N
H3 C
H3C +
reflujo
N H
10%
90%
2) Competencia entre C- y N-alquilación:
Si el electrófilo es un derivado de alilo aumenta la C-alquilación debido a que el producto de N-alquilación experimenta una transposición intramolecular al de C-alquilación. Los dos productos de C-alquilación son iguales solamente si el resto alilo es simétrico. H3C
H
H3C
N(CH 3)2
CH 3-CH=CH-CH 2Br
C-alquilación +
acetonitrilo/ reflujo
H 3C
H
H 3C
N(CH 3)2
Br
H(CH 3) Producto de N-alquilación
CH 3 H 3C
CH=N(CH 3)2 C(CH 3)H-CH=CH
Br 2
H 3O
CH 3 H3C
CH=O C(CH 3)H-CH=CH
2
Producto de C-alquilación
53
Stork modificó el procedimiento para que no se produzcan productos secundarios de Nalquilación usando la sal magnésica de la enamina: O +
(CH 3)2-CH
t
benceno/ reflujo dest. azeotrópica
BuNH 2
H
BrMgEt/ THF
N-t Bu
(CH 3)2CH-CH
a) PhCH 2Cl (CH 3)2-C
b) H 2O H3C H3C
CH 2Ph
H t
CHO
80%
Bu
N MgBr
a) CH 3-CH=CH-CH 2Br
CH 3 CH 3
b) H 2O
CH=O CH 2-CH=CH-CH
3
71%
Además de los derivados halogenados se pueden usar como c omo electrófilos olefinas activadas: O
N H3C +
H 3C
H3O
CH 2=CH-CN
CN
65%
3) Aplicaciones sintéticas. 3.1) Síntesis asimétricas de -alquilciclohexanonas: En estos procesos la sal de litio de la
enamina, obtenida a partir de una amina ópticamente pura, asegura la estereoselectividad del proceso por coordinación del litio con el haluro: H2N
O
N
Ph
+
H
Ph
LiNiPr 2
H
O
O
CH3
CH3
THF/ -20 °C
enantioméricamente pura O N Li O R-X
CH3
Ph
H a) R-X
H b) H3O
R
54
3.2)
-Alquilación de cetonas vía N,N-dimetilhidrazonas. La alquilación de N,N-
dimetilhidrazonas dimetilhidrazonas seguida de oxidación es otra alternativa a la alquilación de enolatos: N-N(CH 3)2
N-N(CH 3)2 H3C
a) LiNiPr2 / THF
H 3C
CH 3
b) CH 3I
O NaIO4
H 3C
CH 3
MeOH/ H 2O 95%, 97% trans
3.3) Síntesis de compuestos 1,4-dicarbonílicos o -hidroxicarbonílicos: La reacción de
enaminas con epóxidos o compuestos carbonílicos constituye una vía para la preparación de compuestos 1,4-dicarbonílicos o β-hidroxicarbonílicos: O
H2O
+
C C C
O
N
oxidación
O
O C C
HO comp. 1,4-dicarbonílico
+
O
H2O
O
C C
N
HO alternativa a la condensación aldólica
ALQUILACIÓN DE -TIOCARBANIONES.
El azufre posee orbitales d vacíos por lo que puede actuar como ácido de Lewis estabilizando una carga negativa en posición α: H S C
base
S
R S C
reducción
R-X
S
H R C
Este proceso está favorecido por la presencia de otros grupos que puedan estabilizar la carga negativa (Z=S o C=C): S CH 2 Z
base
S CH
Z
55
a) Sulfuros de fenilalilo y alquenilo: Aplicaciones sintéticas.
Los sulfuros de fenilalilo se transforman fácilmente en carbaniones que se pueden alquilar: Cl Li n
PhS
BuLi
PhS
THF/ -78 ºC SPh
Li/ EtNH2
b) Sulfuros de ciclopropilo y fenilo. Aplicaciones sintéticas.
Los sulfuros de ciclopropilo y fenilo se adicionan regioselectivamente a enonas y el producto resultante se puede convertir en una espirociclobutanona por tratamiento en medio ácido: PhS HO H SPh
n
BuLi/ THF 0 °C
Li SPh
O
Ad1,2
HBF 4
O
La apertura de las espirociclobutanonas aporta un carbono cuaternario según el proceso esquematizado en el siguiente esquema: Br O
Li a)
SPh
b) HBF 4
O
Br O
Br2 / Cl4C
a) NaMeO/ MeOH b) H 2O
56
CO 2CH 3
n
Bu3SnH
CHBr 2 CO 2CH 3
AgNO 3
CH(OCH 3)2
CHO
CO 2CH 3
CO 2CH 3 H3O
MeOH
ALQUILACIÓN DE BISTIOCARBANIONES. APLICACIONES SINTÉTICAS.
Los carbaniones derivados de gem-ditianos obtenidos por los procedimientos que se indican a continuación: SH
O +
HCl (g) seco
R H
SH
SH
OCH 3 +
SH
BF 3
OCH 3
S
R
S
H
S
H
S
H
n
BuLi
THF/ -78 °C
n
BuLi
hexano/ -30 °C
S
R
S
Li
S
H
S
Li
presentan una gran variedad de aplicaciones sintéticas que se desarrollan a continuación:
1) Síntesis de cetonas cíclicas : En este caso el electrófilo es un derivado S
H
Cl(CH 2)3I
S
S
Li
THF/ -50 ºC
S
S S
H
Cl
n
BuLi
THF/ -70ºC
H 2O/ HgCl 2
α,ω-dihalogenado:
S
Li
S
O
Cl
57
2) Síntesis de compuestos 1,2-dicarbonílicos : En estos casos los electrófilos son cloruros de
ácido: O S
CH 3
S
Li
CH3
S
Cl
THF/ THF/ -50 °C
CH 3
H3C
H2 O/ HgCl2
CH 3
S
CH3
O
O
O
ALQUILACIÓN DE CARBANIONES DERIVADOS DE SISTEMAS HETEROCÍCLICOS.
La alquilación de carbaniones derivados de diferentes sistemas heterocíclicos, cuyo esquema general se indica a continuación: c ontinuación:
Y
R-X
Y
X
NaBH 4
Y
X
X R
H3O
Y X H
O
R H
R
abre un amplio abanico de posibilidades sintéticas, especialmente en la obtención de compuestos carbonílicos.
1) Alquilación de carbaniones derivados del sistema de 2-alquil-5,6-dihidro-4H-1,3oxazina: 1.1) Síntesis de ácidos carboxílicos y aldehídos:
58
OH
R
+
OH
H2SO 4 conc.
a) nBuLi/ THF/ -78 °C
O
C
R
N
N
b) R 1-X
R
H2SO 4 ac 1
O
COOH
(alternativa a la síntesis malónica)
R
R
N
NaBH 4
R1
O R
N
R-Br
O CO 2Et
R
H3O
1
R
R1
RMgX
R COOH
1
COOH
R
R 1-X
O N MgX
b) H 3O
-CO 2
-disustituidos:
N
a) NaBH 4
COOH
(alternativa a la síntesis malónica)
1.3) Síntesis de aldehídos
O
CO 2Et R
CO 2Et R
R1-Br
N
H
N
R
O
CO 2Et
N
O
CHO
-disustituidos:
O N
1
R1
H
1.2) Síntesis de ácidos carboxílicos
R
H 3O
OHC
R R1
25-75%
R
O N
R R1
59
1.4) Síntesis de cetonas:
O N
O
RM CH 3
M = Li, MgX
N
H3O
R
R
CH 3 O
CH 3
CH 3
CH 3
2) Alquilación de oxazolinas. Aplicaciones sintéticas. Síntesis asimétrica de ácidos carboxílicos
-quirales por alquilación de 2-
alquiloxazolinas quirales .
Estos sistemas heterocíclicos se obtienen a partir de un iminoéter u ortoester y un 2-amino1,3-propanodiol quiral. R
Ph
OEt NH ClH
H HO
H2N OH
ó R-CH 2-C(OEt) 3
H O
R
(1S,2S)-1-fenil-2-amino -1,3-propanodiol
N
Ph
O
R
NaH/ MeI
H
Ph H
N
OH
OMe
Si el ortoester o el imidato son difíciles de preparar se puede utilizar la 2-oxazolina obtenida a partir del ortoacetato o del acetimidato: O CH 3 N
H
OMe
O
R
Ph NaH/ RI
N
Ph H
OMe
Las aplicaciones sintéticas de estos sistemas heterocíclicos se pueden ilustrar con el ejemplo siguiente:
60
O
H3C
n
H
N
O
H3C
Ph BuLi
THF/ -78 ºC
H
Ph
n
BuI/ -78 °C
H
N
H
CH3
O
n
Bu
N
Ph H
Li OMe
O
CH3
H3O
H n
OMe
Me Ph
COOH
+
Bu
H OH
(S)-(+)-2-metilhexanoico
H H2N
OMe
La alteración de introducción de los grupos cambia la estereoselectividad del proceso: a)LDA/ nBuI/ -78 °C b)LDA/ MeI/ -78 °C O H 3C N
H 3O
n
Bu H
COOH CH 3
(R)-(-); pureza óptica: 70-75%
Ph H
OMe a)LDA/ MeI/ -78 °C b)LDA/ nBuI/ -78 °C
H
COOH
Bu
CH 3
H 3O n
(S)-(+); pureza óptica: 70%
Este proceso posee las siguientes características: a) Rendimiento del producto ópticamente activo: 22-84 %; b) Pureza óptica: 70-80 %; c) Fácil separación del producto quiral y del precursor quiral del compuesto heterocíclico. La estereoselectividad se debe a la asociación del litio con el grupo metoxi y el agente alquilante, lo que determina que el agente alquilante se introduzca por una de las caras diastereotópicas del intermedio reactivo. Por otra parte, la posibilidad de equilibración de las sales de litio del sistema heterocíclico hace que su proporción relativa dependa de su estabilidad termodinámica relativa.
61
O
R K1
H
H
N Li
O
R
Ph
O
Ph
O
R
Ph
1
R -X
H R1-X
Me
H
N Li
O
Me
H
N
OMe O
H K2
R
Ph H
N Li
O
O
H
Ph
1
R -X
R R 1-X
Me
H
N Li
O
Me
ILUROS DE AZUFRE.
Los iluros de sulfonio y sulfoxonio han desplazado a los carbenos como agentes de transferencia de grupos metileno. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de sus aplicaciones sintéticas: O R 2S
O
CH 2
N N R 2S
O
CH 2
ó O
O
O Ad1,4
Ad1,2
La reacción se produce a través del siguiente mecanismo:
R2S CH 2
+
O
Ad N
O CH 2
SR 2
SN i
O
H H
La reacción transcurre como en el caso de los iluros de fósforo por ataque al centro electrofílico para dar una especie betaínica, pero debido a que el azufre no tiene una alta
62
afinidad por el oxígeno el intermedio evoluciona por ataque del oxianión al carbono con formación del epóxido y desplazamiento de sulfuro de metilo o de dimetilsulfóxido.
Reactividad comparada de los iluros de sulfonio y oxosulfonio: Los iluros de sulfonio son
más reactivos que los de oxosulfonio frente a iminas: Ph Me 2S
N
CH 2
H
Ph 91% H N Ph Ph Ph N R2S
H
Ph 44%
CH 2
O
Los iluros de sulfonio atacan a los derivados de ciclohexanona formando epóxidos con un nuevo enlace carbono-carbono axial mientras que con los análogos de oxosulfonio el epóxido se forma con un enlace ecuatorial carbono-carbono. Estos resultados se pueden explicar teniendo en cuenta que en el caso de los iluros de oxosulfonio la formación del intermedio zwitteriónico es reversible formándose así el intermedio más estable: Me 2S CH 2
t
O
Bu
ataque axial H O t
Bu H O ataque ecuat. R2S CH 2
O
t
Bu H
63
Los iluros de oxosulfonio se adicionan de modo conjugado (Ad 1,4) a los compuestos carbonílicos α,β-no saturados, por el contrario, los iluros de sulfonio dan la adición directa (Ad1,2). Estos resultados se pueden justificar teniendo en cuenta que la adición 1,2 esta favorecida cinéticamente y en el caso de los iluros de sulfonio la formación de la betaína es irreversible. En el caso de los iluros de sulfoxonio la formación de la betaína es reversible obteniéndose el producto de adición de Michael que es termodinámicamente más estable. Ph
O
Me 2S CH 2 Ad1,2
Ph
Ph O Ph Ad1,4 Ph R 2S CH 2 O
Ph O 95%
64
TEMA 5. FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO III. REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGÁNICOS DE NIQUEL Y COBRE.
Las reacciones de compuestos organometálicos con agentes alquilantes permiten introducir grupos alquilo primarios, secundarios, alílicos y bencílicos pero no terciarios, vinílicos y arílicos. Además estas reacciones presentan inconvenientes de tipo práctico que se ilustran con las reacciones siguientes: Reacción de Wurtz R-R + R'-R' + R-R' + productos de eliminación
RNa + R'X
Reaccion de Grignard RMgX + R'X
R-R + R'-R' + R-R' + productos de eliminación
Estas reacciones no tienen interés sintético por lo que se han diseñado otros procedimientos que evitan estos inconvenientes.
REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGÁNICOS DE NÍQUEL.
En 1967 Corey introdujo los complejos de π-alilníquel(I) que se pueden obtener como se ilustra con el ejemplo siguiente: R Br
+ Ni(CO)4
Br
benceno seco reflujo
R
Ni
Ni
R
Br
a) Síntesis y reactividad general.
Los complejos de π-alilníquel son poco reactivos en disolventes no coordinativos (benceno, éter, THF) pero reaccionan bién, a temperatura ambiente, en disolventes coordinativos (DMF y N-metil-2-pirrolidona). En esta reacción no hay limitación en la estructura del derivado halogenado y se pueden efectuar acoplamientos de restos alílicos del compuesto
65
organometálico y cualquier otro reactivo a excepción de haluros alílicos a menos que el resto alílico sea idéntico al del compuesto organometálico. Los derivados halogenados más recomendables son los yodados. A continuación se muestra la aplicación general de estos reactivos y algunos ejemplos concretos: Br
1
2 R -I +
R
Ni
R
1
2 R
R
Ni Br
CH3
1 eq. I Br H3 C
+
Ni
2
2 2
2 eq
98%
1 eq.
CH3 Br Br +
H3C
Ni
2 2
Br
CH3 85% Br R-X
+
CH3O
Ni
2 eq
R
2
R
OCH3
2
1 eq. H3O
2
O CH3
OH
H3C Br +
I 2 eq
H3 C
Ni 1 eq.
2
2 OH
2 88%
66
Estos reactivos son compatibles con grupos hidroxi y con grupos carbonilo a bajas temperaturas. A temperaturas más altas se produce la adición al carbonilo: OH
Br H3C
Ni
+ Ph
2
O H
DMF/ 50 °C 24h
CH3
Ph
2
85%
b) Influencia de la estructura del resto alilo sobre la reactividad.
Si el resto alilo no es simétrico, el ataque del electrófilo se produce, preferentemente, al carbono menos sustituido del resto alilo: Br Ni
2
+
1
R
1
I
R
+ 1
R
2 Prod. Principal
Prod. secundario
Si existe posibilidad de estereoisomería E/Z en el producto final se obtienen mezclas de ambos estereoisómeros: H 3C
R Br
I
+
Ni
DMF/ 25 °C
CH
3
2 2
R = (CH 2)2
C(R)CH
C
CH 3
40% Z 60% E
CH 3
REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE. a) Reacciones de Glasser y Cadiot-Chodkiewicz: Mecanismos y aplicaciones sintéticas.
El proceso más conocido y de mayor aplicación lo constituye el acoplamiento oxidativo de alquinos terminales. El proceso se conoce como Reacción de Glasser aunque hay numerosas modificaciones experimentales del procedimiento original. La reacción se puede representar del modo siguiente:
67
Cu 2Cl 2 / O2 ó
R C C H
R C C C C R
Cu(AcO) 2 / py
La reacción transcurre con elevados rendimientos y las condiciones en que se lleva a cabo son compatibles con la mayoría de los grupos funcionales más comunes. HOOC CH
CH
(CH 2)2
C C H
HOOC CH
CH
Cu 2Cl 2 / O2 H2O/ NH 4Cl
(CH 2)2
C C
C C (CH 2)2
HC
CH COOH
100%
HC C
(CH 2)2
O C
(CH 2)8
C CH
Cu(AcO)2 / py
C C
(CH 2)2
O C
O
(CH 2)8
C C
O 80%
El mecanismo de la reacción de Glasser no ha sido aún completamente elucidado aunque diferentes autores coinciden en la operatividad de un mecanismo radicálico:
R
H
Cu
R
B
H
R
Cu
Cu R 2 Cu
R
R
Cu
Uno de los inconvenientes de la reacción de Glasser radica en que es inespecífica cuando se utilizan dos alquinos terminales diferentes:
R C C H
+ R'
C C H
Cu(AcO) 2 / py
R C C C C R + R C C C C R' + R'
C C C C R'
68
Este inconveniente se puede evitar haciendo uso de la reacción de Cadiot-Chodkiewicz Cadiot-Chodkiewicz : R C C H HOOC-CH
2
C C H
+ Br
Cu + / base
C C R'
R C C
Cu 2Cl 2 / H2O
+ Br C C C 6H5
HOOC-CH
EtNH2 / 20 °C
2
C C R' C C
C C C 6H 5 82%
La reacción transcurre a través del siguiente mecanismo: R C C H
Cu + / base
R C C Cu
Br C C R'
R C C
C C R'
+ Cu 2Br2
b) ORGANOCUPRATOS DE LITIO.
Los dialquilcupratos de litio (“R 2CuLi”), sintetizados por los procedimientos que se indican más abajo, permiten la formación de enlaces carbono-carbono por reacción con un electrófilo adecuado (derivado halogenado, por ejemplo): R-X + "R12CuLi"
R-R 1
Los dialquilcupratos de litio son más estables y reactivos que los acetiluros de Cu(I) que son intermedios de la reacción de Glasser.
b.1) Métodos de síntesis. b.1.1) A partir de un organolítico y yoduro de Cu(I):
Este método va bién si en el dialquilcuprato de litio el resto R es arílico, vinílico y alquílico primario, pero es inviable para la obtención de organocupratos con restos alquílicos secundarios y terciarios. 2 CH3 Li + Cu2 I2
2 LiI + 2 "(CuMe)n "
2 CH3 Li
2 "(CH3)2 CuLi"
b.1.2) A partir de un alquillitio y yoduro de Cu(I).P nBu3 :
Este procedimiento se utiliza para sintetizar los organocupratos de litio con grupos alquilo secundarios y terciarios que no se podían obtener por el procedimiento anterior :
69
2 t BuLi + Cu I.PnBu3
" t Bu2CuLi.PnBu3" + LiI
b.1.3) A partir de un alquiluro de cobre y un alquillitio: CH 3Li + "(CuCH 3)n"
"(CH 3)2CuLi"
Este procedimiento es más laborioso y difícil que los anteriores ya que supone el manejo de alquiluros de Cu(I) que deben de ser preparados previamente, sin embargo presenta la ventaja de estar exentos de sales de litio. En general se puede afirmar que los dialquilcupratos de litio preparados por los procedimientos 1 y 2 son más reactivos ya que el yoduro de litio ejerce una catálisis electrófila.
b.2) Reactividad general.
Los dialquilcupratos de litio producen la sustitución de un halógeno en un derivado halogenado (especialmente (especialmente si es un derivado yodado). La reacción no tiene limitaciones en la naturaleza del resto R del dialquilcuprato de litio. "R2CuLi" + R1-X
éter ó THF 25 °C
R-R 1 (Rdto. elevado)
A continuación se indican algunos ejemplos de este tipo de reacciones: n
C10H 21 I +
"(C H3)2 CuLi"
n
C11H24 90%
I(CH2 )10COO H +
"(CH3CH 2 )2 CuLi"
éter/ éter / -40 °C
C 12H25 COOH 70%
n
C 8H7 I +
n
"(CH2=CH)2 CuLi.P Bu3 "
n
C8H7 -CH=CH2 95%
Las condiciones de reacción son compatibles con los grupos carbonilo, a excepción de los aldehídos, no conjugados:
70
O R H
+ "R12CuLi"
> -90 °C
R1 CHOH R
b.3) Resultados estereoquímicos del proceso.
1) Con haluros de alquilo quirales la reacción trancurre con inversión de configuración :
Br H3C
H CH 2CH 3
+
"Ph2CuLi"
H Ph CH 2CH 3 H3C
éter / THF reflujo ¿SN 2?
2) La reacción de bromuros de vinilo y/o divinilcupratos de litio transcurre con retención de la configuración (E/Z) del doble enlace: H3 C Cl
H
H H
O
H
O
CuLi O
H3 C
O
2
éter etílico/ etílico/ -25 °C CO2 CH 3
CO2 CH 3 27%
En este caso la reacción es regio- (no se produce reacción con los grupos ester) y estereoselectiva (se conserva la configuración de los dobles enlaces de reactivo y substrato).
b.4) Influencia de la naturaleza de los grupos del derivado halogenado en el curso de la reacción.
La reacción de organocupratos de litio con derivados halogenados primarios va mejor que con los secundarios y no se produce con los terciarios. Por consiguiente los radicales secundarios y terciarios deberá aportarlos el dialquilcuprato de litio:
71
"nBu2CuLi" +
n
C 3H 7
n
CH- nC 3H7
Bu
CHBr
CH 3
CH 3
12%
"s Bu2CuLi" +
n
C 5H11Br
n
C 5H11
CHCH 2CH 3 CH 3 93%
b.5) Dialquilcupratos de litio modificados.
Debido a que en la reacción: éter ó THF
"R2CuLi" + X-R1
R-R 1 + RCu + XLi
25 °C
sólamente se utiliza la mitad del dialquilcuprato de litio, se han desarrollado otros reactivos “YCuRLi” en los que el enlace Y-Cu es fuerte y solamente se transfiere el resto R. Los ejemplos siguientes son ilustrativos de la naturaleza que puede tener Y:
a) CH 3(CH 2)2 C C Cu
+
RLi
b) (CN) 2Cu 2 + RLi c)
PhSLi + Cu 2 I2
HMPA
(CH 3(CH 2)2 C C CuR) Li
-75 °C (CN-Cu-R) Li
THF/ 25 °C
PhSCu
R1-I
RLi THF/ -60 °C
R1-I
R-R 1
R-R 1 (PhSCu-R) Li
R 1-I
R-R 1
b.6) Reacciones de dialquilcupratos de litio con otros grupos funcionales.
Hasta el momento solo hemos visto la reactividad de los dialquilcupratos de litio con derivados halogenados. Sin embargo otros grupos funcionales pueden comportarse como electrófilos con esta clase de reactivos:
b.6.1) Reacción con cloruros de ácido: Síntesis de cetonas.
72
O R Cl
+
1
C O
R
O (PhSCu-R) Li
R
THF/ -78 °C
"R12CuLi"
Ph
THF/ -60 °C
+ Ph
C O
Cl
R R= t Bu, rdto.: 84%
b.6.2) Reacción con epóxidos: Síntesis de alcoholes. En este caso si el epóxido no es
simétrico el organocuprato de litio se adiciona preferentemente al carbono menos sustituido: O
+
"(CH 3)2CuLi"
OH
éter etílico
+ OH
0 °C 89%
Con epóxidos
α,β-no
4%
saturados se produce la Ad 1,4 para dar el alcohol trans-alílico con
rendimientos y estereoselectividad muy elevados: O
+
"(CH 3)2CuLi"
éter etílico
CH 2OH
-10 °C
97%, 92% E
lo cual resulta muy útil para la introducción de unidades trans-C5 en la síntesis de diferentes productos naturales.
b.6.3) Reacciones con enonas: Síntesis de cetonas
La adición de dialquilcupratos de litio a enonas se produce regioselectivamente en β: O
O
O "Ph2CuLi" éter etílico
CH 3
+ Ph
Ph CH 3 Prod. principal
CH 3 Prod. secundari
73
b.6.4) Reacción con ciclopropanos funcionalizados: Síntesis de ácidos carboxílicos. Este
procedimiento constituye una alternativa a la síntesis malónica: CN +
"R2CuLi"
CO 2Et
R
éter etílico
CN
-20 ºC
CO 2Et R: CH 3; Rdto.: 75% R: HC=CH 2; Rdto.: 70%
°°°°°°°
b.6.5) Reacción con esteres
R
COOH
-acetilénicos: Síntesis de esteres
Este procedimiento permite la síntesis de esteres
-insaturados:
α,β-insaturados
con una alta
estereoselectividad: n
"(CH 3)2CuLi" THF/ -78 ºC
C 7H15 H 3C
n
CO 2CH 3 Cu
"(CH 3)2CuLi" O 2 ó I2 / -78 ºC
C 7H15 H 3C
CO 2CH 3 CH 3
100% estereoselectiva n
C 7H15
CO 2CH 3 n
"(CH 3)2CuLi" THF/ -78 ºC
C 7H15
H3O H3C
CO 2CH 3 H
95%; 99.8% Z
74
TEMA 6. FORMACIÓN DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO I.
La formación de un doble enlace carbono-carbono puede ser necesario en el transcurso de una síntesis en el que el producto final posea este rasgo estructural o bién como un paso intermedio de una transformación sintética teniendo en cuenta que un doble enlace carbonocarbono puede ser reducido al correspondiente enlace sencillo y experimentar una gran variedad de otras transformaciones.
Eliminaciones 1,2: Generalidades.
La formación de un doble enlace carbono-carbono implica por lo general eliminaciones 1,2, aunque existen otros muchos procesos para la formación de un doble enlace carbonocarbono. Las eliminaciones 1,2 se pueden esquematizar del modo siguiente: C C H X
B E1,2
XH
C C
Los problemas relacionados con la formación de un doble enlace carbono-carbono se refieren a la regio- y la estereoselectividad del proceso.
Regioselectividad.
Las eliminaciones 1,2 pueden ocurrir para dar: a) El doble enlace más sustituido (Regla de Saytzev). Esto se produce cuando el grupo X es OH, halógeno o OSO2Ar. b) El doble enlace menos sustituido (Regla de Hoffmann) . Esto ocurre cuando el grupo X es +
NR
3
o
SR2. A continuación se muestran algunos ejemplos de eliminaciones 1,2
+
regioselectivas:
75
CH 3-CH 2-CH-CH 3
NaEtO/EtOH
CH 3-CH=CH-CH
Br
+
3
CH3-CH 2-CH=CH 2
81%
CH 3-CH 2-CH-CH 3
NaEtO/EtOH
CH 3-CH=CH-CH
SMe 2 CH 3-CH 2-CH 2-CH-CH
19%
+
3
CH3-CH 2-CH=CH 2
26%
74%
CH 3-CH 2-CH=CH-CH
3
NMe 3
3
+
CH 3-CH 2-CH 2-CH=CH
2%
2
98%
Si hay la posibilidad de formar sistemas conjugados este se forma independientemente del compuesto que experimenta la eliminación: H
A ∆
NMe 3 Ph
+ HA + NMe 3 Ph
H
En el caso de que existan grandes interferencias estéricas se forma preferentemente el doble enlace menos sustituido: CH 3
CH 3
CH 3-C-CH 2-C CH 3
Cl
CH 3
CH 3 B
CH 3
CH 3-C-CH 2-C=CH 2
CH 3 +
CH 3 81%
CH 3-C-CH=C(CH 3)2 CH 3 19%
En los casos en que la eliminación ocurra por un mecanismo unimolecular hay que tener en cuenta la posibilidad de que se produzca la transposición de esqueleto:
76
PCl 5
+
HO
En las eliminaciones 1,2 que transcurran por un mecanismo bimolecular la eliminación se produce de modo antarafacial: X H B
por lo que en sistemas cíclicos la regioselectividad puede venir afectada por la consecución de la conformación adecuada.
ELIMINACIONES PIROLÍTICAS.
Todas estas eliminaciones se producen de modo suprafacial y a continuación se incluyen los diferentes tipos en orden creciente de suavidad de condiciones:
1) Pirólisis de esteres carboxílicos: Q H
O O R
2) Pirólisis de xantatos (reacción de Chugaev) :
RCOOH +
77
Q
HS
+ SCH 3
O
H
O
S SCH 3
S=C=O + CH 3SH
3) Pirólisis de N-óxidos de amina : Q
HONR 2
+
NR 2
H O
4) Pirólisis de sulfóxidos : Q
R-SOH +
S R
H O
5) Pirólisis de selenóxidos : Q H
Se R
R-SeOH
+
O
Características generales de estos procesos: 1) Pirólisis de esteres.
La reacción se suele efectuar por calentamiento entre 300 y 500 °C. Con los esteres volátiles que sean suficientemente estables la reacción puede efectuarse por calentamiento directo, aunque en la mayoría de los casos se efectúa pasando una corriente del ester en atmósfera de nitrógeno y calentando a la temperatura dentro del intervalo antes indicado. Las reacciones de este tipo suelen transcurrir con buenos rendimientos ya que no se suelen formar
78
productos secundarios debido a la ausencia de disolventes y cualquier otro reactivo. Un ejemplo de este tipo de procesos es el siguiente: CH 2OAc 500 °C N2
CH 2OAc
Con acetatos de alcoholes secundarios se obtienen mezclas de productos por lo que baja el rendimiento. 2) y 3) Pirólisis de N-óxidos de amina y de xantatos.
En estos casos la reacción transcurre más suavemente (100-200 °C) con lo que se evitan los inconvenientes anteriores. Características comunes a los procesos 1,2,3.
En la serie acíclica el porcentaje de alquenos formados es aproximadamente igual a la distribución estadística de hidrógenos β: Q
CH 3-C H2-CH-C H3 O-CO-CH
CH 3-CH=CH-CH
+
3
CH3-CH 2-CH=CH
2
2/3
3
Si se puede producir conjugación con un grupo aromático este es el producto mayoritario. Estereoquímica En los tres casos c asos predomina el estereoisómero más estable de cada alqueno: CH 3-C H2-CH-C H 3
85-150 °C
NMe 2
CH 3-CH=CH-CH
3
33% (12% Z; 21% E)
+
CH3-CH 2-CH=CH 2 67%
O CH 3-CH=CH-(CH 2)2-CH 3 CH 3-C H2-CH-C H 2-CH 2-CH 3 O-CS-SCH
3
250 °C
50% (16% Z; 34% E) CH 3-CH 2-CH=CH-CH 2-CH 3 50% (17% Z; 33% E)
Si el reactivo es quiral el resultado estereoquímico viene impuesto por el curso suprafacial del proceso:
79
Ph
Ph
CH 3-CH-CH-CH
Ph
85-150 °C CH 3-C=CH-CH
3
NMe 2
+
3
CH3-CH-CH=CH
2
Prod. secundario
Prod. principal
O eritro
94% E + 0.1% Z
treo
4% E + 89% Z
4) Pirólisis de sulfóxidos.
Es un proceso concertado y suprafacial con un ET de cinco eslabones caracterizado por una elevada estereoselectividad: estereoselectividad:
O Ph
CH3
O S
H
Ph
H
H
S
Ph H3C
Ph
H
Ph 80 °C
Ph
Ph
H
H3C
Ph
Aplicaciones sintéticas. 4.1) Síntesis de alquenos terminales a partir de alcoholes primarios con un átomo de carbono menos: TsCl
C15H31CH 2OH
C 15H31CH 2OTs
CH2SOCH3 DMSO
O C15H31CH 2CH2-S-CH3
Q DMSO
C15H31CH = CH2 80%
4.2) Síntesis de compuestos carbonílicos
-no saturados: Constituye una alternativa
a la vía clásica de síntesis de este tipo de compuestos:
80
O
O
-CH 2-CH 2
O
B
CH 2-CH
-CH=CH
Br
pudiéndose obtener el compuesto deseado con buenos rendimientos. La obtención de un componente de la miel de las abejas constituye un ejemplo: O CO 2CH 3 HO OH
CH 3SSCH
3
O
O
LDA
H
O CO 2CH 3 SCH 3
O CO 2CH 3
1 eq. Li
a) NaIO4
O
b) 120 °C
CO 2CH 3
c) H3O
Este método presenta una serie de ventajas: a) Condiciones de reacción relativamente suaves. b) El proceso ocurre regioespecíficamente regioespecíficamente en α con respecto al carbonilo. c) Se puede realizar en presencia de otros grupos funcionales que se pueden alterar por la vía clásica (dobles enlaces que se pueden bromar, por ejemplo).
5) Pirólisis de selenóxidos.
Posee las mismas características que la pirólisis de sulfóxidos pero la reacción transcurre en condiciones aún más suaves (temperatura ambiente o más baja). Los selenóxidos se preparan por oxidación de los correspondientes selenuros: R Se
R1
H2O 2 /THF
R Se O
R1
81
Aplicaciones sintéticas: 5.1) Síntesis de alquenos: a)LDA/ THF/ -78 °C
NaPhSe EtOH
Ph-CH 2Br
H 2O 2 /THF
Ph-CH 2SePh
Ph
b) EtBr
Ph-CHSePh Et
H
H
CH 3 80%
En estas eliminaciones siempre predomina el estereoisómero E. En la formación de dobles enlaces tri- y tetrasustituidos se obtienen mezclas de estereoisómeros a menos que se separen los estereoisómeros eritro y treo antes de la eliminación. 5.2) Síntesis de dienos: Si el electrófilo es un haluro de alilo el método conduce a la
formación de dienos conjugados. Ph a) LDA/THF/ LDA /THF/ -78 °C °C Ph Se
Ph
O
CH 3 b) Br
CH 3
O Se
Ph
H H H3C
CH 3
Ph CH 2Cl 2 / reflujo H3C
5.3) Síntesis de compuestos carbonílicos
CH 3
-no saturados:
Como ejemplo ilustrativo de este proceso se muestra a continuación la síntesis del componente activo del polen para la atracción de las abejas:
82
SePh CO 2CH 3
a) LDA/THF/ -78 ºC
CO 2CH 3
b) PhSeSePh
NaIO4
CO 2CH 3
TRANSPOSICIÓN SULFÓXIDO-SULFENATO: SÍNTESIS DE ALCOHOLES ALÍLICOS
Los sulfóxidos alílicos se encuentran en equilibrio con los sulfenatos a través de una transposición sigmatrópica [2,3]. El tratamiento de la mezcla en equilibrio con un tiófilo [P(OMe) , por ejemplo] produce la transformación irreversible del sulfenato en el alcohol 3
alílico con el consiguiente c onsiguiente desplazamiento desplazamiento del equilibrio y la formación del alcohol alílico con elevados rendimientos:
O
OSR
S R
P(OMe) 3
OH
MeOH/ 25 ºC
Aplicaciones sintéticas: Síntesis de alcoholes alílicos di- y trisustituidos.
Combinando la transposición sulfóxido-sulfenato con la alquilación de sulfóxidos se tiene un método de síntesis de alcoholes alílicos di- y trisustituidos con una estereoselectividad elevada hacia el estereoisómero E:
83
OSPh O
O
a) LDA/THF/ LDA /THF/ -60 °C °C
S
S
b) CH 3I
Ph
Ph CH 3
CH 3 OH P(OMe) 3 MeOH/ 25 °C CH 3 74%
DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA DE ACIDOS CARBOXÍLICOS.
La descarboxilación oxidativa de ácidos carboxílicos ha sido muy utilizada para la formación de dobles enlaces carbono-carbono: c arbono-carbono: COOH Pb(AcO) 4 COOH
O 2 / py/ 67 °C
Agentes oxidantes: Pb(AcO) 4/benceno/Q (bajos rdtos.) Pb(AcO)4/O2/piridina/Q (mejores rdtos.) La reacción transcurre a través del siguiente mecanismo aunque en algunos casos transcurre por un mecanismo radicálico: COOH
O Pb(AcO) 4
O Pb(OAc) 3
COOH
COOH
Pb(OAc) 3
O
COOH
CO 2 +
O
-CO 2 COOH
+
-H
AcO
+ Pb(OAc) 2
Pb(OAc) 3
O O
84
El proceso es estereoselectivo pero no es estereoespecífico lo cual descarta la posibilidad de un mecanismo concertado: Ph
COOH
Ph
COOH
Ph
Ph
trans-estilbeno
meso ó racémico
La reacción realizada por vía electroquímica ocurre en condiciones tan suaves que es un método muy a tener en cuenta para la preparación de compuestos insaturados con tensiones anulares elevadas: COOH electrolisis COOH
py ó Et 3N
La descarboxilación oxidativa de ácidos monocarboxílicos con Pb(AcO) 4 conduce a mezclas de productos con bajos rendimientos sin embargo, en presencia de cantidades catalíticas de acetato de Cu(II), el método tiene utilidad preparativa tanto por vía térmica como fotoquímica: COOH Pb(AcO) 4 / benceno Cu(AcO) 2 / reflujo
77%
Para esta reacción se ha propuesto el siguiente mecanismo radicálico: R-COOH +
Pb(OAc)
-AcOH 4
R + Cu(AcO) 2 CuAcO + RCO 2Pb(AcO) 3 RCO 2Pb(AcO) 2
Iniciación
R-CO 2Pb(AcO) 3
AcO + CuAcO + R
-H
R + CO 2 + Pb(OAc) 3 alqueno
Cu(AcO) 2 + RCO 2Pb(AcO) 2 R + CO 2 + Pb(OAc) 2
85
DESCOMPOSICIÓN DE p-TOLUENSULFONILHIDRAZON p-TOLUENSULFONILHIDRAZONAS. AS.
La descomposición de p-toluensulfonilhidrazonas, derivadas de cetonas con al menos un hidrógeno α, conduce, por la acción de dos equivalentes de un organolitico en condiciones suaves, a la formación del alqueno menos sustituido: R
R O R
+ NH 2-NHTs
N-NHTs
1
R
a) CH 3Li (2 eq)
1
R C C R
b) H 2O
H H
1
Los ejemplos siguientes son ilustrativos de este proceso: t
Bu N-NHTs
CH 3
CH 3Li (2 eq) hexano/ 70-90 °C
t
Bu C CH 2 H 100%
CH 3Li (2 eq)
TsNH-N
éter/ 25 °C 25%
El mecanismo más probable parece ser el siguiente: CH 3Li H C C N-NHTs
H
CH 3Li
C C N N Ts
Li N N
N2 +
Li
H2O ó SH 2 H
86
TEMA 7. FORMACIÓN DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO II. SÍNTESIS ESTEREOESPECÍFICAS A PARTIR DE 1,2-DIOLES.
La secuencia sintética para esta transformación es la siguiente: OEt S P(OEt) 3
OEt HO OH
O
Cl
O
+ CO 2 + S P(OEt)3
reflujo
ó S Cl
S
P(OEt) 3
La reacción es un proceso estereoespecífico a través de una eliminación suprafacial: R H
H
1
HO
R
H °°°°°
1
R
OH
H
HO
R Z
eritro
1 R H
H
1
R
R
°°°°°
H
H
OH
R E
treo
Este método se usa especialmente para obtener cicloolefinas con tensiones anulares acusadas y para convertir una olefina Z en su estereoisómero E a través del glicol obtenido, a su vez, por un proceso de hidroxilación antarafacial:
OH
O S
OH -cicloocteno Z -cicloocteno
O
P(OMe) 3 100-130 °C cicloocteno E- cicloocteno 75%, 99% E
87
TRANSPOSICIÓN DE CLAISEN DE ALILVINILÉTERES.
Esta reacción permite obtener estereoselectivamente compuestos carbonílicos
γ,δ-no
saturados: R 1
R
O
R2
2
Q [3,3]
R3
1
R
O
R3
La reacción transcurre a través de un mecanismo concertado con un ET cíclico de seis eslabones:
1
2
R
1
R
R O
O R
3
O R2
R
1
3
R
3
R 2
R
La estereoselectividad es particularmente importante cuando R 1 no es H obteniéndose el estereoisómero E en el doble enlace de nueva creación. Esta elevada estereoselectividad se puede atribuir a las interacciones estéricas que en caso contrario se presentarían en la conformación silla del ET entre los sustituyentes R 1 y R3.
Aplicaciones sintéticas. 1) Síntesis de aldehídos
-insaturados:
Esta aplicación se basa en la siguiente secuencia de reacciones: EtO-CH=CH 2 CH 2OH
Q suave Hg(AcO) 2
320 °C
CHO
O
85%
88
2) Esteres
-insaturados
La síntesis de la feromona de la mariposa mariposa reina es un ejemplo de este tipo de aplicaciones: CO 2CH 3
CO 2CH 3 CH 3C(OMe) 3
-MeOH
100 °C/ tolueno H+
HO
CO 2CH 3
O
MeO
O
(OMe) 2
H3C
"ortoester mixto"
"cetal de cetena"
CO 2CH 3 Q
CH 2OH LiAlH4
MeO
O
OH feromona de la mariposa reina
73%, 95% E
3) Acidos
-insaturados:
Este tipo de compuestos se obtienen por transposición de Claisen de enolatos de litio de esteres de alcoholes alílicos o bién de los trimetilsililderivados trimetilsililderivados de los mismos esteres: CH 3
CH 3 C 6H 13
O
C 6H13
a) LDA/ LDA / THF/ -78 °C °C b) (CH 3)3SiCl
O
O OSi(CH 3)3
CH 3
CH 3 C 6H13
70 °C O
OSi(CH 3)3
HOAc/ H 2O
C 6H13 COOH (80%, > 98% E)
89
4) Compuestos carbonílicos
-insaturados y 1,6-dicarbonílicos:
La transposición de oxi-Cope de 1,5-hexadienos con un grupo hidroxi en posición C-3 y/o C-4 permite obtener obtener este tipo de compuestos: OH 220 °C
O
OH
90% OH
O 190 °C 90% O
OH
La combinación de las transposiciones de Claisen y Cope se ha usado para obtener poliisoprenos con uniones cabeza-cola como en la transformación del geraniol en el farnesato de metilo: COCl O
CH 2OH O
Geraniol
O
a) 20-40 °C b) ICH 3 /K2CO 3
156 °C/ DMF Transposición de Cope
b) (CH 3)3SiCl
O CH 3O
(CH 3)3SiO
a) LDA/ THF/ -78 °C
CO 2CH 3
CO 2CH 3 Farnesato de metilo
6) Síntesis de compuestos carbonílicos
-insaturados (transposición de tio-Claisen). Los
alilviniltioéteres experimentan transposición para producir compuestos tiocarbonílicos insaturados que por hidrólisis producen los análogos oxigenados:
γ,δ-
90
S
C 8H17
a) nBuLi/ THF/ -78 °C
S
b) C 8H17Br C 8H17
DME/ H 2O
S
C 8H17
H
O
H
reflujo/ CaCO CaCO 3 57%, 100% E
REACCION DE WITTIG Y PROCESOS RELACIONADOS. 1) Generalidades.
La reacción de Wittig permite transformar un grupo carbonilo en un doble enlace carbonocarbono por reacción con un iluro de fósforo: 3
R1
R O
4
+
R
R3P
R
R1 R 3P
2
R
R3P O +
2
1
R3
2
R4
R R
Esta reacción es compatible con otros grupos funcionales: OH, RO, R 2N, ArNO2, C=C, C C (estos dos últimos pueden ser conjugados o no). El mecanismo de esta reacción es el siguiente: R1 3 4
O
R
+
Ad N
R1
R R3P
R3P O
R2
R2 R3 4
R "betaína"
E
R3P O +
1
R3
2
R4
R R
R1 R3P O
R2 R3 R4
Dihidrooxafosfetano ¿Intermedio ó ET?
La fuerza dirigente del proceso es la gran estabilidad termodinámica del enlace P-O. En función de la naturaleza de los reactivos, la etapa determinante de la reacción puede ser la
91
primera (AdN) o la segunda (eliminación). Puesto que en muchos casos R=Ph la velocidad de la reacción vendrá influenciada por la naturaleza de R 1 y R2. La reacción de Wittig hay que realizarla en ausencia de oxígeno y de agua ya que ambos producen la descomposición del iluro de fósforo: O2
Ph3P-CHPh
H 2O
Ph3P-CHPh
Ph3P=O
+
PhCHO
Ph3P=O
+
PhCH3
Ph3P-CHPh
Ph-CH=CH-Ph
2) Iluros de fósforo: Clasificación
a) No estabilizados: En este caso los grupos unidos al carbono (R 1 y R2) son grupos alquilo y estos iluros reaccionan bien con aldehídos y cetonas. b) Estabilizados: En este otro caso el/los grupos unidos al carbono estabilizan la carga negativa con lo que disminuye su reactividad por lo que la reacción con cetonas va mucho peor que con aldehídos. CH 3-CH=CH-CHO benceno/ ∆
H R3P
CH 3-CH=CH-CH=CH-CO
CO 2Et
2Et
80%
benceno/ ∆
Iluro estabilizado CHCO 2Et 25%
O
3) Métodos de obtención de iluros de fósforo. a) Iluros de fósforo no estabilizados : Este tipo de iluros se preparan a partir de la sal de
fosfonio obtenida, a su vez, a partir de una fosfina y de un derivado halogenado: X Ph3P
+
1
2
R R CH-X
Ph3P-CHR 1R 2
base/ disolv
Ph3P-CR 1R2
92
Los sistemas base/disolvente más usados son los siguientes: 1) nBuLi/Et2O, THF o DME. Este sistema presenta la desventaja de que los organolíticos reaccionan con esteres, cetonas, aldehídos y nitrilos. 2) LiRO o NaRO/ROH. Los alcóxidos de sodio y litio son compatibles con los grupos funcionales mencionados anteriormente. 3) Na+ CH3SOCH2-/DMSO.
b) Iluros de fosfonio estabilizados : Los fosfonatos y los β-oxofosfonatos son fosforanos
estabilizados muy utilizados en reacciones de Wittig. Los métodos más utilizados para su preparación se esquematizan a continuación: 1) Fosfonatos (EtO)3P
+
Br-CH2CO 2Et
(EtO)2-P-CH 2CO 2Et
Br
O Et
NaH/ DME
(EtO)2-P-CH 2CO 2Et
(EtO)2-P-CHCO 2Et O
O
Na
2) β-Oxofosfonatos: THPO
CO 2Et + LiCH 2-P-(OCH 3)2
O
THF
THPO
-70 °C
O P (OCH 3)2
O O NaH
THPO
O P (OCH 3)2
Na
4) Estereoquímica de la reacción de Wittig.
La estereoselectividad de la reacción de Wittig es poco acusada, lo cual constituye una desventaja sintética. Con iluros no estabilizados predomina la olefina Z y con los estabilizados estabilizados predomina la olefina E:
93
PhCHO + Ph3P-CHPh
Ph-CH=CH-Ph
Iluro estabilizado
75% E; 25% Z
PhCHO + Ph3P-CHCH 3
Ph-CH=CH-CH
Iluro no estabilizado
3
13% E; 87% Z
La estereoquímica de la reacción viene determinada por el curso suprafacial de la etapa de eliminación: H Ph3P
Ph
H Ph
H O
H 25%
Ph
Ph eritro
PhCHO + Ph3P-CHPh Iluro estabilizado
H Ph3P
Ph
H Ph
Ph O treo
Ph 75%
H
H
Con iluros estabilizados la reacción está sujeta a control termodinámico y debido a que la formación de las betaínas es reversible la proporción de las olefinas obtenidas vendrá determinada determinada por la velocidad de descomposición de las betaínas. La betaína treo se descompone más rápidamente (menor Eact. ya que los ET son parecidos a productos) que la eritro, por lo que se obtendrá mayor proporción de la olefina E. betaína eritro
lenta
olefina Z prod. secundari
PhCHO + Ph3P-CHPh Iluro estabilizado betaína treo
menos lenta
olefina E prod. principal
94
Con iluros no estabilizados la reacción está sujeta a control cinético y no hay equilibración entre las betaínas por lo que predomina la olefina que se forma a partir de la betaína eritro, es decir, la olefina Z. El hecho de que la betaína eritro se forme más rapidamente es debido a que las reacciones de iluros no estabilizados con compuestos carbonílicos es un proceso concertado [2 π +2 +2π] y, en estos procesos, el ET con mayor acumulación de dobles enlaces es el de más baja energía: betaína eritro
d a i d p á r á PhCHO + Ph3P-CHCH 3 Iluro no estabilizado
m e n o s r á p i d a
betaína treo
rápida
olefina Z prod. principal
rápida
olefina E prod. secundari
5) Procesos trans-estereoselectivos.
Se llevan a cabo por equilibración previa del racemato de las betaínas con fenillitio: Ph3P CH-CH 3 X
C 5H11CHO
Ph3P CH CH 3
Li
CH-C 5H11 X
PhLi THF/ -30 °C
OLi
eritro + treo X Ph3P Li CH 3
Ph3P X
OLi
eritro
CH 3 Li
H C 5H11
treo
OLi
a) 1 eq HCl/ éter H3C
H C 5H11
b) t BuOH/ K t BuO
H
H C 5H11
70%, 99% E
Ph3P CH 3
OLi H C 5H11
6) Aplicaciones sintéticas. 6.1) Preparación estereoselectiva de dienos conjugados.
La reacción de Wittig entre iluros de fosfonio alílicos y compuestos carbonílicos no conjugados puede usarse para la preparación de dienos pero esta reacción presenta
95
inconvenientes ya que el iluro puede reaccionar en
o en γ y pueden obtenerse mezclas de
α
los cuatro posibles isómeros geométricos del dieno: H
H
Ph3P
+
O 4 estereoisómeros
Un proceso alternativo para obtener un unico isómero del dieno se ilustra con el ejemplo siguiente: Ph2
P CH 2-CH 3
a) nBuLi/ Et2O/ -78 ºC
O
O Ph2
O
P
H
TFA
O CH 3
O
O Ph2
n
a) BuLi
P
Ph2
b) CH 3CHO CH 3
CH 3 HO,H
c) H2O
(racemato)
separación de
P
racematos
CH 3
(2 racematos diastereoméricos) O P
R CH 3 NaH
Ph2 H HO
CH 3
-Ph2PO 2H
CH 3
H
CH 3
eritro E
O P
R CH 3
Ph2
NaH CH 3
HO
CH 3
-Ph2PO 2H
H treo
CH 3 Z
R
H
96
6.2) Síntesis estereoselectiva de alquenos.
Ha sido desarrollada por Corey y supone el empleo de alquilfosfo-bis-N,N-dimetilamidas. Este método permite obtener una gran variedad de olefinas y de modo estereoselectivo ya que las
β-hidroxifosfonamidas
diastereómeras se descomponen estereoespecíficamente
dando cada una la olefina correspondiente. La separación de diastereómeros por cristalización fraccionada o por otros medios ofrece la posibilidad de obtener la olefina Z o E. PhCO 2CH 3
Ph C CH O CH 3
P
(NMe 2)2
OH
NaBH 4
Ph C CH
MeOH
O
H CH 3
β -oxofosfonamida
(NMe 2)2
O
β-hidroxifosfonamida
O Li CH
P
treo >> eritro separación del treo
P (NMe 2)2
CH 3
OH
a) PhCHO
Ph C CH b) H 2O
H CH 3
P
(NMe 2)2
O
β -hidroxifosfonamida
eritro >> treo
diastereómero treo
benceno/ reflujo
Ph H
H CH 3
98% trans Ph diastereómero eritro
benceno/ reflujo H
CH 3 H
100% cis
La reacción implica una eliminación sin a través, probablemente, de un ET cíclico de cuatro miembros similar al de la reacción de Wittig.
97
REACCION DE PETERSON.
El silicio posee orbitales 3d vacíos con los que puede estabilizar carbaniones en posición α. Estos
α-sililcarbaniones
reaccionan fácilmente con compuestos carbonílicos formando
litioderivados de β-hidroxisilanos que por eliminación del grupo trimetilsililoxi rinden olefinas con buenos rendimientos: C 6H5 n
(CH 3)3SiCH 2C 6H5
BuLi
(CH 3)3SiCH SiCH C 6H5 Li
(C 6H5)2C=CH-C 6H5
O
C 6H5 éter/pentano 0 35 º C
H3O
+ (CH 3)3SiOLi
C 6H5 C 6H5 C 6H5
H OLi
Si(CH 3)3
(CH 3)3Si-O-Si(CH 3)3 hexametildisiloxano
La fuerza dirigente del proceso es la formación de los enlaces Si-O muy estables y la elaboración es más sencilla que la reacción de Wittig ya que el hexametildisiloxano es volátil. La reacción de Peterson es estereoselectiva obteniéndose la olefina Z o E dependiendo de como se efectúe la descomposición del β-hidroxisilano: KH/ THF eliminación sin
H7C 3 H
H C 3H7
96%, 95% E (H3C )3Si H7C 3 H
OH H C 3H7
diastereómero treo BF 3 OEt2
(H3C )3Si H7C 3 H H 7C 3 Cl 2CH 2 OH H eliminación anti
H7C 3 H
C 3H7 H
99%, 94% Z
Los β-hidroxisilanos diastereoméricos se pueden obtener a partir de los epoxisilanos y de los organocupratos correspondientes:
98
H Me 3Si
H
O
MCPBA
éter/ -78 °C
Me 3Si
C 3H7
C 3H 7
(C 3H7)2CuLi
Z-alquenilsilano
H
Me 3Si
OH H C 3H 7
H7C 3
diastereómero eritr H
H
KH/ THF C 3H 7
C 3H7 Z
H Me 3Si
C 3H7
O
MCPBA
C 3H7
éter/ -78 °C
Me 3Si
H
(C 3H7)2CuLi
E-alquenilsilano
H
Me 3Si
OH C 3H7 H
H7C 3
diastereómero diastereómero treo H
C 3H7
KH/ THF H7C 3
H E
Los alquenilsilanos se pueden obtener a partir de alquinos por los procedimientos que se indican a continuación: HSiMe 3 H 2PtCl 6
H
SiMe 3
R
H
R C C H
Me 3SiCl Et3N
R C C Si Me 3
H2 / Pd, BaSO 4
H
H
quinoleína
R
SiMe 3
Una vía alternativa implica la reducción de haluros de alquenilo seguido por tratamiento con cloruro de trimetilsililo:
1
R
R2
R
X (halógeno)
Li (2 eq.) 1
R
R2
R
Li
Me 3SiCl
R 1
R
R2 SiMe 3
99
SÍNTESIS ESTEREOSELECTIVA DE ALQUENOS.
Los etilenos Z- y E-disustituidos se pueden obtener fácilmente por reducción de los correspondientes acetilenos o por otras vías: [H]
R1
R
R
R1
H
H
pero los etilenos tri- y tetrasustituidos estereoisoméricamente puros son mucho más dificiles de obtener. A continuación c ontinuación se indican los procedimientos para la síntesis estereoselectivas estereoselectivas de etilenos tri- y tetrasustituidos: tetrasustituidos: 1) Síntesis de etilenos trisustituidos por adición estereoselectiva de magnesianos sobre clorocetonas quirales:
R1
O 3
R
R
R1
HO
4
2
R MgBr
4
Cl
R
2
°°°°°
R R
Cl
3
4
R
R1
3
R
R2
R 2 > R1
(conformación reactiva)
En esta reacción la adición del magnesiano es muy estereoselectiva y tiene lugar por el lado menos impedido del carbonilo conduciendo predominantemente a la clorhidrina en que el grupo entrante está en disposición anti con respecto al grupo más voluminoso de la αclorocetona de partida:
O H 3C
H
CH 3
Cl
a) BrMgEt/ Et2O/ -70 °C
HO Et
b) H 2O
H
CH 3
NaOH
CH 3 Cl
HO Et
H
CH 3
CH 3 I
SnCl 2 / Cl3PO piridina
O
H 3C
90%, 85% estereoselectiva
NaI HOAc/ NaOAc
Et
Et H 3C
CH 3 91%
H CH 3 81%
H
100
2) Conversión de alcoholes propargílicos en alcoholes alílicos alquilados en posición 2 o 3:
Este proceso se puede representar con el ejemplo siguiente: R
CH 2OH
a) LiAlH4 /NaMeO/THF
R
H
I
CH 2OH
b) I 2 / -78 °C
R
"(CH 3)2CuLi"
H
H 3C
CH 2OH
La reacción transcurre a través del mecanismo siguiente:
R
LiAlH4 /NaMeO/THF
CH 2OH
R
H H H Al O
H
R
R H 2Al
H a) I2 / -78 °C
H2Al
b) H 2O
O
R
H
I
CH 2OH
R
"(CH 3)2CuLi"
H3C
O
H CH 2OH
La obtención del otro estereoisómero se puede llevar a cabo por un proceso similar: R
CH 2OH
LiAlH4 /AlCl 3 /THF
R
AlH 2
H
CH 2OAlH 3 Li
a) I2 / -78 °C b) H 2O
3) Síntesis de esteres
"(CH 3)2CuLi"
R
CH 3
H
CH 2OH
-dialquilacrílicos a partir de esteres
La adición de un dialquilcuprato de litio a un ester
-acetilénicos: α,β-acetilénico
estereoselectivamente estereoselectivamente si la reacción se efectúa a baja temperatura:
se produce
101
a) "R12CuLi"/ THF R
R
CO 2CH 3
R
H
+
CO 2CH 3
1
R
b) H 3O
1
H
R
Ad. supra -78 -7 8 °C
*
0 °C
*
CO 2CH 3 Ad. antara
*
Los alquenilcupratos de litio son particularmente efectivos en esta reacción dando los esteres 2,4-dienoicos correspondientes. La estereoquímica de los grupos alquenilo se conserva casi por completo en estas reacciones:
H 3C
Br
a) Li (2 eq)/ éter
H 3C
CuLi 2
H
H
b) Cu 2I2
H
H
a) H CO 2Et éter/ -10 °C b) MeOH/ -78 °C (Ad. supra)
CO 2Et CH 3 77%, 95% E,Z
Se obtienen aún mejores resultados usando compuestos de alquenilcobre preparados a partir de un equivalente de alquenillitio y un equivalente de sal cuprosa:
H
CO 2CH 3
a) CH 2=CHCu THF/ -78 °C
CO 2CH 3
b) MeOH/ -78 °C 85%
4) Síntesis estereoespecífica de alquenos a partir de acetilenos vía alquenilalanos y alquenilboranos.
La adición de hidruros de dialquilaluminio a alquinos se produce regio- y estereoselectivamente para producir alquenilalanos que se pueden convertir en yodoalquenos con una elevada estereoselectividad:
102
i
H 9C 4
Bu2AlH/ heptano (Ad. supra)
H
H 9C 4
H
a) I2 / -78 °C
Al iBu2
H
H 9C 4
H
H
I
b) H 3O
74%, 100% trans
La conversión del alquenilalano en yodoalqueno ocurre a través del mecanismo siguiente:
H9C 4 H
H
H9C 4
I2
AliBu2
H
H δ
Al I Bu2
+δ H9C 4
H
H
I
H9C 4 H
H
I
Al-iBu2 I
I
I
+ I-AliBu2
Un proceso análogo consiste en la adición de un dialquilborano a un yodoalquino. El tratamiento posterior en medio ácido del yodoalquenilborano conduce a la formación de un yodoalqueno: (C 6H11)2BH H9C 4
I
C 4H9
25 °C
H
I B(C 6H11)2
acético ó propiónico
H9C 4
I
H
H
95%, 99% Z
Estos dos procesos son complementarios desde el punto de vista estereoquímico y a partir del yodoalqueno se puede obtener el alqueno por tratamiento con un compuesto organometálico de cobre. Otra vía excelente para obtener Z- y E-haloalquenos a partir de alquinos terminales hace uso de ácidos E-alquenilborónicos que se obtienen fácilmente por adición de catecolborano a acetilenos terminales seguida de hidrólisis:
103
O B H
a) H 9C 4
O
H
H9C 4
H
H
b) H 2O
I2 / NaOH
H9C 4
H
B(OH) 2 éter/ 0 °C
H
I
89%, >99% trans
El estudio de la reacción ha permitido comprobar que la desaparición del yodo es más rápida que la formación del haluro de vinilo por lo que se puede descartar la adición directa al enlace C-B. El yodo se debe adicionar y producir un intermedio que se descompone lentamente. C 4H 9
H
H
NaOH
B(OH) 2
C 4H 9 H
H
I2
B(OH) 3
C 4H9
H
H
I
89%, >99% E
El reemplazamiento del grupo B(OH) 2 por yodo procede con retención de la configuración pero el tratamiento alternativo con bromo seguido por tratamiento con una base transcurre con inversión de configuración obteniéndose el correspondiente c orrespondiente Z-1-bromoalqueno:
H9C 4 H
H
a) Br2 / Cl2CH 2
B(OH) 2
C 4H9
Br
H
H
b) NaMeO/ MeOH
85%, 99% Z Br2 Ad. anti
Br H9C 4 H
H
B(OH) 2
Br
NaMeO MeOH
Br H 9C 4 H
Br H B(OH) 2
104
TEMA 8. SÍNTESIS DE COMPUESTOS CICLICOS. SÍNTESIS DE CICLOPROPANOS. a) Estructura y generación de carbenos. c arbenos.
El procedimiento más utilizado para la preparación de ciclopropanos, consiste en la adición de carbenos o especies carbenoides a dobles enlaces carbono-carbono. En la figura siguiente se indican las estructuras y configuraciones electrónicas de las especies carbeno singlete y triplete: R
R
R
R
R
R
R R
carbeno singlete de mas baja energía carbenos singlete excitados
R
R R
R carbenos triplete
Los carbenos se pueden generar por diferentes procedimientos, algunos de los cuales se recogen a continuación: hυ
a) R-CH-N 2 b) EtO 2C-CHN 2 c) Cl3CH d) RCHBr 2
N2 ∆
B
RCH
N 2 + EtO2C-CH HB +
R1Li
+
Cl 3C
BrR 1
+
Kt BuO
Cl "RCHBrLi"
-BrLi
EtO2C-CH 2Cl +
Cl2C R-CH
105
Las especies carbenoides son menos reactivas que los carbenos y, en consecuencia, más regioselectivas. La descomposición térmica de p-toluensulfonilhidrazonas, constituye otro procedimiento para generar carbenos: NaMeO diglime/ 150 ºC
C N-NH-Ts H
CH
+
C N-N-Ts Na H
C N2 H
N2
Los oxocarbenos se pueden generar por descomposición térmica de compuestos
α-
diazocarbonílicos en presencia de sales cuprosas: R
CH-N 2
∆
O
R
CH
+
N2
O
b) Reactividad de carbenos: Síntesis de ciclopropanos.
En el caso de los alquilcarbenos la reacción más importante es la inserción intramolecular: inserción enβ
H3C H3C 75%
(CH 3)2CHN 2
(CH 3)2CH-CH CH 3 inserción enγ 25%
Esta reacción tiene interés cuando se trabaja con sistemas policíclicos en los que la geometría induce la preferencia de una reacción sobre la otra:
106
NaMeO diglime/ 150 ºC
N-NHTs
O
Las reacciones de adición a dobles enlaces permiten la formación de ciclopropanos a partir de carbenos singlete o triplete: H3C
CH 3
CH 3
Ph2C
Ph2CBr 2
H3C
CH 3
Br2C
Br3CH
Ph
Br CH 3
Ph CH 3
Br CH 3
Si el carbeno es singlete, la adición es suprafacial, estereoespecífica y transcurre a través de un mecanismo concertado, por lo que el ciclopropano formado retiene la estereoquímica del alqueno: 1
R
H R
R1 R
1
R
R1 R
R
H
H
H
Si el carbeno es triplete la reacción ocurre por un mecanismo radicálico y no es estereoespecífica debido a que antes de producirse la transformación del dirradical triplete en singlete, se puede producir el giro en torno a los enlaces carbono-carbono obteniéndose una mezcla de los ciclopropanos cis y trans:
107
H H R
R
R C
1
+
R 2C
CR 12 C
H
R R H
1
R
1
R
R
R H
+
H
1
R
R
tri plete
H
si nglet e
1
H R
La reacción puede producirse intramolecularmente: CH 3 H3C
CH 3
H3C
CH=N-NHTs
base
H 3C
CH 3
H 3C
CH
H3C H3C 72% O
O CH 2
CH 2N2
CH-(CH 2)3
O CH 2
Cu 2Cl 2
CH-(CH 2)3
Cl
80 °C
CH-N 2
O N2HC
O Cu 2SO 4 dioxano/ reflujo 20%
En ausencia de sales cuprosas, las α-diazocetonas experimentan la transposición de Wolff.
c) Reacción de Simmons-Smith.
Permite la ciclopropanación de olefinas con especies carbenoides generadas a partir de un dihaloalcano geminal y una especie metálica (Zn-Cu o Zn-Ag) u organometálica (Et 2Zn). Los siguientes ejemplos son una muestra de sus aplicaciones:
108
H
H
I2CH 2 / Zn.Cu/ éter
NaOH ac
H 3O
H
CH 3(CH 2)7 (CH 2)7CO 2CH 3
H
CH 3(CH 2)7 (CH 2)7COOH 51% CH 3
+
CH 3CHI 2
H
H
Et2Zn
H
CH 3 +
H
H
H
1.5
1
66%
La reacción es estereoespecífica lo cual se justifica por la naturaleza del ET a través del cual transcurre la reacción:
R
1
2
3
R
R
4
R
IZn
Zn-I +
1
I
I CH2
R
R
2
R
1
R
-ZnI2 3
2
R
4
R3 R4
R
La presencia de grupos hidroxi permiten un control estereoquímico del proceso por coordinación del mismo con la especie carbenoide: I2CH 2 / Zn.Cu éter
OH
OH H
CH 3CHI 2 / Et2Zn
OH
CH 3
H OH
i
Pr2O/ reflujo
H 45%
109
SÍNTESIS DE CICLOBUTANOS. a) Procesos de cicloadición [2+2] por vía térmica: a.1) Cicloadición [2+2] de alquenos o alquinos a cetenas (proceso concertado): H3C +
CH 3
CH 3
(a,s)
C
CH 3
reflujo
O
O 77% Cl
O
H 3C H
H3C
Et3N
CH 3
C O
Cl
Cl Cl O 60% H +
H C
OEt
EtO
O
O 30%
a.2) Cicloadición [2+2] de alquenos a alenos o fluoralquenos: Estos procesos se producen
a través de un intermedio dirradicálico. A continuación se indican algunos ejemplos de estos procesos: F
F
F
H +
F
CH 3
200 ºC
F
CH 3
F F F 45%
H
H C
H
200 ºC
+ H
H
CN
CN
110
F
F
F
F
475 ºC
+
+
F
F
F
F
F
F F F
70% (6/4 ( 6/4 )
a.3) Reacción de enaminas con alquenos electrónicamente deficientes. Estos procesos
transcurren a través de intermedios dipolares: dipolares:
H
NMe 2
H
H
Y R
+ R
NR 2
H
R
H
R
NMe 2
H
CN
+ H3C
CH 3
H
CN
Y
R
R
CHY
H
H
R 2N
H
Me 2N H3C
CN
CH 3 CN 73%
H
N
NO 2
N
NO 2
+ CH 3CH 2
Ph
H
CH 3CH 2
Ph
100%
a.4) Reacción de enoléteres con alquenos electrónicamente deficientes: RO
H
NC
CN
RO
+ H
CH 3
NC
CN
H3C NC
CN CN CN
111
Si esta reacción se realiza en disolventes no polares se retiene la estereoquímica del enoléter, pero en disolventes polares la reacción es menos estereoespecífica debido a la estabilización de la especie dipolar con la consiguiente posibilidad posibilidad de giro.
b) Cicloadiciones [2+2] por vía fotoquímica b.1) Cicloadiciones [2+2] de alquenos. Estos procesos no son siempre estereoespecíficos
ya que a veces la reacción se produce en estado excitado triplete: 1
hυ π
C C C C
3 CI
π∗
T
S
C C C C
hυ / sens. +
+
sensibilizador: Hg, bencilo, butanodiona
b.2) Cicloadición de enonas a alquenos o alquinos.
La reacción no es necesariamente estereoespecífica ya que el estado reactivo de la enona es un estado triplete por lo que se puede alterar la estereoquímica del alqueno de partida:
112
CN
CN
hυ
+ O
O 62% hυ
+ O
O 50%
Los alquinos también pueden dar esta reacción. Los alquenos no simétricos pueden dar dos modos de adición diferentes y los factores que gobiernan la regioselectividad no están claros: X hυ
+
+
X
X O
O
O
O
O (CH 2)6CO 2CH 3
H
H
+ H11C 5
hυ
(CH 2)6CO 2CH 3 COC 5H11
Cl O
H
Cl
35%
Las enonas acíclicas y las de anillos grandes no dan esta reacción pues el proceso predominante es la isomerización Z-E.
113
SÍNTESIS DE SISTEMAS CICLICOS DE SEIS ESLABONES. ANELACION DE ROBINSON.
Es un proceso que consiste en una adición de Michael seguida de una condensación aldólica intramolecular. A continuación se dan algunos ejemplos de anelación de Robinson: Me
CO 2CH 3 O
N
NaMeO/ MeOH benceno/ ∆
CO 2CH 3
I Et2
O
O
O
MeOH/ 25 °C
H 3O
KOH/ MeOH ac/ ∆
O
90%
En estos ejemplos las sales de amonio cuaternarias experimentan un proceso de eliminación en el medio básico de la reacción, produciéndose así lentamente el compuesto carbonílico α,β-insaturado con lo que se minimiza minimiza la reacción secundaria de polimerización polimerización de dicho compuesto. La anelación de Robinson se puede realizar usando cetonas acetilénicas como electrófilos lo cual permite la preparación de ciclohexadienonas: COCH
NaH/ éter
3
O O
ONa
O
O
114
Variantes de la anelación de Robinson. 1) Empleo de enaminas como equivalentes sintéticos de enolatos . En esta modificación del
procedimiento no se produce la polimerización del compuesto carbonílico
α,β-insaturado
debido a la ausencia de bases. O N
dioxano/ ∆
+
O
H 2O/ ∆
O +
O 55 %
10%
2) Empleo de trimetilsililvinilcetona como electrófilo.
Esta modificación permite efectuar la reacción en disolventes apróticos lo cual minimiza la equilibración del enolato formado y disminuye la polimerización de la vinilcetona. Además el grupo trimetilsililo estabiliza el carbanión con lo que se favorece la adición de Michael y el volúmen del grupo trimetilsililo impide reacciones secundarias en el carbono
α del aducto de
Michael: Li SiMe 3 +
THF/ -78 a 0 °C
NaMeO/ MeOH
CH 3
OLi
SiMe 3
O
O
O Li SiMe 3 +
Me 3SiOH
O
O 80%
Esta misma reacción con la metilvinilcetona metilvinilcetona da solamente un 5% del aducto de Michael. Para cetonas no simétricas se deben utilizar enolatos generados de modo específico:
115
CH 3Li Me 3SiO
NaMeO/ MeOH LiO
H
H
SiMe 3 H
O CH 3 O
69%
REACCION DE DIELS-ALDER. a) Generalidades.
Es un proceso de cicloadición [4+2] que se produce a temperatura ambiente o por calefacción suave. A veces si uno de los componentes es poco reactivo hay que emplear condiciones más vigorosas. El dieno puede ser cíclico o acíclico y el filodieno puede ser un alqueno o un alquino pudiendo ser ambos de naturaleza cíclica o acíclica: +
+
+
En algunos casos el proceso es reversible y muchos aductos se disocian a temperaturas bastante bajas, especialmente los derivados de dienos cíclicos, por lo que para efectuar la reacción es preferible emplear un exceso de uno de los reactivos en lugar de calentar o un disolvente en el que precipite el aducto. Muchas reacciones de Diels-Alder se catalizan con ácidos de Lewis. La gran mayoría de las reacciones de Diels-Alder son procesos concertados que transcurren a través de un estado de transición cíclico de seis eslabones:
116
+
Sin embargo, hay algunos casos en los que los intermedios zwitteriónicos estan tan estabilizados que la reacción puede transcurrir por pasos. Esto ocurre principalmente en aquellos casos en los que interviene un heterodieno o un heterofilodieno. A continuación se indican dos ejemplos en los que la reacción de Diels-Alder transcurre en un proceso por etapas: CN CN
CN
CN +
CN NR2
CN NR2
R2N
En este primer ejemplo el intermedio zwitteriónico se puede aislar a -40 ºC. En este otro caso el aducto Diels-Alder está en equilibrio con el zwitterión que se puede atrapar con tetracianoetileno. Me2N
+ Me2N
O
O
Me2N
O
Las reaciones de cicloadición [4+2] pueden transcurrir a través de un amplio espectro mecanístico, desde los procesos totalmente concertados hasta un proceso por etapas pasando por un proceso concertado no simétrico. En algunos casos, la formación del segundo enlace sigma en el estado de transición es tan poco importante que estos procesos se pueden considerar no concertados. La intervención de especies dirradicálicas en procesos de cicloadición [4+2] no está comprobada y en el caso de producirse dichas especies dirradicálicas, se ciclan
117
preferentemente para producir compuestos cíclicos de cuatro eslabones que son estables en las condiciones de reacción. La mayoría de las reacciones de Diels-Alder se producen por interacción del HOMO del dieno y el LUMO del filodieno:
LUMO DEL FILODIENO
HOMO DEL DIENO
La velocidad de la reacción depende de la diferencia de energía entre ambos orbitales y en concordancia con esto, en las reacciones de cicloadición de diferentes filodienos con el ciclopentadieno, las diferencias en las velocidades de reacción estan en concordancia con las energías calculadas para el orbital LUMO de los diferentes filodienos. Por otra parte, la facilidad con que se dimerizan las ciclopentadienonas a través de un proceso de cicloadición [4+2], se puede explicar por la pequeña diferencia energética entre los orbitales HOMO y LUMO de este tipo de compuestos. Asimismo, el hecho de que los sustituyentes dadores de electrones en el dieno y los atractores de electrones en el filodieno aceleren los procesos Diels-Alder se justifica porque los sustituyentes dadores aumentan la energía del HOMO del dieno y los atractores de electrones disminuyen la del LUMO del filodieno. En las reacciones de Diels-Alder con demanda electrónica inversa , la interacción principal se produce entre el orbital LUMO del dieno y el HOMO del filodieno por lo que la reacción se favorece con sustituyentes donadores de electrones en el filodieno que aumenta la energía de su orbital molecular HOMO. Una de las limitaciones de la reacción de Diels-Alder radica en que solamente la conformación cisoide del dieno es reactiva:
cisoide
transoide
118
Si el dieno no puede adoptar dicha conformación la reacción no se produce y así los sustituyentes voluminosos que impiden la consecución de la conformación cisoide dificultan y pueden llegar a impedir que se produzca la cicloadición de Diels-Alder:
;
Ph
t
Bu
Ph
t
Bu
> (no reacciona)
Si en la posición 2 del sistema diénico hay un único sustituyente voluminoso, se favorece la conformación cisoide y por lo tanto el sistema diénico es más reactivo: R
R
H
H
Los efectos estéricos están en función de la estereoisomería de los dobles enlaces y por ello se encuentran las siguientes secuencias de reactividad: H
H
CH 3 CH 3 H
H
<
CH 3
H
CH 3
H
CH 3 H
H
H
<<
H CH 3
A veces la imposibilidad de reaccionar favorece la isomerización: CH 3
CH 3
CN
CH 3
CH 3 H H
H3C
H3C
CN
La utilidad de la reacción de Diels-Alder radica en su estereoselectividad elevada, su regioselectividad y versatilidad (empleo de heterodienos o heterofilodienos en la síntesis de heterociclos).
119
b) Regioselectividad.
La adición de filodienos no simétricos a dienos no simétricos puede producirse de dos maneras para dar dos isómeros estructurales. En la práctica, sin embargo, la formación de uno de los dos isómeros está muy favorecida independientemente de la naturaleza de R. R
R X
R X
+
+ X PP (1,2)
PS (1,3)
Si el volúmen de los sustituyentes aumenta, también lo hace la proporción del isómero 1,3 así como cuando los grupos sustituyentes del filodieno y del dieno poseen cargas del mismo signo. En los dienos sustituidos en la posición 2 el aducto 1,4 es también el que se forma en mayor proporción: R
X
R
R
+
X
+ X PP (1,4)
PS (1,3)
Esta orientación está determinada por los coeficientes de los orbitales de los átomos reactivos. El átomo con el mayor coeficiente en el filodieno interacciona preferentemente con el átomo del dieno que posea mayor coeficiente ya que esto conduce a un solapamiento más efectivo de los orbitales HOMO y LUMO. Así en la reacción del 2-fenilbutadieno con el acrilato de metilo la interacción (a) está favorecida sobre la (b). De hecho el aducto 1-4 (80%) se forma en mucha mayor proporción que el aducto 1,3 (20%).
Ph
0.62
-0.19
0.51
0.68
HOMO
CO2CH3
LUMO
Ph
Ph
CO2CH3
CO2CH3 (a)
(b)
120
La proporción relativa de ambos isómeros está fuertemente influenciada por la presencia de ácidos de Lewis como catalizadores los cuales favorecen la formación prioritaria de uno de los isómeros: CH 3
CH 3
CH 3
+
CHO
+ CHO
CHO Tolueno/ 120 ºC
59%
41%
Benceno/ 25 ºC/ SnCl 4.5H2O
96%
4%
c) Estereoselectividad.
La gran utilidad de la reacción de Diels-Alder es su elevada estereoselectividad. Esta estereoselectividad se produce si la reacción está controlada cinéticamente y se puede perder por epimerización del aducto o por su fácil disociación que permite el control termodinámico de la misma. Regla de adición endo . La adición se produce en la orientación en la cual hay una máxima
acumulación de dobles enlaces lo cual corresponde a un control cinético del proceso:
H O
H
O
O
O
O Aducto endo
O
O O O O
H H O
O
Aducto exo, < 1.5%
Normalmente el aducto endo es el producto único o mayoritario. Si la reacción se efectúa en condiciones de control termodinámico, el producto principal es el aducto exo procedente
121
de la disociación del aducto endo inicialmente formado permitiendo la formación del producto termodinámicamente más estable. La formación mayoritaria del producto endo en condiciones de control cinético se puede explicar por una interacción secundaria entre los orbitales de los sustituyentes del filodieno con los de los carbonos 2 y 3 del dieno. Estas interacciones no son posibles en el estado de transición que conduce al aducto exo:
HOMO
O LUMO
APROXIMACION ENDO
O
APROXIMACION EXO Interacciones secundarias enlazantes Interacciones primarias enlazantes en lazantes
En las reacciones de adición de filodienos f ilodienos acíclicos a dienos cíclicos no siempre predomina el aducto endo dependiendo la composición de la mezcla de la estructura del filodieno y de las condiciones de reacción: X +
X
COOH
+
COOH
COOH
X
X
% endo
%exo
H
75
25
CH3
35
65
0
100
60
40
CH2CH3 C6H5
122
Si en el filodieno los sustituyentes se encuentran en disposición cis o trans, en el aducto se conserva la configuración del filodieno de partida: CO 2CH 3 +
CO 2CH 3 CO 2CH 3
+ CO 2CH 3
CO 2CH 3 CO 2CH 3 Aducto endo
Aducto exo
CH 3O 2C
CO 2CH 3
+ CO 2CH 3
CO 2CH 3
La reacción ocurre con retención de la configuración c onfiguración del dieno: R
R
+ R1
R1
R
R +
R1
R1
La retención de la estereoquímica de los productos de partida parece confirmar el mecanismo concertado pero tampoco está en discordancia con un mecanismo iónico si la velocidad de ciclación es superior a la de rotación en torno a un enlace carbono-carbono: R
R R2
R2
R3
R3
+ R1
R1
123
d) Reacciones de Diels-Alder catalizadas por ácidos de Lewis.
Algunas reacciones Diels-Alder están notablemente aceleradas por ácidos de Lewis (AlCl 3, SnCl4, BF3, etc.). O O O O +
O O
sin catalizador 4800 horas
95%
AlCl 3 /Cl2CH 2 90 segundos
100%
La coordinación del ácido de Lewis con los electrones no enlazantes del sustituyente del filodieno, rebaja la energía de los orbitales frontera del filodieno con lo que disminuye la diferencia energética entre el HOMO del dieno y el LUMO del filodieno. Esto favorece la interacción entre ambos orbitales y disminuye la energía del estado de transición produciéndose como resultado una aceleración de la reacción. Veamos como ejemplo la reacción del butadieno con el acrilato de metilo: ψ3
ψ3
LUMO
ψ2
ψ' 2
LUMO
ψ1 ψ' 1
HOMO
ψ2
Butadieno
Acrilato de metilo
Reacción no catalizada
HOMO
ψ2
Butadieno
Acrilato de metilo
Reacción catalizada
La presencia de un ácido de Lewis aumenta, por lo general, la regioselectividad del proceso debido a que la interacción del catalizador con el sustituyente del filodieno
124
incrementa la diferencia de los coeficientes de los carbonos 2 y 3 con lo que la reacción es más regioselectiva: CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
+
COCH 3
+ COCH 3
O tolueno/ 120 °C
71%
29%
benceno/SnCl4. 5H2O/ < 25 °C
93%
7%
Y en algunos casos también aumenta la estereoselectividad: estereoselectividad: +
H
COOH
+
COOH
COOH endo
H exo
0 °C/ sin catalizador
84%
16%
0 °C/ AlCl 3 éter 47%
93%
7%
-78 °C/AlCl 3 éter 47%
97%
3%
e) Filodienos y heterofilodienos.
El filodieno puede ser: a) Etilénico (R 2C=CR2) b) Acetilénico (RC+CR’) c) Derivados de etileno o acetileno en que uno, o los dos, átomos reactivos es un heteroátomo. En el esquema siguiente se indican algunos de los heterofilodienos más usados:
N N N S
O O O (s (singlete lete))
O (SO 3 por ejemplo)
S N O N=S (R-N=S=O, por ej.)
125
Reactividad: La presencia de grupos atractores de electrones (C=O, CO 2R, C+N, NO2,
COOH, etc) aumenta la reactividad del filodieno debido a que rebajan la energía del LUMO. La tabla siguiente es ilustrativa de este hecho. Reactividad de filodienos con ciclopentadieno en dioxano a 20 ºC
FILODIENO
K1105 l/mol.seg
(CN)2C=C(CN)2
43 106
(CN)2C=CH(CN)
48 104
(CN)HC=CH(CN)
45.5 103
H2C=CH(CN)
1.04
(EtO2C)HC=CHCO2Et (E)
74
Los sustituyentes ejercen un efecto estérico pronunciado sobre la reactividad de los filodienos. Así los derivados acrílicos α-sustituidos y las enonas
β,β-dialquilsustituidas
son
menos reactivas que los análogos no sustituidos. Una clase importante de filodienos son las quinonas: O
O CH 3
CH 3
Nitrobenceno
+
CH 3
CH 3 O
O
Los filodienos con sustituyentes dadores de electrones son menos reactivos aunque pueden reaccionar forzando las condiciones: 180 °C/ 12 h
+ OCOCH
OCOCH
3
6%
180 °C/ 12 h
+ OCOCH
3
OCOCH 100%
3
3
126
Con dienos reactivos la reacción va bien a 150-200 °C: 150-200 °C
+
400 °C
OR
O
H3O O
R
R
+ NH 2
O
OHC
OR
O
CHO
R
H 3O O HC
NH 2
CHO
No hay seguridad de que estas dos últimas reacciones sean concertadas pudiendo transcurrir por un mecanismo iónico por etapas. Los heterofilodienos han sido menos utilizados aunque se han descrito diferentes síntesis de sistemas heterocíclicos por esta vía: OEt
OEt O
+ H
H
O CCl 3
CCl 3
NH
N
+ Cl
+
CH 3
O N
O
150 °C
+ H
O
180 ºC
H CH 3 Cl
EtOH/ 0 °C
O N
C 6H5 95%
C 6H5
-HCl
N
H
127
El oxígeno se puede comportar como filodieno. Los resultados estereoquímicos parecen indicar que es un proceso concertado a través de la especie singlete que se genera por vía fotoquímica en presencia, en la mayoría de los casos, de un sensibilizador: hυ / sensibilizador
+ O2
O O
H hυ / sensibilizador
+ O2
O O H
f) Dienos y heterodienos.
El componente diénico en la reacción de Diels-Alder puede ser cíclico o acíclico y puede además poseer heteroátomos. En el esquema siguiente se indican algunos sistemas que pueden comportarse como heterodienos en este tipo de procesos: N
N N
N N
N
O
O
O
O
P
Polienos conjugados.
Los trienos conjugados pueden dar uno o dos aductos en función de la estereoisomería de los dobles enlaces :
128
CH 3 CH 3
O +
O O
O +
O
O
CH 3
O
O
O
E,E-1,3,5 -heptatrieno CH 3
O
O
CH 3 +
O
O O
O Z,E-1,3,5-heptatrieno
De modo análogo, los tetraenos en los que los sustituyentes no impidan la conformación cisoide se comportan como bis-dienos: C 2H 5 O
C 2H5 O
O O
O
+
O
O HOOC(CH 2)7
O
(2 eq.)
O
(CH 2)7COOH
Hidrocarburos aromáticos:
El benceno se comporta como dieno cuando la reacción se realiza por vía fotoquímica y, en algunos casos, por vía térmica: CF 3 250 °C
+ CF 3
CF 3 CF 3
- (H
H)
CF 3 CF 3
129
Dienos cíclicos.
El ciclopentadieno y el ciclohexadieno son muy reactivos porque la geometría fija la conformación cisoide plana pero, a medida que aumenta el tamaño del ciclo, los hidrocarburos pueden desviarse de la coplanaridad para evitar las interacciones de no-enlace de grupos metileno. El ciclopentadieno puede actuar como dieno y como filodieno y da el dímero que se disocia en sus componentes por calefacción moderada. A temperaturas más elevadas el dímero puede comportarse como filodieno y reaccionar con ciclopentadieno para dar trímeros, tetrámeros, etc. estables
+
Trímeros, tetrámeros.....et
El (o los) 1,3-ciclohexadienos reaccionan con filodienos etilénicos y acetilénicos para dar derivados de [2,2,2]octadieno aunque la reacción es más lenta que con el ciclopentadieno: CHO
CHO CHO
+
+
CH 2
CH 2
Heterodienos.
Los compuestos carbonílicos
α,β-insaturados
reaccionan solamente con filodienos con
sustituyentes dadores de electrones (éteres enólicos, enaminas, etc.). La hidrólisis del aducto de Diels-Alder conduce a la formación de compuestos 1,5-dicarbonílicos: C 3H 7 + CH 3
O
C 3H7
20 ° C CH 3
N C 5H11
O
N C 5H11 H
H C 3H7
H3O CH 3
O
CHO
130
g) Reacciones de Diels-Alder intramoleculares.
Debido a factores entrópicos las reacciones intramoleculares transcurren a menudo con elevados rendimientos y en condiciones más suaves que las intermoleculares: CH 3 O
O
H3C 190 °C H
70% H
Me Me
OH Me
H
Me 280 °C
Me
t
Me
decalina- BuOH
H
Me
OH
Me
Con dienos y filodienos no simétricos la reacción puede conducir a la formación de una mezcla de isómeros estructurales formados por adición del filodieno al dieno de las dos formas posibles. Sin embargo, por lo general una de las dos formas de cicloadición está muy favorecida por factores geométricos y la reacción conduce exclusivamente a un único regioisómero. Al igual que las reacciones intermoleculares el proceso de ciclación es altamente estereoselectivo:
N
O H CO 2Et
H
N H
H O CO 2Et 65%
131
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA. HEURISKO. Introducción Introducción a la síntesis síntesis orgánica. F. Serratosa, Ed. Alhambra. Procesos sintéticos en Química Orgánica. R. E. Ireland, Ed. Alhambra. Principles of Organic Synthesis. R. O. C. Normam. Ed. Chapman and Hall. Diseño de síntesis orgánica. Introducción programada al método del sintón . S. Warren, Ed.
Alhambra. Síntesis Orgánica. Resolución de problemas por el método de desconexión. M. Carda, S. Rodríguez,
F. González, J. Murga, E. Falomir, E. Castillo. Ed. Universitat Jaume I Teixidó, J.L. Falcó. Ed. Síntesis Síntesis Síntesis Orgánica. J.I. Borrell, J. Teixidó, Organic Synthesis: The Disconnection Approach. S. Warren, J. Wiley and Sons. Organic Synthesis. J. Fuhrhop and G. Penzlin, Ed. Verlag-Chemie. Heterocycles in Organic Organic Synthesis. A. I. Meyers, Ed. Wiley-Interscience. Advanced Organic Organic Chemistry (Vols (Vols A y B). F. A. Carey y R. J. Sundberg, Ed. Plenum Press. Advanced Organic Organic Chemistry. Reactions, Reactions, mechanism and structure. structure. J. March, Ed. Mc Graw-Hill. Some modern methods of Organic Synthesis. W. Carruthers, Ed. Cambridge University Press. Modern synthetic synthetic reactions. reactions. H. O. House, Ed. W. A. Benjamin. Problemas en Síntesis Orgánica . F. Alcudia, J. L. García Ruano y P. Prados, Ed. Alhambra Comprehensive Organic Synthesis ( 9 Vols.). B. M. Trost y I. Fleming, Ed. Pergamon Press.
