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SAN MARTIN DE PORRES FACULTAD DE MEDICINA SEMINARIO DE INMUNOLOGÍA INMUNOLOGÍA
MECANISMOS MECANISMOS DE EVASION EVASION DE LA RESPUESTA INMUNE”
“
2015 – II
INTEGRANTES
: • Gómez Toscanelli Juan
Jos • Malca !lo"es Clau#ia Ale$an#"a • Rami"ez Es%ela &a%e"in DOCENTE
:
D"' Llim(en SE S ECCIÓN
:
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PIMENTEL+ Se(%iem,"e #el -)./
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INTRODUCCIÓN
La mayoría de los microorganismos infecciosos no logran ingresar al individuo, gracias a las barreras físicas y químicas que éste presenta. La barrera física más importante es la piel; la integridad de ésta, junto a la secreción de mediadores químicos, evita el ingreso de microorganismos patógenos. Asimismo, las mucosas poseen una serie de atributos secreciones, flujo ciliar! que dificultan el ingreso de microorganismos por esa vía. Además, la e"istencia de poblaciones microbianas no patógenas residentes flora normal!, también impide la coloni#ación de las mucosas por agentes infecciosos. La mayoría de los microorganismos que logran evadir estas barreras y producir infección, son destruidos en pocas $oras por mecanismos no específicos de inducción rápida inmunidad innata!. %in embargo, si un agente infeccioso es capa# de superar esas primeras líneas de defensa, se activará, en la mayoría de los casos, un tipo de respuesta de defensa inmunidad adaptativa!, altamente especiali#ada y específica. &sta logrará, en la mayoría de las situaciones, controlar la infección y suprimir la enfermedad. 'ero en algunos casos ciertos patógenos logran evadir la respuesta inmune del $ospedero mediante diversos factores, favoreciéndose así de este y en algunos casos destruyendo tejidos o viviendo a e"pensas de este.
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I.
OBJETIVOS
(onocer mecanismos de evasión de la respuesta inmune de algunos patógenos y los procesos que involucra. • (onocer que tipos de bacterias, $elmintos y patógenos de mayor importancia clínica y cada uno de sus mecanismos de evasión. •
II.
MARCO TEÓRICO
Los agentes infecciosos se $an adaptado de la manera más conveniente para su propia supervivencia, desarrollando sofisticados sistemas de evasión de las respuestas protectivas del $ospedador. Así, ciertos parásitos intracelulares facultativos, especialmente proto#oos y bacterias, están protegidos de gran parte de los sistemas efectores inmunes, debido a su locali#ación intracelular y aunque la célula $ospedadora puede e"presar Ags del parásito en su membrana, éstos, de $ec$o, no suelen desencadenar una respuesta inmune protectiva frente a las células infectadas, a diferencia de lo que ocurre con infecciones virales. )tros muc$os parásitos $an desarrollado diversas estrategias para evitar el reconocimiento antigénico del cual dependen todos los mecanismos inmunológicos* mimetismo, debido a la absorción de proteínas del $ospedador o por imitación de las proteínas de superficie del $ospedador; liberación de Ags al medio bloqueando la interacción de los Acs con el microorganismo; cambio de Ags durante las diferentes fases del desarrollo. Las bacterias son parásitos y la evasión de las respuestas protectoras del $ospedador supone una ventaja selectiva. Lógicamente, cuanto mayor es el período en que una infección bacteriana permanece en el $ospedador, mayor es el tiempo del que las bacterias disponen para proliferar y producir da+o. 'or tanto, las bacterias que pueden evitar o inutili#ar las defensas del $ospedador presentan una mayor capacidad potencial de producción de enfermedad. Las bacterias $an desarrollado diversos mecanismos para eludir las principales defensas antibacterianas, al eludir su reconocimiento y destrucción por las células fagocíticas, inactivar o evitar el sistema de complemento y anticuerpos, e incluso mediante la proliferación intracelular con el fin de esconderse de estas respuestas del $ospedador.
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III.
CUESTIONARIO
1. ¿Cuáles son los principles !ecnis!os "e e#si$n "e l respues% in!une &ue usn los p%$'enos( efensas microbianas frente a los mecanismos inmunológicos del $ospedador* • • • • • • • • •
• •
-ncapsulación imetismo antigénico -nmascaramiento antigénico (ambio antigénico 'roducción de proteasas antiinmunoglobulinas estrucción de los fagocitos /n$ibición de la quimiota"is /n$ibición de la fagocitosis /n$ibición de la fusión fagolisosómica %almonella, . tuberculosis, ($lamydia! 0esistencia a las en#imas lisosomales 0eplicación intracelular
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). ¿*or &u+ l'unos prási%os pre,ieren &ue"rse en el ci%opls! "e los !cr$,'os( Los parásitos, que son considerados cualquier microorganismo que vive a e"pensas de un $uésped, en algunos casos; cuándo invaden a una célula, lo que $acen es primero $acer que la célula lo fagocite; y vivir en el citoplasma; cuando se encuentra en el lisosoma; la bacteria rompe esto y dentro del citoplasma reali#a su reproducción; entonces esto quiere decir que si no se produce la unión del fagosoma y el lisosoma; el microorganismo no va a ser presentado por la A'( y por ende no $abrá activación del %istema /nmune adaptativo, además si una bacteria prefiere mantenerse en el citoplasma se debe a que no posee factores de virulencia para poder estar en este medio e"tracelular.
-. ¿C$!o se preci l supresi$n "e l respues% in!une "el ospe""or en /ene,icio "el p%$'eno( A pesar de los variados dispositivos de protección que el $ospedador elabora en contra de la gran cantidad de antígeno que el parásito presenta, este es capa# de sobrevivir por largo tiempo utili#ando mecanismos de evasión que $an desarrollado a lo largo de su e"istencia. La cronicidad de las infecciones parasitarias es una indicación de que el sistema inmune %/! es incapa# de erradicar al parásito, y esto se debe a que el invasor posee los instrumentos para eludir la respuesta inmune 0/!. -n algunas parasitosis se conocen las bases moleculares de la evasión inmune, como en la tripanosomiasis Africana y la malaria, mientras que en otras las evidencias son claras pero los mecanismos se desconocen.
0. ¿C$!o se preci ls con#ersiones l respues% in!une "el ospe""or en /ene,icio "el p%$'eno( La infección por M. tuberculosis es un proceso complejo. Luego de la e"posición inicial, el bacilo puede penetrar y replicarse dentro de los macrófagos no activados. %ubsecuentemente, la respuesta inmune del $ospedero mediada por los linfocitos 1 au"iliadores tipo / 1$2!, con la liberación de /L324, /5637 16538, resulta en la formación del granuloma, tejido constituido por macrófagos y linfocitos que rodean un área central de necrosis. )tros estudios se+alan la presencia del bacilo tuberculoso latente, no sólo en los macrófagos de los granulomas, sino también en las células fagocíticas no profesionales. e $ec$o M. tuberculosis se aísla de biopsias de pulmón con una apariencia normal. -l granuloma se caracteri#a por poseer un ambiente $ipó"ico, situación responsable de mantener bajos los niveles de replicación bacteriana. Así mismo, en su interior pueden formarse lesiones necróticas que permiten la presencia de M. tuberculosis en el espacio
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e"tracelular, favoreciéndose la e"istencia de microambientes con áreas anaeróbicas. e este modo, la adaptación a los bajos niveles de o"ígeno es un factor importante que incrementa la capacidad de M. tuberculosis para persistir en el $ospedero. %in embargo, el desarrollo de la necrosis no conduce necesariamente a la diseminación y puede proveer un ambiente que prevenga la transmisión y dispersión de la 19. -n modelos animales se demuestra que el 16538 desempe+a un papel esencial en la respuesta inmune del $ospedero contra la 19, incluyendo la formación del granuloma y la contención de la enfermedad. La mayor parte de los componentes estructurales de las micobacterias son de naturale#a sacarídica, estructuras reconocidas por diversos receptores en los macrófagos y otros tipos celulares linfocitos 1!. Algunas de estas estructuras moleculares de las micobacterias son también responsables de los mecanismos de evasión de la respuesta inmune del $ospedero, pues son capaces de in$ibir o interferir con los mecanismos microbicidas del macrófago infectado. -l medio intracelular confiere ventajas importantes a las micobacterias debido a que quedan protegidas de los mecanismos efectores de la respuesta inmune del $ospedero, como la lisis por el complemento; además, las características estructurales de su envoltura le proporcionan resistencia a los agentes microbicidas, a los fármacos y a la destrucción por el calor . -l establecimiento de la infección también depende de la interacción inicial entre los componentes de superficie de las micobacterias con los receptores de la célula $ospedera. Al utili#ar receptores como el (0:, la entrada de las micobacterias patógenas puede in$ibir los mecanismos microbicidas del macrófago, de manera que esta interacción inicial resulta crítica en la patogénesis de la 19 y en la persistencia de la bacteria en el interior de la célula $ospedera .
. ¿C$!o se preci l "i#ersi,icci$n "e l respues% in!une "el ospe""or en /ene,icio "el p%$'eno( Los virus son parásitos intracelulares obligados, requiriendo de la maquinaria metabólica de una célula para replicarse. %u estructura básica incluye un ácido nucleico, que puede ser 6A o bien 06A, rodeado por una envoltura proteica o cápsula que le permite ingresar a las células. na infección viral comprende una etapa e"tracelular y una etapa intracelular, por lo tanto la respuesta inmune puede interferir con ellos en estos dos niveles. Los virus ingresan al organismo por diversas vías incluyendo la respiratoria, la gastrointestinal, la transcutánea la genitourinaria y la rectal. Luego de ingresar, se produce una etapa de replicación primaria para luego diseminarse e introducirse en su tejido blanco final. Las infecciones virales pueden ser líticas, latentes o persistentes. La
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respuesta inmune adquiere características y efectividad diferentes de acuerdo a la vía de ingreso del virus y al tipo de infección que provoca. La respuesta inmune en sentido amplio frente a estos microorganismos comprende mecanismos inespecíficos y específicos con características y efectividad particulares que dependen de la naturale#a de cada virus. -ntre los mecanismos inespecíficos, los de mayor relevancia incluyen la producción de interferón tipo /, la presencia de células 6< y la activación del complemento. La respuesta inmune adaptativa antiviral incluye mecanismos efectores $umorales y celulares, siendo estos =ltimos los más eficaces. -l organismo cuenta con una serie de elementos para impedir o dificultar el ingreso de virus al organismo. Así por ejemplo, en la vía respiratoria, los virus deben sobrepasar el efecto neutrali#ante de /gA secretora, la acción lítica de células 6< y la función fagocítica de macrófagos. -n el sistema gastrointestinal e"isten una serie de elementos que limitan la persitencia e ingreso de partículas virales. -ntre ellos tienen importancia el p> ácido gástrico, las sales biliares, en#imas proteolíticas e /gA secretora. -n la piel, el estrato córneo constituye una barrera física que es sobrepasada cuando los virus ingresan mediante picaduras de insectos, mordida de animales o bien por el uso de jeringas contaminadas. La transmisión se"ual $a adquirido especial importancia a raí# del %/A. -n este caso, la mucosa y la /gA se oponen al ingreso del virus >/?. %i los virus logran sobrepasar estas barreras, se ven enfrentados a diversas modalidades de la respuesta inmunológica cuya eficiencia dependerá de la etapa del ciclo infectivo viral en que act=en. -n una fase preco# de la infección tiene importancia la actividad lítica de las células 6< las que lisan células infectadas por virus ya sea directamente o bien a través del mecanismo A(( y la activación del complemento por via alterna. ás adelante, los virus, al ser en general muy inmunogénicos, estimulan respuestas 1 y 9. Los linfocitos 1 (@ reconocen péptidos virales en el conte"to de moléculas >( clase // en células presentadoras de antígeno ejerciendo su función cooperadora con respuestas de linfocitos 9 y 1 (B. La respuesta celular en su modalidad citotó"ica es la más efectiva ya que los linfocitos 1 (B activados, al reconocer péptidos antigénicos de origen viral en moléculas >( clase / en células infectadas por virus, son capaces de lisarlas Los anticuerpos cumplen un papel relativamente pobre en las infecciones virales agudas, sin embargo son importantes en la prevención de reinfecciones. Los anticuerpos, al unirse a epitopos presentes en proteínas ubicadas en la superficie de la partícula viral anticuerpos neutrali#antes!, pueden reducir su infectividad. -sto lo logran in$ibiendo diversas etapas del ciclo reproductivo viral tales como unión a la membrana celular y penetración a la célula. Además pueden producir agregados de viriones, acelerar su degradación en vesículas y facilitar su fagocitosis al opsoni#arlos. La activación del complemento es otro mecanismo defensivo antiviral. -ste sistema puede ser activado por vía clásica y alterna, conduciendo a la opsoni#ación por (:b y a la lisis de virus con cápsula o de células infectadas por virus. %u eficacia en el $ombre es sin embargo relativa, ya que pacientes deficientes en factores del complemento, no presentan una mayor incidencia ni gravedad en infecciones de este tipo.
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5inalmente, durante la infección viral se induce la síntesis de proteínas llamadas interferón en las células del $uésped. -l interferón es liberado al e"tracelular y act=a sobre células vecinas uniéndose a un receptor e induciendo la síntesis de una proteína Cinasa que fosforila un factor de iniciación de la síntesis protéica. ediante este mecanismo, se interfiere con la síntesis de proteínas virales. Además el interferón activa a endonucleasas que degradan el m06A viral y estimulan a otras células que participan en la respuesta inmune tales como celulas 6< y linfocitos 1 citotó"icos.
IV.
CONC2USIONES
•
-l sistema inmune permite que los individuos sobrevivan al contacto con diferentes tipos de patógenos. Los mecanismos iniciales de defensa provistos por la inmunidad innata permiten eliminar muc$os de los agentes infecciosos y sientan las bases para el desarrollo de una respuesta inmune adaptativa con alto grado de especificidad por el patógeno que logra quebrar esa primer línea de defensa. Los mecanismos efectores relevantes para eliminar distintos tipos de microorganismos, varían seg=n las características de virulencia y patogenicidad de éste. La resolución de una infección se acompa+a de la muerte de la mayoría de las células efectoras y de la generación de células de memoria. uc$os microorganismos $an desarrollado sistemas que le permiten evadir la respuesta inmune.
•
-l ?/> utili#a diversos trucos para evadir las respuestas inmunitarias montadas contra él. na de las ventajas del virus es que ataca e infecta, principalmente, a las células31 (@, un componente básico de la respuesta inmunitaria adaptativa contra el ?/>. La capacidad del virus para mutar de manera constante le permite también evadir las respuestas de anticuerpos. %in embargo, a=n no se entiende por completo el modo en que el ?/> manipula el sistema inmunitario innato. -s posible que los macrófagos y las células dendríticas estén ayudando involuntariamente al virus de la inmunodeficiencia $umana transportando partículas del mismo directamente a sus células31 (@ diana, a las que infecta con posterioridad. 1ambién se cree que el ?/> afecta a otras funciones del sistema inmunitario innato, incluyendo la capacidad funcional de un subgrupo de células, denominadas células asesinas naturales, que, de otro modo, reconocerían y destruirían a las células infectadas por el ?/>.
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V.
RESUMEN DE2 ART3CU2O
La inmunidad innata es la primera línea de defensa en la respuesta del $uésped a la invasión viral. Las células que participan en la respuesta inmune innata incluyen monocitos, macrófagos, células dendríticas, leucocitos y células natural killer 6?9 y >?(!, el rasgo característico es la persistencia viral que además constituye uno de los mayores problemas. (omo consecuencia de la enfermedad $epática crónica los pacientes pueden evolucionar $acia la cirrosis o $epatocarcinoma. Los mecanismos de persistencia viral son a=n desconocidos, pero se cree que en la mayoría de los casos está involucrada una deficiente respuesta inmune innata yDo adaptativa del $uésped. 'ara mantener el estado de cronicidad algunos virus $an desarrollado mecanismos específicos para evadir la detección y activación de las células natural Ciller 6
VI.
COMENTARIO
Las bacterias de por si van a seguir evolucionando y siempre $abrá una manera en la cual ellas puedan sobrevivir, por lo cual si mecanismo de persistencia seguirá y evolucionará con el pasar el tiempo. 'ero eso no quita el $ec$o de que debamos seguir buscando nuevos métodos de defensa frente a los nuevos métodos de evasión de la respuesta inmune frente a patógenos, $elmintos o parásitos. esarrollar nuevas terapias preventivas y curativas para la detección de estos será lo primordial.
VII. BIB2IO4RA5IA
Raul Romero Cabello. Microbiologa y parasitologa humana : bases etiolgicas de las enfermedades infecciosas y parasitarias. Mxico : Mdica Panamericana Espaol !spa" : #a $ %&&'. (isponible en : https:))boo*s.google.com.pe)boo*s+ id,-&%/C0hR/1C2pg,P34562d7,mecanismos8de8easion8de8la8respues ta8inmune2hl,es9 542sa,;2ed,&C(03E=>-o?ChM@A/;BaPAx=@?D@&Ch&EgFdG,one page27,mecanismosH%&deH%&easionH%&deH%&laH%&respuesta H%&inmune2f,false
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Mecanismos de evasión inmunitaria del Virus de Hepatitis C. Revisión. Leticia Porto-Espinoza, César Cuadra-Snc!ez, Re"na Moronta, #rancisca Monsalve-Castillo " $iana Calle%as-Valero. Laboratorio Regional de Referencia Virológica, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela. Correo electrónico: letiporto!a"oo.co# Resumen. $l virus de %epatitis C &V%C' constitu!e un proble#a de salud p(blica #undial. La #a!or)a de las infecciones se tornan crónicas, ocasionando con frecuencia cirrosis "ep*tica ! carcino#a "epatocelular a largo plazo, precis*ndose no pocas veces de transplantes "ep*ticos para prolongar la vida del individuo. $l #anteni#iento de una infección crónica i#plica la evasión al siste#a in#unitario del "ospedero. Los #ecanis#os virales involucrados en dic"a evasión est*n siendo estudiados ardua#ente con el fin de desarrollar nuevas terapias preventivas ! curativas efectivas contra el virus. Una caracter)stica i#portante, la e+tre#a variabilidad gentica del virus, se cree -ue contribu!a al escape in#unitario al ca#biar continua#ente los ep)topos e+puestos a la detección sin e#bargo, algunos traba/os sugieren -ue no es necesaria para el estableci#iento de la cronicidad de la infección. 0or otra parte, el estudio co#parativo de la respuesta in#unitaria de los pacientes -ue se recuperan espont*nea#ente con la de a-uellos infectados de #anera crónica, se1ala -ue algunas prote)nas virales podr)an inducir cierta in#unosupresión indispensable para la persistencia en el "ospedero. Concreta#ente, se cree -ue las prote)nas 2345, $6 ! core #odulan ciertos #ecanis#os de las respuestas innata ! espec)fica. $l an*lisis de los "allazgos relacionados con el tópico per#ite sugerir la e+istencia de una sinergia entre la variación gentica ! la in#unosupresión para evadir de #anera continua la detección ! destrucción por parte del siste#a de defensas del individuo. Pala&ras clave' Virus de %epatitis C, evasión in#unitaria, variación gentica, in#unosupresión viral. (mmune evasion mec!anisms o) Hepatitis C virus. Revie*. +&stract. %epatitis Virus C &%CV' is a #a/or 7orld7ide "ealt" care proble#. %CV infection usuall! tends to beco#e c"ronic and can generate long ter# "epatic cirr"osis and "epatocellular carcino#a. 8"ese affections fre-uentl! re-uire a liver transplant to prolong t"e patients life. Maintenance of t"e c"ronic infection i#plies evasion of t"e "ost i##une responses. Viral #ec"anis#s involved in t"is evasion are being profusel! studied in order to develop ne7 and effective t"erapies and vaccines against %CV. 5n i#portant %CV c"aracteristic, its "ig" genetic variabilit!, "as been proposed to contribute to i##une evasion b! #eans of antigenic c"ange and variation. 9n t"e ot"er "and, so#e studies suggest t"at genetic variabilit! is not necessar! to establis" a c"ronic infection. 9t"er studies related to i##une responses in patients 7it" spontaneous virus clearance and patients 7it" c"ronic infection s"o7 a possible i##unosuppression caused b! so#e viral proteins, t"at #a! be essential to persist in t"e "ost. 3pecificall!, it is believed t"at viral proteins
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2345, $6 and Core #odulate so#e innate and specific i##une #ec"anis#s. 8"e anal!sis of all data related to t"is topic suggests t"e e+istence of s!nergistic cooperation bet7een viral variation and i##unosuppression to overco#e t"e i##une defenses of t"e "ost. e" *ords' %epatitis C virus, i##une evasion, antigenic variation, viral i##unosuppression. Reci&ido' ;<=6<6==>. +ceptado' 6?<=4<6==4. (R/$0CC(1 $l Virus de %epatitis C &V%C' es un flavivirus -ue tiene una distribución #undial &'. 3u "ospedero natural es el "o#bre en el -ue causa, cuando la infección se cronifica, una enfer#edad "ep*tica progresiva -ue puede "acer necesario un transplante de ")gado &6'. Los pacientes afectados crónica#ente por este virus necesitan cuidados per#anentes ! tienen un #a!or riesgo -ue las personas sanas de sufrir cirrosis "ep*tica ! carcino#a "epatocelular &;<4'. La 9rganización Mundial de la 3alud &9M3' "a declarado al V%C co#o un proble#a de salud p(blica &?'. 5ctual#ente se encuentra infectando apro+i#ada#ente al ;@ de la población #undial, es decir A= #illones de personas, de las cuales #ueren >A?.=== al a1o por co#plicaciones en la fase final de la enfer#edad "ep*tica crónica &A'. $spec)fica#ente en Venezuela, se "a se1alado una prevalencia del @ para la población general &B' sin e#bargo, en otros grupos de personas se puede conseguir al V%C con #a!or frecuencia &B, '. $l V%C es el causante del 6=@ de todas las "epatitis agudas ! gran cantidad de los infectados &DB4@' desarrolla una infección crónica &=, ' la cual i#plica evasión continua del siste#a in#unitario del "ospedero, sin e#bargo, al analizar las caracter)sticas del ciclo de vida del V%C, se encuentran detalles at)picos en relación a otros virus generadores de infección crónica, co#o la ausencia de un periodo de latencia &6', por el contrario en todo #o#ento de la infección por V%C "a! producción de nuevos viriones en #a!or o #enor grado. 5s) pues, a pesar de encontrarse e+puesto a la detección por el siste#a in#unitario, este virus logra la #a!or)a de las veces perpetuarse en su "ospedero &;'. 0ara conseguir esto, el V%C "a desarrollado todo un siste#a de evasión ! supresión del siste#a in#unitario, -ue consta de sofisticados recursos, #uc"os de ellos no estudiados del todo &>'. 3in e#bargo, la variabilidad gentica del virus ! la alteración de los patrones de respuesta in#unitaria parecen ser los dos factores -ue contribu!en en #a!or cuant)a a la generación de la cronicidad &4'. $l conoci#iento en detalle del ciclo biológico del V%C, especial#ente de estos #ecanis#os de persistencia, es su#a#ente i#portante para desarrollar nuevas terapias ! vacunas -ue puedan prevenir ! controlar esta afección &?'. Ee "ec"o, parte del trata#iento disponible actual#ente, se basa en la potenciación del siste#a in#unitario del individuo afectado #ediante la ad#inistración de nterferón &A'.
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C+R+CER2S(C+S $EL VHC Co#o en todos los virus pertenecientes a la fa#ilia Flaviviridae, el geno#a del V%C est* co#puesto por una (nica cadena lineal de 5R2 con sentido positivo &B'. Gsta tiene una longitud cercana a los ,A Hbp &'. $l 5R2 viral se co#porta co#o 5R2 #ensa/ero ! su traducción produce un precursor poliproteico de ;=== a#ino*cidos apro+i#ada#ente, a partir del cual, se generan las distintas prote)nas funcionales, estructurales ! no estructurales, por #odificación cotraduccional &6, 6='. Los genes estructurales: core &C' ! envoltura &$ ! $6', est*n localizados en la zona pró+i#a al e+tre#o 4I del geno#a, #ientras -ue los genes no estructurales &236, 23;, 23>5, 23>J, 2345, 234J' son ad!acentes al e+tre#o ;I &6='. Los e+tre#os 4I ! ;I son secuencias no codificantes &U8R, unstranlated region' de secuencias #u! conservadas entre diferentes cepas del virus &Fig. ' &, 6'.
$L V%C se caracteriza por una gran variabilidad gentica &6'. 3e "an descrito ? genotipos diferentes de V%C &>'. Las zonas con #as variación est*n ubicadas en la porción a#inoter#inal de la prote)na $6, en las zonas designadas co#o región "ipervariable ! 6 &%VR ! %VR6' &, 6='. $n cada genotipo se "an conseguido un n(#ero variable de subtipos, -ue se deno#inan a, b, 6a, 6b, etc. &6='. $n un paciente infectado, coe+isten varias for#as genó#icas del V%C deno#inadas cuasiespecies, las cuales se encuentran relacionadas entre s) pero son ligera#ente diferentes en la secuencia de sus bases nitrogenadas &66'. La aparición de cuasiespecies se debe a una caracter)stica de la 5R2 poli#erasa viral, su incapacidad de corregir errores en la incorporación de nucleótidos durante el proceso de replicación, lo -ue facilita la aparición de #utaciones puntuales &, 6;'. M+RC+$/RES $EL C(CL/ $E V($+ $EL VHC Uno de los aspectos #*s relevantes del ciclo biológico del V%C es su propensión a generar una infección crónica &A'. Usual#ente, durante la etapa aguda de la infección, se presentan pocos s)nto#as ! los niveles de transa#inasas suben &"asta = veces los valores nor#ales' &6;'. $n el suero de los pacientes infectados es posible detectar 5R2 del V%C #ediante la reacción en cadena de la poli#erasa &0CR' a partir de siete d)as posteriores a la infección &;'. Los anticuerpos anti
'. $l 5R2 viral per#anece en niveles sricos detectables #ientras e+ista replicación, es decir, durante unas se#anas en los casos de "epatitis autoli#itada ! de #anera indefinida en los casos crónicos &64'. Los t)tulos de anti
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despus de unos a1os. $n los pacientes con "epatitis crónica perdurar*n indefinida#ente &6'. $(VERS($+$ 3E4(C+ C/M/ MEC+(SM/ $E PERS(SEC(+ 5un-ue los #ecanis#os por los cuales el V%C per#anece en el "ospedero causando una infección crónica no se co#prenden total#ente, se "a sugerido -ue la variabilidad gentica del virus puede /ugar un papel i#portante en la persistencia &6;, 6?'. 3eg(n esta "ipótesis, la evolución gentica del virus facilitar)a -ue ste escape a la vigilancia del siste#a in#unitario &6?'. $n este sentido, algunos autores "an de#ostrado -ue los ca#bios genticos -ue se van generando en el virus aparecen de #anera co#patible con la evasión a la respuesta in#unitaria &6'. Lógica#ente, por ser la %VR la región con una #a!or variabilidad gentica, la #a!or)a de los estudios la "an involucrado en el escape del siste#a in#unitario &, 6?'. 5s) pues, se "a co#probado -ue despus de la aparición de anticuerpos contra la secuencia predo#inante de la %VR surge una nueva variante del V%C con una secuencia %VR -ue no es reconocida por los anticuerpos previos &6'. 8a#bin se conoce -ue los anticuerpos generados contra la secuencia do#inante de la región %VR de un aislado del virus pueden neutralizar a la cepa #a!oritaria de V%C in vitro, pero no a otras cepas #enores con secuencias leve#ente diferentes presentes en el #is#o aislado &6;'. $l escape a la respuesta in#unitaria por variación gentica, no se produce sola#ente co#o consecuencia de la presión in#unitaria e/ercida por anticuerpos espec)ficos &66'. $+iste infor#ación sobre la aparición de #utantes de escape a la respuesta in#unitaria celular e/ercida por linfocitos Τ€citotó+icos &C8L' frente a ep)topos localizados en regiones conservadas co#o la prote)na 23; &6;'. 2o obstante toda esta infor#ación, la evolución gentica del virus aparente#ente no es el (nico #ecanis#o causante de la persistencia &'. Eos grupos de investigadores lograron construir clones infecciosos del V%C e inocularlos a c"i#pancs, (nico ani#al de e+peri#entación en -ue el V%C es capaz de replicarse. La #a!or)a de los ani#ales infectados con este virus resultaron con una infección crónica, a pesar de -ue el inóculo conten)a una secuencia viral (nica sin variación &66'. 5de#*s, el estudio de las secuencias nucleot)dicas realizado en distintos puntos de la evolución de la infección confir#ó -ue el V%C puede persistir sin -ue aparezcan #utaciones en las regiones estructurales del geno#a viral &66'. Mu! sugerentes fueron los resultados -ue se obtuvieron tras dise1ar un clon infeccioso del V%C al -ue se "ab)a eli#inado la región "ipervariable &%VR' &66' no obstante de la gran variabilidad de esta región ! de estar "abitual#ente involucrada en la producción de #utantes de escape, uno de los dos ani#ales inoculados con este virus KdefectuosoK desarrolló una infección per#anente &6;'. $sto de#uestra -ue la %VR no es indispensable para establecer una infección crónica &66'. RESP0ES+ (M0(+R(+ (S0#(C(EE 3e "a propuesto la e+istencia de una respuesta in#unitaria dbil o insuficiente en los pacientes infectados co#o una de las causas principales por la cual el V%C puede per#anecer en el organis#o &>'. Un estudio -ue apo!a esta afir#ación encontró -ue algunos pacientes in#unosupri#idos &Receptores de transplantes', -ue se infectaron con el V%C, pudieron erradicar la infección de #anera espont*nea
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independiente#ente de in#unosupresora &6A'.
la
progresión
"istológica,
al
cesar
la
terapia
3e conoce poco acerca de la respuesta innata inespec)fica contra el V%C, debido a -ue no se cuenta con un #odelo ani#al adecuado ! a la dificultad para #onitorear, los pacientes in#ediata#ente despus de la inoculación con el virus. 2o obstante, e+isten evidencias -ue indican -ue la interacción de las prote)nas virales con ele#entos del siste#a inespec)fico de defensa, /uega un papel decisivo en la resolución de la enfer#edad &6B'. 5l parecer, los niveles de una -ui#iocina, la 0rote)na inducible por nterferón γ &0< =' producida por los "epatocitos en respuesta a la infección, son esenciales para el recluta#iento de linfocitos en el ")gado ! sirven co#o #edida predictiva del curso de la enfer#edad, por lo -ue no es de e+tra1ar -ue ste pueda ser un pri#er blanco de ata-ue o supresión por parte del V%C &6'. 5de#*s se conoce -ue algunas regiones virales blo-uean in vitro las v)as de in#unidad antiviral dependientes de interferón, al parecer, ciertos do#inios de las prote)nas codificadas por los genes 2345 &;=' ! $6 &6;' se asocian con la prote)na inasa R &0HR', sintetizada durante la respuesta antiviral interferón dependiente. La 0HR funciona interru#piendo la s)ntesis celular de prote)nas ! por ende, la s)ntesis de prote)nas virales &66'. La unión de las prote)nas derivadas de 2345 ! $6 con la 0HR aparente#ente in"ibe el efecto antiviral de dic"a prote)na &;<;;'. La 2345 ade#*s es capaz de interactuar con ele#entos del siste#a de la -ui#iocinas &;>'. M*s reciente#ente, se "a descubierto -ue la prote)na $6 puede in"ibir a las clulas 2H &6B, ;4' ! -ue la prote)na del core puede interactuar ! #odular, in vitro, varias v)as de transducción de se1al relacionadas con la respuesta innata co#o la a< 3tat, la N+ido n)trico 3intetasa inducible &i293' &;?, ;A' ! con el receptor para la porción Cl- del co#ple#ento &;B, ;', por lo -ue se piensa -ue esta prote)na ta#bin pudiese ser clave para establecer una infección persistente. $n tr#inos generales, se sabe -ue el V%C induce una respuesta celular policlonal de ba/a a #oderada intensidad &>=', -ue al parecer est* relacionada con el estableci#iento de la cronicidad, !a -ue se "a encontrado -ue sólo se logra eli#inar la infección en a-uellos pocos individuos donde las respuestas proliferativas de linfocitos CE> contra el virus son #*s vigorosas &6, >'. 0
$n concordancia con lo anterior, se "an encontrado algunas alteraciones funcionales en los linfocitos CEB provenientes de individuos infectados por el V%C co#o: respuesta deficiente#ente a las citocinas antivirales ! producción li#itada de nterferón γ ! Factor de 2ecrosis 8u#oral &82F' en co#paración con los linfocitos activados co#o respuesta a otros virus &>6'. $sto sugiere -ue la acción in#unosupresora del V%C, puede ser aprovec"ada por otros patógenos. $+isten otras evidencias -ue apo!an esta idea reciente#ente se de#ostró -ue los linfocitos Τ€CEB espec)ficos contra Cito#egalovirus &CMV' de los pacientes coinfectados con V%C, pierden f*cil#ente sus #arcadores de #adurez celular ! e+presan #enos cantidad de #olculas de Fas ! perforinas -ue los de individuos sanos &>;'. 0
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3in e#bargo, "a! datos -ue se1alan -ue la alteración de los patrones de respuesta de los linfocitos CEB es un evento posterior a la activación, !a -ue se "a encontrado -ue la respuesta inicial citotó+ica es fuerte en fases #u! te#pranas ! se va supri#iendo con el tie#po &>>, >4'. 0
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$n cuanto a los #ediadores, parece predo#inar, en los individuos con infección autoli#itada, un perfil de citocinas tipo Τ€"elper &8"' con producción preponderante de L<6 e nterferón γ &>, >, B, >?' adicional#ente, otros traba/os, reafir#an la i#portancia de este tipo de respuesta 8" en el control ! eli#inación del V%C. Concreta#ente, se "a logrado la detección de linfocitos 8 citotó+icos reactivos contra ant)genos virales en individuos o ani#ales de e+peri#entación -ue "an resuelto la infección &>'. $n ca#bio, se "a reportado la presencia de citocinas del perfil Τ€"elper 6 &Τ"6' co#o L<> e L<= en niveles #oderados en el suero de pacientes afectados de #anera persistente &>A'. $sto sugiere -ue al igual -ue #uc"os patógenos intracelulares el V%C podr)a desviar la respuesta celular "acia el patrón de citocinas Τ"6 en detri#ento del Τ", co#o una estrategia -ue per#ite la subsistencia dentro del "ospedero &6;'. $n este sentido, algunos traba/os realizados con el Virus de "epatitis J &V%J', el cual es otro virus "epatotropo con tendencia a causar una infección crónica, se1alan -ue es posible controlar este tipo de infección cuando la respuesta celular se dirige "acia el patrón de citocinas Τ" &>B, >'. $n resu#en, los datos aportados por la #a!or)a de las investigaciones, se1alan -ue los pacientes con infecciones autocontroladas presentan respuestas in#unitarias contra el virus #uc"o #*s intensas -ue las de a-uellos en los -ue el virus persiste &>'. Eesafortunada#ente, no se sabe si esta diferencia es la causante de la cronicidad o una consecuencia de ella, aun-ue reciente#ente se "a publicado infor#ación -ue de#uestra -ue el V%C puede infectar clulas del siste#a in#unitario co#o Macrófagos, Linfocitos J ! Τ, alterando los patrones de respuesta de dic"as clulas, per#itiendo as) la persistencia del virus &4='. $n este sentido, un factor i#portante en la aparición de una respuesta celular dbil podr)a ser la activación anor#al de linfocitos Τ€CE> . 3e "a de#ostrado -ue la e+presión de ant)genos estructurales del V%C en clulas dendr)ticas, alteran el proceso de presentación antignica, generando una activación inco#pleta de linfocitos ΤCE> espec)ficos contra el V%C &4'. 0
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9tros traba/os sugieren una causa gentica co#o la responsable de la ba/a respuesta celular &46, 4;', !a -ue e+iste un grupo de pacientes -ue tiene una alta tasa de eli#inación espont*nea de la infección, a-uellos con genes de %L5 espec)ficos &ERJO= !Po E QO=;='. Las #olculas del Co#ple/o Ma!or de %istoco#patibilidad de Clase &CM% ' -ue e+"iben dic"os pacientes pueden alo/ar a los pptidos virales claves para una efectiva activación celular &>?'. 0or otra parte, no e+isten evidencias -ue de#uestren -ue el V%C interfiera con la e+presión de las #olculas de CM% en las clulas &4>'. 2ovedosos estudios en c"i#pancs co#plican #*s el panora#a. $n dic"os ensa!os, no fue necesaria una respuesta in#unitaria celular vigorosa contra el V%C para lograr la resolución de la vire#ia, por lo -ue los autores sugieren -ue otros #ecanis#os in#unitarios son los responsables del control de la infección &44'. $n lo -ue respecta a la in#unidad "u#oral, la aparición precoz de anticuerpos neutralizantes contra el V%C pareciese dese#pe1ar un rol valioso en la resolución de la infección, tal ! co#o ocurre en gran cantidad de infecciones virales &>'. $n una investigación utilizando anticuerpos aislados a partir de plas#a de donantes anti
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tratados #ostró s)nto#as de "epatitis aguda ! el 5R2 viral desapareció de circulación r*pida#ente &66'. 5s) #is#o, reciente#ente se encontró -ue la prote)na $6 de la envoltura viral es capaz de unirse a varios receptores presentes en la superficie del "epatocito co#o el CE B, el receptor "u#ano para detritos clase J tipo ! el "eparan sulfato, de una #anera no co#petitiva, utilizando diferentes do#inios de su estructura para asegurar la interacción con la clula. 5s) pues, la neutralización de uno o incluso varios do#inios de la $6, no i#pedir)a -ue sta logre unirse a otro receptor en el "epatocito e iniciar la infección &4?'. 5lgunos traba/os en pacientes nor#ales ! con aga##aglobuline#ia, infectados por el V%C, "an de#ostrado -ue no es necesaria la aparición de una respuesta de anticuerpos espec)fica para eli#inar el virus. $l desarrollo de una in#unidad celular vigorosa ! precoz contra el virus basta por si sola para erradicar la infección &6, 4A'. ncluso se "a de#ostrado -ue la erradicación de la vire#ia puede ocurrir en individuos nor#ales sin -ue stos se vuelvan seropositivos &4A'. $n conclusión, el papel de los anticuerpos en la evolución de la enfer#edad no est* claro. /R/S MEC+(SM/S 50E P0E$E C/R(60(R + L+ PERS(SEC(+ $E L+ (#ECC(1 %a! una investigación -ue indica -ue la región %VR pudiera servir de Kse1ueloK, captando la atención del siste#a in#unitario en #enoscabo de otras regiones antignicas -ue podr)an ser #*s i#portantes &66'. $n un traba/o llevado a cabo en la etapa aguda de la infección, se encontró, en los individuos con infección crónica, una gran cantidad de #utaciones no sinóni#as &-ue generan un ca#bio de a#ino*cido' en la %VR pero no en la región -ue codifica la prote)na de envoltura $ &66', Mientras -ue en pacientes en los -ue la infección se autoli#itó, las #utaciones no sinóni#as se concentraban en la prote)na $ ! no en la %VR. 8o#ando la aparición de #utaciones no sinóni#as co#o una deter#inación indirecta de la presión in#unitaria -ue se realiza sobre una región espec)fica &66', es plausible pensar -ue la presión del siste#a in#unitario sobre la %VR no fuera relevante ! sólo se tratase de un #ecanis#o viral para apartar la presión sobre otras regiones &>'. 3e "a descrito otro #ecanis#o de evasión de la acción del interferón por parte del genotipo a ! b del V%C. $+iste una enzi#a celular, la 5R2asa L, cu!a acción est* regulada por el interferón, -ue corta el 5R2# del V%C en los puntos 5U
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de co#ple#ento -ue stos presentan, alterando la se1alización -ue activa la producción de L<6 &;'. La prote)na del core, evitar)a la #uerte por apoptosis #ediada por ΤΝF<α de clulas "ep*ticas infectadas por el V%C, interru#piendo la se1alización interna de este evento &4'. La prote)na 236 ta#bin parece estar i#plicada en este proceso unindose e in"ibiendo al CE$4= "u#ano, contribu!endo a la persistencia de la infección !Po generando efectos patológicos &%epatitis autoin#une' por autorreactividad inducida por el virus &?'. $l #i#etis#o #olecular de la prote)na corrobora algunos estudios en #odelos #(ridos donde esta prote)na parece estar i#plicada en la supresión de la respuesta in#unitaria contra un virus -ui#rico &VacciniaPV%C' reco#binante &?6'. 3in e#bargo, otros estudios arro/an resultados contradictorios. Ratones transgnicos -ue e+presaban prote)na del core ! de la envoltura del V%C en clulas "ep*ticas, respondieron ! resolvieron la infección de 5denovirus "epatrotopos de #anera #u! si#ilar. Los niveles de IgG, L<6 ! ΤΝF<α en estos ani#ales fueron se#e/antes, por los -ue los autores sugieren -ue los #ecanis#os de persistencia del V%C, no est*n relacionados con una profunda in#unosupresión generada por prote)nas estructurales &?;'. C/CL0S(1 5 pesar de todas las investigaciones realizadas sobre los #ecanis#os de evasión in#unitaria por parte del V%C, todav)a no est* claro cu*l es el #ecanis#o principal -ue per#ite la cronicidad de la infección. 5l respecto, se "an descrito #uc"os procesos ! pr*ctica#ente a todas las prote)nas virales se le atribu!e, por lo #enos in vitro, alguna función evasiva. $s un "ec"o -ue la variabilidad gentica en #uc"os patógenos, es un #ecanis#o i#portante de escape al reconoci#iento ! destrucción por parte del "ospedero. $l V%C presenta zonas alta#ente variables en su superficie, -ue teórica#ente, deben contribuir a per#anecer en el organis#o sin e#bargo, ta#bin se "a se1alado cierta in#unosupresión causada por el virus. Lógica#ente, estos dos #ecanis#os podr)an actuar sinrgica#ente. Un siste#a tan co#ple/o ! adaptable co#o el siste#a in#unitario "u#ano, no puede ser confundido #ediante un solo proceso o por la in"ibición de un #ecanis#o de reconoci#ientoPefector se necesita toda una bater)a de sofisticados recursos para evadirlo por un tie#po indefinido co#o lo "ace el V%C. %asta -ue no se descifre el enig#a -ue representa el escape de la respuesta in#unitaria por parte del V%C, no se podr*n crear #e/ores in#unoterapias !Po una vacuna efectiva, #ientras la salud de #uc"as personas a nivel nacional ! #undial, infectadas por este virus, seguir* per/udicada severa#ente.
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