280509904-Seminario-5-Mecanismos-de-Evasion-de-La-Respuesta-Inmune.docx

USMP - Facultad de Medicina Humana

SAN MARTIN DE PORRES

SEMINARIO DE INMUNOLOGÍA

MECANISMOS DE EVASION DE LA RESPUESTA INMUNE

“

”

2015 – II II

INTEGRANTES

:  Gómez Toscanelli Juan José  Malca Flores Claudia Alejandra  Ramirez Estela Katerin

DOCENTE

: Dr. Llimpen

SECCIÓN

: 04C

PIMENTEL, Septiembre del 2015


INTRODUCCIÓN La mayoría de los microorganismos infecciosos no logran ingresar al individuo, gracias a las barreras físicas y químicas que éste presenta. La barrera física más importante es la piel; la integridad de ésta, junto a la secreción de mediadores químicos, evita el ingreso de microorganismos patógenos. Asimismo, las mucosas poseen una serie de atributos (secreciones, flujo ciliar) que dificultan el ingreso de microorganismos por esa vía. Además, la existencia de poblaciones microbianas no patógenas residentes (flora normal), también impide la colonización de las mucosas por agentes infecciosos. La mayoría de los microorganismos que logran evadir estas barreras y producir infección, son destruidos en pocas horas por mecanismos no específicos de inducción rápida (inmunidad innata). Sin embargo, si un agente infeccioso es capaz de superar esas primeras líneas de defensa, se activará, en la mayoría de los casos, un tipo de respuesta de defensa (inmunidad adaptativa), altamente especializada y específica. Ésta logrará, en la mayoría de las situaciones, controlar la infección y suprimir la enfermedad. Pero en algunos casos ciertos patógenos logran evadir la respuesta inmune del hospedero mediante diversos factores, favoreciéndose así de este y en algunos casos destruyendo tejidos o viviendo a expensas de este.


I.

OBJETIVOS Conocer mecanismos de evasión de la respuesta inmune de algunos patógenos y los procesos que involucra. Conocer que tipos de bacterias, helmintos y patógenos de mayor importancia clínica y cada uno de sus mecanismos de evasión.

II.

MARCO TE ÓRI CO

Los agentes infecciosos se han adaptado de la manera más conveniente para su propia supervivencia, desarrollando sofisticados sistemas de evasión de las respuestas protectivas del hospedador. Así, ciertos parásitos intracelulares facultativos, especialmente protozoos y bacterias, están protegidos de gran parte de los sistemas efectores inmunes, debido a su localización intracelular y aunque la célula hospedadora puede expresar Ags del parásito en su membrana, éstos, de hecho, no suelen desencadenar una respuesta inmune protectiva frente a las células infectadas, a diferencia de lo que ocurre con infecciones virales. Otros muchos parásitos han desarrollado diversas estrategias para evitar el reconocimiento antigénico del cual dependen todos los mecanismos inmunológicos: mimetismo, debido a la absorción de proteínas del hospedador o por imitación de las proteínas de superficie del hospedador; liberación de Ags al medio bloqueando la interacción de los Acs con el microorganismo; cambio de Ags durante las diferentes fases del desarrollo. Las bacterias son parásitos y la evasión de las respuestas protectoras del hospedador supone una ventaja selectiva. Lógicamente, cuanto mayor es el período en que una infección bacteriana permanece en el hospedador, mayor es el tiempo del que las bacterias disponen para proliferar y producir daño. Por tanto, las bacterias que pueden evitar o inutilizar las defensas del hospedador presentan una mayor capacidad potencial de producción de enfermedad. Las bacterias han desarrollado diversos mecanismos para eludir las principales defensas antibacterianas, al eludir su reconocimiento y destrucción por las células fagocíticas, inactivar o evitar el sistema de complemento y anticuerpos, e incluso mediante la proliferación intracelular con el fin de esconderse de estas respuestas del hospedador.


III.

CUESTIONARIO

1. ¿Cuáles son los pri ncipales mecanismos de evasión de la respuesta inmune que usan los patógenos? Defensas microbianas frente a mecanismos inmunológicos hospedador:         

 

los del

Encapsulación Mimetismo antigénico Enmascaramiento antigénico Cambio antigénico Producción de proteasas antiinmunoglobulinas Destrucción de los fagocitos Inhibición de la quimiotaxis Inhibición de la fagocitosis Inhibición de la fusión fagolisosómica (Salmonella, M. tuberculosis, Chlamydia) Resistencia a las enzimas lisosomales Replicación intracelular


2. ¿Por qué algunos parásitos prefieren quedarse en el citoplasma de los macrófagos? Los parásitos, que son considerados cualquier microorganismo que vive a expensas de un huésped, en algunos casos; cuándo invaden a una célula, lo que hacen es primero hacer que la célula lo fagocite; y vivir en el citoplasma; cuando se encuentra en el lisosoma; la bacteria rompe esto y dentro del citoplasma realiza su reproducción; entonces esto quiere decir que si no se produce la unión del fagosoma y el lisosoma; el microorganismo no va a ser presentado por la APC y por ende no habrá activación del Sistema Inmune adaptativo, además si una bacteria prefiere mantenerse en el ci toplasma se debe a que no posee factores de virulencia para poder estar en este medio extracelular.

3. ¿Cómo se aprecia la supresión de la respuesta inmune del hospedador en beneficio del patógeno? A pesar de los variados dispositivos de protección que el hospedador elabora en contra de la gran cantidad de antígeno que el parásito presenta, este es capaz de sobrevivir por largo tiempo utilizando mecanismos de evasión que han desarrollado a lo largo de su existencia. La cronicidad de las infecciones parasitarias es una indicación de que el sistema inmune (SI) es incapaz de erradicar al parásito, y esto se debe a que el invasor posee los instrumentos para eludir la respuesta inmune (RI). En algunas parasitosis se conocen las bases moleculares de la evasión inmune, como en la tripanosomiasis Africana y la malaria, mientras que en otras las evidencias son claras pero los mecanismos se desconocen.

4. ¿Cómo se aprecia las conversiones la respuesta inmune del hospedador en beneficio del patógeno? La infección por M. tuberculosis es un proceso complejo. Luego de la exposición inicial, el bacilo puede penetrar y replicarse dentro de los macrófagos no activados. Subsecuentemente, la respuesta inmune del hospedero mediada por los linfocitos T auxiliadores tipo I (Th1), con la liberación de IL-12, IFN- γ TNF-α, resulta en la formación del granuloma, tejido constituido por macrófagos y linfocitos que rodean un área central de necrosis. Otros estudios señalan la presencia del bacilo tuberculoso latente, no sólo en los macrófagos de los granulomas, sino también en las células fagocíticas no profesionales. De hecho M. tuberculosis se aísla de biopsias de pulmón con una apariencia normal. El granuloma se caracteriza por poseer un ambiente hipóxico, situación responsable de mantener bajos los niveles de replicación bacteriana. Así mismo, en su interior pueden


formarse lesiones necróticas que permiten la presencia de M. tuberculosis en el espacio extracelular, favoreciéndose la existencia de microambientes con áreas anaeróbicas. De este modo, la adaptación a los bajos niveles de oxígeno es un factor importante que incrementa la capacidad de M. tuberculosis para persistir en el hospedero. Sin embargo, el desarrollo de la necrosis no conduce necesariamente a la diseminación y puede proveer un ambiente que prevenga la transmisión y dispersión de la TB. En modelos animales se demuestra que el TNF- α desempeña un papel esencial en la respuesta inmune del hospedero contra la TB, incluyendo la formación del granuloma y la contención de la enfermedad. La mayor parte de los componentes estructurales de las micobacterias son de naturaleza sacarídica, estructuras reconocidas por diversos receptores en los macrófagos y otros tipos celulares (linfocitos T). Algunas de estas estructuras moleculares de las micobacterias son también responsables de los mecanismos de evasión de la respuesta inmune del hospedero, pues son capaces de inhibir o interferir con los mecanismos microbicidas del macrófago infectado. El medio intracelular confiere ventajas importantes a las micobacterias debido a que quedan protegidas de los mecanismos efectores de la respuesta inmune del hospedero, como la lisis por el complemento; además, las características estructurales de su envoltura le proporcionan resistencia a los agentes microbicidas, a los fármacos y a la destrucción por el calor . El establecimiento de la infección también depende de la interacción inicial entre los componentes de superficie de las micobacterias con los receptores de la célula hospedera. Al utilizar receptores como el CR3, la entrada de las micobacterias patógenas puede inhibir los mecanismos microbicidas del macrófago, de manera que esta interacción inicial resulta crítica en la patogénesis de la TB y en la persistencia de la bacteria en el interior de la célula hospedera .

5. ¿Cómo se aprecia la diversificación de la respuesta inmune del hospedador en beneficio del patógeno? Los virus son parásitos intracelulares obligados, requiriendo de la maquinaria metabólica de una célula para replicarse. Su estructura básica incluye un ácido nucleico, que puede ser DNA o bien RNA, rodeado por una envoltura proteica o cápsula que le permite ingresar a las células. Una infección viral comprende una etapa extracelular y una etapa intracelular, por lo tanto la respuesta inmune puede interferir con ellos en estos dos niveles. Los virus ingresan al organismo por diversas vías incluyendo la respiratoria, la gastrointestinal, la transcutánea la genitourinaria y la rectal. Luego de ingresar, se produce una etapa de replicación primaria para luego diseminarse e introducirse en su


tejido blanco final. Las infecciones virales pueden ser líticas, latentes o persistentes. La respuesta inmune adquiere características y efectividad diferentes de acuerdo a la vía de ingreso del virus y al tipo de infección que provoca. La respuesta inmune en sentido amplio frente a estos microorganismos comprende mecanismos inespecíficos y específicos con características y efectividad particulares que dependen de la naturaleza de cada virus. Entre los mecanismos inespecíficos, los de mayor relevancia incluyen la producción de interferón tipo I, la presencia de células NK y la activación del complemento. La respuesta inmune adaptativa antiviral incluye mecanismos efectores humorales y celulares, siendo estos últimos los más eficaces. El organismo cuenta con una serie de elementos para impedir o dificultar el ingreso de virus al organismo. Así por ejemplo, en la vía respiratoria, los virus deben sobrepasar el efecto neutralizante de IgA secretora, la acción lítica de células NK y la función fagocítica de macrófagos. En el sistema gastrointestinal existen una serie de elementos que limitan la persitencia e ingreso de partículas virales. Entre ellos tienen importancia el pH ácido gástrico, las sales biliares, enzimas proteolíticas e IgA secretora. En la piel, el estrato córneo constituye una barrera física que es sobrepasada cuando los virus ingresan mediante picaduras de insectos, mordida de animales o bien por el uso de jeringas contaminadas. La transmisión sexual ha adquirido especial importancia a raíz del SIDA. En este caso, la mucosa y la IgA se oponen al ingreso del virus HIV. Si los virus logran sobrepasar estas barreras, se ven enfrentados a diversas modalidades de la respuesta inmunológica cuya eficiencia dependerá de la etapa del ciclo infectivo viral en que actúen. En una fase precoz de la infección tiene importancia la actividad lítica de las células NK las que lisan células infectadas por virus ya sea directamente o bien a través del mecanismo ADCC y la activación del complemento por via alterna. Más adelante, los virus, al ser en general muy inmunogénicos, estimulan respuestas T y B. Los linfocitos T CD4+ reconocen péptidos virales en el contexto de moléculas MHC clase II en células presentadoras de antígeno ejerciendo su función cooperadora con respuestas de linfocitos B y T CD8+. La respuesta celular en su modalidad citotóxica es la más efectiva ya que los linfocitos T CD8+ activados, al reconocer péptidos antigénicos de origen viral en moléculas MHC clase I en células infectadas por virus, son capaces de lisarlas Los anticuerpos cumplen un papel relativamente pobre en las infecciones virales agudas, sin embargo son importantes en la prevención de reinfecciones. Los anticuerpos, al unirse a epitopos presentes en proteínas ubicadas en la superficie de la partícula viral (anticuerpos neutralizantes), pueden reducir su infectividad. Esto lo logran inhibiendo diversas etapas del ciclo reproductivo viral tales como unión a la membrana celular y penetración a la célula. Además pueden producir agregados de viriones, acelerar su degradación en vesículas y facilitar su fagocitosis al opsonizarlos. La activación del complemento es otro mecanismo defensivo antiviral. Este sistema puede ser activado por vía clásica y alterna, conduciendo a la opsonización por C3b y a la lisis de virus con cápsula o de células infectadas por virus. Su eficacia en el hombre es sin embargo relativa, ya que pacientes deficientes en factores del complemento, no


presentan una mayor incidencia ni gravedad en infecciones de este tipo. Finalmente, durante la infección viral se induce la síntesis de proteínas llamadas interferón en las células del huésped. El interferón es liberado al extracelular y actúa sobre células vecinas uniéndose a un receptor e induciendo la síntesis de una proteína kinasa que fosforila un factor de iniciación de la síntesis protéica. Mediante este mecanismo, se interfiere con la síntesis de proteínas virales. Además el interferón activa a endonucleasas que degradan el mRNA viral y estimulan a otras células que participan en la respuesta inmune tales como celulas NK y linfocitos T citotóxicos.

I V.

CONCLUSIONES El sistema inmune permite que los individuos sobrevivan al contacto con diferentes tipos de patógenos. Los mecanismos iniciales de defensa provistos por la inmunidad innata permiten eliminar muchos de los agentes infecciosos y sientan las bases para el desarrollo de una respuesta inmune adaptativa con alto grado de especificidad por el patógeno que logra quebrar esa primer línea de defensa. Los mecanismos efectores relevantes para eliminar distintos tipos de microorganismos, varían según las características de virulencia y patogenicidad de éste. La resolución de una infección se acompaña de la muerte de la mayoría de las células efectoras y de la generación de células de memoria. Muchos microorganismos han desarrollado sistemas que le permiten evadir la respuesta inmune. El VIH utiliza diversos trucos para evadir las respuestas inmunitarias montadas contra él. Una de las ventajas del virus es que ataca e infecta, principalmente, a las células-T CD4, un componente básico de la respuesta inmunitaria adaptativa contra el VIH. La capacidad del virus para mutar de manera constante le permite también evadir las respuestas de anticuerpos. Sin embargo, aún no se entiende por completo el modo en que el VIH manipula el sistema inmunitario innato. Es posible que los macrófagos y las células dendríticas estén ayudando involuntariamente al virus de la inmunodeficiencia humana transportando partículas del mismo directamente a sus células-T CD4 diana, a las que infecta con posterioridad. También se cree que el VIH afecta a otras funciones del sistema inmunitario innato, incluyendo la capacidad funcional de un subgrupo de células, denominadas células asesinas naturales, que, de otro modo, reconocerían y destruirían a las células infectadas por el VIH.


V.

RE SUME N DEL ARTÍ CULO

La inmunidad innata es la primera línea de defensa en la respuesta del huésped a la invasión viral. Las células que participan en la respuesta inmune innata incluyen monocitos, macrófagos, células dendríticas, leucocitos y células natural killer (NK) que están equipadas con receptores para la detección de patógenos y están presentes en el hígado. En los pacientes infectados con virus de hepatitis B y C (HVB y HVC), el rasgo característico es la persistencia viral que además constituye uno de los mayores problemas. Como consecuencia de la enfermedad hepática crónica los pacientes pueden evolucionar hacia la cirrosis o hepatocarcinoma. Los mecanismos de persistencia viral son aún desconocidos, pero se cree que en la mayoría de los casos está involucrada una deficiente respuesta inmune innata y/o adaptativa del huésped. Para mantener el estado de cronicidad algunos virus han desarrollado mecanismos específicos para evadir la detección y activación de las células natural killer (NK). Además se ha propuesto que un desbalance en la respuesta Th1/Th2 hacia un perfil Th2 en el sitio de replicación viral, sería uno de los mecanismos principales de evasión que favorecen la persistencia viral. Los componentes de la inmunidad natural, innata o inespecífica están presentes desde el nacimiento, careciendo de especificidad y de memoria.

VI .

COMENTARIO

Las bacterias de por si van a seguir evolucionando y siempre habrá una manera en la cual ellas puedan sobrevivir, por lo cual si mecanismo de persistencia seguirá y evolucionará con el pasar el tiempo. Pero eso no quita el hecho de que debamos seguir buscando nuevos métodos de defensa frente a los nuevos métodos de evasión de la respuesta inmune frente a patógenos, helmintos o parásitos. Desarrollar nuevas terapias preventivas y curativas para la detección de estos será lo primordial.

V I I . BIBLIOGRAFIA Raul Romero Cabello. Microbiolog i a y parasitolog i a humana : bases etiol o ́ gicas ́ ́ de las enfermedades infecciosas y parasitarias. Me ́ xico : Me ́ dica Panamericana Español (spa) : 3a , 2007. Disponible en : https://books.google.com.pe/books?id=Wv026CUhR6YC&pg=PA148&dq=meca nismos+de+evasion+de+la+respuesta+inmune&hl=es419&sa=X&ved=0CDUQ6AEwBWoVChMIj6XO5aPjxwIVzI0NCh05Eg_d#v=one page&q=mecanismos%20de%20evasion%20de%20la%20respuesta%20inmun e&f=false


Mecanismos de evasión inmunitaria del Virus de Hepatitis C. Revisión. Leticia Porto-Espinoza, César Cuadra-Sánchez, Reyna Moronta, Francisca Monsalve-Castillo y Diana Callejas-Valero. Laboratorio Regional de Referencia Virológica, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela. Correo electrónico: [email protected] Resumen. El virus de Hepatitis C (VHC) constituye un problema de salud pública mundial. La mayoría de las infecciones se tornan crónicas, ocasionando con frecuencia cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular a largo plazo, precisándose no pocas veces de transplantes hepáticos para prolongar la vida del individuo. El mantenimiento de una infección crónica implica la evasión al sistema inmunitario del hospedero. Los mecanismos virales involucrados en dicha evasión están siendo estudiados arduamente con el fin de desarrollar nuevas terapias preventivas y curativas efectivas contra el virus. Una característica importante, la extrema variabilidad genética del virus, se cree que contribuya al escape inmunitario al cambiar continuamente los epítopos expuestos a la detección; sin embargo, algunos trabajos sugieren que no es necesaria para el establecimiento de la cronicidad de la infección. Por otra parte, el estudio comparativo de la respuesta inmunitaria de los pacientes que se recuperan espontáneamente con la de aquellos infectados de manera crónica, señala que algunas proteínas virales podrían inducir cierta inmunosupresión indispensable para la persistencia en el hospedero. Concretamente, se cree que las proteínas NS5A, E2 y core modulan ciertos mecanismos de las respuestas innata y específica. El análisis de los hallazgos relacionados con el tópico permite sugerir la existencia de una sinergia entre la variación genética y la inmunosupresión para evadir de manera continua la detección y destrucción por parte del sistema de defensas del individuo. Palabras clave: Virus de Hepatitis C, evasión inmunitaria, variación genética, inmunosupresión viral. Immune evasion mechanisms of Hepatitis C virus. Review. Abstract. Hepatitis Virus C (HCV) is a major worldwide health care problem. HCV infection usually tends to become chronic and can generate long term hepatic cirrhosis and hepatocellular carcinoma. These affections frequently require a liver transplant to prolong the patients life. Maintenance of the chronic infection implies evasion of the host immune responses. Viral mechanisms involved in this evasion are being profusely studied in order to develop new and effective therapies and vaccines against HCV. An important HCV characteristic, its high genetic variability, has been proposed to contribute to immune evasion by means of antigenic change and variation. On the other hand, some studies suggest that genetic variability is not necessary to establish a chronic infection. Other studies related to immune responses in patients with spontaneous virus clearance and patients with chronic infection show a possible immunosuppression caused by some viral proteins, that may be essential to persist in the host. Specifically, it is believed that viral proteins


NS5A, E2 and Core modulate some innate and specific immune mechanisms. The analysis of all data related to this topic suggests the existence of synergistic cooperation between viral variation and immunosuppression to overcome the immune defenses of the host. Key words: Hepatitis C virus, immune evasion, antigenic variation, viral immunosuppression. Recibido: 13-02-2004. Aceptado: 26-05-2005. INTRODUCCIÓN El Virus de Hepatitis C (VHC) es un flavivirus que tiene una distribución mundial (1). Su hospedero natural es el hombre en el que causa, cuando la infección se cronifica, una enfermedad hepática progresiva que puede hacer necesario un transplante de hígado (2). Los pacientes afectados crónicamente por este virus necesitan cuidados permanentes y tienen un mayor riesgo que las personas sanas de sufrir cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular (3-5). La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha declarado al VHC como un problema de salud pública (6). Actualmente se encuentra infectando aproximadamente al 3% de la población mundial, es decir 170 millones de personas, de las cuales mueren 476.000 al año por complicaciones en la fase final de la enfermedad hepática crónica (7). Específicamente en Venezuela, se ha señalado una prevalencia del 1% para la población general (8); sin embargo, en otros grupos de personas se puede conseguir al VHC con mayor frecuencia (8, 9). El VHC es el causante del 20% de todas las hepatitis agudas y gran cantidad de los infectados (>85%) desarrolla una infección crónica (10, 11); la cual implica evasión continua del sistema inmunitario del hospedero, sin embargo, al analizar las características del ciclo de vida del VHC, se encuentran detalles atípicos en relación a otros virus generadores de infección crónica, como la ausencia de un periodo de latencia (12), por el contrario en todo momento de la infección por VHC hay producción de nuevos viriones en mayor o menor grado. Así pues, a pesar de encontrarse expuesto a la detección por el sistema inmunitario, este virus logra la mayoría de las veces perpetuarse en su hospedero (13). Para conseguir esto, el VHC ha desarrollado todo un sistema de evasión y supresión del sistema inmunitario, que consta de sofisticados recursos, muchos de ellos no estudiados del todo (14). Sin embargo, la variabilidad genética del virus y la alteración de los patrones de respuesta inmunitaria parecen ser los dos factores que contribuyen en mayor cuantía a la generación de la cronicidad (15). El conocimiento en detalle del ciclo biológico del VHC, especialmente de estos mecanismos de persistencia, es sumamente importante para desarrollar nuevas terapias y vacunas que puedan prevenir y controlar esta afección (16). De hecho, parte del tratamiento disponible actualmente, se basa en la potenciación del sistema inmunitario del individuo afectado mediante la administración de Interferón (17).


CARACTERÍSTICAS DEL VHC Como en todos los virus pertenecientes a la familia Flaviviridae, el genoma del VHC está compuesto por una única cadena lineal de ARN con sentido positivo (18). Ésta tiene una longitud cercana a los 9,7 Kbp (19). El ARN viral se comporta como ARN mensajero y su traducción produce un precursor poliproteico de 3000 aminoácidos aproximadamente, a partir del cual, se generan las distintas proteínas funcionales, estructurales y no estructurales, por modificación cotraduccional (12, 20). Los genes estructurales: core (C) y envoltura (E1 y E2), están localizados en la zona próxima al extremo 5´ del genoma, mientras que los genes no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) son adyacentes al extremo 3´ (20). Los extremos 5´ y 3´ son secuencias no codificantes (UTR, unstranlated region) de secuencias muy conservadas entre diferentes cepas del virus (Fig. 1) (19, 21).

EL VHC se caracteriza por una gran variabilidad genética (21). Se han descrito 6 genotipos diferentes de VHC (4). Las zonas con mas variación están ubicadas en la porción aminoterminal de la proteína E2, en las zonas designadas como región hipervariable 1 y 2 (HVR1 y HVR2) (19, 20). En cada genotipo se han conseguido un número variable de subtipos, que se denominan 1a, 1b, 2a, 2b, etc. (20). En un paciente infectado, coexisten varias formas genómicas del VHC denominadas cuasiespecies, las cuales se encuentran relacionadas entre sí pero son ligeramente diferentes en la secuencia de sus bases nitrogenadas (22). La aparición de cuasiespecies se debe a una característica de la ARN polimerasa viral, su incapacidad de corregir errores en la incorporación de nucleótidos durante el proceso de replicación, lo que facilita la aparición de mutaciones puntuales (19, 23). MARCADORES DEL CICLO DE VIDA DEL VHC Uno de los aspectos más relevantes del ciclo biológico del VHC es su propensión a generar una infección crónica (17). Usualmente, durante la etapa aguda de la infección, se presentan pocos síntomas y los niveles de transaminasas suben (hasta 10 veces los valores normales) (23). En el suero de los pacientes infectados es posible detectar ARN del VHC mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a partir de siete días posteriores a la infección (3). Los anticuerpos anti-VHC se presentan semanas después conjuntamente con el inicio de los síntomas (en caso de que aparezcan) (24). El ARN viral permanece en niveles séricos detectables mientras exista replicación, es decir, durante unas semanas en los casos de hepatitis autolimitada y de manera indefinida en los casos crónicos (25). Los títulos de anti-VHC decrecen progresivamente en los pacientes con hepatitis autolimitada y serán indetectables


después de unos años. En los pacientes con hepatitis crónica perdurarán indefinidamente (21). DIVERSIDAD GENÉTICA COMO MECANISMO DE PERSISTENCIA Aunque los mecanismos por los cuales el VHC permanece en el hospedero causando una infección crónica no se comprenden totalmente, se ha sugerido que la variabilidad genética del virus puede jugar un papel importante en la persistencia (23, 26). Según esta hipótesis, la evolución genética del virus facilitaría que éste escape a la vigilancia del sistema inmunitario (26). En este sentido, algunos autores han demostrado que los cambios genéticos que se van generando en el virus aparecen de manera compatible con la evasión a la respuesta inmunitaria (21). Lógicamente, por ser la HVR1 la región con una mayor variabilidad genética, la mayoría de los estudios la han involucrado en el escape del sistema inmunitario (19, 26). Así pues, se ha comprobado que después de la aparición de anticuerpos contra la secuencia predominante de la HVR1 surge una nueva variante del VHC con una secuencia HVR1 que no es reconocida por los anticuerpos previos (21). También se conoce que los anticuerpos generados contra la secuencia dominante de la región HVR1 de un aislado del virus pueden neutralizar a la cepa mayoritaria de VHC in vitro, pero no a otras cepas menores con secuencias levemente diferentes presentes en el mismo aislado (23). El escape a la respuesta inmunitaria por variación genética, no se produce solamente como consecuencia de la presión inmunitaria ejercida por anticuerpos específicos (22). Existe información sobre la aparición de mutantes de escape a la respuesta inmunitaria celular ejercida por linfocitos citotóxicos (CTL) frente a epítopos localizados en regiones conservadas como la proteína NS3 (23). No obstante toda esta información, la evolución genética del virus aparentemente no es el único mecanismo causante de la persistencia (19). Dos grupos de investigadores lograron construir clones infecciosos del VHC e inocularlos a chimpancés, único animal de experimentación en que el VHC es capaz de replicarse. La mayoría de los animales infectados con este virus resultaron con una infección crónica, a pesar de que el inóculo contenía una secuencia viral única sin variación (22). Además, el estudio de las secuencias nucleotídicas realizado en distintos puntos de la evolución de la infección confirmó que el VHC puede persistir sin que aparezcan mutaciones en las regiones estructurales del genoma viral (22). Muy sugerentes fueron los resultados que se obtuvieron tras diseñar un clon infeccioso del VHC al que se había eliminado la región hipervariable (HVR1) (22); no obstante de la gran variabilidad de esta región y de estar habitualmente involucrada en la producción de mutantes de escape, uno de los dos animales inoculados con este virus "defectuoso" desarrolló una infección permanente (23). Esto demuestra que la HVR1 no es indispensable para establecer una infección crónica (22). RESPUESTA INMUNITARIA INSUFICIENTE Se ha propuesto la existencia de una respuesta inmunitaria débil o insuficiente en los pacientes infectados como una de las causas principales por la cual el VHC puede permanecer en el organismo (4). Un estudio que apoya esta afirmación encontró que algunos pacientes inmunosuprimidos (Receptores de transplantes), que se infectaron con el VHC, pudieron erradicar la infección de manera espontánea


independientemente de inmunosupresora (27).

la

progresión

histológica,

al

cesar

la

terapia

Se conoce poco acerca de la respuesta innata inespecífica contra el VHC, debido a que no se cuenta con un modelo animal adecuado y a la dificultad para monitorear, los pacientes inmediatamente después de la inoculación con el virus. No obstante, existen evidencias que indican que la interacción de las proteínas virales con elementos del sistema inespecífico de defensa, juega un papel decisivo en la resolución de la enfermedad (28). Al parecer, los niveles de una quimiocina, la Proteína inducible por Interferón  (IP10) producida por los hepatocitos en respuesta a la infección, son esenciales para el reclutamiento de linfocitos en el hígado y sirven como medida predictiva del curso de la enfermedad, por lo que no es de extrañar que éste pueda ser un primer blanco de ataque o supresión por parte del VHC (29). Además se conoce que algunas regiones virales bloquean in vitro las vías de inmunidad antiviral dependientes de interferón, al parecer, ciertos dominios de las proteínas codificadas por los genes NS5A (30) y E2 (23) se asocian con la proteína kinasa R (PKR), sintetizada durante la respuesta antiviral interferón dependiente. La PKR funciona interrumpiendo la síntesis celular de proteínas y por ende, la síntesis de proteínas virales (22). La unión de las proteínas derivadas de NS5A y E2 con la PKR aparentemente inhibe el efecto antiviral de dicha proteína (31-33). La NS5A además es capaz de interactuar con elementos del sistema de la quimiocinas (34). Más recientemente, se ha descubierto que la proteína E2 puede inhibir a las células NK (28, 35) y que la proteína del core puede interactuar y modular, in vitro, varias vías de transducción de señal relacionadas con la respuesta innata como la JakStat, la Óxido nítrico Sintetasa inducible (iNOS) (36, 37) y con el receptor para la porción Clq del complemento (38, 39), por lo que se piensa que esta proteína también pudiese ser clave para establecer una infección persistente. En términos generales, se sabe que el VHC induce una respuesta celular policlonal de baja a moderada intensidad (40), que al parecer está relacionada con el establecimiento de la cronicidad, ya que se ha encontrado que sólo se logra eliminar la infección en aquellos pocos individuos donde las respuestas proliferativas de linfocitos CD4+ contra el virus son más vigorosas (2, 41). En concordancia con lo anterior, se han encontrado algunas alteraciones funcionales en los linfocitos CD8 +provenientes de individuos infectados por el VHC como: respuesta deficientemente a las citocinas antivirales y producción limitada de Interferón  y Factor de Necrosis Tumoral (TNF) en comparación con los linfocitos activados como respuesta a otros virus (42). Esto sugiere que la acción inmunosupresora del VHC, puede ser aprovechada por otros patógenos. Existen otras evidencias que apoyan esta idea; recientemente se demostró que los linfocitos CD8+ específicos contra Citomegalovirus (CMV) de los pacientes coinfectados con VHC, pierden fácilmente sus marcadores de madurez celular y expresan menos cantidad de moléculas de Fas y perforinas que los de individuos sanos (43). Sin embargo, hay datos que señalan que la alteración de los patrones de respuesta de los linfocitos CD8 + es un evento posterior a la activación, ya que se ha


encontrado que la respuesta inicial citotóxica es fuerte en fases muy tempranas y se va suprimiendo con el tiempo (44, 45). En cuanto a los mediadores, parece predominar, en los individuos con infección autolimitada, un perfil de citocinas tipo helper 1 (Th1) con producción preponderante de IL-2 e Interferón  (4, 14, 18, 46); adicionalmente, otros trabajos, reafirman la importancia de este tipo de respuesta Th1 en el control y eliminación del VHC. Concretamente, se ha logrado la detección de linfocitos T citotóxicos reactivos contra antígenos virales en individuos o animales de experimentación que han resuelto la infección (4). En cambio, se ha reportado la presencia de citocinas del perfil helper 2 (h2) como IL-4 e IL-10 en niveles moderados en el suero de pacientes afectados de manera persistente (47). Esto sugiere que al igual que muchos patógenos intracelulares el VHC podría desviar la respuesta celular hacia el patrón de citocinas h2 en detrimento del h1, como una estrategia que permite la subsistencia dentro del hospedero (23). En este sentido, algunos trabajos realizados con el Virus de hepatitis B (VHB), el cual es otro virus hepatotropo con tendencia a causar una infección crónica, señalan que es posible controlar este tipo de infección cuando la respuesta celular se dirige hacia el patrón de citocinas h1 (48, 49). En resumen, los datos aportados por la mayoría de las investigaciones, señalan que los pacientes con infecciones autocontroladas presentan respuestas inmunitarias contra el virus mucho más intensas que las de aquellos en los que el virus persiste (41). Desafortunadamente, no se sabe si esta diferencia es la causante de la cronicidad o una consecuencia de ella, aunque recientemente se ha publicado información que demuestra que el VHC puede infectar células del sistema inmunitario como Macrófagos, Linfocitos B y , alterando los patrones de respuesta de dichas células, permitiendo así la persistencia del virus (50). En este sentido, un factor importante en la aparición de una respuesta celular débil podría ser la activación anormal de linfocitos CD4+. Se ha demostrado que la expresión de antígenos estructurales del VHC en células dendríticas, alteran el proceso de presentación antigénica, generando una activación incompleta de linfocitos CD4+ específicos contra el VHC (51). Otros trabajos sugieren una causa genética como la responsable de la baja respuesta celular (52, 53), ya que existe un grupo de pacientes que tiene una alta tasa de eliminación espontánea de la infección, aquellos con genes de HLA específicos (DRB1*1101 y/o DQ1*0301). Las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad de Clase I (CMH I) que exhiben dichos pacientes pueden alojar a los péptidos virales claves para una efectiva activación celular (46). Por otra parte, no existen evidencias que demuestren que el VHC interfiera con la expresión de las moléculas de CMH I en las células (54). Novedosos estudios en chimpancés complican más el panorama. En dichos ensayos, no fue necesaria una respuesta inmunitaria celular vigorosa contra el VHC para lograr la resolución de la viremia, por lo que los autores sugieren que otros mecanismos inmunitarios son los responsables del control de la infección (55). En lo que respecta a la inmunidad humoral, la aparición precoz de anticuerpos neutralizantes contra el VHC pareciese desempeñar un rol valioso en la resolución de la infección, tal y como ocurre en gran cantidad de infecciones virales (14). En


una investigación utilizando anticuerpos aislados a partir de plasma de donantes anti-VHC positivos, se trataron varios chimpancés a los cuales se les había inoculado previamente el virus y se pudo verificar que ninguno de los chimpancés tratados mostró síntomas de hepatitis aguda y el ARN viral desapareció de circulación rápidamente (22). Así mismo, recientemente se encontró que la proteína E2 de la envoltura viral es capaz de unirse a varios receptores presentes en la superficie del hepatocito como el CD 81, el receptor humano para detritos clase B tipo 1 y el heparan sulfato, de una manera no competitiva, utilizando diferentes dominios de su estructura para asegurar la interacción con la célula. Así pues, la neutralización de uno o incluso varios dominios de la E2, no impediría que ésta logre unirse a otro receptor en el hepatocito e iniciar la infección (56). Algunos trabajos en pacientes normales y con agammaglobulinemia, infectados por el VHC, han demostrado que no es necesaria la aparición de una respuesta de anticuerpos específica para eliminar el virus. El desarrollo de una inmunidad celular vigorosa y precoz contra el virus basta por si sola para erradicar la infección (21, 57). Incluso se ha demostrado que la erradicación de la viremia puede ocurrir en individuos normales sin que éstos se vuelvan seropositivos (57). En conclusión, el papel de los anticuerpos en la evolución de la enfermedad no está claro. OTROS MECANISMOS QUE PUEDEN CONTRIBUIR A LA PERSISTENCIA DE LA INFECCIÓN Hay una investigación que indica que la región HVR1 pudiera servir de "señuelo", captando la atención del sistema inmunitario en menoscabo de otras regiones antigénicas que podrían ser más importantes (22). En un trabajo llevado a cabo en la etapa aguda de la infección, se encontró, en los individuos con infección crónica, una gran cantidad de mutaciones no sinónimas (que generan un cambio de aminoácido) en la HVR1 pero no en la región que codifica la proteína de envoltura E1 (22), Mientras que en pacientes en los que la infección se autolimitó, las mutaciones no sinónimas se concentraban en la proteína E1 y no en la HVR1. Tomando la aparición de mutaciones no sinónimas como una determinación indirecta de la presión inmunitaria que se realiza sobre una región específica (22), es plausible pensar que la presión del sistema inmunitario sobre la HVR1 no fuera relevante y sólo se tratase de un mecanismo viral para apartar la presión sobre otras regiones (14). Se ha descrito otro mecanismo de evasión de la acción del interferón por parte del genotipo 1a y 1b del VHC. Existe una enzima celular, la ARNasa L, cuya acción está regulada por el interferón, que corta el ARNm del VHC en los puntos AU-UU, impidiendo la traducción de las proteínas virales. Para evadir esta amenaza, los genotipos 1a y 1b han acumulado mutaciones silentes (que no afectan el producto proteico) eliminando muchos puntos AU y UU de sus secuencias en relación a otros genotipos como el 2 y 3. Esta podría ser la razón principal de porqué estos genotipos (1a y 1b) son generalmente refractarios a la terapia con interferón y de mal pronóstico (58). Últimamente, se han enfocado muchas investigaciones a develar el papel biológico de la proteína del core, que constituye la primera proteína del virus en expresarse y circular en el torrente sanguíneo de los pacientes infectados (20). En este sentido


se han encontrado in vitro muchos hechos interesantes como: Esta proteína inhibe la respuesta proliferativa de Linfocitos a través de la interacción con el receptor de complemento que éstos presentan, alterando la señalización que activa la producción de IL-2 (39). La proteína del core, evitaría la muerte por apoptosis mediada por F- de células hepáticas infectadas por el VHC, interrumpiendo la señalización interna de este evento (59). La proteína NS2 también parece estar implicada en este proceso uniéndose e inhibiendo al CIDE-B, un factor mediador de apoptosis descubierto recientemente (60). Esta proteína del puede escapar al sistema inmunitario por mimetismo molecular, ya que muestra cierta homología en su secuencia con el citocromo p450 humano, contribuyendo a la persistencia de la infección y/o generando efectos patológicos (Hepatitis autoinmune) por autorreactividad inducida por el virus (61). El mimetismo molecular de la proteína corrobora algunos estudios en modelos múridos donde esta proteína parece estar implicada en la supresión de la respuesta inmunitaria contra un virus quimérico (Vaccinia/VHC) recombinante (62). Sin embargo, otros estudios arrojan resultados contradictorios. Ratones transgénicos que expresaban proteína del core y de la envoltura del VHC en células hepáticas, respondieron y resolvieron la infección de Adenovirus hepatrotopos de manera muy similar. Los niveles de IgG, IL-2 y F- en estos animales fueron semejantes, por los que los autores sugieren que los mecanismos de persistencia del VHC, no están relacionados con una profunda inmunosupresión generada por proteínas estructurales (63). CONCLUSIÓN A pesar de todas las investigaciones realizadas sobre los mecanismos de evasión inmunitaria por parte del VHC, todavía no está claro cuál es el mecanismo principal que permite la cronicidad de la infección. Al respecto, se han descrito muchos procesos y prácticamente a todas las proteínas virales se le atribuye, por lo menos in vitro, alguna función evasiva. Es un hecho que la variabilidad genética en muchos patógenos, es un mecanismo importante de escape al reconocimiento y destrucción por parte del hospedero. El VHC presenta zonas altamente variables en su superficie, que teóricamente, deben contribuir a permanecer en el organismo; sin embargo, también se ha señalado cierta inmunosupresión causada por el virus. Lógicamente, estos dos mecanismos podrían actuar sinérgicamente. Un sistema tan complejo y adaptable como el sistema inmunitario humano, no puede ser confundido mediante un solo proceso o por la inhibición de un mecanismo de reconocimiento/efector; se necesita toda una batería de sofisticados recursos para evadirlo por un tiempo indefinido como lo hace el VHC. Hasta que no se descifre el enigma que representa el escape de la respuesta inmunitaria por parte del VHC, no se podrán crear mejores inmunoterapias y/o una vacuna efectiva, mientras la salud de muchas personas a nivel nacional y mundial, infectadas por este virus, seguirá perjudicada severamente.


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