Revista CENIC. Ciencias Químicas ISSN: 1015-8553
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Mesa Díaz, Juan Antonio; Tacoronte Morales, Juan Enrique; Jiménez García, Raúl Síntesis del 10,11-epoxi-carbamazepina (CBZ-E) mediante el empleo de un método triboquímico Revista CENIC. Ciencias Químicas, vol. 38, núm. 1, 2007, pp. 249-250 Centro Nacional de Investigaciones Científicas La Habana, Cuba
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Revista CE NI C Ci encias Quí micas, Vol. 38, No. 1, 2007.
COMUNICACIÓN CORTA
Síntesis del 10,11-epoxi-carbamazepina (CBZ-E) mediante el empleo de un método triboquímico J uan Antonio Mesa Díaz*, J uan Enrique Tacoronte Morales y Raúl J iménez García. Centro de Ingenierí a e I nvestigaciones Químicas, L aboratorio de Quí mica Orgánica, Vía Blanca s/n entre Infanta y Palatino, Cerro, Ciudad de L a H abana, Cuba. Correos electrónicos:
[email protected];
[email protected] Recibido: 20 de diciembr e de 2005.
Aceptado: 13 de febrero de 2007.
Palabras clave: carbamazepina, síntesis, 10,11-epoxi-carbamazepina, tri boquími ca. K ey words: carbamazepine, synthesis, 10,11-epoxy-carbamazepine, tribochemistry.
L a carbamazepina (CBZ ) (5H dibenzo[b,f ]azepine-5-carboxamida)1 es un fármaco bluckbuster que se util iza como antiepiléptico, analgésico, antimaníaco2 y antinarcótico.3 Uno de los metabolitos hepáticos con mayor signifi cación f armacológica, el 10,11-epoxi-carbamazepina (CBZ-E),4 constituye un potencial patrón de referencia e interesante sustrato para estudios de farmacocinética clín ica y toxicología debido a su simi lar actividad f armacológica. E n Cuba tiene un amplio uso (> 100 000pacientes) en la práctica clínica y para el tratamiento de patologías neurológicas como la epilepsia.5
El objetivo de la presente comunicación es reportar una vía no convencional de síntesis del metabolito activo CBZ-E, su purificación y caracterización espectroscópica. No existen reportes sobre la obtención ni del punto de fusión, para dicho metabolito, solo su aislami ento a partir de orina y plasma en pacientes tratados con CBZ.6,7 L os intentos desarrollados por los autores en el L aboratorio de Química Orgánica del CI I Q, empleando NaOCl,8 monoperoxif talato de magnesio (M M PP), catálisis por transferencia de fases,9 H 2O 2 en presencia de MoO3, sal cuaternaria de amonio,10
fueron totalmente infructuosos, lo que orientó la decisión hacia la util ización de vías de síntesis no convencionales (ultrasonido y microondas). L a sonoquímica no permitió alcanzar resultado alguno. L a utilización de microondas generaba mezclas resinosas de difícil separación debido a fenómenos de polimerización y degradación oxidativa del substrato de partida. En un intento por la obtención de este derivado se utilizó una vía mecanoquímica (Fig. 1). En un mortero de ágata se mezclan íntimamente 100 mg (423,2 mmol) de CBZ materia prima con 350 mg (707,6 mmol) M M PP, este último se
MMPP 707, 57 mmol 350 mg
O OH O
O
OO 2
N O
Mg
2
+
1h NH2
CBZ
423, 19 mmol
N O
NH2 CBZ-E
42 mg (40 %)
Revista CE NI C Ci encias Quí micas, Vol. 38, No. 1, 2007. añade cada 15 min . Transcurridos 20 min de mortereo circular e intenso, la mezcla reaccionante adquiere coloración beige, a partir de este instante, se sigue el avance de la reacción a través de Cromatografía de Capa Fina (CCF): placa de gel de sílice-60, AcOEt (acetato de etilo) DCM (diclorometano) (5 : 2, v/v) como revelador: vapores de I 2, Rf = 0,45). Transcurrida 1 h de mortereo, se da por culminada la reacción. Se obtiene un crudo de color naranjabeige. Se añaden 10 mL de DCM para precipitar el MMPP en exceso. Se centri fuga (6 000 r/min durante 3min) y se concentra a vacío. Se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice-60, 40cm X 1,8 cm). Se eluye con AcOEt - DCM , (6 : 1, v/v). Posteriormente, se deja cristalizar de dicho eluyente (AcOEt - DCM (6 : 1, v/v) con lo que se obtienen 42mg de cristales ortorrómbicos con un 40 % de rendimiento (T f , 188 a 189 oC). El FT-I R (Nik olet, K Br, cm–1, temperatura ambiente, 500 : 1) reveló la existencia de una banda correspondiente a la vibración de valencia νCO = 1 670 cm 1 (amida primaria), νSCOC 1 275 - 1 050 cm 1 de intensidad media (respiración del anillo epoxídico), 1 070 y 1 587 cm 1 (bandas aromáticas); GC -MS : (Agilent, columna OV: 101; 60 m X 0,53 mm; temperatura de columna: 180 - 240 oC; Gas portador: He; detector: cuadrupolo; fuente de ioni zación: impacto electrónico; Tr = 10,89 min; (m/z): 253 (M + 1), 207 (M-CONH, -H •), 193 (M-CONH, −H 2O), 179 (207−CO). RMN-1H (Brucker, 250 MHz, TMS, δ, ppm, 25 oC, CDCl 3): H 9-H 10 doblete −
−
−
de dobletes 4,56 - 4,62 (-CH OCH -); protones aromáti cos 7,06 - 7,90. Se detectó la presencia de un derivado polar, según las investigaciones prelimi nares, correspondiente a un diol generado por la apertura oxidativa del ciclo oxirano. Actualmente, se desarrollan estudi os para su caracterización espectrométrica. Este derivado es separado durante el proceso de purificación de la CBZ-E debido a que en su estructura presenta sendos grupos OH, que le confieren mayor polaridad y la posibilidad de enlazarse a través de puentes de hidrógeno con la fase estacionaria de la columna (gel de sílice). Este sencillo procedimiento triboquímico permite obtener un epóxido farmacológicamente activo en condiciones sencillas, en total ausencia de di solvente y mínimo gasto energético. Este compuesto una vez caracterizado, podría ser util izado como patrón de referencia para investigaciones tanto farmacológicas como toxicológicas. AGRADECIMIENTOS L os autores agradecen la soli daridad instrumental del Dr. Arístides Rosado (Estación Experimental de Apicultura) y del L ic. A Correa (Centro Nacional de Toxicología), así como al L ic. Rolando Cruz ( J ’ Lab) por la tolerancia de estilos y la comprensión personal de la necesidad de espacio y desafío. BIBLIOGRAFÍA 1. Bri tish P harmacopoeia, CD-RO M, Volumes I and II, Medical and Pharmaceutical Substances, 2004.
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RESULTADOS CIENTIFICOS DESTACADOS MINISTERIO DE EDUCACION SUPERIOR DE CUBA DESARROLL O DE UN LABORA TORIO VIRTU AL EN DISCIPLINAS DESARROLLO VIRTUAL SELECCIONADAS DE LA CARRERA DE CIENCIAS F ARMACÉUTICAS FARMACÉUTICAS Colectivo de la Universidad Central de Las Villas ‘’Marta Abreu’’, Universidad de Oriente, Instituto de Farmacia y Alimentos de la Universidad de la Habana, Instituto Superior Politécnico ‘’José A. Echevarría’’, Universidad Agraria de La Habana y Centro Universitario de las Tunas. Ya se dispone de un conjunto de programas especializados para la simulación de prácticas de laboratorio en las asignaturas de Farmacología, Bioquímica General, Anatomía y Química Farmacéutica. Asimismo, se digitalizaron videos que se emplean con esos mismos propósitos en la disciplina de Tecnología Farmacéutica. Igualmente, se aplican programas especializados en clases prácticas y seminarios de asignaturas tales como: Farmacocinética, Bioquímica General y Biología Celular. El laboratorio virtual posibilita la realización simulada de numerosas prácticas de laboratorio y aporta otros mu-
